CN103068388A - Glyt1化合物与抗精神病药的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘氨酸转运蛋白抑制剂(GlyT1)与非典型抗精神病药的药物组合,所述药物组合可以用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状。
Description
本发明涉及一种甘氨酸转运蛋白抑制剂(GlyT1)与非典型抗精神病药的药物组合,所述药物组合可以用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状。
精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病,其发病率估计在1.4至4.6/1000人口的范围内[2.1]。精神分裂性障碍由遗传和环境因素联合引起,其包括在灰质和白质结构中可能的神经发育异常。对于症状性现象的基础,已经提出了单胺能和谷氨酸能神经传递(例如,多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、谷氨酰胺)失调。
这些途径广泛存在于CNS中,并因此潜在地能够影响参与知觉、情感处理、认知和行为的多个区域。直到最近,多巴胺假说是精神分裂症的主要病理生理理论,这很大程度上是基于D2拮抗剂在控制这种疾病的急性恶化中的效力。
精神分裂症的症状,典型地在青少年或早期成年期期间出现,通常分为阳性、阴性或认知性。阳性症状包括幻觉、妄想、多疑、思想刻板(stereotyped thinking)、肉体焦虑(somatic concern)、异乎寻常的思维内容或缺乏判断和洞察力。阴性症状是一组缺陷,其包括感情迟钝、情感退缩(emotional withdrawal)、关系差(poor rapport)、被动/冷漠的社交退缩、缺乏交谈的自觉性和流畅性、运动迟缓或主动的社交回避。认知性缺陷,诸如工作记忆力、语言记忆力、注意力和执行功能也是该疾病的突出特性[2.2,2.3]。
目前的非典型抗精神病药除了与显著的副作用有关之外,主要在管理阳性症状方面是有效的,但对于阴性症状和认知缺陷具有极小作用。对阳性和阴性症状与认知缺陷二者的有效治疗是精神分裂症最未能满足的需求[2.3],[2.4]。
第一代抗精神病药物是有效的,但是与显著的锥体外系症状发病率相关,而第二代(非典型)抗精神病药具有较小的引起锥体外系副作用的倾向性,但是与代谢综合征的升高的发病率和严重性相关。
用于治疗精神分裂症的常见的抗精神病药是奥氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2.3-b][1.5]苯并二氮杂)。奥氮平属于称为非典型抗精神病药的药物种类。这一种类的其他成员包括帕潘立酮(paliperidone)(3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-),利培酮(3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2.甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并-[1.2-a]嘧啶-4-酮),阿立哌唑(aripiprazole)(7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮),喹硫平(quetiapine)(乙醇,2-[2-(4-二苯并[b,f]硫氮杂(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-)和齐拉西酮(ziprasidone)(5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)。
用于治疗精神分裂症的最常见的药物是奥氮平。奥氮平结合至α-1、多巴胺、组胺、毒蕈碱和5-羟色胺2型(5-HT2)受体。
奥氮平被批准用于精神分裂症的治疗、双相性精神障碍的长期治疗并且与氟西汀组合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
利用抗精神病药如奥氮平的治疗会导致严重的副作用。食品及药物管理局(The Food and Drug Administration)要求所有非典型抗精神病药包括关于发展高血糖症和糖尿病风险的警告,这两种疾病是代谢综合征中的因素。这些作用可能与药物诱发体重增加的能力相关。使用奥氮平及其同类的其他抗精神病药物可能存在增高的升高血糖水平和II型糖尿病的风险。
因此,对于相对于目前的非典型抗精神病药物具有改善的安全性和耐受性特性的新疗法存在需求。例如,新的治疗不应该与体重增加、锥体外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响相关[2.4,2.5,2.6]。
本发明的目的是一种包含非典型抗精神病药和作为GlyT1的抑制剂的化合物的药物组合,所述药物组合用于治疗精神分裂症的阴性和阳性症状,而不影响/增加已知由单独的非典型抗精神病药物治疗引起的副作用特性。
已经显示适当的GlyT1抑制剂是WO05/014563中公开的化合物,例如,是式I化合物:
其中
Ar 是包含一个、两个或三个氮原子的被取代的6元杂芳基基团,并且其中所述杂芳基基团可以被一个或多个选自由卤素、(C1-C6)-烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基组成的组的取代基取代;
R1 是氢或(C1-C6)-烷基;
R2 是被卤素取代的(C1-C6)-烷基,
R3,R4和R6 彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5 是SO2R10;
R10 是任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基,
或其药用酸加成盐,以及其对映体形式。
术语“包含一个、两个或三个氮原子的取代的6元杂芳基”表示单价芳香碳环基,例如,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基或1,3,5-三嗪基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。例如,术语“被卤素取代的(C1-C6)-烷基”表示下述基团:CF3,CHF2,CH2F,CH2CF3,CH2CHF2,CH2CH2F,CH2CH2CF3,CH2CH2CH2CF3,CH2CH2Cl,CH2CF2CF3,CH2CF2CHF2,CF2CHFCF3,C(CH3)2CF3,CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐,所述无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
更详细地,本发明的目的是一种包含非典型抗精神病药和GlyT1抑制剂的药物组合,所述非典型抗精神病药选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组,并且所述GlyT1抑制剂选自:
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
更具体地,本发明包括选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和GlyT1抑制剂[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的药物组合。
上述药物组合包含非典型抗精神病药和式I的GlyT1抑制剂,所述药物组合用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状。
本发明的另一个目的是药物组合用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状的应用,所述药物组合包含选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和选自以下的GlyT1抑制剂:
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
更详细地,本发明的另一个目的是包含选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和GlyT1抑制剂[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的药物组合用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状的应用。
本发明的另一个目的是用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状的方法,所述方法包括:对需要所述治疗的人施用有效量的非典型抗精神病药和GlyT1抑制剂的组合,所述GlyT1抑制剂是式I的化合物及其药用酸加成盐以及其对映体形式。
另一个实施方案是用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状的方法,所述方法包括对需要所述治疗的人施用有效量的非典型抗精神病药和选自以下的GlyT1抑制剂的组合:
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
更具体地,本发明的一个实施方案是用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状的方法,所述方法包括对需要所述治疗的人施用有效量的选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和选自[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的GlyT1抑制剂的组合。
本发明的一个实施方案是化合物4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(RG1678)。
优选的组合包含RG1678与利培酮或奥氮平。
RG1678选择性抑制GLYT1,GLYT1是一种已知控制NMDA-R邻近处脑的细胞外甘氨酸水平的转运蛋白[2.7,2.8]。甘氨酸的增加导致对NMDA-R突触活性的正调节,认为其在精神分裂症患者的中枢神经系统中是缺陷的和/或功能欠佳的[2.8,2.9,2.10]。相对于现有的抗精神病疗法的优点包括改善阴性症状和认知缺陷的潜力,这因此可以导致更好的社会和功能性结果以及改善的耐受性特性(profile),完全没有D2/5-HT2A种类的易感性(1iabilities)。
NMDA受体功能减退假说与GlyT1抑制概念
在过去的18年里已经由在正常个体和动物中的研究以及由遗传分析和患有精神分裂症的患者发展了不断增长量的证据,强调精神分裂症的病理生理学中涉及NMDA-R功能减退[2.4,2.10,2.11]。因此,预计以增加NMDA受体机能为目的的治疗性干预对精神分裂症患者的精神健康具有显著的益处[2.4,2.5,2.9,2.10]。
由于甘氨酸是NMDA-R复合体的专有共激动剂[2.10],所以一种增强NMDA-R介导的神经传递的策略是通过抑制甘氨酸转运蛋白1(GLYT1)而提高突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的胞外水平,所述甘氨酸转运蛋白1(GLYT1)是前脑中唯一的氯化钠依赖性甘氨酸转运蛋白,在前脑中其与NMDA-R共表达,并且负责从突触间隙去除甘氨酸[2.9,2.10]。一些临床前报告为这一方法提供了支持,最近证明通过GLYT1抑制调节多巴胺能神经传递的发现也提供了支持[2.9,2.12,2.13]。
甘氨酸、D-丝氨酸和肌氨酸作为添加治疗剂(add-on)的临床试验
关于在治疗精神分裂症和精神病中的这种方法的另外的支持来自于临床研究,其中甘氨酸和D-丝氨酸(在NMDA-R的甘氨酸位点的共激动剂)和肌氨酸(原型的弱GLYT1抑制剂)在添加到常规治疗中时改善精神分裂症患者中的阳性、阴性和认知性症状[2.14,2.15,2.16,2.17,2.18]。
开发了一种用于快速鉴定体内活性化合物的行为测定(D.Alberati等人,2010;Pharmacol Biochem,Behav(药理学、生物化学和行为),已接收待公布)。这种方法基于在小鼠中由于通过施用L-687,414((3R,4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮(一种在NMDA受体复合体的甘氨酸位点的部分激动剂))阻断NMDA受体而诱发快速移动行为(hyperlocomotion)。表明甘氨酸和GlyT1抑制剂最可能是通过突触甘氨酸升高(通过直接的甘氨酸施用或GlyT1抑制诱发)剂量依赖性地阻断由L-687,414诱发的快速移动行为,所述突触甘氨酸升高又可以置换NMDA受体结合位点的L-687,414,并且因此使由NMDA受体阻断诱发的行为改变正常化。另外,观察到尽管精神活性药物如抗抑郁药苯并二氮杂类或止痛药不能防止由L-687,414诱发的快速移动行为,但是抗精神病药(氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮平、利培酮和阿立哌唑)均以剂量依赖性方式有效防止这种行为作用。因此,这种新型的行为测定健全地(robustly)且可靠地检测GlyT1抑制剂和抗精神病药的体内活性。
根据已经证明甘氨酸、D-丝氨酸(NMDA受体甘氨酸位点上的共激动剂)和肌氨酸(一种弱GLYT1抑制剂)在添加到常规治疗中时改善精神分裂症患者中的阳性、阴性和认知性症状的功效的临床研究,在用L-687,414攻击的小鼠中研究RG1678与抗精神病药组合的作用。
材料和方法
药物
RG1678,[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(WO05/014563)和L-687,414,((3R,4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮(Tetrahedron Letters(四面体通信),49卷,42期,2008,6079-6080)和奥氮平由霍夫曼拉罗奇公司(F.Hoffmann-La Roche)的医药化学部按照已知方法合成,利培酮购自Sigma。所有药物均溶解在H2O/0.3%吐温80中并且以10ml/kg体重的体积口服给药。
动物
将由法国Iffa Credo,Lyon供应的雄性NMRI小鼠(20-30g)以控制的温度(20-22℃)和12小时明/暗周期(在6:00a.m开灯)笼养在动物饲养所中。允许动物随意接触食物和水。本研究中所用的实验步骤受到巴塞尔市动物保护委员会(City of Basel Cantonal Animal Protection Committee)基于遵守联邦和地区法规的事先核准。行为实验在8:00a.m.和2:00p.m之间的时间过程中进行。
小鼠中L-687,414-诱发的快速移动行为的逆转
利用计算机化的数字扫描16动物活动监测系统(Digiscan 16 AnimalActivity Monitoring System)(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)来量化运动活动。数据同时获自置于具有12小时明/暗周期的隔音房间中的八个数字扫描活动室。实验在06:30a.m.与5:00p.m之间的光照阶段进行。每个活动监测室由环绕有不易觉察的水平和垂直红外传感器光束的树脂玻璃盒(Plexiglas box)(41x41x28cm;W x L x H)组成,在盒的底部有锯屑床。通过树脂玻璃十字形将室分隔,每只小鼠提供20x20cm的运动空间。每只盒同时监测两只动物。室与数字扫描分析仪(Digiscan Analyzer)连接,所述数字扫描分析仪与计算机连接,持续收集光束状态信息。通过对光束由连续状态到不连续状态或由不连续状态到连续状态的变化次数计数来操作活动检测器。在实验期间持续过程中每五分钟记录个体动物的光电管光束中断。小鼠首先用p.o.施用的不同剂量或固定低剂量的RG1678处理,并且30分钟后,用p.o.施用的不同剂量或固定低剂量的抗精神病药处理。抗精神病药处理后15分钟,小鼠接受50mg/kg L-687,414的s.c.注射。然后将小鼠由笼养其的笼子转移至记录室进行允许自由探究新环境的15分钟的适应期。然后在60分钟的时间期内记录水平活动。对于给定剂量的单独的或与抗精神病药组合的RG1678,每组动物的水平活动值(y1)表示为L-687,414-诱发的快速移动行为的%,并且按照等式(((y1-赋形剂(vehicle)水平活动)/(L-687,414水平活动-赋形剂水平活动))x100)计算。对于剂量依赖性实验,对于给定剂量的GlyT1抑制剂或抗精神病药,每组动物的水平活动值(y1)表示为L-687,414-诱发的快速移动行为的百分数并且按照等式(((y1-赋形剂水平活动)/(L-687,414水平活动-赋形剂水平活动))x100)计算。通过用基于Excel的计算机曲线拟合程序对剂量-反应数据进行线性回归分析,计算ID50值,所述ID50值定义为每种化合物产生对L-687,414-诱发的快速移动行为的50%抑制的剂量。
结果
在所有的实验中,使用50mg/kg剂量的L-687,414,原因在于先前发现与赋形剂-处理的动物相比其在小鼠中引发高且可靠的行为激活。
RG1678、利培酮和奥氮平在小鼠中均剂量依赖性逆转L-687,414诱发的快速移动行为。
图1.添加至利培酮的低剂量RG1678对L-687,414-诱发的快速移动行为 的作用。
将雄性NMRI小鼠用RG1678 0.6mg/kg p.o.处理,30’后,以剂量在0.003至0.3mg/kg范围内的利培酮p.o.处理。15’后,给予50mg/kgL-687,414的皮下注射。对照动物仅接受赋形剂或接受赋形剂和L-687,414。15分钟后开始记录运动活动并且持续1小时。数据是基于每组8只动物的平均数。灰实线:单独的利培酮;黑实线:利培酮加RG16780.6mg/kg;黑虚线:基于单独的RG1678诱发的快速移动行为的19%逆转,预测的利培酮和RG1678 0.6mg/kg的作用。单独的利培酮的ED50是0.023mg/kg。
结果
当向利培酮添加低剂量的RG1678(0.6mg/kg)时(剂量-反应曲线),这种抗精神病药的功效提高至比基于单独的利培酮和单独的RG1678预测的功效更高的水平(图1)。
图2:添加至RG1678的低剂量利培酮对L-687,414-诱发的快速移动行为 的作用
将雄性NMRI小鼠用剂量在0.1至1mg/kg的RG1678p.o.处理,30’后,用利培酮0.005mg/kg p.o.处理。15’后,给予50mg/kg L-687,414皮下注射。对照动物仅接受赋形剂或接受赋形剂和L-687,414。15分钟后开始记录运动活动并且持续1小时。数据是基于每组8只动物的平均数。灰实线:单独的RG1678;黑实线:RG1678加利培酮;黑虚线:基于单独的利培酮诱发的快速移动行为的15%逆转,预测的RG1678和利培酮0.005mg/kg的作用。单独的RG1678的ED50是0.76mg/kg(图2)。
结果
当向RG1678添加低剂量的利培酮(0.005mg/kg)时观察到与图1相同的作用(剂量-反应)。
图3.添加至奥氮平的低剂量RG1678对L-687,414-诱发的快速移动行为 的作用。
将雄性NMRI小鼠用RG1678 0.6mg/kg p.o.处理,30’后,用剂量在0.003至0.3mg/kg范围内的奥氮平p.o.处理。15’后,给予50mg/kgL-687,414皮下注射。对照动物仅接受赋形剂或接受赋形剂和L-687,414。15分钟后开始记录运动活动并且持续1小时。数据是基于每组8只动物的平均数。灰实线:单独的奥氮平;黑实线:奥氮平加RG1678 0.6mg/kg;黑虚线:基于单独的RG1678诱发的快速移动行为的21%逆转,预测的奥氮平和RG1678 0.6mg/kg的作用。单独的奥氮平的ED50是0.06mg/kg。
结果
当向奥氮平添加低剂量的RG1678(0.6mg/kg)时观察到相似的作用(剂量-反应曲线),其中这种抗精神病药的功效同样被提高至比基于单独的奥氮平和单独的RG1678预测的功效更高的水平(图3)。
图4:添加至RG1678的低剂量奥氮平对L-687,414-诱发的快速移动行为 的作用。
将雄性NMRI小鼠用剂量在0.1至3mg/kg范围内的RG1678p.o.处理,30’后,用奥氮平0.05mg/kg p.o.处理。15’后,给予50mg/kg L-687,414皮下注射。对照动物仅接受赋形剂或接受赋形剂和L-687,414。15分钟后开始记录运动活动并且持续1小时。数据是基于每组8只动物的平均数。灰实线:单独的RG1678;黑实线:RG1678加奥氮平;黑虚线:基于单独的奥氮平诱发的快速移动行为的34%逆转,预测的RG1678和奥氮平0.05mg/kg的作用。单独的RG1678的ED50是0.83mg/kg。
结果
当向RG1678添加低剂量的奥氮平(0.05mg/kg)时(剂量-反应),可以检测到明显提高的RG1678功效。然而,在这种组合中,观察到的作用与基于单独的奥氮平和单独的RG1678的功效预测的作用接近(图4)。
综上所述,这些行为药理学研究的确支持以下观点:与抗精神病药组合的低剂量RG1678提高它们的功效。如果比较单独的活性成分的功效,则GlyT1抑制剂和非典型抗精神病药的组合的功效已被提高。
非典型抗精神病药,例如奥氮平,与式I化合物,以及药用盐可以用作药物,例如,以药物制剂的形式使用。药物制剂可以口服给药,例如,以片剂、包衣片剂、锭剂(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式给药。然而,给药还可以通过直肠实现,例如,以栓剂形式,或者肠胃外施用,例如,以注射液形式施用。
式I化合物可以用药用惰性、无机或有机载体加工,以生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉、纤维素或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等,例如,用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的此类载体。例如,用于软明胶胶囊的适合的载体是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而,取决于活性物质的性质,在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于生产溶液剂和糖浆剂的适合的载体是,例如,水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体是,例如,天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外,药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
包含非典型抗精神病药,例如奥氮平和式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的,关于其生产的工艺同样也是,其包括使一种或多种式I化合物与所述抗精神病药和/或药用酸加成盐,以及,如果需要的话,一种或多种其他治疗上有价值的物质,与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化,并且在每个具体情形中当然必须针对个体需要进行调节。在口服给药的情形中,用于成年人的剂量可以从每天约0.01mg至约1000mg抗精神病药和通式I化合物或其对应量的药用盐而变化。日剂量可以作为单剂量给药或者以分剂量给药,并且另外,当发现这被指示需要(indicated)时,也可以超过上限。正常地,主要的非典型抗精神病药以按照核准的当地处方信息的剂量范围给药。
片剂制剂(湿法粒化)
项目成分 mg/片剂
制各步骤
1.混合项目1,2,3和4并且用纯净水成粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过适合的碾磨设备。
4.加入项目5并且混合三分钟;在适合的压片机上挤压。
胶囊制剂
项目成分 mg/胶囊
制备步骤
1.在适当的混合器中将项目1,2和3混合30分钟。
2.加入项目4和5,并且混合3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
奥氮平片剂制剂
项目成分 mg/胶囊
制备步骤
1.混合项目1-5并且用纯净水成粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过适合的碾磨设备。
4.加入项目6并且混合三分钟;在适合的压片机上挤压。
组合制剂
项目成分 mg/胶囊
制备步骤
1.混合项目1-6并且用纯净水成粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.颗粒通过适合的碾磨设备。
4.加入项目7和8并且混合三分钟;在适合的压片机上挤压。
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Claims (14)
2.根据权利要求2所述的药物组合,所述药物组合包含选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和选自以下的GlyT1受体拮抗剂:
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
3.根据权利要求2所述的药物组合,所述药物组合包含:选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和GlyT1受体拮抗剂[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
4.一种药物组合,所述药物组合包含:选自由奥氮平或利培酮组成的组的非典型抗精神病药和GlyT1受体拮抗剂,所述GlyT1受体拮抗剂为
及其药用酸加成盐,以及其对映体形式。
5.根据权利要求1所述的药物组合,所述药物组合包含非典型抗精神病药和GlyT1受体拮抗剂,并用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状。
6.药物组合用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的应用,所述药物组合包含非典型抗精神病药和GlyT1受体拮抗剂,所述GlyT1受体拮抗剂为式I的化合物:
其中
Ar 是包含一个、两个或三个氮原子的被取代的6元杂芳基基团,并且其中所述杂芳基基团可以被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、(C1-C6)-烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基;
R1 是氢或(C1-C6)-烷基;
R2 是被卤素取代的(C1-C6)-烷基,
R3,R4和R6 彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5 是SO2R10;
R10 是任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基,
及其药用酸加成盐,以及其对映体形式。
7.根据权利要求6所述的药物组合用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的应用,所述药物组合包含选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和选自以下的GlyT1受体拮抗剂:
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
8.根据权利要求7所述的药物组合用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的应用,所述药物组合包含:选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和GlyT1受体拮抗剂[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
10.一种用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的方法,所述方法包括:给需要所述治疗的人施用有效量的非典型抗精神病药和GlyT1受体拮抗剂的组合,所述GlyT1受体拮抗剂是式I的化合物、及其药用酸加成盐、以及其对映体形式,
其中
Ar 是包含一个、两个或三个氮原子的被取代的6元杂芳基基团,并且其中所述杂芳基基团可以被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、(C1-C6)-烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基;
R1 是氢或(C1-C6)-烷基;
R2 是被卤素取代的(C1-C6)-烷基,
R3,R4和R6 彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基;
R5 是SO2R10;
R10 是任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基。
11.根据权利要求10所述的用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的方法,所述方法包括:给需要所述治疗的人施用有效量的非典型抗精神病药和选自以下的GlyT1受体拮抗剂的组合:
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮,
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,或
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮,
所述组合用于治疗精神分裂症中的阴性症状。
12.根据权利要求11所述的用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的方法,所述方法包括:给需要所述治疗的人施用有效量的选自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齐拉西酮组成的组的非典型抗精神病药和所选的GlyT1受体拮抗剂[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的组合。
14.如上所述的发明。
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