JP2022527386A - 自閉症スペクトラム障害を治療するためのカルバモイルシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、自閉症スペクトラム障害の一般的な症状の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア（カリプラジン）、その塩、近縁アナログ、誘導体、医薬組成物、代謝産物および組み合わせ物に関し、好ましくは、本発明の目的は、自閉症の１つ以上の症状を治療することである。また、カリプラジン、その塩、近縁アナログ、誘導体、医薬組成物、代謝産物および組み合わせ物が、アスペルガー症候群、非定型自閉症（特定不能の広汎性発達障害；ＰＤＤ－ＮＯＳとして知られている）、レット症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および感覚統合障害などの病状の治療のために好適であることも見出した。
Description
本発明は、自閉症スペクトラム障害の症状の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア（カリプラジン）、その塩、近縁アナログ、誘導体、医薬組成物、代謝産物および組み合わせ物に関する。
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、複雑で、非常に困難で、そして２０１４年に米国の１１州にわたる小児人口において１：３４～１：７７（平均１：５９）に達する頻度で流行った神経発達病状である（ＣＤＣ Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｗｅｅｋｌｙ Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ，２０１８年４月２７日／６７（６）：１－２３）。多くの疫学研究に基づいて、ＡＳＤの有病率の推定の中央値は、２０１２年において６２／１０，０００であった（Ｅｌｓａｂｂａｇｈら、Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ．２０１２，５：１６０－１７９）。そのため、ＡＳＤは、目下、小児および成人の両方のおよそ１％に影響を与える、世界的な、日常的な、生涯にわたる神経発達障害として認識されている（Ｂｒｕｇｈａら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１，６８：４５９－４６５；Ｍｕｒｐｈｙら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｄｉｓ．Ｔｒｅａｔ．２０１６，１２：１６６９－１６８６）。
この障害は、社会的コミュニケーション機能不全、さらに制限的（反復的、常同的）な行動および思考という２つの中核症状によって特徴付けられる（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第１５版，５０－５９頁）。社会的障害には、異常な社会的アプローチ、通常の往復コミュニケーションの失敗、意思疎通の開始およびやりとりの失敗が含まれる。コミュニケーションの欠陥には、不十分に統合された言語的および非言語的コミュニケーション、異常なアイコンタクトおよびボディーランゲージ、ジェスチャーの理解の欠陥、顔の表情の欠如が含まれ得る。一般に、関係を発達させ、維持し、および理解すること、社会状況に適応すること、創作遊びを共有することにおける欠陥、そして仲間に興味がないことが存在し得る。他の中核症状の領域に関し、常同的または反復的な機械的な動き、単調およびルーチンへのこだわり、その激しさまたは焦点が異常である非常に強い関心、および異常な感覚反応性が確認され得る。
中核症状に加え、ＡＳＤには、多くの場合、知的障害、注意欠陥、多動性、気分障害、発作、睡眠障害などを含む関連症状または併存症状も付随する。さらなる高頻度の関連症状の領域は、怒りの爆発、他者への攻撃性、自傷行為、および気分変動を含む易刺激性である。
ＡＳＤにおける満たされていない医療ニーズは膨大である。なぜなら、ＡＳＤにおける中核症状の治療のために現在利用可能な薬理学的治療がないためである。中核症状の治療のための承認薬はないが、同じクラスの多くの利用可能な薬物のうちたった２つの抗精神病薬－リスペリドンおよびアリピプラゾール－が、５～１６歳の児童におけるＡＳＤ関連易刺激性の治療のために、米国食品医薬品局で承認されている。アリピプラゾールはまた、日本においてこの目的のために承認されている。多くの努力が臨床研究に注ぎ込まれているが、ＡＳＤの中核症状の領域を軽減するための有効な薬理学的治療はこれまで特定されていない。
リスペリドンおよびアリピプラゾールは、インビトロで異なる受容体プロファイルを有する非定型抗精神病薬である。リスペリドンは、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体に高い親和性で結合し、当該受容体のアンタゴニストとして機能することが分かっているのに対し、アリピプラゾールは、ドーパミンＤ２、Ｄ３、５－ＨＴ１Ａおよび５－ＨＴ２Ｂ受容体に高い親和性を示し、ドーパミンＤ２、Ｄ３、およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体でパーシャルアゴニストとして振る舞う（Ｓｈａｈｉｄら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，２３：６５－７３；Ｔａｄｏｒｉら Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１，６６８：３５５－３６５；Ｓｈａｐｉｒｏら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，２８：１４００－１４１１）。アリピプラゾールおよびリスペリドンの双方がヒトの脳におけるドーパミンＤ２受容体を占有することに留意することは重要である（Ｍｕｌｙら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１２，３４１：８１－８９；Ｇｒｕｎｄｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００８，１６５：９８８－９９５）。しかしながら、これら２つの化合物がいずれも、ヒトにおけるドーパミンＤ３受容体を占有することの実証はされていなかった（Ｇｒａｆｆ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００９，６６：６０６－６１５）。
リスペリドンおよびアリピプラゾールは、ＡＳＤに関連する易刺激性を治療するために使用されているが、これらの抗精神病薬化合物は、ＡＳＤの中核症状の領域を治療するために承認も使用もされていない。中核症状の治療におけるリスペリドンおよびアリピプラゾールの有用性に関する臨床研究の結果は矛盾しており、アリピプラゾールについて有効性の欠如、そしてリスペリドンについて混合した結果を示す。アリピプラゾールは、非盲検試験において研究され、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔのサブスケール：ひきこもり（ｌｅｔｈａｒｇｙ／ｓｏｃｉａｌ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）を改善しなかった（Ｉｃｈｉｋａｗａら，Ｃｈｉｌｄ Ｐｓｙｃｈｉａｒｙ Ｈｕｍ．Ｄｅｖ．２０１７，４８：７９６－８０６；ＬｅＣｌｅｒｃら，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．２０１５，４０：３８９－３９７；Ｐｏｓｅｙら，Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２００８，１７：７８７－７９８）。リスペリドンを用いた研究では、リスペリドンが高レベルのベースラインの易刺激性を示す広汎性発達障害を有する児童における中核症状の中程度の改善をもたらし得ることを示唆するが、リスペリドンが易刺激性の非存在下でこれらの症状を改善したかどうかは不明である（ＬｅＣｌｅｒｃら，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．２０１５，４０：３８９－３９７；Ｐｏｓｅｙら，Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２００８，１７：７８７－７９８）。そのため、アリピプラゾールについて、ＡＳＤにおける社会的コミュニケーション機能不全を治療するためのその有用性に関し、ヒトの研究からの裏付けはない。リスペリドンにあっては、ＡＳＤ被験者における社会的行動の有効性についての確かな証拠も欠如している。
リスペリドンおよびアリピプラゾールの薬力学的効果も、自閉症の動物モデルにおいて研究されており、混合した結果が得られた。出生前バルプロエートモデル（Ａｕｃｌａｉｒら，Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４，ＬＰ－０３－０１１）、Ｃｎｔｎａｐ２ノックアウトマウス（Ｐｅｎａｇａｒｉｋａｎｏら，Ｃｅｌｌ ２０１１，１４７：２３５－２４６）、ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１サブユニットハイポモルフマウス（Ｔｅｎｇら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６，１０５：６１－７１）およびＢＴＢＲマウス系統（Ｃｈａｄｍａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２０１１，９７：５８６－５９４）を含む、多くの前臨床ＡＳＤマウスモデルにおいて、アリピプラゾールもリスペリドンも社会的行動の欠陥を改善しなかった。マウスにおける出生前バルプロエート治療を利用した別の研究において、リスペリドンおよびアリピプラゾールの双方が、慢性投与後に中核の行動の欠陥を改善したのに対し、急性治療は効果を奏さなかった（Ｈａｒａら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１７，２３４：３２１７－３２２８）。Ｈａｒａらは、長期のリスペリドンおよびアリピプラゾール治療に起因するＡＳＤ様症状の改善の背後の可能性のあるメカニズムを議論し、前頭前野におけるドーパミン放出後のドーパミンＤ１およびＤ２受容体の活性化の役割を強調する。Ｈａｒａらは、リスペリドンまたはアリピプラゾールが出生前バルプロエート治療の行動の効果を軽減し得る分子メカニズムにおけるドーパミンＤ３受容体の役割については何ら言及していない。
ＷＯ２００５／０１２２６６Ａ１は、ドーパミンＤ３／Ｄ２受容体のパーシャルアゴニストであるカルバモイルシクロヘキサン誘導体を開示している。ＷＯ２００５／０１２２６６Ａ１は、特に、式１に対応するトランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア（カリプラジン）およびその塩酸塩を開示している。後に確立されたとおり、カリプラジン（米国：Ｖｒａｙｌａｒ（登録商標）、欧州：Ｒｅａｇｉｌａ（登録商標））は、ドーパミンＤ３、好ましくはＤ３／Ｄ２受容体、およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体のパーシャルアゴニストであり（Ｋｉｓｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１０，３３３：３２８－３４０）、統合失調症（米国および欧州）、および双極性Ｉ型障害と関連する躁病または混合エピソード（米国）を治療するために承認されている。カリプラジンの活性代謝産物としては、デスメチルカリプラジンおよびジデスメチルカリプラジンが挙げられる（ＷＯ２００８／１４２４６１Ａ１）が、これらに限定されない。さらなる特許出願において、カリプラジンの塩酸塩（ＷＯ２００８／１３９２３５Ａ２）およびカリプラジンの重水素化誘導体（ＷＯ２０１１／０６０３６３Ａ２）が記載されている。
ＷＯ２００５／０１２２６６Ａ１は、当該特許出願の２１～２２頁に列挙されるカリプラジンの近縁アナログも開示している。これらの近縁アナログには、トランス－Ｎ－（４－｛２－［４－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エチル｝－シクロヘキシル）－モルホリン－４カルボキサミド（化合物２）も含まれる。
カルバモイルシクロヘキサン誘導体によって治療および／または予防される疾患の中で、ＷＯ２００５／０１２２６６Ａ１、ＷＯ２００８／１３９２３５Ａ２、ＷＯ２００８／１４１１３５Ａ１、ＷＯ２００９／０２０８９７Ａ１およびＷＯ２０１０／００９３０９Ａ１の特許請求の範囲には、自閉症などの治療が記載されている。上記したように、ＡＳＤはヒト患者における兆候に関し非常に複雑な障害であり、その中核症状には、社会的コミュニケーション機能障害および重症度が可変の制限的／反復的行動だけでなく、多種多様な併存症状も含まれる。本明細書において、以下に定義される選択されるＡＳＤに関連する症状は、前述の特許出願において科学的証拠によって何ら特定も裏付けもされなかった。これらの症状としては、具体的には、社会的コミュニケーション機能障害、制限的および反復的行動、注意欠陥および多動性、さらに易刺激性が挙げられる。
リスペリドンおよびアリピプラゾールと比較して、カリプラジンはユニークな受容体プロファイルを有する（Ｓｈａｈｉｄら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，２３：６５－７３；Ｋｉｓｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１０，３３３：３２８－３４０）。カリプラジンは、ドーパミンＤ３、Ｄ２ＬおよびＤ２Ｓ受容体に対してサブナノモルの親和性を示し（Ｋｉ値は、それぞれ０．０９、０．５および０．７ｎＭ）、ドーパミンＤ３対Ｄ２受容体に対しておよそ８倍の優先度を有する。機能的には、この化合物は、ドーパミンＤ３およびＤ２受容体でのパーシャルアゴニストである。加えて、カリプラジンは、セロトニン５－ＨＴ２Ｂおよび５－ＨＴ１Ａ受容体（それぞれ、フルアゴニストおよび弱いパーシャルアゴニストとして作用する）に対してナノモルの親和性を示す（Ｋｉは、それぞれ０．６および２．６ｎＭ）。カリプラジンの近縁アナログ（化合物２）は、カリプラジンと非常に類似した分子薬理学的プロファイルを示す。この化合物も、ドーパミンＤ３、Ｄ２ＬおよびＤ２Ｓ受容体に対してサブナノモルの親和性を有する（Ｋｉは、それぞれ０．１７、０．４および０．５２ｎＭ）。機能的には、化合物２は、ドーパミンＤ３およびＤ２受容体でのパーシャルアゴニストである。加えて、化合物２は、セロトニン５－ＨＴ２Ｂおよび５－ＨＴ１Ａ受容体（それぞれ、フルアゴニストおよび弱いパーシャルアゴニストとして作用する）に対してナノモルの親和性を示す（Ｋｉは、それぞれ１．１１および５．７３ｎＭ）。このような受容体の親和性および機能性の組み合わせを考慮すると、カリプラジンおよびその近縁アナログ（化合物２）は特殊であり、他の利用可能な抗精神病薬とは明確に異なるものである。
当時利用可能な遺伝的関連研究の結果（Ｍａｒｔｉｎｅａｕら，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４，３６：６８８－６９７；ＰｅｒｓｉｃｏおよびＮａｐｏｌｉｏｎｉ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０１３，２５１：９５－１１２）は、ＡＳＤの病理学的メカニズムにおいてドーパミンＤ３受容体を示唆していなかったが、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔの研究者らは、最初のものとしてドーパミンＤ３受容体アンタゴニストを研究し、ＡＳＤの動物モデルにおいてそれが有効であることを見出した。Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔは、ＡＳＤの治療のための医薬としてのその使用のためのクロモン誘導体に関する特許出願（ＷＯ２０１５／０８６８３６Ａ１）を出願した。ＷＯ２０１５／０８６８３６Ａ１におけるクロモン誘導体は、ヒト組換えドーパミンＤ３受容体に対するＭＡＰキナーゼ活性試験によって明らかにされる固有活性を欠く、ドーパミンＤ３受容体のフルアンタゴニストである。この発明のクロモン誘導体は、それらの子宮内生活の間にバルプロ酸ナトリウムに曝露されたラットの損なわれた社会的行動を改善することを示した。上記ＡＳＤの動物モデルにおけるその有益な効果にもかかわらず、特許出願ＷＯ２０１５／０８６８３６Ａ１に開示されたクロモン化合物または関連化合物が、ヒト患者においてこの障害の治療のために有用であるという利用可能な臨床的証拠はこれまでに存在しない。
カリプラジンは、ドーパミンＤ２およびＤ３受容体でのパーシャルアゴニストであるが（Ｋｉｓｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１０，３３３：３２８－３４０；Ｔａｄｏｒｉら Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１，６６８：３５５－３６５）、ＷＯ２０１５／０８６８３６Ａ１によれば、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ特許によるクロモン誘導体は、ドーパミンＤ３アンタゴニストとして定義されており、したがって、当業者は、２つの化合物が類似の効果を有するとは考えないだろう。
第１に、化学構造に明確な相違がある。２つの基本化合物の間の構造の相違は、物理化学的特性、分子薬理学的特性、薬力学的特性および薬物動態学的特性における相違に影響をもたらす。
第２に、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅの化合物は、細胞系（ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ）において刺激活性を生じなかった（Ｈｅｕｓｌｅｒら，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．２０１６，２６（Ｓ２）：Ｓ４９０－Ｓ４９１）のに対し、カリプラジンは、Ｄ３受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞においてＥＲＫ１／２リン酸化を刺激した（未公開データ、会社ファイル中のデータ）。このことは、２つの化合物が、インビトロの機能的アッセイにおいて完全に相違して振る舞うことを示唆する。
第３に、２つの化合物は、異なる受容体プロファイルを有する（Ｈｅｕｓｌｅｒら，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．２０１６，２６（Ｓ２）：Ｓ４９０－Ｓ４９１；Ｋｉｓｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１０，３３３：３２８－３４０）。Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅのクロモン誘導体は、ドーパミンＤ３受容体に対するサブナノモルの親和性（Ｋｉは、０．１６ｎＭ）、ドーパミンＤ２ＬおよびＤ２Ｓ受容体に対するナノモルの親和性（Ｋｉは、それぞれ１２．６および６．３ｎＭ）を有する。そのため、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅの化合物の場合、カリプラジンの場合よりも、ドーパミンＤ３受容体対Ｄ２受容体に対してより大きな優先度がある。クロモン誘導体は、かなりのセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体親和性を有する（Ｋｉは、０．１３ｎＭ）のに対し、カリプラジンは、この受容体に対してより低い親和性を示す（Ｋｉは、２．６ｎＭ）。カリプラジン、その近縁アナログ（化合物２）およびＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅの化合物は、すべてセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体のパーシャルアゴニストであるが、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅのクロモン誘導体は、かなりの固有活性を有し（５７～７５％）（Ｈｅｕｓｌｅｒら，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．２０１６，２６（Ｓ２）：Ｓ４９０－Ｓ４９１）、カリプラジンおよび化合物２は、それぞれ３８％および３０％の固有活性を有する弱いパーシャルアゴニストに過ぎない（Ｋｉｓｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１０，３３３：３２８－３４０、および未公開データ、会社ファイル中のデータ）。
上記したように、カリプラジンは、ドーパミンＤ３／Ｄ２受容体のパーシャルアゴニズム、弱いセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体のパーシャルアゴニズム、およびセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体のフルアンタゴニズムを含む、特殊な受容体プロファイルを有する。Ｌｉｍらは、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスを選択的セロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストであるＢＷ７２３Ｃ８６で治療すると、認識能力が改善される結果となることを見出した（Ｌｉｍら，Ｇｅｎｅ．Ｄｅｖ．２０１４，２８：２７３－２８９）。さらなる研究により、ＡＳＤ患者の末梢および脳におけるセロトニン５－ＨＴ２型（特定されていない）受容体の機能も低下させることが報告された（ＭｃＢｒｉｄｅら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８９，４６，２１３－２２１）。上記の結果を考慮すると、カリプラジンなどのセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストが、ＡＳＤの動物モデルにおいて有効であろうとは予測されない。
さらに、Ｏｂｌａｋら（Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ．２０１３，６：５７１－５８３）は、社会的感情的行動に寄与する辺縁－皮質ネットワークの２つの領域において、自閉症を有する被験者の死後の皮質試料においてセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体の著しく低下した結合を見出した。これらの低下したセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体のレベルを考えると、これらの受容体でのカリプラジンなどの弱いパーシャルアゴニストがＡＳＤモデルにおいて有効であろうという可能性は低い。
自閉症一般を治療する必要性とともに、自閉症の１つまたは２つ以上の症状を治療する必要性も存在する。さらに、アスペルガー症候群、非定型自閉症（特定不能の広汎性発達障害；ＰＤＤ－ＮＯＳとして知られている）、レット症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および感覚統合障害などの病状を治療する必要性が存在する。
一態様において、本出願は、自閉症スペクトラム障害の症状の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア（カリプラジン）、その塩、近縁アナログ、誘導体、医薬組成物、代謝産物および組み合わせ物に関する。別の態様において、本出願は、アスペルガー症候群、非定型自閉症（特定不能の広汎性発達障害；ＰＤＤ－ＮＯＳとして知られている）、レット症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、病的要求回避（ＰＤＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、フェランマクダーミド症候群および感覚統合障害から選択される病状の治療のための、カリプラジン、その塩、近縁アナログ、誘導体、医薬組成物、代謝産物および組み合わせ物の使用に関する。
一態様において、本出願は、ＷＯ２００５／０１２２６６Ａ１に開示の、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）およびトランス－Ｎ－（４－｛２－［４－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エチル｝－シクロヘキシル）－モルホリン－４カルボキサミド塩酸塩（化合物２）に関する。カリプラジンは、ＡＳＤの症状に対して、動物モデルにおいて大きな利益を示した。これらの結果は、カリプラジン、その近縁アナログおよびその誘導体が、ヒト患者におけるＡＳＤの症状に対する治療的使用の可能性があることを示す。
一態様において、本出願は、アスペルガー症候群、非定型自閉症（特定不能の広汎性発達障害；ＰＤＤ－ＮＯＳとして知られている）、レット症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、病的要求回避（ＰＤＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、フェランマクダーミド症候群および感覚統合障害から選択される病状の治療のための、カリプラジン、その塩、近縁アナログ、誘導体、医薬組成物、代謝産物および組み合わせ物の使用に関する。
好ましい実施形態において、カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩は、ＡＳＤと関連する社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における持続性の欠陥の治療のために；ＡＳＤと関連する制限的または反復的行動の治療のために；ＡＳＤと関連する常同的または反復的な動きの治療のために；および／またはＡＳＤと関連する社会的感情的相互関係における欠陥の治療として；使用される。
好ましい実施形態において、カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩は、社会的コミュニケーションの欠陥、制限的な興味および反復的行動から選択されるＡＳＤの１つまたは２つ以上の症状の治療のために使用される。いくつかの実施形態において、カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩は、制限的、反復的および常同的なパターンの行動、興味および活動から選択されるＡＳＤの１つまたは２つ以上の症状の治療のために使用される。
カリプラジンおよび化合物２は、ＡＳＤの出生前バルプロエートモデルにおいて研究された。実施例に記載するように、カリプラジン塩酸塩および化合物２の塩酸塩は、それらの子宮内生活の間にバルプロエートに曝露されたラットにおける行動的欠陥を元に戻すことができた。結果は、上記２つの化合物がＡＳＤの症状を治療するために好適であることを示す。
別の好ましい実施形態において、本出願は、自閉症スペクトラム障害の中核症状としての社会的コミュニケーションの欠陥の治療のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
別の好ましい実施形態において、本出願は、自閉症スペクトラム障害の中核症状としての制限的および反復的行動の治療のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
別の好ましい実施形態において、本出願は、自閉症スペクトラム障害と関連する易刺激性の治療のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
別の好ましい実施形態において、本出願は、自閉症スペクトラム障害と関連する注意欠陥および多動性の治療のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬組成物であって、自閉症スペクトラム障害の中核症状が、社会的コミュニケーションの欠陥である、医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬組成物であって、自閉症スペクトラム障害の中核症状が、制限的および反復的行動である、医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬組成物であって、治療される病状が、自閉症スペクトラム障害と関連する易刺激性である、医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬組成物であって、治療される病状が、自閉症スペクトラム障害と関連する注意欠陥および多動性である、医薬組成物に関する。
本出願はまた、自閉症スペクトラム障害を治療する方法であって、上記に定義される医薬組成物の投与を含む方法に関する。
本出願による組成物は、経口、経皮、非経口、鼻腔内および直腸経路によって投与することができる。組成物は、特に、適切な製剤で経口経路によって投与することができる。本出願の組成物中の化合物（トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア）、またはその近縁アナログ、塩、誘導体もしくは代謝産物の投薬量は、所望の治療応答をもたらす活性物質の量を得るために調節することができる。したがって、投薬量のレベルは、所望の治療応答、投与の経路、治療の予想期間、および患者の年齢、性別または体重などの他の要因に依存する。投薬量は、一日に０．０１～１２ｍｇであってよく、効果のために漸増することができる。
カリプラジンはまた、ＡＳＤの併存症状の治療のために既に使用されている少なくとも１つの他の活性成分（例えば、精神刺激薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗てんかん薬、麻薬、鎮痙薬、または他の薬剤）と組み合わせて使用してもよい。
精神刺激薬としては、限定されるものではないが、中枢作用性の交感神経模倣薬（アンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、アトモキセチン）、向知性薬、または他の精神刺激薬（ビンポセチン、ドネペジル、メマンチン）が挙げられる。
抗精神病薬としては、限定されるものではないが、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、セルチンドール、ジプラシドン、ルラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、イロペリドン、パリペリドン、リチウムなどの定型および非定型抗精神病薬が挙げられる。
抗うつ薬としては、限定されるものではないが、非選択的モノアミン再取り込み阻害剤（デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）、セロトニンモジュレーターおよび刺激剤（ビラゾドン、ボルチオキセチン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム）、非ヒドラジドモノアミンオキシダーゼ阻害剤（モクロベミド）、または他の薬剤（ミアンセリン、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピン、チアネプチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、デュロキセチン、アゴメラチン、ブプロピオン、ゲピロン）が挙げられる。
抗不安薬としては、限定されるものではないが、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、オキサゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム）、アザスピロデ－ジオン（ブスピロン）が挙げられる。
降圧薬としては、限定されるものではないが、イミダゾリン受容体アゴニスト（クロニジン、グアンファシン）、およびこれらの物質と利尿薬との組み合わせが挙げられる。
抗てんかん薬としては、限定されるものではないが、バルビツレートおよびそれらの誘導体（フェノバルビタール）、ヒダントイン誘導体（フェニトイン）、スクシンイミド誘導体（エトスクシミド）、ベンゾジアゼピン誘導体のクロナゼパム、カルボキサミド誘導体（カルバマゼピン、オクスカルバゼピン）、脂肪酸誘導体（バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、チアガビン）、ならびに他の抗てんかん薬（ラモトリジン、トピラマート、ガバペンチン、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン）が挙げられる。
麻薬としては、限定されるものではないが、バルビツレート（ペントバルビタール）、ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）、シクロピロロン、ベンゾジアゼピン誘導体（ゾピクロン、ゾルピデム）、メラトニン受容体アゴニスト（メラトニン、ラメルテオン）が挙げられる。
鎮痙薬または抗けいれん薬としては、限定されるものではないが、中枢作用性の薬剤（バクロフェン、アルバクロフェン、トルペリゾン）、およびパパベリンが挙げられる。
他の薬剤としては、限定されるものではないが、医薬品（プロバイオティクス、消化補助薬／消化薬、ハーブ抽出物）、ビタミン類（水溶性および脂溶性の両方、例えば、限定されるものではないが、ビタミンＡ、Ｄ３、Ｅ、Ｋ、Ｂ１、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、またはそれらの誘導体）、および栄養サプリメント（コエンザイム、例えば、Ｑ１０、フラボノイド、例えば、レスベラトロール、レシチン、ω３およびω６脂肪酸を含む不飽和脂肪酸）が挙げられる。
したがって、本発明はまた、自閉症スペクトラム障害の治療における使用のための医薬組成物であって、
１）トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩と、
２）少なくとも１つの補助治療剤であって、精神刺激薬／向知性薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗てんかん薬、麻薬および鎮痙薬からなる群から選択される、補助治療剤と、
３）１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤と
を含む医薬組成物に関する。
１）トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩と、
２）少なくとも１つの補助治療剤であって、精神刺激薬／向知性薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗てんかん薬、麻薬および鎮痙薬からなる群から選択される、補助治療剤と、
３）１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤と
を含む医薬組成物に関する。
同時に、本出願はまた、自閉症スペクトラム障害の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの補助治療剤とを含む、医薬的組み合わせ物に関する。
好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、少なくとも１つの補助治療剤が、精神刺激薬／向知性薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗てんかん薬、麻薬および鎮痙薬からなる群から選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、精神刺激薬／向知性薬が、アンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、アトモキセチン、ビンポセチン、ドネペジルおよびメマンチンを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、抗精神病薬が、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、セルチンドール、ジプラシドン、ルラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、イロペリドン、パリペリドンおよびリチウムを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、抗うつ薬が、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム・モクロベミド、ミアンセリン、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピン、チアネプチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、デュロキセチン、アゴメラチン、ブプロピオンおよびゲピロンを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、抗不安薬が、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、オキサゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラムおよびブスピロンを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、降圧薬が、クロニジンおよびグアンファシンから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、抗てんかん薬が、フェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、チアガビン、ラモトリジン、トピラマート、ガバペンチン、レベチラセタム、ゾニサミドおよびプレガバリンを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、麻薬が、ペントバルビタール、ミダゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、メラトニンおよびラメルテオンを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
別の好ましい実施形態において、本出願は、上記に定義される医薬的組み合わせ物であって、鎮痙薬が、バクロフェン、アルバクロフェン、トルペリゾンおよびパパベリンを含むリストから選択される、医薬的組み合わせ物に関する。
一実施形態において、カリプラジンまたはその医薬的に許容される塩は、約５～１２歳の小児患者、または約１３～１７歳の青年期患者、または約１８歳以上の成人患者の治療のために使用される。
医薬組成物の調製
以下の製剤例は、本出願の代表的な医薬組成物を示す。本出願は、以下の医薬組成物を包含する。
Ａ．固体経口剤形
ａ．錠剤
ｂ．カプセル剤
ｃ．顆粒剤
Ｂ．液体経口剤形
ａ．シロップ剤
Ｃ．他の剤形
ａ．坐剤
ｂ．経皮パッチ
ｃ．経鼻スプレー、エアロゾル
以下の製剤例は、本出願の代表的な医薬組成物を示す。本出願は、以下の医薬組成物を包含する。
Ａ．固体経口剤形
ａ．錠剤
ｂ．カプセル剤
ｃ．顆粒剤
Ｂ．液体経口剤形
ａ．シロップ剤
Ｃ．他の剤形
ａ．坐剤
ｂ．経皮パッチ
ｃ．経鼻スプレー、エアロゾル
定義
「親和性」という用語は、生物学的標的に対する薬物の引力を意味し、これは、薬物－標的の相互作用の強さを定量化するために使用される化学用語である。
「親和性」という用語は、生物学的標的に対する薬物の引力を意味し、これは、薬物－標的の相互作用の強さを定量化するために使用される化学用語である。
「フルアゴニスト」という用語は、生物系の完全な最大の応答を生じる化合物を意味する。
「パーシャルアゴニスト」という用語は、受容体と会合し、フルアゴニストに比べて受容体で部分的な有効性のみを有する化合物を意味する。
「アンタゴニスト」という用語は、受容体と会合し、応答を生じないか、または同じ受容体のアゴニストによって生じる応答を阻む化合物を意味する。
「近縁アナログ」という用語は、それらの化学構造の類似性、およびそれらのインビトロの薬理学的プロファイルに基づいてある化合物に関連する化合物群を意味する。
「塩」という用語は、酸を好適な有機塩基または無機塩基と反応させることによって通常調製される、本発明の化合物の非毒性の塩基付加塩を意味する。
「活性代謝産物」という用語は、生体内変化の異なる経路によって生成される、生物活性が親化合物のものと類似する代謝産物を意味する。
「誘導体」という用語は、カリプラジンおよびその近縁アナログの化学的修飾によって生成され、プロドラッグ、重水素化化合物、生物学的等価体など（これらに限定されない）となる化合物を意味する。
「活性成分」という用語は、カリプラジン、その近縁アナログ、塩、活性代謝産物および誘導体を意味する。
「医薬的に許容される」という用語は、医薬組成物の調製において有用であり、かつ一般に、安全で、非毒性で、生物学的にも非生物学的にも望ましくないものではない成分をいい、ヒトへの医薬的使用に許容されるものを含む。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と、医薬的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の被験者への投与を容易にする。
「賦形剤」という用語は、ある化合物の細胞または組織への取り込みを容易にする化学物質をいう。
「中核症状」は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第１５版（２０１３）に記載される、社会的コミュニケーション機能不全、ならびに制限的（反復的、常同的）な行動および思考を含む。
「併存症状」という用語は、ＡＳＤと関連し得るが、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第１５版（２０１３）による中核症状ではない、症状を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、ＡＳＤと関連する症状を低下させ、軽減し、または取り除くための有効な療法を使用することを意味する。
「患者」という用語は、ＡＳＤの診断を受けたヒトを指す。
出生前バルプロエートモデル
出生前のバルプロエート（バルプロ酸、ＶＰＡ）曝露は、ヒトにおけるＡＳＤの危険性を増加させることが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，ＪＡＭＡ ２０１３，３０９）。げっ歯類における子宮内生活の間のＶＰＡ曝露は、出生児において自閉症様表現型をもたらすことも知られている（Ｒｏｕｌｌｅｔら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６，４５－５６）。げっ歯類において、ＶＰＡは、典型的には、神経管の閉鎖、ならびに脳神経核および小脳の確立が起こる胚発生の１２日目頃に投与される。ＶＰＡのヒストンデアセチラーゼ阻害効果は、上記した発生段階を妨げ、それによって出生児における自閉症様表現型を引き起こす。自閉症様表現型は、仔ラットにおける損なわれたコミュニケーション、青年期ラットにおける損なわれた社会的遊び行動、多動性、過度の常同行動、および成体ラットの３チャンバーアッセイにおける社会性の欠損を含むが、これらに限定されない。出生前ＶＰＡモデルの生理学的起源および症状は、ヒトの病状との良好な一致を示すため、出生前ＶＰＡモデルは、高いトランスレーショナルバリューが高く、広く許容されるＡＳＤのげっ歯類モデルである。
出生前のバルプロエート（バルプロ酸、ＶＰＡ）曝露は、ヒトにおけるＡＳＤの危険性を増加させることが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，ＪＡＭＡ ２０１３，３０９）。げっ歯類における子宮内生活の間のＶＰＡ曝露は、出生児において自閉症様表現型をもたらすことも知られている（Ｒｏｕｌｌｅｔら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６，４５－５６）。げっ歯類において、ＶＰＡは、典型的には、神経管の閉鎖、ならびに脳神経核および小脳の確立が起こる胚発生の１２日目頃に投与される。ＶＰＡのヒストンデアセチラーゼ阻害効果は、上記した発生段階を妨げ、それによって出生児における自閉症様表現型を引き起こす。自閉症様表現型は、仔ラットにおける損なわれたコミュニケーション、青年期ラットにおける損なわれた社会的遊び行動、多動性、過度の常同行動、および成体ラットの３チャンバーアッセイにおける社会性の欠損を含むが、これらに限定されない。出生前ＶＰＡモデルの生理学的起源および症状は、ヒトの病状との良好な一致を示すため、出生前ＶＰＡモデルは、高いトランスレーショナルバリューが高く、広く許容されるＡＳＤのげっ歯類モデルである。
上記したように、出生前ＶＰＡモデルは、優れたコンストラクトバリディティーおよびフェースバリディティーを有し、したがって、ＡＳＤの広く許容される疾患モデルである。この方法において、時期が一致した雌Ｗｉｓｔａｒラットに、妊娠１２．５日目に、単回用量のＶＰＡ（３００～６００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与する。出生児は、行動試験の時まで、標準的な実験条件に従って飼育される。動物は、従来のケージ内で４頭の群で飼育され、餌および水は自由に摂取可能で、標準的な１２時間の明暗サイクルで２２～２４℃に維持される。治験薬による治療後、出生児は、自閉症の行動の評価に適した試験において行動面を調べられる。これらの試験は、仔ラットにおける母性剥奪によって誘導された超音波発声、社会的遊び、社会的嗜好、およびオープンフィールドを含む。
仔ラットにおける母性剥奪によって誘導された超音波発声は、出生前のＶＰＡへの曝露後に出生児において損なわれた社会的コミュニケーション機能の読み取りである（Ｇａｎｄａｌら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１０，６８，１１００－１１０６）。超音波コールを誘導するために、出生前にＶＰＡ治療された仔ラットを、コールがバットマイクで記録されているケージに個々に入れる。コールは、オーディオフィルターでデジタル化され、超音波発声は、ＳｏｎｏＴｒａｃｋソフトウェア（Ｍｅｔｒｉｓ ｂｖ．オランダ）を用いて記録および定量化される。ベースライン発声を、生後１１～１２日目に１０分間測定する。動物を、ベースライン発声に基づいて、同質の群に分ける。生後１３日目に、動物に、測定の６０分前に適切な用量の薬物またはビヒクルでｐ．ｏ．にて治療し、次いで、記録するまで元の場所に戻す。超音波コールカウントを、１０分間記録する。統計分析を、ノンパラメトリックなクルスカルワリス検定および事後ダネット検定を用いて、超音波コールカウントに対して行う。
社会的遊びは、げっ歯類およびヒトを含む青年期の哺乳動物の非常に典型的な一種の社会的相互作用である（ＶａｎｄｅｒｓｃｈｕｒｅｎおよびＴｒｅｚｚａ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，１６：１８９－２１２）。社会的遊び行動は、成人期の社会的機能を示し、出生児の出生前ＶＰＡ治療後、欠損する（ＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＰｒｚｅｗｌｏｃｋｉ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５，３０：８０－８９）。生後３０日目に、試験化合物による治療の８日後、出生前ＶＰＡ治療されたラットを、若齢の遊び行動について評価する。試験は、１５分の検査にわたって、同じ治療群からの動物のペアを用いて新しい試験の活動領域において行われる。動物は、社会的遊び行動の時間によって測定された遊び活動についてスコア化される。統計分析は、一元配置分散分析および事後ダネット検定を用いる。
３チャンバー装置における社会的嗜好は、ラットにおけるインタクトな社会的行動の別の指標である。無生物よりも同種を嗜好し、そして親密な同種と新規の同種とを区別する能力は、正常な社会的機能のために必要であり、ラットにおける出生前ＶＰＡモデルにおいて欠損する（Ｂａｍｂｉｎｉ－Ｊｕｎｉｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０１１，１４０８：８－１６）。社会的嗜好および社会的認識記憶は、３チャンバー装置において研究される。生後５９日目に、出生前ＶＰＡ治療されたラットを、試験化合物による経口治療の８日後、それらの社会的嗜好について評価する。生後６０日目に、同じラットを、試験化合物による経口治療の９日後に、それらの社会的認識記憶について評価する。統計分析は、二元配置分散分析、スチューデントのｔ検定およびダネット検定を使用することによって行う。
社会的コミュニケーション機能障害の他に、反復的行動は、ＡＳＤの他の中核症状の領域である。多動性および過剰な反復行動は、子宮内生活の間にＶＰＡに曝露された動物において見られる（ＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＰｒｚｅｗｌｏｃｋｉ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５，３０：８０－８９）。生後３１～３２日目に、動物は、試験化合物による経口治療の９日後に、オープンフィールド試験の活動領域における１０分の検査での自発運動および探索行動についてスコア化される。活動は、移動した総距離および旋回行動の頻度などの反復的／常同的行動の読み取りについて分析される。統計分析は、一元配置分散分析および事後ダネット検定を用いる。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明する。
実施例１
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおける仔ラットのコミュニケーションにおいて試験した。仔ラットの超音波発声（ＵＳＶ）を、母性剥奪によって誘発した。カリプラジンを急性投与した仔ラットのコミュニケーションに対する効果を図１に示す。表されたデータは、各群について１３～２４頭の仔ラット（雄および雌の仔の両方を含んでいた）のＵＳＶ発声の平均数±ＳＥＭである。経口で与えられたカリプラジンは、０．００３、０．０３および０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、バルプロエート治療された出生児において、隔離が誘導する発声を増加させ、完全に回復させた。そのため、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおける仔ラットのコミュニケーションにおいて試験した。仔ラットの超音波発声（ＵＳＶ）を、母性剥奪によって誘発した。カリプラジンを急性投与した仔ラットのコミュニケーションに対する効果を図１に示す。表されたデータは、各群について１３～２４頭の仔ラット（雄および雌の仔の両方を含んでいた）のＵＳＶ発声の平均数±ＳＥＭである。経口で与えられたカリプラジンは、０．００３、０．０３および０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、バルプロエート治療された出生児において、隔離が誘導する発声を増加させ、完全に回復させた。そのため、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
実施例２
トランス－Ｎ－（４－｛２－［４－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エチル｝－シクロヘキシル）－モルホリン－４カルボキサミド塩酸塩（化合物２）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおける仔ラットのコミュニケーションにおいて試験した。仔ラットの超音波発声（ＵＳＶ）を、母性剥奪によって誘発した。化合物２を急性経口投与した仔ラットのコミュニケーションに対する効果を図２に示す。表されたデータは、各群について１３～２４頭の仔ラット（雄および雌の仔の両方を含んでいた）のＵＳＶ発声の平均数±ＳＥＭである。経口で与えられた化合物２は、試験した各用量で、バルプロエート治療された出生児において、隔離が誘導する発声を増加させ、完全に回復させた。したがって、化合物２は、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
トランス－Ｎ－（４－｛２－［４－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－エチル｝－シクロヘキシル）－モルホリン－４カルボキサミド塩酸塩（化合物２）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおける仔ラットのコミュニケーションにおいて試験した。仔ラットの超音波発声（ＵＳＶ）を、母性剥奪によって誘発した。化合物２を急性経口投与した仔ラットのコミュニケーションに対する効果を図２に示す。表されたデータは、各群について１３～２４頭の仔ラット（雄および雌の仔の両方を含んでいた）のＵＳＶ発声の平均数±ＳＥＭである。経口で与えられた化合物２は、試験した各用量で、バルプロエート治療された出生児において、隔離が誘導する発声を増加させ、完全に回復させた。したがって、化合物２は、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
実施例３
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおけるラットの社会的遊び行動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図３に示す。表されたデータは、各群について４つのラットのペア（雄の出生児のみを試験した）の遊びに費やした平均時間±ＳＥＭである。経口で投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的遊びの欠陥を、増加させ、部分的にそれにもかかわらず、有意に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおけるラットの社会的遊び行動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図３に示す。表されたデータは、各群について４つのラットのペア（雄の出生児のみを試験した）の遊びに費やした平均時間±ＳＥＭである。経口で投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的遊びの欠陥を、増加させ、部分的にそれにもかかわらず、有意に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
実施例４
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおけるオープンフィールドアッセイにおいてラットの運動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図４に示す。表されたデータは、各群について８頭のラット（雄の出生児のみを試験した）の平均移動距離±ＳＥＭである。経口投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導された過剰の運動を、低下させ、完全に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される多動性を低下させることが可能であった。
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおけるオープンフィールドアッセイにおいてラットの運動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図４に示す。表されたデータは、各群について８頭のラット（雄の出生児のみを試験した）の平均移動距離±ＳＥＭである。経口投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導された過剰の運動を、低下させ、完全に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される多動性を低下させることが可能であった。
実施例５
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおけるオープンフィールドアッセイにおいてラットの常同的行動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図５に示す。表されたデータは、各群について８頭のラット（雄の出生児のみを試験した）の３６０度ターンの平均数±ＳＥＭである。経口投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導された過剰の旋回行動を、低下させ、完全に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される常同的行動を低下させることが可能であった。
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおけるオープンフィールドアッセイにおいてラットの常同的行動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図５に示す。表されたデータは、各群について８頭のラット（雄の出生児のみを試験した）の３６０度ターンの平均数±ＳＥＭである。経口投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導された過剰の旋回行動を、低下させ、完全に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される常同的行動を低下させることが可能であった。
実施例６
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおける３チャンバーアッセイにおいてラットの社会的嗜好行動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図６に示す。表されたデータは、各群について８頭のラット（雄の出生児のみを試験した）の社会的探求の平均時間±ＳＥＭである。経口で投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的欠陥を、増加させ、ほぼ完全に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩（カリプラジン）を、出生前バルプロエート治療されたラットにおける３チャンバーアッセイにおいてラットの社会的嗜好行動において試験した。カリプラジンの反復投与の効果を図６に示す。表されたデータは、各群について８頭のラット（雄の出生児のみを試験した）の社会的探求の平均時間±ＳＥＭである。経口で投与されたカリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的欠陥を、増加させ、ほぼ完全に回復させた。したがって、カリプラジンは、出生前バルプロエート治療によって誘導される社会的コミュニケーションの欠陥を低下させることが可能であった。
Claims (34)
- 自閉症スペクトラム障害の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩であって、自閉症スペクトラム障害の中核症状が、社会的コミュニケーションの欠陥である、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩。
- 自閉症スペクトラム障害の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩であって、自閉症スペクトラム障害の中核症状が、制限的および反復的行動である、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩。
- 自閉症スペクトラム障害と関連する易刺激性の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩であって、治療される病状が、易刺激性と関連する自閉症スペクトラム障害である、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩。
- 自閉症スペクトラム障害の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩であって、治療される病状が、注意欠陥および多動性と関連する自閉症スペクトラム障害である、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩。
- 自閉症スペクトラム障害の症状の治療のための医薬の製造における、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 自閉症スペクトラム障害の中核症状が、社会的コミュニケーションの欠陥である、請求項５に記載の使用。
- 自閉症スペクトラム障害の中核症状が、制限的および反復的行動である、請求項５に記載の使用。
- 治療される病状が、自閉症スペクトラム障害と関連する易刺激性である、請求項５に記載の使用。
- 治療される病状が、自閉症スペクトラム障害と関連する注意欠陥および多動性である、請求項５に記載の使用。
- トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレアが、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア塩酸塩の形態である、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用。
- トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－モルホリン－４カルボキサミドが使用される、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用。
- トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－モルホリン－４カルボキサミドが、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－モルホリン－４カルボキサミド塩酸塩の形態である、請求項５～９、１１のいずれか一項に記載の使用。
- 自閉症スペクトラム障害の１つ以上の中核症状の治療のための使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 自閉症スペクトラム障害の中核症状が、社会的コミュニケーションの欠陥である、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
- 自閉症スペクトラム障害の中核症状が、制限的および反復的行動である、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
- 治療される病状が、自閉症スペクトラム障害と関連する易刺激性である、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
- 治療される病状が、自閉症スペクトラム障害と関連する注意欠陥および多動性である、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
- 自閉症スペクトラム障害の治療における使用のための、トランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、および／またはその近縁アナログ、および／またはその誘導体、および／またはその代謝産物、および／またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの補助治療剤とを含む、医薬的組み合わせ物。
- 少なくとも１つの補助治療剤が、精神刺激薬／向知性薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗てんかん薬、麻薬および鎮痙薬からなる群から選択されるものである、請求項１８に記載の医薬的組み合わせ物。
- 精神刺激薬／向知性薬が、アンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、アトモキセチン、ビンポセチン、ドネペジルおよびメマンチンを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 抗精神病薬が、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、セルチンドール、ジプラシドン、ルラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、イロペリドン、パリペリドンおよびリチウムを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 抗うつ薬が、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム・モクロベミド、ミアンセリン、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピン、チアネプチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、デュロキセチン、アゴメラチン、ブプロピオンおよびゲピロンを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 抗不安薬が、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、オキサゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラムおよびブスピロンを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 降圧薬が、クロニジンおよびグアンファシンから選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 抗てんかん薬が、フェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、チアガビン、ラモトリジン、トピラマート、ガバペンチン、レベチラセタム、ゾニサミドおよびプレガバリンを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 麻薬が、ペントバルビタール、ミダゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、メラトニンおよびラメルテオンを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- 鎮痙薬が、バクロフェン、アルバクロフェン、トルペリゾンおよびパパベリンを含む群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬的組み合わせ物。
- アスペルガー症候群、非定型自閉症（特定不能の広汎性発達障害；ＰＤＤ－ＮＯＳとして知られている）、レット症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および感覚統合障害から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、医薬的有効量のトランス－Ｎ－［４－［２－［４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレア、またはその医薬的な塩、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグを、治療を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患または障害が、アスペルガー症候群である、請求項２８に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、非定型自閉症である、請求項２８に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、レット症候群である、請求項２８に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、小児期崩壊性障害である、請求項２８に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項２８に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、感覚統合障害である、請求項２８に記載の方法。
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