TW202103701A - 用於治療泛自閉症障礙之胺甲醯基環己烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲(卡利拉嗪(cariprazine))、其鹽類、相近類似物、衍生物、醫藥組成物、代謝物及組合，其基本上用於治療泛自閉症障礙之症狀，而較佳地，本發明之目的為治療一或多種自閉症之症狀。 此外，亦發現卡利拉嗪、其鹽類、相近類似物、衍生物、醫藥組成物、代謝物及組合適合用於治療諸如亞斯伯格症、非典型自閉症(或稱為待分類的廣泛性發展障礙；PDD-NOS)、雷特氏症(Rett syndrome)、兒童期崩解症、注意力不足過動症(ADHD)及感覺統合失調之病況。

Description

用於治療泛自閉症障礙之胺甲醯基環己烷衍生物
本發明係關於一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲(卡利拉嗪(cariprazine))、其鹽類、相近類似物、衍生物、醫藥組成物、代謝物及組合，其用於治療泛自閉症障礙之症狀。
泛自閉症障礙(ASD)是一種複雜、非常具有挑戰性且普遍存在之神經發育疾病，2014年在美國十一個州的小兒人口中，其發生頻率高達1:34-1:77(平均1:59)(CDC 發病率和死亡率每週報告偵察摘要，四月 27 日， 2018/67 (6):1-23 “CDC Morbidity and Mortality Weekly Report Surveillance Summaries, April 27, 2018/67(6):1-23” )。根據多項流行病學研究，2012年ASD之患病率估計值的中位數為62/10,000 (Elsabbagh et al., Autism Res. 2012, 5:160-179 )。因此，ASD現今被認為是一種全球性、常見、終生的神經發育障礙，其影響約1%的兒童和成人(Brugha et al., Arch. Gen. Psychiatry. 2011, 68:459-465；Murphy et al., Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2016, 12:1669-1686)。 該疾病的特徵為兩個核心症狀：社交溝通功能障礙以及限制性(重複性、刻板)行為和思維(精神障礙診斷和統計手冊，第五版，第 50 至 59 頁 “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, pp. 50-59” )。社交障礙包含異常之社交方式、無法正常來往溝通、無法發起和進行互動。溝通障礙可能包括整體的語言及非語言溝通能力不佳、眼神交流及肢體語言異常、手勢理解障礙、缺乏面部表情。通常，可能存在建立、維持及理解關係、適應社會狀況、分享想像性遊戲的障礙，以及對同伴缺乏興趣。關於其他核心症狀分類，可以識別出刻板或重複性運動、堅持相同性和常規性、強度或注意力異常集中之高度固定興趣、以及異常的感覺反應。 除了核心症狀外，ASD還常常伴有相關或合併症，包括智力殘疾、注意力不足、過動、情緒障礙、癲癇發作、睡眠問題等。另一個經常相關之症狀分類為易怒，其包含發怒、對他人攻擊、自殘行為和情緒波動。 由於目前尚無可用於治療ASD之核心症狀之藥物治療，因此ASD之尚未滿足的醫療需求仍極大。雖然尚無用於治療核心症狀之核准藥物，但美國食品暨藥品監督管理局已批准在許多同類核准藥物中僅僅兩種抗精神病藥(利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole))用於治療5至16歲兒童之與ASD相關的易怒。日本亦已批准阿立哌唑用於此目的。儘管已經在臨床研究中進行了很大的努力，但直到現在尚無有效之藥物治療可緩解ASD的核心症狀域。 利培酮和阿立哌唑係非典型的抗精神病藥，在體外具有不同之受體特徵。已發現利培酮與血清素5-HT2A 受體之結合具有高親和力並可作為該受體的拮抗劑，而阿立哌唑則對多巴胺D2 、D3 、5-HT1A 及5-HT2B 受體具有高親和力，並且其表現為多巴胺D2 、D3 及血清素5-HT1A 受體的部分促效劑(Shahid et al., J. Psychopharmacol. 2009, 23:65-73 ； Tadori et al. Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:355-365 ； Shapiro et al., Neuropsychopharmacol. 2003, 28:1400-1411 )。重要的是要注意阿立哌唑和利培酮都在人腦中佔據多巴胺D2 受體(Muly et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 341:81-89 ； Gründer et al., Am. J. Psychiatry 2008, 165:988-995 )。然而，這兩種化合物均未被發現顯示佔據人體中多巴胺D3 受體(Graff-Guerrero et al., Arch. Gen Psychiatry 2009, 66:606-615 )。 儘管利培酮和阿立哌唑被用於治療與ASD相關之易怒，但這些抗精神病之化合物並未獲得批准或用於治療ASD之核心症狀域。關於利培酮和阿立哌唑在治療核心症狀之有效性的臨床研究結果是矛盾的，顯示阿立哌唑缺乏療效，而利培酮為綜合結果。以開放性試驗對阿立哌唑進行了研究，而其並未改善異常行為檢查表之沮喪/社交戒斷分量表(Ichikawa et al., Child Psychiary Hum. Dev. 2017, 48:796-806 ； LeClerc et al., Pharma. Ther. 2015, 40:389-397 ； Posey et al., Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. 2008, 17:787-798 )。利培酮的研究顯示其可能會使展現高基線易怒之廣泛性發展障礙兒童的核心症狀有所改善，但尚不清楚在沒有易怒的情況下利培酮是否仍可改善這些症狀(LeClerc et al., Pharma. Ther. 2015, 40:389-397 ； Posey et al., Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. 2008, 17:787-798 )。因此，對於阿立哌唑，其對於治療ASD中社交溝通功能障礙的有效性係沒有任何支持。對於利培酮，亦缺乏可靠的證據證明對ASD受試者之社交行為的功效。 利培酮和阿立哌唑之藥效學作用亦已在自閉症動物模式中進行研究，並產生混合結果。在數個臨床前ASD小鼠模式中，包括產前丙戊酸模式(Auclair et al., 國際神經心理藥理學院世界大會 “World Congress of The International College of Neuropsychopharmacology” 2014, LP-03-011 )、Cntnap2 基因剔除小鼠(Penagarikano et al., Cell 2011, 147:235-246 )、NMDA受體NR1亞基低表現量小鼠(Teng et al., Neuropharmacology 2016, 105:61-71 )及BTBR小鼠品系(Chadman, Pharm. Biochem. Behav. 2011, 97:586-594 )，阿立哌唑和利培酮皆無法改善社交行為障礙。在另一項研究中，對小鼠施用產前丙戊酸治療，利培酮和阿立哌唑慢性給藥後皆改善了核心行為障礙，而急性治療則無效(Hara et al., Psychopharmacology 2017, 234:3217-3228 )。Hara等人討論了由慢性利培酮和阿立哌唑治療引起之類ASD症狀改善背後的可能機制，並強調了在前額葉皮質釋放多巴胺後之多巴胺D1 和D2 受體激活的作用。作者並未提及多巴胺D3 受體在利培酮或阿立哌唑可能緩解產前丙戊酸治療的行為影響之分子機制中的任何作用。 專利申請案WO 2005/012266A1揭示胺甲醯基環己烷衍生物作為多巴胺D3 /D2 受體部分促效劑。值得注意的是，WO 2005/012266A1揭示對應於式1之反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲(卡利拉嗪)及其鹽酸鹽。後來確定，卡利拉嗪(美國：Vraylar®，歐洲：Reagila®)是一種多巴胺D3 (較佳為D3 /D2 受體)和血清素5-HT1A 受體部分促效劑(Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340 )，已被批准用於治療精神分裂症(美國和歐洲)及與第一型雙極障礙症有關的躁狂或混合發作(美國)。卡利拉嗪之活性代謝產物包括但不限於去甲基卡利拉嗪和去二甲基卡利拉嗪(WO 2008/142461A1)。另有專利申請案描述了卡利拉嗪之鹽酸鹽(WO 2008/139235A2)和卡利拉嗪之氘化衍生物(WO 2011/060363A2)。WO 2005/012266A1亦在該專利申請案第21至22頁揭示卡利拉嗪的相近類似物。這些相近類似物亦包括反式-N-[4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基]-
Figure 109108018-A0304-12-01
啉-4-甲醯胺(化合物2)。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
在由胺甲醯基環己烷衍生物治療及/或預防之疾病中，WO 2005/012266A1、WO2008/139235A2、WO2008/ 141135A1、WO2009/020897A1及WO2010/009309A1主張依此治療自閉症。如前所述，就其在人類患者中之表現而言，ASD是一種非常複雜的疾病；它的核心症狀包括社交溝通障礙和嚴重程度限制性及重複性行為以及多種共病症狀。在下文所定義之所選擇之與ASD相關的症狀在上述專利申請案中既未指明亦未得到任何科學證據支持。這些症狀特別包括社交溝通障礙、限制性及重複性行為、注意力不足及過動、以及易怒。 與利培酮和阿立哌唑相比，卡利拉嗪具有獨特的受體特徵(Shahid et al., J. Psychopharmacol. 2009, 23:65-73 ； Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340 )。卡利拉嗪對多巴胺D3 、D2L 和D2S 受體表現出低於毫微莫耳濃度(nanomolar)的親和力(Ki 值分別為0.09、0.5及0.7 nM)，相對於D2 受體，對多巴胺D3 受體具有約8倍的偏好性。在功能上，該化合物係對多巴胺D3 和D2 受體之部分促效劑。此外，卡利拉嗪對血清素5-HT2B 和5-HT1A 受體表現出毫微莫耳濃度的親和力(Ki 分別為0.6及2.6 nM)，其分別為完全拮抗劑和弱的部分促效劑。卡利拉嗪的相近類似物(化合物2)顯示出與卡利拉嗪非常相似的分子藥理學特徵。其對多巴胺D3 、D2L 和D2S 受體亦具有低於毫微莫耳濃度的親和力(Ki 分別為0.17、0.4及0.52 nM)。在功能上，化合物2係對多巴胺D3 和D2 受體之部分促效劑。此外，化合物2對血清素5-HT2B 和5-HT1A 受體表現出毫微莫耳濃度的親和力(Ki 分別為1.11及5.73 nM)，其分別為完全拮抗劑和弱的部分促效劑。考慮到此種受體親和力及功能性的組合時，卡利拉嗪及其相近類似物(化合物2)是特殊的，並與其他可用的抗精神病藥明顯不同。 儘管當時可得之遺傳相關研究結果(Martineau et al., Dev. Med. Child Neurol. 1994, 36:688-697 ； Persico and Napolioni, Behav. Brain Res. 2013, 251:95-112 )並未暗示多巴胺D3 受體參與了ASD的發病機制，但Pierre Fabre Medicament的研究員首先對多巴胺D3 受體拮抗劑進行了研究並發現其在ASD動物模式有效。Pierre Fabre Medicament提出一個與用作治療ASD的藥物之色酮衍生物有關之專利申請案(WO 2015/086836A1)。WO 2015/086836A1中之色酮衍生物是一種多巴胺D3 受體完全拮抗劑，其在對人類重組多巴胺D3 受體的MAP激酶活性測試中顯示不具有任何內在活性。該發明的色酮衍生物顯示出改善了在子宮內生存期間暴露於丙戊酸鈉之大鼠的社交行為障礙。儘管其在前述ASD動物模式中具有益的作用，但迄今為止沒有可用的臨床證據表明專利申請案WO 2015/086836A1中揭示之色酮化合物或相關化合物可用於治療人類患者之該疾病。 鑑於卡利拉嗪係對多巴胺D2 和D3 受體之部分促效劑(Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340 ； Tadori et al. Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:355-365 )，並且根據WO 2015/086836A1，Pierre Fabre Medicament專利之色酮衍生物係定義為多巴胺D3 拮抗劑，因此本領域技術人員不會認為這兩種化合物具有類似的效果。 首先，在化學結構之間存在明顯差異。這兩種基礎化合物之間的結構差異導致在物理化學性質、分子藥理學、藥效學和藥物動力學性質上的差異。 其次，儘管Pierre Fabre化合物在細胞系統中未產生刺激活性(ERK1/2磷酸化測定)(Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm. 2016, 26(S2):S490-S491 )，但卡利拉嗪刺激了表達D3 受體之中國倉鼠卵巢細胞中的ERK1/2磷酸化(未發布之數據，公司檔案文件中之數據)。這意味著這兩種化合物在體外功能測定中之表現完全不同。 第三，這兩種化合物具有不同的受體特徵(Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm. 2016, 26(S2):S490-S491；Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340)。Pierre Fabre色酮衍生物對多巴胺D3 受體具有低於毫微莫耳濃度的親和力(Ki 0.16 nM)，對多巴胺D2L 和D2S 受體具有毫微莫耳濃度的親和力(Ki 分別為12.6及6.3 nM)。因此，在Pierre Fabre化合物與卡利拉嗪相比的情況下，顯示出對多巴胺D3 受體比D2 受體有更大偏好性。色酮衍生物具有相當大之血清素5-HT1A 受體親和力(Ki 0.13 nM)，而卡利拉嗪對此受體之親和力較低(Ki 2.6 nM)。卡利拉嗪、其相近類似物(化合物2)及Pierre Fabre化合物皆為血清素5-HT1A 受體之部分促效劑，但Pierre Fabre色酮衍生物具有相當大的內在活性(57-75%)(Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm. 2016, 26(S2):S490-S491 )，而卡利拉嗪和化合物2均僅為弱的部分促效劑，其內在活性分別為38和30% (Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340 ,及未發布之數據，公司檔案文件中之數據)。 如前所述，卡利拉嗪具有特殊的受體特徵，其包含了多巴胺D3 /D2 受體部分促效作用、弱的血清素5-HT1A 受體部分促效作用及血清素5-HT2B 受體完全拮抗作用。Lim等人發現用選擇的血清素5-HT2B 受體促效劑BW723C86治療Fmr1基因剔除小鼠結果可改善認知能力(Lim et al., Gene. Dev. 2014, 28:273-289 )。進一步研究指出在ASD患者的周邊及大腦中，血清素5-HT2 型(未指定)受體的功能也降低了。考慮到以上結果，不會預期血清素5-HT2B 受體拮抗劑諸如卡利拉嗪在ASD的動物模式中有效(McBride et al., Arch. Gen. Psychiatry 1989, 46, 213-221) 。 此外，Oblak等人(Autism Res. 2013, 6:571-583 )發現在自閉症患者死後皮質樣品中，邊緣皮質網絡之兩個區域中的血清素5-HT1A 受體結合顯著降低，這有助於社交情感行為表現。考慮到這些血清素5-HT1A 受體之降低程度，在ASD模式中，這些受體之弱的部分促效劑諸如卡利拉嗪不太可能有效。 除了一般的自閉症治療之需求外，亦有治療自閉症之一或多種症狀的需求。此外，還有治療諸如亞斯伯格症、非典型自閉症(或稱為待分類的廣泛性發展障礙；PDD-NOS)、雷特氏症(Rett syndrome)、兒童期崩解症、注意力不足過動症(ADHD)及感覺統合失調等疾病之需求。
發明之概要 於一態樣，本發明係關於一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲(卡利拉嗪)、其鹽類、相近類似物、衍生物、醫藥組成物、代謝物及組合，其係用於治療泛自閉症障礙之症狀。於另一態樣，本發明係關於卡利拉嗪、其鹽類、相近類似物、衍生物、醫藥組成物、代謝物及組合之用途，其係用於治療選自亞斯伯格症、非典型自閉症(或稱為待分類的廣泛性發展障礙；PDD-NOS)、雷特氏症、兒童期崩解症、注意力不足過動症(ADHD)、病理性逃避要求綜合症(PDA)、X染色體脆折症(FXS)、天使症候群(Angelman Syndrome)、結節性硬化症、22q13缺失症候群(Phelan McDermid Syndrome)及感覺統合失調之疾病。發明之詳細說明 於一態樣，本發明係關於反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)以及WO 2005/012266A1中揭示之反式-N-[4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基]-
Figure 109108018-A0304-12-01
啉-4-甲醯胺鹽酸鹽(化合物2)。卡利拉嗪在動物模式中顯示出對ASD症狀之很大益處。這些結果指出卡利拉嗪、其相近類似物及其衍生物可能具有治療人類患者ASD症狀之作用。 於一態樣，本發明係關於卡利拉嗪、其鹽類、相近類似物、衍生物、醫藥組成物、代謝物及組合之用途，其係用於治療選自亞斯伯格症、非典型自閉症(或稱為待分類的廣泛性發展障礙；PDD-NOS)、雷特氏症、兒童期崩解症、注意力不足過動症(ADHD)、病理性逃避要求綜合症(PDA)、X染色體脆折症(FXS)、天使症候群、結節性硬化症、22q13缺失症候群及感覺統合失調之疾病。 於一較佳實施例，卡利拉嗪或其藥學上可接受之鹽類用於治療與ASD相關之社交溝通及社交互動中的持續性缺陷障礙；用於治療與ASD相關之限制性或重複性行為；用於治療與ASD相關之刻板或重複性動作；及/或作為治療與ASD相關之社交情緒互動障礙的方法。 於一較佳實施例，卡利拉嗪或其藥學上可接受之鹽類用於治療ASD之一或多種症狀，該症狀係選自社交溝通障礙、限制性興趣及重複性行為。於某些實施例，卡利拉嗪或其藥學上可接受之鹽類用於治療ASD之一或多種症狀，該症狀係選自限制性、重複性、及刻板之行為、興趣和活動模式。 在ASD之產前丙戊酸鹽模式中研究卡利拉嗪及化合物2。如實例中所述，卡利拉嗪鹽酸鹽及化合物2鹽酸鹽能夠逆轉已在其子宮內生存期間暴露於丙戊酸之大鼠的行為障礙缺陷。結果顯示以上兩種化合物均適用於治療ASD症狀。 於另一較佳實施例，本發明係關於反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於治療泛自閉症障礙之核心症狀的社交溝通障礙。 於另一較佳實施例，本發明係關於反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於治療泛自閉症障礙之核心症狀的限制性及重複性行為。 於另一較佳實施例，本發明係關於反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於治療與泛自閉症障礙相關的易怒。 於另一較佳實施例，本發明係關於反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於治療與泛自閉症障礙相關的注意力不足及過動。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所定義之醫藥組成物，其中泛自閉症障礙之核心症狀為社交溝通障礙。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所定義之醫藥組成物，其中泛自閉症障礙之核心症狀為限制性及重複性行為。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所定義之醫藥組成物，其中待治療的病況係與泛自閉症障礙相關之易怒。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所定義之醫藥組成物，其中待治療的病況係與泛自閉症障礙相關的注意力不足及過動。 本發明亦關於治療泛自閉症障礙之方法，其中該方法包含如前所定義之醫藥組成物之給藥。 根據本發明之組成物可透過口服、經皮膚、經注射、鼻內和直腸途徑進行給藥。該組成物尤其可透過口服途徑以合適之配方給藥。可以調整本發明之組成物中化合物(反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲)或其相近類似物、鹽類、衍生物、或代謝物之劑量以得到促成所需治療反應之活性物質的量。因此，劑量取決於所需之治療反應、給藥途徑、預期之治療持續時間以及其他因素諸如患者的年齡、性別或體重。劑量可為每日0.01至12 mg且可滴定以達效果。 卡利拉嗪也可與至少一種已用於治療ASD合併症之其他活性成分結合使用(例如心理刺激劑、抗精神病藥、抗憂鬱劑、抗焦慮劑、降血壓藥、抗癲癇藥、麻醉劑、解痙藥或其他藥劑) 。 心理刺激劑包括但不限於中樞作用型擬交感神經藥(安非他命、派醋甲酯(methylphenidate)、莫達非尼(modafinil)、阿托莫西汀(atomoxetine))、益智劑或其他心理刺激劑(長春西汀(vinpocetine)、多奈派齊(donepezil)、美金剛(memantine))。 抗精神病藥包括但不限於典型和非典型之抗精神病藥，諸如氟派醇(haloperidol)、匹莫齊特(pimozide)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、齊拉西酮(ziprasidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、依匹哌唑(brexpiprazole)、伊潘立酮(iloperidone)、帕利哌酮(paliperidone) 、鋰。 抗憂鬱劑包括但不限於非選擇性單胺再回收抑制劑(地昔帕明(desipramine)、伊米帕明(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline))、血清素調節劑和刺激劑(維拉佐酮(vilazodone)、伏硫西汀(vortioxetine))、選擇性血清素再回收抑制劑(氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram))、非醯肼單胺氧化酶抑制劑(嗎氯苯甲醯胺(moclobemide))或其他藥劑 (米塞林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(mirtazapine)、噻奈普汀(tianeptine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、瑞波西汀(reboxetine)、度洛西汀(duloxetine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、安非他酮(bupropion)、吉哌隆(gepirone))。 抗焦慮劑包括但不限於苯二氮卓類(二氮平(diazepam)、氯二氮平(chlorodiazepoxide)、奧沙西泮(oxazepam)、蘿拉西泮(lorazepam)、三氮二氮平(alprazolam))、氮雜螺二酮類(丁螺環酮(buspirone))。 降血壓藥包括但不限於咪唑啉受體促效劑(可尼丁(clonidine)、胍法辛(guanfacine))以及該物質與利尿劑之組合。 抗癲癇藥包括但不限於巴比妥酸鹽類及其衍生物(苯巴比妥(phenobarbital))、乙內醯脲衍生物(苯妥英(phenytoin))、琥珀醯亞胺衍生物(乙琥胺(ethosuximide))、苯二氮卓類衍生物可那氮平(clonazepam)、羧醯胺衍生物(卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine))、脂肪酸衍生物(丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、維加巴特林(vigabatrin)、噻加賓(tiagabine))、和其他抗癲癇藥(拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、唑尼沙胺(zonisamide)、普瑞巴林(pregabalin))。 麻醉劑包括但不限於巴比妥酸鹽類(戊巴比妥(pentobarbital))、苯二氮卓類(咪達唑侖(midazolam))、環吡咯酮苯二氮卓類衍生物(佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦(zolpidem))、褪黑激素受體促效劑(褪黑激素、柔速瑞(ramelteon))。 解痙藥或鎮痙劑包括但不限於中樞作用型藥劑(巴氯芬(baclofen)、阿巴氯芬(arbaclofen)、托哌酮(tolperisone))及罌粟鹼(papaverine)。 其他藥劑包括但不限於醫藥產品(益生菌、消化助劑/消化劑、草藥萃取物)、維生素(水溶性及脂溶性，諸如但不限於維生素A、D3、E、K、B1、B5、B6、B12、C或其衍生物)及營養補充品(輔酶例如Q10、類黃酮例如白藜蘆醇、卵磷脂、不飽和脂肪酸包括脂肪酸ω3和ω6)。 從而，本發明亦關於用於治療泛自閉症障礙之醫藥組成物，其包含 1)  反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類， 及 2)  至少一種輔助治療劑，其係選自由心理刺激劑/益智劑、抗精神病藥、抗憂鬱劑、抗焦慮劑、降血壓藥、抗癲癇藥、麻醉劑及解痙藥所組成之群組， 及 3)  一或多種藥學上可接受之載體、稀釋劑及賦形劑。 同時，本發明亦關於一種醫藥組合，其包含反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類以及至少一種輔助治療劑，其係用於治療泛自閉症障礙。 於一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該至少一種輔助治療劑係選自由心理刺激劑/益智劑、抗精神病藥、抗憂鬱劑、抗焦慮劑、降血壓藥、抗癲癇藥、麻醉劑及解痙藥所組成之群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該心理刺激劑/益智劑係選自包含安非他命、派醋甲酯(methylphenidate)、莫達非尼(modafinil)、阿托莫西汀(atomoxetine)、長春西汀(vinpocetine)、多奈派齊(donepezil)及美金剛(memantine)的群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該抗精神病藥係選自包含氟派醇(haloperidol) 、匹莫齊特(pimozide)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、齊拉西酮(ziprasidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、依匹哌唑(brexpiprazole)、伊潘立酮(iloperidone)、帕利哌酮(paliperidone)及鋰的群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該抗憂鬱劑係選自包含地昔帕明(desipramine)、伊米帕明(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、維拉佐酮(vilazodone)、伏硫西汀(vortioxetine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、米塞林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(mirtazapine)、噻奈普汀(tianeptine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、瑞波西汀(reboxetine)、度洛西汀(duloxetine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、安非他酮(bupropion)及吉哌隆(gepirone)的群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該抗焦慮劑係選自包含二氮平(diazepam)、氯二氮平(chlorodiazepoxide)、奧沙西泮(oxazepam)、蘿拉西泮(lorazepam)、三氮二氮平(alprazolam)及丁螺環酮(buspirone)的群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該降血壓藥係選自可尼丁(clonidine)及胍法辛(guanfacine)。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該抗癲癇藥係選自包含苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、可那氮平(clonazepam)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、維加巴特林(vigabatrin)、噻加賓(tiagabine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、唑尼沙胺(zonisamide)及普瑞巴林(pregabalin)的群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該麻醉劑係選自包含戊巴比妥(pentobarbital)、咪達唑侖(midazolam)、佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、褪黑激素及柔速瑞(ramelteon)的群組。 於另一較佳實施例，本發明係關於如前所述之醫藥組合，其中該解痙藥係選自包含巴氯芬(baclofen)、阿巴氯芬(arbaclofen)、托哌酮(tolperisone)及罌粟鹼(papaverine)的群組。 於一實施例，卡利拉嗪或其藥學上可接受之鹽類係用於治療年齡約5至12歲之小兒患者；或年齡約13至17歲之青少年患者；或年齡約18歲或以上之成年患者。醫藥組成物 之製備 以下的配方實例說明了本發明之代表性醫藥組成物。本發明包括以下的醫藥組成物。 A)   固體口服劑型 a.   錠劑 b.   膠囊 c.    顆粒 B)   液體口服劑型 a.   糖漿 C)   其他劑型 a.   栓劑 b.   穿皮貼劑 c.    鼻噴霧劑、氣溶膠定義 術語「親和力」係指藥物對生物靶標之吸引；其為一化學術語，用於量化藥物-靶標相互作用之強度。 術語「完全促效劑」係指產生生物系統完全最大反應之化合物。 術語「部分促效劑」係指與受體相關且相對於完全促效劑僅對該受體具有部分功效之化合物。 術語「拮抗劑」係指與受體相關且不會產生反應或是會阻止由相同受體之促效劑產生的反應之化合物。 術語「相近類似物」係指基於其化學結構之相似性以及其體外藥理學特性而與該化合物相關的化合物。 術語「鹽類」係指本發明化合物之無毒的鹼加成鹽，其通常透過酸與合適之有機或無機鹼反應所製備。 術語「活性代謝物」係指其係透過不同生物轉化途徑產生且其生物活性與母化合物之生物活性相似之代謝物。 術語「衍生物」係指透過對卡利拉嗪及其相近類似物進行化學修飾而製得之化合物，不僅限於前藥、氘化化合物、生物類性體等。 術語「活性成分」係指卡利拉嗪、其相近類似物、鹽類、活性代謝物及衍生物。 術語「藥學上可接受」係描述可用於製備醫藥組成物之成分且其通常是安全、無毒並且在生物學上或其他方面都並非不期望的，並且包括了對於人類藥學用途可接受的。 術語「醫藥組成物」係指本發明之化合物與其他化學成分諸如藥學上可接受之賦形劑(例如稀釋劑或載體)的混合物。醫藥組成物促成對個體投與該化合物。 術語「賦形劑」係定義為促進化合物摻入細胞或組織中之化合物。 「核心症狀」包括社交溝通功能障礙以及限制性(重複性、刻板)行為和思維，如精神障礙診斷和統計手冊第五版(2013)中所述。 根據精神障礙診斷和統計手冊第五版(2013) ，術語「合併症」係指可能與ASD相關但並非核心症狀之症狀。 如本文所用，術語「治療」係指使用有效之療法以減輕、緩解或消除與ASD相關的症狀。 術語「患者」係指接受ASD診斷的人。產前丙戊酸模式 已知產前丙戊酸(VPA)暴露會增加人類發生ASD之風險(Christensen et al, JAMA 2013, 309 )。已知囓齒動物在子宮內生存期間VPA暴露會導致後代出現自閉症類表現型(Roullet et al, Neurotox. Teratol. 2013, 36, 45-56 )。囓齒動物中之VPA通常在胚胎發育第12天左右投與，這時正發生神經管閉合以及顱神經核和小腦之建立。VPA之組蛋白去乙醯酶抑制作用干擾上述發育步驟並因此在後代中導致自閉症類表現型。自閉症類表現型包含但不限於幼鼠之交流障礙、青春期大鼠社交活動行為障礙、成年大鼠之3室分析中過動、過度刻板行為以及欠缺社交能力。由於產前VPA模式的生理起源和症狀與人類狀況顯示出良好之匹配性，因此這是一種廣為接受的具有高轉譯價值(translational value)之ASD囓齒動物模式。 如前所述，產前VPA模式具有優良之建構及表面效度，因此是廣為接受的ASD疾病模式。於此方法中，在妊娠第12.5天，對定時交配之雌性Wistar大鼠投與單劑量VPA (300-600 mg/kg, i.p.)。根據標準實驗室條件飼養後代直到進行行為測試。將動物分成4組於常規籠中飼養，以標準12小時光照/黑暗週期保持在22至24℃，隨意提供食物和水。經過研究性藥物治療後，對後代進行與自閉症行為評估有關之行為檢查。這些測驗包括母鼠剝奪引起之幼鼠超聲波發聲、社交活動、社交偏好及開放空間。 母鼠剝奪引起之幼鼠超聲波發聲是一種社交溝通功能之讀數，其在產前暴露於VPA後，後代受到損害(Gandal et al., Biol. Psychiatry 2010, 68, 1100-1106 )。為誘發超聲波呼叫，將經過產前VPA處理之幼鼠個別放入籠裡並用蝙蝠麥克風記錄呼叫。使用音頻過濾器將呼叫數位化並使用SonoTrack軟體(Metris bv. The Netherlands)記錄和量化超聲波發聲。在產後第11至12天測量10分鐘基線發聲。根據基線發聲將動物分入同質組。在出生後第13天，於測量前60分鐘使用適當劑量之藥物或載體對動物進行p.o.處理接著放回巢中直至記錄。超聲波呼叫計數記錄10分鐘。使用非參數Kruskal-Wallis測驗及事後Dunnett測驗對超聲波呼叫計數進行統計分析。 社交活動是一種社會互動類型，其在包括囓齒動物及人類之青春期哺乳動物中非常常見(Vanderschuren and Trezza, Curr. Topics Behav. Neurosci. 2014, 16:189-212 )。社交活動行為表示了成年生活中的社交功能並且在後代進行產前VPA處理後會有缺陷(Schneider and Przewlocki Neuropsychopharmacology 2005, 30:80-89 )。在出生後第30天，以試驗化合物治療8天，對產前VPA處理之大鼠評估其青春期活動行為。這項測驗是在一個新穎的測試環境中進行的，其為來自同一治療組之成對動物，歷時15分鐘。透過社交活動持續時間對動物之活動力進行評分。統計分析採用單向ANOVA及事後Dunnett測驗。 在3室裝置中之社交偏好是大鼠完整社交行為的另一個指標。同種個體對無生命物體之偏好以及區分熟悉和新的同種個體之能力對於正常的社交功能是必需的，並且其在產前VPA模式大鼠中是有缺陷的(Bambini-Junior et al., Brain Res. 2011, 1408:8-16 )。社交偏好及社交認知記憶是在3室裝置中進行研究的。在出生後第59天，經口服試驗化合物治療8天後，對產前VPA處理之大鼠進行社交偏好評估。在出生後第60天，經口服試驗化合物治療9天後，評估同一隻大鼠的社交認知記憶。採用雙向ANOVA、學生t檢驗及Dunnett測驗。 除了社交溝通障礙，重複性行為是ASD的另一個核心症狀域。在子宮內生存期間暴露於VPA之動物中發現了過動和過度重複性行為(Schneider and Przewlocki Neuropsychopharmacology 2005, 30:80-89 )。在出生後第31至32天，經口服試驗化合物治療9天後，於10分鐘開放空間試驗中，對動物的運動活動及探索行為進行評分。分析活動作重複性/刻板行為之讀數，諸如總移動距離及盤旋行為之頻率。統計分析採用單向ANOVA及事後Dunnett測驗。
以下實例說明本發明而不限制其範圍。實例 1 以反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)對產前丙戊酸處理大鼠中大鼠之幼鼠交流進行測試。母鼠剝奪引起大鼠幼鼠超聲波發聲(USV)。卡利拉嗪之急性給藥對大鼠幼鼠交流的影響如圖1所示。代表數據為每組13至24隻大鼠幼鼠之USV發聲平均數±SEM (雄性和雌性幼鼠皆包括於內)。在0.003、0.03及0.1 mg/kg之劑量下，口服卡利拉嗪增加且完全逆轉丙戊酸處理後代隔離引發之發聲。因此，卡利拉嗪能減少產前丙戊酸處理引起之社交溝通障礙。實例 2 以反式-N-[4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基]-
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啉-4-甲醯胺鹽酸鹽(化合物2)對產前丙戊酸處理大鼠中大鼠之幼鼠交流進行測試。母鼠剝奪引起大鼠幼鼠超聲波發聲(USV)。化合物2之急性給藥對大鼠幼鼠交流的影響如圖2所示。代表數據為每組13至24隻大鼠幼鼠之USV發聲平均數±SEM (雄性和雌性幼鼠皆包括於內)。在每個檢驗劑量下，口服化合物2增加且完全逆轉丙戊酸處理後代隔離引發之發聲。因此，化合物2能減少產前丙戊酸處理引起之社交溝通障礙。 實例3 以反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)對產前丙戊酸處理大鼠中大鼠之社交活動行為進行測試。卡利拉嗪之反覆給藥的效果如圖3所示。所呈現數據為每組4對大鼠之活動花費平均時間±SEM (僅測試雄性後代)。口服卡利拉嗪增加但為部分明顯逆轉產前丙戊酸處理引起之社交活動障礙。因此，卡利拉嗪能減少產前丙戊酸處理引起之社交溝通障礙。 實例4 以反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)對產前丙戊酸處理大鼠中開放空間試驗大鼠運動進行測試。卡利拉嗪之反覆給藥的效果如圖4所示。所呈現數據為每組8隻大鼠之平均移動距離±SEM (僅測試雄性後代)。口服卡利拉嗪減少且完全逆轉產前丙戊酸處理引起之過度運動。因此，卡利拉嗪能減少產前丙戊酸處理引起之過動。 實例5 以反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)對產前丙戊酸處理大鼠中開放空間試驗大鼠刻板行為進行測試。卡利拉嗪之反覆給藥的效果如圖5所示。所呈現數據為每組8隻大鼠之360度轉動平均值±SEM (僅測試雄性後代)。口服卡利拉嗪減少且完全逆轉產前丙戊酸處理引起之過度盤旋行為。因此，卡利拉嗪能減少產前丙戊酸處理引起之刻板行為。 實例6 以反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)對產前丙戊酸處理大鼠中3室試驗大鼠社交偏好行為進行測試。卡利拉嗪之反覆給藥的效果如圖6所示。所呈現數據為每組8隻大鼠之社會探索平均時間±SEM (僅測試雄性後代)。口服卡利拉嗪增加且幾乎完全逆轉產前丙戊酸處理引起之社交障礙。因此，卡利拉嗪能減少產前丙戊酸處理引起之社交溝通障礙。
[圖 1 ]：反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)之急性口服給藥逆轉產前丙戊酸處理引起的社交溝通障礙(### p＜0.001；與“VPA + VEH”對比之Dunnett多重比較測驗)。在0.003、0.03及0.1 mg/kg之劑量下，卡利拉嗪的作用具統計顯著意義(*, ** p＜0.05，＜0.01；與“VPA + VEH”對比之Dunnett測驗)。VEH + VEH係指行為測試之前產前載體處理結合載體處理。行為測試之前，VPA + VEH動物接受產前VPA結合載體處理。VPA + CAR/0.003、CAR/0.01、CAR/0.03及CAR/0.1組接受產前VPA接著分別是0.003、0.01、0.03及0.1 mg / kg之卡利拉嗪。 [圖 2 ]：反式-N-[4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基]-
Figure 109108018-A0304-12-01
啉-4-甲醯胺鹽酸鹽(化合物2)之急性口服給藥逆轉產前丙戊酸處理引起的社交溝通障礙(### p＜0.001；與“VPA + VEH”對比之Dunnett多重比較測驗)。在兩研究劑量下化合物2之作用均具統計顯著意義(* p＜0.05；與“VPA + VEH”對比之Dunnett測驗)。VEH + VEH係指行為測試之前產前載體處理結合載體處理。行為測試之前，VPA + VEH動物接受產前VPA結合載體處理。VPA + Comp2/0.002及Comp2/0.2組接受產前VPA接著分別是0.002及0.2 mg/kg之化合物2。 [圖3]：反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)之反覆(每天治療8天)口服給藥逆轉產前丙戊酸處理引起的社交活動障礙。在0.1 mg/kg之劑量下，卡利拉嗪的作用具統計顯著意義(* p＜0.05；與“VPA + VEH”對比之Dunnett測驗)。VEH + VEH係指行為測試之前產前載體處理結合載體處理。行為測試之前，VPA + VEH動物接受產前VPA結合載體處理。VPA + CAR/0.003、CAR/0.01、CAR/0.03及CAR/0.1組接受產前VPA接著分別是0.003、0.01、0.03及0.1 mg/kg之卡利拉嗪。 [圖4]：反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)之反覆(每天治療9天)口服給藥逆轉產前丙戊酸處理引起的過動。在0.1 mg/kg之劑量下，卡利拉嗪的作用具統計顯著意義(* p＜0.05；與“VPA + VEH”對比之Dunnett測驗)。VEH + VEH係指行為測試之前產前載體處理結合載體處理。行為測試之前，VPA + VEH動物接受產前VPA結合載體處理。VPA + CAR/0.003、CAR/0.01、CAR/0.03及CAR/0.1組接受產前VPA接著分別是0.003、0.01、0.03及0.1 mg/kg之卡利拉嗪。 [圖5]：反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)之反覆(每天治療9天)口服給藥逆轉產前丙戊酸處理引起的過度盤旋行為。對所有劑量之卡利拉嗪，卡利拉嗪的作用皆具統計顯著意義(* p＜0.05；與“VPA + VEH”對比之Dunnett測驗)。VEH + VEH係指行為測試之前產前載體處理結合載體處理。行為測試之前，VPA + VEH動物接受產前VPA結合載體處理。VPA + CAR/0.003、CAR/0.01、CAR/0.03及CAR/ 0.1組接受產前VPA接著分別是0.003、0.01、0.03及0.1 mg/ kg之卡利拉嗪。 [圖6]：反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽(卡利拉嗪)之反覆(每天治療8天)口服給藥逆轉產前丙戊酸處理引起的社交偏好障礙。在0.1 mg/kg之劑量下，卡利拉嗪的作用具統計顯著意義(* p＜0.05；與“VPA + VEH”對比之Dunnett測驗)。VEH + VEH係指行為測試之前產前載體處理結合載體處理。行為測試之前，VPA + VEH動物接受產前VPA結合載體處理。VPA + CAR/0.003、CAR/0.01、CAR/0.03及CAR/0.1組接受產前VPA接著分別是0.003、0.01、0.03及0.1 mg/kg之卡利拉嗪。

Claims (34)

  1. 一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療泛自閉症障礙，其中泛自閉症障礙之核心症狀係社交溝通障礙。
  2. 一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療泛自閉症障礙，其中泛自閉症障礙之核心症狀係限制性及重複性行為。
  3. 一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療與泛自閉症障礙相關的易怒，其中待治療的病況係與易怒相關的泛自閉症障礙。
  4. 一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療泛自閉症障礙，其中待治療的病況係與注意力不足及過動相關的泛自閉症障礙。
  5. 一種反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類之用於製備供治療泛自閉症障礙之症狀的藥物之用途。
  6. 如請求項5之用途，其中該泛自閉症障礙之核心症狀係社交溝通障礙。
  7. 如請求項5之用途，其中該泛自閉症障礙之核心症狀係限制性及重複性行為。
  8. 如請求項5之用途，其中待治療的病況係與泛自閉症障礙相關的易怒。
  9. 如請求項5之用途，其中待治療的病況係與泛自閉症障礙相關的注意力不足及過動。
  10. 如請求項5至9中任一項之用途，其中反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲係為反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲鹽酸鹽之形式。
  11. 如請求項5至9中任一項之用途，其中使用反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-
    Figure 109108018-A0304-12-01
    啉-4-甲醯胺。
  12. 如請求項5至9及11中任一項之用途，其中反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-
    Figure 109108018-A0304-12-01
    啉-4-甲醯胺係為反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-
    Figure 109108018-A0304-12-01
    啉-4-甲醯胺鹽酸鹽之形式。
  13. 一種用於治療泛自閉症障礙之一或多種核心症狀之醫藥組成物，其包含反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類，及藥學上可接受之賦形劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該泛自閉症障礙之核心症狀係社交溝通障礙。
  15. 如請求項13之醫藥組成物，其中該泛自閉症障礙之核心症狀係限制性及重複性行為。
  16. 如請求項13之醫藥組成物，其中待治療的病況係與泛自閉症障礙相關的易怒。
  17. 如請求項13之醫藥組成物，其中待治療的病況係與泛自閉症障礙相關的注意力不足及過動。
  18. 一種用於治療泛自閉症障礙之醫藥組合，其包含反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲及/或其相近類似物及/或其衍生物及/或其代謝物及/或其藥學上可接受之鹽類，及至少一種輔助治療劑。
  19. 如請求項18之醫藥組合，其中至少一種輔助治療劑係選自由心理刺激劑/益智劑、抗精神病藥、抗憂鬱劑、抗焦慮劑、降血壓藥、抗癲癇藥、麻醉劑及解痙藥所組成之群組。
  20. 如請求項19之醫藥組合，其中心理刺激劑/益智劑係選自包含安非他命、派醋甲酯(methylphenidate)、莫達非尼(modafinil)、阿托莫西汀(atomoxetine)、長春西汀(vinpocetine)、多奈派齊(donepezil)及美金剛(memantine)的群組。
  21. 如請求項19之醫藥組合，其中抗精神病藥係選自包含氟派醇(haloperidol)、匹莫齊特(pimozide)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、齊拉西酮(ziprasidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、依匹哌唑(brexpiprazole)、伊潘立酮(iloperidone)、帕利哌酮(paliperidone)及鋰的群組。
  22. 如請求項19之醫藥組合，其中抗憂鬱劑係選自包含地昔帕明(desipramine)、伊米帕明(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、維拉佐酮(vilazodone)、伏硫西汀(vortioxetine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、米塞林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(mirtazapine)、噻奈普汀(tianeptine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、瑞波西汀(reboxetine)、度洛西汀(duloxetine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、安非他酮(bupropion)及吉哌隆(gepirone)的群組。
  23. 如請求項19之醫藥組合，其中抗焦慮劑係選自包含二氮平(diazepam)、氯二氮平(chlorodiazepoxide)、奧沙西泮(oxazepam)、蘿拉西泮(lorazepam)、三氮二氮平(alprazolam)及丁螺環酮(buspirone)的群組。
  24. 如請求項19之醫藥組合，其中降血壓藥係選自可尼丁(clonidine)及胍法辛(guanfacine)。
  25. 如請求項19之醫藥組合，其中抗癲癇藥係選自包含苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、可那氮平(clonazepam)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、維加巴特林(vigabatrin)、噻加賓(tiagabine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、唑尼沙胺(zonisamide)及普瑞巴林(pregabalin)的群組。
  26. 如請求項19之醫藥組合，其中麻醉劑係選自包含戊巴比妥(pentobarbital)、咪達唑侖(midazolam)、佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、褪黑激素及柔速瑞(ramelteon)的群組。
  27. 如請求項19之醫藥組合，其中解痙藥係選自包含巴氯芬(baclofen)、阿巴氯芬(arbaclofen)、托哌酮(tolperisone)及罌粟鹼(papaverine)的群組。
  28. 一種治療選自亞斯伯格症、非典型自閉症(或稱為待分類的廣泛性發展障礙；PDD-NOS)、雷特氏症(Rett syndrome)、兒童期崩解症、注意力不足過動症(ADHD)及感覺統合失調之疾病或病症的醫藥組成物，其包含藥學有效量之反式-N-[4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]環己基]-N’,N’-二甲基脲或其藥學上之鹽類、酯類、代謝物或前藥。
  29. 如請求項28之醫藥組成物，其中該疾病或病症係亞斯伯格症。
  30. 如請求項28之醫藥組成物，其中該疾病或病症係非典型自閉症。
  31. 如請求項28之醫藥組成物，其中該疾病或病症係雷特氏症。
  32. 如請求項28之醫藥組成物，其中該疾病或病症係兒童期崩解症。
  33. 如請求項28之醫藥組成物，其中該疾病或病症係注意力不足過動症(ADHD)。
  34. 如請求項28之醫藥組成物，其中該疾病或病症係感覺統合失調。
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