EA017732B1 - Сольватная и кристаллическая формы гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, способы их получения и их применение в фармацевтических композициях и способах лечения состояний, для которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов - Google Patents

Сольватная и кристаллическая формы гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, способы их получения и их применение в фармацевтических композициях и способах лечения состояний, для которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA017732B1
EA017732B1 EA200901514A EA200901514A EA017732B1 EA 017732 B1 EA017732 B1 EA 017732B1 EA 200901514 A EA200901514 A EA 200901514A EA 200901514 A EA200901514 A EA 200901514A EA 017732 B1 EA017732 B1 EA 017732B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
condition
dopamine
solvate
cyclohexyl
ethyl
Prior art date
Application number
EA200901514A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901514A1 (ru
Inventor
Сянминь Ляо
Хайцзянь Чжу
Андреас Грилл
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA200901514A1 publication Critical patent/EA200901514A1/ru
Publication of EA017732B1 publication Critical patent/EA017732B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым сольватной и кристаллической формам гидрохлорида транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины. Описаны способы получения этих форм и их применение в фармацевтических композициях и способах лечения состояний, для которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов.

Description

Эта заявка заявляет преимущество заявки И.8. 60/917383, зарегистрированной 11 мая 2007 г., полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым сольватным и кристаллическим формам гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины. Также описаны способы получения этих форм, композиции, содержащие эти формы, и способы их применения.
Предшествующий уровень техники
Международная публикация XVО 2005/012266 раскрывает производные карбамоилциклогексана, являющиеся предпочтительными лигандами подтипов Э3 и Э2 дофаминовых рецепторов. νθ 2005/012266 раскрывает тот факт, что транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина обладает сродством к дофаминовым Э3 рецепторам (1С50 между 1 и 10 нМ) и сродством к дофаминовым Э2 рецепторам (1С50 между 10 и 50 нМ). Таким образом, транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина может применяться как смешанный лиганд дофаминовых рецепторов О3/Э3 для лечения нарушений, при которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов (рецептора).
Одно конкретное производное карбамоилциклогексана, раскрытое в венгерской патентной заявке № Р0700339, представляет собой гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} Ν,Ν-диметилкарбамоилциклогексиламина, известный также как транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины гидрохлорид, структурная формула которого приведена ниже, формула (I)
Венгерская патентная заявка № Р0700339 раскрывает процесс получения гидрохлорида транс-1{4[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины и описывает кристаллическую форму гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}3,3-диметилмочевины, которая называется здесь и далее полиморфной формой I.
Настоящее изобретение относится к физическим свойствам твердого состояния гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины. На эти свойства можно воздействовать путем контроля условий получения этого соединения в твердой форме. Физические свойства твердого состояния включают, например, сыпучесть измельченного твердого вещества. Сыпучесть влияет на простоту обращения с материалом во время его обработки для получения фармацевтического продукта. Если частицы соединения в порошкообразном виде не могут легко перемещаться относительно друг друга, то специалист по смесям должен принимать во внимание этот факт при разработке составов для таблеток или капсул, что может делать необходимым применение веществ для улучшения скольжения (глидантов/лубрикантов), таких как коллоидная окись кремния, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция.
Другим важным свойством твердого состояния фармацевтического соединения является скорость его растворения в водной жидкости. Скорость растворения активного ингредиента в содержимом желудка пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку она устанавливает верхний предел скорости, с которой активный ингредиент после орального введения может попадать в кровоток пациента. Скорость растворения также важна при составлении сиропов, эликсиров и других жидких лекарственных форм. Формы твердого состояния соединения могут также влиять на его поведение при сжатии (компрессии) и его стабильность при хранении.
На эти практические физические характеристики оказывает влияние конформация и ориентация молекул в элементарной ячейке, что определяет конкретную полиморфную форму вещества. Полиморфная форма может обусловливать термальные свойства, отличные от таковых аморфного материала или другой полиморфной формы. Термальные свойства измеряют в лаборатории с помощью таких подходов, как определение точки плавления в капилляре, термогравиметрический анализ (ТОЛ) и дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8Ο) и их можно применять, чтобы отличать одни полиморфные формы от других. Конкретная полиморфная форма может также обладать характерными спектроскопическими свойствами, которые можно детектировать с помощью рентгеновской дифрактометрии порошков (ХВРЭ). ЯМР-спектрометрии (ΝΜΒ) твердого состояния, Рамановской спектроскопии и инфракрасной спектрометрии (ΙΒ).
При выборе предпочтительной полиморфной формы надо сравнивать ряд свойств различных форм и затем выбирать предпочтительную форму на основе ряда физических параметров. Вполне возможно, что одна форма окажется предпочтительной при определенных обстоятельствах, при которых определенные аспекты, например простота получения, стабильность и т.д., считаются критическими. В других ситуациях другая форма может быть предпочтительной из-за ее большей растворимости и/или лучшей
- 1 017732 фармакокинетики.
Открытие новых полиморфных форм и сольватов фармацевтически применимых соединений предоставляет новую возможность улучшения действующих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет набор материалов, находящихся на вооружении специалиста по составлению смесей, для получения, например, фармацевтических лекарственных форм с необходимым профилем высвобождения или другими желательными характеристиками. Открыты новые полиморфные формы и сольваты гидрохлорида транс- 1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым сольватным и кристаллическим формам гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины. Также описаны способы получения этих форм, композиции, содержащие эти формы, и способы их применения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает образец дифракции рентгеновских лучей на порошке формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины;
фиг. 2 - спектр формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, полученный с помощью Рамановской спектроскопии с преобразованием Фурье (ЕТ);
фиг. 3 - кривую, полученную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, для формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины;
фиг. 4 - термогравиметрический анализ формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил) пиперазин-1 -ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины;
фиг. 5 - образец дифракции рентгеновских лучей на порошке формы III гидрохлорида транс-1{4-[2[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины;
фиг. 6 - Рамановский спектр, полученный с преобразованием Фурье формы III гидрохлорида транс1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины;
фиг. 7 - кривую, полученную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, для формы III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины;
фиг. 8 - термогравиметрический анализ формы III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил) пиперазин-1 -ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины;
фиг. 9 - образец дифракции рентгеновских лучей на порошке гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой;
фиг. 10 - Рамановский спектр, полученный с преобразованием Фурье, гидрохлорида транс-1{4-[2[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой;
фиг. 11 - кривую, полученную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, для гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой;
фиг. 12 - термогравиметрический анализ гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым сольватным и кристаллическим формам гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
Венгерская патентная заявка № Р0700339 раскрывает кристаллическую форму гидрохлорида транс1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, которая называется здесь и далее полиморфной формой I.
Образец дифракции рентгеновских лучей на порошке формы I приведен на фиг 1. Форма I демонстрирует образец дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при примерно 6,7, примерно 7,5, примерно 13,3, примерно 21,2 и примерно 23,1±0,2° 2Θ.
На фиг. 2 показан спектр формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, полученный с помощью Рамановской спектроскопии с преобразованием Фурье (ЕТ).
На фиг. 3 показана кривая, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, для формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины.
На фиг. 4 показан термогравиметрический анализ формы I транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] этил] циклогексил}-3,3-диметилмочевины гидрохлорида.
Форма III
Настоящее изобретение представляет кристаллическую форму гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины (форма III), которую можно
- 2 017732 идентифицировать с помощью одного или более аналитического подхода. Образец дифракции рентгеновских лучей на порошке формы III приведен на фиг. 5.
В одном осуществлении настоящее изобретение представляет кристаллическую форму гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины (форма III), характеризующуюся рентгеновской дифракцией порошка, включающей один или более характеристический пик при примерно 4,1, примерно 12,3, примерно 16,5 и примерно 17,4±0,2° 2Θ. В дополнительных осуществлениях образец дифракции рентгеновских лучей включает по меньшей мере один, например по меньшей мере два, по меньшей мере три или четыре характеристических пика, выбранных из примерно 4,1, примерно 12,3, примерно 16,5 и примерно 17,4±0,2° 2Θ.
В дополнительном осуществлении форма III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины характеризуется образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, практически таким, как показано на фиг. 5. Относительно термина практически специалист в данной области техники поймет, что относительные интенсивности пиков могут варьировать в зависимости от техники приготовления образца, процедуры размещения образца в приборе и конкретной модели примененного прибора. Дополнительно приборные вариации и другие факторы могут влиять на величину 2Θ. Поэтому атрибуция ХКЭ пиков может варьировать в пределах плюс или минус примерно 0,2° 2Θ.
Форму III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины можно также идентифицировать по ее Рамановскому спектру, полученному с преобразованием Фурье, показанному на фиг. 6.
В другом осуществлении форму III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины можно также идентифицировать по ее характеристической кривой, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο), как показано на фиг. 7. В дополнительном осуществлении форма III характеризуется кривой Ό8Ο, демонстрирующей эндотерму плавления при примерно 260°С.
Кривая термогравиметрического анализа для формы III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины приведена на фиг. 8.
Настоящее изобретение также представляет способы получения кристаллической формы III гидрохлорида транс-1 {4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
В одном осуществлении форму III можно получать путем растворения гидрохлорида транс-1{4-[2[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в пиридине с образованием раствора (например, пересыщенного раствора) и кристаллизации формы III из такого раствора.
В другом осуществлении смесь гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в пиридине нагревают перед перекристаллизацией. Подходящая температура находится, например, между примерно 30 и примерно 60°С, например между примерно 40 и примерно 50°С, например, составляет примерно 40°С.
В другом осуществлении исходным материалом для получения формы III продукта является форма I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
Перекристаллизацию можно проводить по любому общепринятому способу, известному в данной области техники, например путем охлаждения или выпаривания растворителя для индукции осаждения. В одном осуществлении после растворения кристаллизацию индуцируют путем охлаждения смеси. Например, охлаждение проводят при температуре между примерно -10 и примерно 10°С. В другом осуществлении кристаллы получают из насыщенного раствора при комнатной температуре.
Кристаллическую форму можно сушить. Сушку можно проводить, например, при атмосферном давлении (например, путем самопроизвольного выпаривания растворителя) или при пониженном давлении (ниже 1 атм), т.е. ниже примерно 100 мм Нд. Например, сушку можно проводить при атмосферном давлении и при комнатной температуре.
В одном осуществлении форму III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины получают в практически чистом виде.
Сольваты с муравьиной кислотой
В одном осуществлении настоящее изобретение обеспечивает гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой, который можно идентифицировать с помощью одного или более аналитических подходов. Образец дифракции рентгеновских лучей на порошке формы сольвата с муравьиной кислотой приведен на фиг. 9.
В одном осуществлении настоящее изобретение обеспечивает транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил) пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины гидрохлорид в форме сольвата с муравьиной кислотой, характеризующийся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим один или более характеристический пик при примерно 3,8, примерно 7,4, примерно 18,3, примерно, 24,2 и примерно 29,3±0,2° 2Θ. В дополнительных осуществлениях образец дифракции рентгеновских лучей
- 3 017732 включает по меньшей мере один, например по меньшей мере два, по меньшей мере три или четыре характеристических пика, выбранных из примерно 3,8, примерно 7,4, примерно 18,3, примерно, 24,2 и примерно 29,3±0,2° 2Θ. В дополнительных осуществлениях форма сольвата с муравьиной кислотой характеризуется образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, практически как показано на фиг. 9.
Гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3~дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой можно также идентифицировать по его ЕТРамановскому спектру, показанному на фиг. 10.
В другом осуществлении гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил] циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой можно также идентифицировать по его характеристической кривой при дифференциальной сканирующей калориметрии (Όδϋ), как показано на фиг. 11. В дополнительном осуществлении форма сольвата с муравьиной кислотой характеризуется кривой Э8С, демонстрирующей эндотерму при примерно 71°С и эндотерму плавления при примерно 262°С.
Кривая термогравиметрического анализа для формы сольвата с муравьиной кислотой приведена на фиг. 12.
Форму сольвата с муравьиной кислотой можно десольватировать (например, превратить в форму I) путем нагревания вещества в твердом состоянии при повышенных температурах, например 90°С.
Настоящее изобретение также представляет процессы получения формы сольвата с муравьиной кислотой гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
В одном осуществлении форму сольвата с муравьиной кислотой можно получать путем кристаллизации этой формы из суспензии гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил] циклогексил}-3,3-диметилмочевины в муравьиной кислоте.
В другом осуществлении исходным материалом для получения формы сольвата с муравьиной кислотой является форма I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
Перекристаллизацию можно проводить по любому из общепринятых способов, известных в данной области техники, например путем охлаждения или выпаривания растворителя для индукции осаждения. В одном осуществлении после растворения кристаллизацию индуцируют путем охлаждения смеси. Например, охлаждение проводят при температуре между примерно -10 и примерно 10°С. В другом осуществлении кристаллы получают из пересыщенного раствора при комнатной температуре.
Кристаллические формы можно сушить. Сушку можно проводить, например, при атмосферном давлении (например, путем самопроизвольного выпаривания растворителя) или при пониженном давлении (ниже 1 атм), т.е. ниже примерно 100 мм Нд. Например, сушку можно проводить при атмосферном давлении и при комнатной температуре.
Специалист в данной области техники поймет, что относительные интенсивности и положения пиков, полученных с помощью рентгеновской дифрактометрии порошка, и полос, наблюдаемых при инфракрасной или Рамановской спектроскопии, могут варьировать в зависимости ш!ег айа от техники приготовления образца, процедуры установки образца в приборе и конкретной модели примененного прибора.
Композиции
Полиморфные и/или сольватные формы согласно изобретению можно вводить сами по себе или в качестве активного ингредиента смеси. Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции с полиморфными или сольватными формами согласно изобретению, содержащие, например, один или более фармацевтически приемлемый носитель.
Существует много стандартных источников, описывающих способы получения различных смесей, применимых для введения соединений согласно изобретению. Примеры возможных смесей и лекарственных форм содержатся, например, в НапбЬоок о£ Рйагшасеийса1 Ехс1р1еп18, Ашепсап Рйагшасеийса1 ΑδδοοίαΙίοη (сштеп! ебйюп); Рйагшасеийса1 Эо^аде Еогшк: ТаЬ1ей (ЫеЬегшап, Ьасйшап апб 8сй\\'аг1х. еб11ог5) сштеп! ебйюп, риййкйеб Ьу Магсе1 Эеккег, 1пс., а также в Веш1пд1оп'8 Рйагшасеи11са1 8с1епсе5 (Абйиг 0§о1, ебйог), 1553-1593 (сштеп! ебйюп).
Введение полиморфных и сольватных форм согласно настоящему изобретению можно проводить в соответствии с потребностями пациента, например, орально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и путем инфузии), путем ингаляции, ректально, вагинально, топикально и путем введения в глаз.
Можно применять различные твердые оральные лекарственные формы для введения полиморфных и сольватных форм согласно настоящему изобретению, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, пастилки и порошки. Полиморфные и сольватные формы согласно настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разжижителями (такими как сахароза, манит, лактоза, крахмал) и вспомогательными веществами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связующие вещества, де
- 4 017732 зинтеграторы, консерванты, красители, отдушки, лубриканты и т.п. Капсулы, таблетки и гели с замедленным высвобождением также применяются для введения соединений согласно настоящему изобретению.
Для введения полиморфных и сольватных форм согласно настоящему изобретению можно применять различные жидкие оральные лекарственные формы, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут также содержать подходящие инертные растворители, известные в данной области техники, например воду, и подходящие вспомогательные вещества, известные в данной области техники, например консерванты, агенты для улучшения смачивания, подсластители, отдушки, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений согласно изобретению. Полиморфные и сольватные формы согласно настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, например, внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Возможны также другие лекарственные формы.
Суппозитории для ректального введения полиморфных и сольватных форм согласно настоящему изобретению можно получать путем смешивания соединения с подходящим наполнителем, например маслом какао, салицилатами и полиэтиленгликолями. Составы для вагинального введения могут быть в форме пессария, тампона, крема, геля, пенистой пасты или спрея, составы содержат дополнительно к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники.
Для топикального (местного) введения фармацевтическая композиция может быть в форме крема, мази, линимента, лосьона, эмульсии, суспензии, геля, раствора, пасты, попрошка, спрея и капель, подходящих для нанесения на кожу, введения в глаз, ухо или нос. Топикальное введение может также включать приспособления для трансдермального введения, например трансдермальные пластыри.
Аэрозольные составы, применимые для введения путем ингаляции, также можно готовить. Например, для лечения нарушений дыхательного тракта соединения согласно настоящему изобретению можно вводить путем ингаляции в форме порошка (например, микронизированного) или в форме атомизированных растворов или суспензий. Аэрозольный состав можно помещать в контейнер вместе с приемлемым пропеллантом под давлением.
В одном осуществлении изобретение обеспечивает композицию, содержащую форму III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины.
В дополнительном осуществлении изобретение обеспечивает композицию, содержащую гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой.
Изобретение также раскрывает применение соединения согласно настоящему изобретению для производства лекарств для лечения состояний, требующих модуляции дофаминового рецептора, например дофаминового Ό3 и/или Э2 рецептора.
Настоящее изобретение дополнительно раскрывает способы лечения состояния, требующего модуляции дофаминового рецептора, например дофаминового Ό3 и/или Ό2 рецептора. В дополнительных осуществлениях настоящее изобретение предоставляет способы лечения состояния, требующего модуляции дофаминового рецептора, например дофаминового Ό3 и/или Ό2 рецептора, с помощью одного или более соединения согласно настоящему изобретению.
Дисфункция дофаминергической нейротрансмиттерной системы участвует в патологию ряда нейропсихических и нейродегенеративных нарушений, таких как шизофрения, наркомания/токсикомания и болезнь Паркинсона соответственно. Действие дофамина опосредовано по меньшей мере пятью разными дофаминовыми рецепторами, принадлежащими к семействам Όι рецептора (Όι, Ό5) или Ό2 рецептора (Ό2, Ό3, Ό4). Показано, что Ό3 рецепторам свойственно характеристическое распределение в церебральной дофаминергической системе. А именно, высокие плотности этих рецепторов обнаружены в отдельных лимбических структурах, таких как пис1еи8 ассит1еи8 и островках Каллея (Шаибк οί Са11е_)а). Поэтому выбор Ό3 рецепторов в качестве предпочтительной мишени может быть обещающим подходом для более избирательной модуляции дофаминергической функции и впоследствии успешного терапевтического лечения ряда отклонений, таких как шизофрения, эмоциональная или познавательная дисфункция и наркомания (см, е.д., 8око1оГГ Р. е! а1.: Иа!иге, 1990, 347, 146; 8с11\\'аг1х. 1.С, е! а1.: СИи. Иеигорйаттасок 1993, 16, 295; Ьеуаи!, В.: Рйаттасо1. Ксу. 1997, 49, 231), наркомания (см, е.д., Р111а, С. е! а1.: Иа!иге 1999, 400, 371) болезнь Паркинсона (кее, е.д., Ьеуаи!, В. е! а1.: СИЗЭтидк 1999, 12, 391) или боль (кее, е.д., Ьеуаи!, В. е! а1.: Иеитокск Ье!!. 2001, 303, 9).
Дофаминовые Ό2 рецепторы широко распространены в мозгу и известно, что они участвуют во многих физиологических функциях и патологических состояниях. Антагонистами Ό2 рецепторов являются широкоприменяемые лекарства, такие как антипсихотики, например. Однако также хорошо известно, что чрезмерный антагонизм Ό2 рецепторов приводит к нежелательным побочным действиям, таким как экстрапирамидальные моторные симптомы, психомоторное торможение или когнитивные расстройства. Эти побочные действия серьезно ограничивают терапевтическое применение соединений антагонистов Э2 рецептора. (\Уопд А.Н.С. е! а1.: Иеитокск ВюЬейау. Веу. 2003, 27, 269).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения состояний, требующих предпочтительной модуляции дофаминового Ό3 и/или Ό2 рецепторов, например психозов (например,
- 5 017732 шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений, таких как болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, депрессии, беспокойства, наркомании/токсикомании, который включает введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества полиморфной или сольватной формы или их комбинации согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно применяются О3/Э2 антагонисты с предпочтением Ό3 антагонистов согласно настоящему изобретению при лечении шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений, таких как болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, депрессии, беспокойства, лекарственной зависимости (например, зависимости от кокаина).
В одном осуществлении состоянием, которое лечат, является шизофрения. В другом осуществлении состоянием, которое лечат, является острая мания. В дополнительном осуществлении состоянием, которое лечат, является острая мания, связанная с биполярным расстройством.
Конкретная комбинация воздействия на два типа рецепторов, описанных выше, позволяет одновременно проявляться положительному действию антагонизма Э3 рецепторов (например, усилению когнитивной функции, ингибированию экстрапирамидальных моторных симптомов, подавлению лекарственной зависимости) и антагонизма Э2 рецепторов (например антипсихотическому действию). Дополнительно такая комбинация неожиданно приводит к отмене неблагоприятных действий антагонизма Э2 рецепторов (т.е. экстрапирамидальных симптомов, психомоторного торможения, когнитивных расстройств).
Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в ежедневном режиме (для взрослого пациента) при оральной дозе между 1 и 500 мг, например между 10 и 400 мг, например между 10 и 250 мг, или внутривенно, подкожно или внутримышечно в дозе между 0,1 и 100 мг, например между 0,1 и 50 мг, например между 1 и 25 мг соединения согласно настоящему изобретению.
В отдельных осуществлениях активный ингредиент вводят в количестве примерно 0,05 мг, примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 6,5 мг, примерно 7 мг, примерно 7,5 мг, примерно 8 мг, примерно 8,5 мг, примерно 9 мг, примерно 9,5 мг, примерно 10 мг, примерно 10,5 мг, примерно 11 мг, примерно 11,5 мг, примерно 12 мг, примерно 12,5 или 15 мг. Например, активный ингредиент вводят в количестве примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 6 мг. В примерах осуществлений активный ингредиент вводят в количестве примерно 1,5 мг, примерно 3 мг или примерно 4,5 мг. В других отдельных осуществлениях активный ингредиент вводят в количестве, находящемся в интервале между любыми двумя из этих дозировок. Например, активный ингредиент вводят в количестве в интервале примерно 0,5-12 мг, примерно 0,5-6 мг, примерно 1-6 мг. В другом примере осуществления активный ингредиент вводят в количестве в интервале примерно 1,5-4,5 мг.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить 1-4 раза в день, например раз в день, два раза в день. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или больше.
Субъектов, страдающих от следующих болезней и нуждающихся в лечении, например, шизофрении, острой мании и других состояний, упомянутых выше, можно лечить путем введения терапевтически эффективного количества формы III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] этил]циклогексил }-3,3-диметилмочевины.
Субъектов, страдающих от следующих болезней и нуждающихся в лечении, например, шизофрении, острой мании и других состояний, упомянутых выше, можно лечить путем введения терапевтически эффективного количества гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой.
Термины примерно и приблизительно, применяемые здесь, означают величины в пределах приемлемого для конкретной величины разброса, определенного специалистом в данной области техники, что будет частично зависеть от того, как величину измеряют или определяют, например, от ограничений измерительной системы. Например, примерно может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения в соответствии с практикой в данной области техники. Альтернативно, примерно может означать интервал вплоть до 20%, предпочтительно вплоть до 10%, более предпочтительно вплоть до 5% и более предпочтительно вплоть до 1% данной величины.
Термин практически чистый означает соединение с чистотой более примерно 90 вес.%, например более примерно 91, более примерно 92, более примерно 93, более примерно 94, более примерно 95, более примерно 96, более примерно 97, более примерно 97,5, более примерно 98, более примерно 99, более
- 6 017732 примерно 99,5 или более примерно 99,9 вес.%.
Термин лечение означает облегчение, ослабление, замедление, уменьшение, обращение, улучшение или предотвращение по меньшей мере одного симптома состояния у субъекта. Термин лечение может также означать остановку, замедление наступления (например, период перед клиническим проявлением болезни) и/или уменьшение риска развития или усугубления состояния.
Термин эффективное количество означает количество сольватной или полиморфной форм согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту (например, млекопитающему) для лечения болезни является достаточным для оказания воздействия на болезнь, или количество соединения, которое достаточно для модуляции дофаминового рецептора (например, дофаминового Э2 и/или дофаминового Ό3, рецептора) для достижения целей изобретения. Эффективное количество варьирует в зависимости от соединения, заболевания и его серьезности и возраста, веса и т.д. пациента, которого надо лечить.
Субъект или пациент, которому вводят терапевтическое соединение согласно эффективному терапевтическому режиму для лечения болезни или нарушения, предпочтительно является человеком, но может быть любым животным, включая лабораторное животное в контексте клинических испытаний, скрининга или опытов по исследованию активности. Таким образом, как вполне понятно специалисту в данной области техники, соединения и композиции согласно настоящему изобретению конкретно подходят для введения любому животному, конкретно млекопитающему, включая, но никоим образом не ограничиваясь этим, человека, домашних животных, таких как кошки или кролики, сельскохозяйственных животных, таких как, но не ограничиваясь ими, коровы, лошади, козы, овцы и свиньи, диких животных (в природе или в зоологическом саду), лабораторных животных, таких как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, собаки, кошки и т.д., птиц, таких как цыплята, индейки, певчие птицы и т.д., например, для ветеринарного применения.
Нижеследующие примеры являются только иллюстративными для настоящего изобретения и их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие область притязаний изобретения, поскольку многочисленные варианты и эквиваленты, охваченные областью притязаний настоящего изобретения, очевидны для специалиста в данной области техники по прочтении настоящего раскрытия.
Примеры
Анализ с помощью рентгеновской дифрактометрии порошков (ΧΚΌ).
Небольшое количество образца (~12 мг) помещают в отделение с нулевым базовым уровнем и облучают СиКа излучением (30 кВх15 мА) в широкоугольном настольном рентгеновском дифрактометре (модель М1И1Нех, К1даки/М8С 1пс., \Уоой1апЙ5. ΤΧ). Прибор работает в шаговом режиме (81ер-8еаи) с инкрементом 0,05° 2Θ. Угловой интервал составляет от 2 до 40° 2Θ, и скорость сканирования находится в интервале 1,0-3,0° 20/мин. Сбор и анализ данных проводят с помощью имеющегося в продаже программного пакета (1ΑΌΕ, уегзюп 7.1, Ма1епа1з Эа1а, 1пс., Ыуегтоге, СА).
Рамановская спектроскопия с преобразованием Фурье (ΡΤ-Катап).
Небольшое количество образца (~5 мг) помещают на покровное стекло и освещают Рамановским лазером в Рамановском спектрофотометре (Тйегто №со1е! Ыехиз 670 ΤΤ-ΙΚ/ΤΤ-Катаи 8рес1готе1ег, Тйегто Е1ес1гоп, \Уа1111ат МА) с применением программы №со1е! ΕΖ Отшс 5.1. Все спектры записывают с параметрами 3600-100 см-1 стоксовского сдвига, 100 сканов и 2 см-1 разрешение.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С).
Применяют дифференциальный сканирующий калориметр (МЭ8С 01000, ΤΑ 1п81гитеп18, №\ν СазЙе, ΌΕ) с охлаждающей приставкой. Прибор калибруют с помощью чистых образцов индия. Взвешивают примерно 3-5 мг образца в открытой алюминиевой чашечке и нагревают в потоке сухого азота (скорость тока 50 мл/мин) при скорости нагрева 10°С/мин. Данные анализируют с помощью программы ишуегза1 Апа1у818 2000 (ΤΑ шзйитеШз, №\ν СазЙе, ΌΕ).
Термогравиметрический анализ (ΤΟΑ).
Применяют термогравиметрический анализатор (Рупе 1, Регкш ΕΠικη ^е11ез1еу, ΜΑ) с воздушным охлаждением. Примерно 3-7 мг образца взвешивают на платиновой чашечке для ΤΟΑ и нагревают в токе сухого азота (скорость тока 70 мл/мин) при скорости нагрева 10°С/мин. Данные анализируют с помощью программы Рупз (уегзюп 5.00.02, Регкш ΕΠικι; ^е11ез1еу, ΜΑ).
Гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме I получают, как описано в Венгерсой патентной заявке № Р0700339.
Основная экспериментальная процедура.
Гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины кристаллизуют с применением различных растворителей в трех разных условиях:
(1) перекристаллизация из насыщенного раствора при комнатной температуре, (2) перекристаллизация из насыщенного раствора при температуре примерно от 45 до 50°С или (3) перекристаллизация из суспензии, например пересыщенного раствора с присутствующим нерастворенным гидрохлоридом транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины.
- 7 017732
Для получения различных образцов из одного препарата применяют следующие способы получения.
Взвешенное количество формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины диспергируют в постоянном объеме конкретного растворителя при 25°С в стеклянной пробирке, которую закрывают крышкой и подвергают действию ультразвука в течение 2 ч. Одну треть образца отбирают, фильтруют через фильтр без шприца и переносят на плашку с лунками для перекристаллизации (условия (1)). Оставшийся образец дополнительно озвучивают или встряхивают в водяной бане при примерно 45°С в течение 2 ч. Половину оставшегося образца фильтруют и переносят на плашку с лунками для перекристаллизации (условия (2)). Оставшуюся суспензию оставляют без изменений в пробирке (условия (3)). По ходу процесса, если в какой-то момент весь исходный материал растворяется в растворителе, то добавляют больше формы I гидрохлорида транс-1{4-[2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины для поддержания насыщения раствора.
Перекристаллизацию поводят при комнатной температуре и перкристаллизованые образцы сушат при комнатной температуре и давлении.
Пример 1. Получение формы III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] этил]циклогексил }-3,3-диметилмочевины.
Форму III гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины получают согласно вышеописанной основной процедуре с применением в качестве растворителя пиридина и продукт извлекают из образца согласно условиям (2).
Пример 2. Получение гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой.
Гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой получают по вышеописанной основной процедуре с применением в качестве растворителя муравьиной кислоты и продукт извлекают из образца согласно условиям (3).
Расположение пиков на спектрах ΧΚΡΌ, показанных на фиг. 5 и 9, приведено в таблице.
- 8 017732
Форма III | Сольват с муравьиной кислотой
20 (°) б- Относительная 20 (°) б- Относительная
разделение интенсивность разделение интенсивность
(А) (А)
4,11 21,480 23,4 3,86 22,872 33,8
10,27 8,608 1,2 7,47 11,825 83,3
10,58 8,359 3,5 11,06 7,993 5,8
11,04 8,011 4,7 12,76 6,933 5,2
12,34 7,167 100,0 13,45 6,578 6,0
12,60 7,019 28,8 14,07 6,289 7,0
14,32 6,180 19,9 14,70 6,021 6,0
14,71 6,017 10,1 15,50 5,712 9,2
15,28 5,795 6,0 16,40 5,400 11,7
16,50 5,368 51,0 17,24 5,139 14,8
16,85 5,257 14,2 17,64 5,024 100,0
17,41 5,090 45,7 18,33 4,836 99,8
17,97 4,932 45,3 18,97 4,674 3,9
18,63 4,759 10,5 19,59 4,527 3,4
19,13 4,636 58,6 20,18 4,397 2,6
20,64 4,300 33,9 20,47 4,335 1,9
21,10 4,207 8,2 21,33 4,162 2,6
21,55 4,120 6,4 22,01 4,035 23,7
21,86 4,063 3,4 22,63 3,926 32,1
22,49 3,950 44,1 24,28 3,663 35,8
23,77 3,740 23,4 25,07 3,549 97,2
24,24 3,669 37,5 25,72 3,461 75,8
24,85 3,581 3,7 26,77 3,327 2,7
25,17 3,535 16,5 27,23 3,272 34,6
25,47 3,495 17,8 27,51 3,240 25,2
26,25 3,392 6,4 27,92 3,193 1,9
26,47 3,365 6,4 28,24 3,158 18,1
27,03 3,296 30,1 28,71 3,107 9,2
27,51 3,240 14,3 29,35 3,041 24,2
27,71 3,217 11,6 30,06 2,970 13,1
29,08 3,068 24,7 30,40 2,938 17,7
29,70 3,005 7,5 30,93 2,889 2,4
30,02 2,974 4,8 32,07 2,789 27,2
30,41 2,937 1,6 32,39 2,762 22,9
31,39 2,848 35,3 32,74 2,733 10,5
31,68 2,822 13,7 33,47 2,675 14,9
32,20 2,778 3,7 33,83 2,648 13,8
32,37 2,763 1,6 35,07 2,557 13,5
32,74 2,733 1,4 35,51 2,526 11,4
33,38 2,682 33,7 36,01 2,492 1,2
33,98 2,636 4,1 37,04 2,425 2,6
34,52 2,596 1,9 37,52 2,395 4,6
34,93 2,567 9,8 37,69 2,385 6,0
35,40 2,534 25,8 38,23 2,352 3,9
35,80 2,506 8,5 38,92 2,312 12,4
36,24 2,477 6,8
36,84 2,438 3,2
I 37,65 2,387 7,4
| 38,05 2,363 19,9
Хотя изобретение приведено и описано путем ссылки на иллюстративные осуществления изобретения, такая ссылка не накладывает ограничения на изобретение и такое ограничение не подразумевается. Изобретение допускает значительные модификации, изменения и эквиваленты по форме и функции, как будет ясно специалисту в данной области техники, ознакомившемуся с раскрытием изобретения.
Приведенные и описанные осуществления изобретения являются только примерами и не исчерпывают область притязаний изобретения. Следовательно, изобретение ограничено только областью притязаний приложенной формулы изобретения, дающей полное понимание эквивалентности во всех отношениях.
Все процитированные источники включены посредством ссылки полностью.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1
    - 9 017732 ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины (форма III), обладающая образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим характеристические пики при примерно 4,1, примерно 12,3, примерно 16,5 и примерно 17,4±0,2° 2Θ.
  2. 2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, практически как показано на фиг. 5.
  3. 3. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся эндотермой плавления при примерно 260°С, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С).
  4. 4. Способ получения кристаллической формы по п.1, включающий:
    (ί) добавление гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}3,3-диметилмочевины к пиридину, нагревание этого раствора до температуры от примерно 30 до примерно 50°С и образование насыщенного раствора;
    (ίί) осаждение кристаллической формы из этого раствора;
    (ίίί) извлечение кристаллической формы путем фильтрации осадка, образованного на этапе (ίί), и сушку этой кристаллической формы.
  5. 5. Гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3- диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой.
  6. 6. Форма сольвата с муравьиной кислотой по п.5, характеризующаяся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим характеристические пики при примерно 3,8, примерно 7,4, примерно 18,3, примерно 24,2 и примерно 29,3±0,2° 2Θ.
  7. 7. Форма сольвата с муравьиной кислотой по п.5, характеризующаяся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, практически как показано на фиг. 9.
  8. 8. Способ получения гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1- ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой, включающий:
    (ί) смешивание гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины с муравьиной кислотой для образования сольвата и получение суспензии;
    (ίί) осаждение сольвата, образованного на этапе (1);
    (ίίί) извлечение сольватной формы с муравьиной кислотой путем фильтрации осадка, образованного на этапе (ίί), и сушку формы сольвата с муравьиной кислотой.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму по любому из пп.1-3 и один или более фармацевтически приемлемый ингредиент.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая сольват с муравьиной кислотой по любому из пп.5-7 и один или более фармацевтически приемлемый ингредиент.
  11. 11. Способ лечения и/или предотвращения состояния, для которого необходима модуляция дофаминового рецептора(рецепторов), включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-3.
  12. 12. Способ лечения и/или предотвращения состояния, для которого необходима модуляция дофаминового рецептора(рецепторов), включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества формы сольвата с муравьиной кислотой по любому из пп.5-7.
  13. 13. Способ по п.11, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый Ό3 рецептор и/или дофаминовый Ό2 рецептор.
  14. 14. Способ по п.11, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).
  15. 15. Способ по п.14, где состояние представляет собой шизофрению.
  16. 16. Способ по п.14, где состояние представляет собой острую манию.
  17. 17. Способ по п.12, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый Ό3 рецептор и/или дофаминовый Ό2 рецептор.
  18. 18. Способ по п.12, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).
  19. 19. Способ по п.18, где состояние представляет собой шизофрению.
  20. 20. Способ по п.18, где состояние представляет собой острую манию.
  21. 21. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояния, при котором необходима модуляция дофаминового рецептора.
    - 10 017732
  22. 22. Применение сольватной формы по любому из пп.5-7 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояния, при котором необходима модуляция дофаминового рецептора.
  23. 23. Применение по п.21, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый Ό3 рецептор и/или дофаминовый Ό2 рецептор.
  24. 24. Применение по п.21, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).
  25. 25. Применение по п.24, где состояние представляет собой шизофрению.
  26. 26. Применение по п.24, где состояние представляет собой острую манию.
  27. 27. Применение по п.22, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый Ό3 рецептор и/или дофаминовый Ό2 рецептор.
  28. 28. Применение по п.22, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).
  29. 29. Применение по п.28, где состояние представляет собой шизофрению.
  30. 30. Применение по п.28, где состояние представляет собой острую манию.
EA200901514A 2007-05-11 2008-05-09 Сольватная и кристаллическая формы гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, способы их получения и их применение в фармацевтических композициях и способах лечения состояний, для которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов EA017732B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91738307P 2007-05-11 2007-05-11
PCT/US2008/063181 WO2008141135A1 (en) 2007-05-11 2008-05-09 Novel solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901514A1 EA200901514A1 (ru) 2010-04-30
EA017732B1 true EA017732B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=40002604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901514A EA017732B1 (ru) 2007-05-11 2008-05-09 Сольватная и кристаллическая формы гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, способы их получения и их применение в фармацевтических композициях и способах лечения состояний, для которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7829569B2 (ru)
EP (1) EP2155200B1 (ru)
JP (2) JP2010526832A (ru)
KR (2) KR20150023937A (ru)
CN (1) CN101801381B (ru)
AU (1) AU2008251520B2 (ru)
CA (2) CA2756796C (ru)
CY (1) CY1118553T1 (ru)
DK (1) DK2155200T3 (ru)
EA (1) EA017732B1 (ru)
ES (1) ES2617671T3 (ru)
HK (1) HK1145148A1 (ru)
HR (1) HRP20170222T1 (ru)
HU (1) HUE033357T2 (ru)
LT (1) LT2155200T (ru)
MY (1) MY148643A (ru)
PL (1) PL2155200T3 (ru)
PT (1) PT2155200T (ru)
SI (1) SI2155200T1 (ru)
WO (1) WO2008141135A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700369A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
HUP0700370A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
KR101563383B1 (ko) * 2008-02-21 2015-10-26 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 경구 투여용 고형 제제
SG192507A1 (en) 2008-07-16 2013-08-30 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
US8489333B2 (en) 2009-05-07 2013-07-16 Halliburton Energy Services, Inc. Device orientation determination
WO2012063246A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of lurasidone hydrochloride
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
US8912197B2 (en) 2012-08-20 2014-12-16 Forest Laboratories Holdings Ltd. Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
CN105218484B (zh) * 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN106543105B (zh) * 2015-09-22 2019-10-11 江苏恩华药业股份有限公司 一种盐酸卡利拉嗪晶型ⅳ及其制备方法
US20170128981A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-11 Delavan Inc Bulk metallic glass components
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
WO2019016828A1 (en) * 2017-07-15 2019-01-24 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF TRANS-N- {4- [2- [4- (2,3-DICHLOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL] ETHYL] CYCLOHEXYL} -N ', N'-DIMETHYLUMED HYDROCHLORIDE AND POLYMORPHS THIS ONE
CN111712486A (zh) 2018-09-21 2020-09-25 上海诚妙医药科技有限公司 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
HU231500B1 (hu) 2019-04-10 2024-04-28 Richter Gedeon Nyrt Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére
TW202216672A (zh) * 2020-08-26 2022-05-01 大陸商上海博志研新藥物技術有限公司 卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、製備方法和應用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
WO2007033191A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. Glucuronate salt of a piperazine compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE102004047517A1 (de) * 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
HU230748B1 (hu) * 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
WO2007033191A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. Glucuronate salt of a piperazine compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gurevich et al. Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study IN Archives of General Psychiatry, 1997; 54:225-232; abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110028722A1 (en) 2011-02-03
US7829569B2 (en) 2010-11-09
JP2014129386A (ja) 2014-07-10
CN101801381A (zh) 2010-08-11
PL2155200T3 (pl) 2017-06-30
AU2008251520A1 (en) 2008-11-20
EP2155200A1 (en) 2010-02-24
HRP20170222T1 (hr) 2017-04-07
PT2155200T (pt) 2017-02-21
US8609665B2 (en) 2013-12-17
EP2155200B1 (en) 2016-12-07
AU2008251520B2 (en) 2014-03-06
CA2756796A1 (en) 2008-11-20
SI2155200T1 (sl) 2017-04-26
KR20150023937A (ko) 2015-03-05
MY148643A (en) 2013-05-15
HUE033357T2 (en) 2017-11-28
EA200901514A1 (ru) 2010-04-30
CA2687078C (en) 2012-04-10
HK1145148A1 (en) 2011-04-08
ES2617671T3 (es) 2017-06-19
CN101801381B (zh) 2013-08-14
WO2008141135A1 (en) 2008-11-20
LT2155200T (lt) 2017-02-10
JP2010526832A (ja) 2010-08-05
CA2756796C (en) 2018-05-22
US20090030007A1 (en) 2009-01-29
CY1118553T1 (el) 2017-07-12
KR20100027137A (ko) 2010-03-10
DK2155200T3 (en) 2017-03-13
CA2687078A1 (en) 2008-11-20
EP2155200A4 (en) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017732B1 (ru) Сольватная и кристаллическая формы гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, способы их получения и их применение в фармацевтических композициях и способах лечения состояний, для которых необходима модуляция дофаминовых рецепторов
US8912197B2 (en) Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
US9259403B2 (en) Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
JP2022530441A (ja) ７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｊａｋ－阻害剤
US20230374030A1 (en) Solid-state forms of relugolix
CN113861182B (zh) 嘧啶噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其晶型
JP2011527689A (ja) ２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミドの結晶形態
CN113861183B (zh) 取代的嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途
CN113861184B (zh) 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途
CN112851642B (zh) 苯基嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途
CN113968850B (zh) 一种神经递质再摄取抑制剂的晶型及其制备方法和用途
JP2020513006A (ja) アファチニブジマレアートの新規形態
SK12697A3 (en) Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them