JP2014129386A - カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の溶媒和物および結晶形態 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】約4.1、約12.3、約16.5、及び約17.4±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有するトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリド(III型)の結晶形態であって、該結晶形態は(i)トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをピリジンに加える工程、工程(i)における混合物を、約30℃〜約50℃の温度まで加熱し、飽和溶液を形成する工程;及び(ii)該溶液から結晶形態を沈殿させる工程により調製する。
【選択図】図5
Description
本発明は、カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の新規の溶媒和物および結晶形態、より詳細には、トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの新規の溶媒和物および結晶形態に関する。また、これらの形態を調製するためのプロセス、これらの形態を含有する組成物、およびそれらの使用の方法についても説明する。
国際公開公報第2005/012266号(特許文献1)は、D3およびD2ドーパミンレセプターサブタイプ選択性リガンドであるカルバモイル−シクロヘキサン誘導体について開示している。国際公開公報第2005/012266号(特許文献1)は、トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアが、ドーパミンD3レセプターに対する結合親和性(1〜10nMのIC50)およびドーパミンD2レセプターに対する結合親和性(10〜50nMのIC50)を有することを開示している。したがって、トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアは、ドーパミンレセプターの調節を必要とする疾患の治療における使用のために混合ドーパミンD3/D2レセプターリガンドとして使用することができる。
[本発明1001]
約4.1、約12.3、約16.5、および約17.4±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有するトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリド(III型)の結晶形態。
[本発明1002]
実質的に図5に示されているX線粉末回折パターンを有する、本発明1001記載の結晶形態。
[本発明1003]
DSCによって決定される約260℃に融解吸熱を有する、本発明1001記載の結晶形態。
[本発明1004]
(i)トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをピリジンに加える工程;および
(ii)該溶液から結晶形態を沈殿させる工程
を含む、本発明1001記載の結晶形態を調製するための方法。
[本発明1005]
工程(i)における混合物を、約30℃〜約50℃の温度まで加熱する、本発明1004記載の方法。
[本発明1006]
工程(i)が、飽和溶液を形成することを含む、本発明1004記載の方法。
[本発明1007]
(iii)結晶形態を回収する工程をさらに含む、本発明1004記載の方法。
[本発明1008]
工程(iii)が、(a)工程(ii)で形成された沈殿物を濾過すること、および(b)前記結晶形態を乾燥させることを含む、本発明1007記載の方法。
[本発明1009]
トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物。
[本発明1010]
約3.8、約7.4、約18.3、約24.2、および約29.3±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、本発明1009記載のギ酸溶媒和物。
[本発明1011]
実質的に図9に示されているX線粉末回折パターンを有する、本発明1009記載のギ酸溶媒和物。
[本発明1012]
(i)トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドとギ酸を混合して溶媒和物を形成する工程;および
(ii)工程(i)で形成された溶媒和物を沈殿させる工程
を含む、トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を調製するための方法。
[本発明1013]
工程(i)がスラリーの形成を含む、本発明1012記載の方法。
[本発明1014]
(iii)ギ酸溶媒和物を回収することをさらに含む、本発明1012記載の方法。
[本発明1015]
工程(iii)が、(a)工程(ii)で形成された沈殿物を濾過すること、および(b)前記ギ酸溶媒和物を乾燥することを含む、本発明1014記載の方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1003のいずれか一項記載の結晶形態を含む、医薬組成物。
[本発明1017]
本発明1009〜1011のいずれか一項記載のギ酸溶媒和物を含む、医薬組成物。
[本発明1018]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および/または予防するための方法であって、それを必要とする患者に本発明1001〜1003のいずれか一項記載の結晶形態の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1019]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および/または予防するための方法であって、それを必要とする患者に本発明1009〜1011のいずれか一項記載の溶媒和物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1020]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、本発明1018記載の方法。
[本発明1021]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1018記載の方法。
[本発明1022]
前記状態が統合失調症である、本発明1021記載の方法。
[本発明1023]
前記状態が急性躁病である、本発明1021記載の方法。
[本発明1024]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、本発明1019記載の方法。
[本発明1025]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1019記載の方法。
[本発明1026]
前記状態が統合失調症である、本発明1025記載の方法。
[本発明1027]
前記状態が急性躁病である、本発明1025記載の方法。
[本発明1028]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および/または予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1003のいずれか一項記載の結晶形態の使用。
[本発明1029]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および/または予防のための医薬の製造における、本発明1009〜1011のいずれか一項記載の溶媒和物の使用。
[本発明1030]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、本発明1028記載の使用。
[本発明1031]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1028記載の使用。
[本発明1032]
前記状態が統合失調症である、本発明1031記載の使用。
[本発明1033]
前記状態が急性躁病である、本発明1031記載の使用。
[本発明1034]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、本発明1029記載の使用。
[本発明1035]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1029記載の使用。
[本発明1036]
前記状態が統合失調症である、本発明1035記載の使用。
[本発明1037]
前記状態が急性躁病である、本発明1035記載の使用。
本発明は、カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の新規の溶媒和物および結晶形態、より詳細には、トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの新規の溶媒和物および結晶形態に関する。
本発明は、1つまたは複数の解析法によって同定することができるトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの結晶形態(III型)を提供する。図5に、III型のX線粉末回折パターンを示す。
別の態様において、本発明は、1種または複数種の分析法によって同定することができるトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を提供する。ギ酸溶媒和物のX線粉末回折パターンを図9に示す。
本発明の多形体および/または溶媒和物は、単独で、または製剤の有効成分として投与することができる。したがって、本発明はさらに、例えば、1種または複数種の薬学的に許容される担体を含有する、本発明の多形体および溶媒和物の医薬組成物も含む。
X線粉末回折(XRD)分析
少量の試料(〜12mg)を零点バックグラウンドホルダー上に置き、広角ベンチトップX線回折計(Model MiniFlex、Rigaku/MSC Inc.、Woodlands、TX)においてCuKα放射線(30kV×15mA)に曝露させた。当該装置は、0.05°2θの増分のステップスキャンモードにおいて操作した。角度範囲は2〜40°2θであり、スキャン速度は1.0〜3.0°2θ/分の範囲であった。データの収集および分析は、市販のソフトウェア(JADE,バージョン7.1、Materials Data, Inc.、Livermore、CA)を用いて実施した。
少量の試料(〜5mg)を、ガラススライドに装填し、Nicolet EZ Omnic5.1ソフトウェアを使用してラマン分光光度計(Thermo Nicolet Nexus 670 FT−IR/FT−Raman分光光度計、Thermo Electron、Waltham MA)のラマン・レーザーに曝露させた。すべてのスペクトルは、3600−100cm-1ストークシフト、100回スキャン、および2cm-1解像度で実施した。
保冷式冷却付属装置を備えた示差走査熱量計(MDSC Q1000、TA Instruments、New Castle、DE)を使用した。当該装置は、インジウムの純粋な試料を用いて較正した。約3〜5mgの試料を開放型アルミパンにて秤量し、乾燥窒素バージ下(流量50ml/分)において、10℃/分にて加熱した。データは、Universal Analysis 2000(TA instruments、New Castle、DE)を用いて分析した。
空冷装置を備えたThermogravimetricアナライザー(Pyris 1,Perkin Elmer、Wellesley、MA)を使用した。約3〜7mgの試料を白金TGAパンにて秤量し、乾燥窒素バージ下(流量70ml/分)において、10℃/分にて加熱した。データは、Pyrisソフトウェア(バージョン5.00.02、Perkin Elmer、Wellesley、MA)を用いて分析した。
トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを、以下の3つの条件下において様々な溶媒を用いて結晶化させた。
(i)室温での飽和溶液からの再結晶、
(ii)約45℃〜50℃での飽和溶液からの再結晶、または
(iii)スラリー、すなわち、未溶解のトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドが存在する過飽和溶液からの再結晶。
III型のトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドは、上記の基本的手順を用いて、溶媒としてピリジンを使用して調製し、得られた生成物は、条件(ii)に従って試料から単離した。
トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物は、上記の基本的手順を用いて、溶媒としてギ酸を使用して調製し、得られた生成物は、条件(iii)に従って試料から単離した。
Claims (37)
- 約4.1、約12.3、約16.5、および約17.4±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有するトランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリド(III型)の結晶形態。
- 実質的に図5に示されているX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- DSCによって決定される約260℃に融解吸熱を有する、請求項1記載の結晶形態。
- (i)トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをピリジンに加える工程;および
(ii)該溶液から結晶形態を沈殿させる工程
を含む、請求項1記載の結晶形態を調製するための方法。 - 工程(i)における混合物を、約30℃〜約50℃の温度まで加熱する、請求項4記載の方法。
- 工程(i)が、飽和溶液を形成することを含む、請求項4記載の方法。
- (iii)結晶形態を回収する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。
- 工程(iii)が、(a)工程(ii)で形成された沈殿物を濾過すること、および(b)前記結晶形態を乾燥させることを含む、請求項7記載の方法。
- トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物。
- 約3.8、約7.4、約18.3、約24.2、および約29.3±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項9記載のギ酸溶媒和物。
- 実質的に図9に示されているX線粉末回折パターンを有する、請求項9記載のギ酸溶媒和物。
- (i)トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドとギ酸を混合して溶媒和物を形成する工程;および
(ii)工程(i)で形成された溶媒和物を沈殿させる工程
を含む、トランス−1{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を調製するための方法。 - 工程(i)がスラリーの形成を含む、請求項12記載の方法。
- (iii)ギ酸溶媒和物を回収することをさらに含む、請求項12記載の方法。
- 工程(iii)が、(a)工程(ii)で形成された沈殿物を濾過すること、および(b)前記ギ酸溶媒和物を乾燥することを含む、請求項14記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態を含む、医薬組成物。
- 請求項9〜11のいずれか一項記載のギ酸溶媒和物を含む、医薬組成物。
- ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および/または予防するための方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態の有効量を投与する段階を含む、方法。
- ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および/または予防するための方法であって、それを必要とする患者に請求項9〜11のいずれか一項記載の溶媒和物の有効量を投与する段階を含む、方法。
- 前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、請求項18記載の方法。
- 前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項18記載の方法。
- 前記状態が統合失調症である、請求項21記載の方法。
- 前記状態が急性躁病である、請求項21記載の方法。
- 前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、請求項19記載の方法。
- 前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項19記載の方法。
- 前記状態が統合失調症である、請求項25記載の方法。
- 前記状態が急性躁病である、請求項25記載の方法。
- ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および/または予防のための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態の使用。
- ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および/または予防のための医薬の製造における、請求項9〜11のいずれか一項記載の溶媒和物の使用。
- 前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、請求項28記載の使用。
- 前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項28記載の使用。
- 前記状態が統合失調症である、請求項31記載の使用。
- 前記状態が急性躁病である、請求項31記載の使用。
- 前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび/またはドーパミンD2レセプターである、請求項29記載の使用。
- 前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項29記載の使用。
- 前記状態が統合失調症である、請求項35記載の使用。
- 前記状態が急性躁病である、請求項35記載の使用。
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