KR20100027137A - 카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태 - Google Patents

카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태 Download PDF

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KR20100027137A
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Abstract

본 발명은 카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태, 더욱 특히 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 신규한 용매화물 및 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 형태의 제조 방법, 이러한 형태를 함유하는 조성물, 및 이의 이용 방법을 기재하고 있다.

Description

카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태{NOVEL SOLVATE AND CRYSTALLINE FORMS OF CARBAMOYL-CYCLOHEXANE DERIVATIVES}
본원은 2007년 5월 11일자에 출원된 미국 가출원 제60/917,383호의 이익을 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에 참조문헌으로 인용된다.
기술분야
본 발명은 카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태, 더욱 특히 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 신규한 용매화물 및 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 형태의 제조 방법, 이러한 형태를 함유하는 조성물, 및 이의 이용 방법을 기재하고 있다.
국제 공보 제2005/012266호는 D3 및 D2 도파민 수용체 아형 선호 리간드인 카르바모일-사이클로헥산 유도체를 개시하고 있다. WO 제2005/012266호는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아가 도파민 D3 수용체에 대한 결합 에너지(1 내지 10 nM의 IC50)를 갖고 도파민 D2 수용체에 대한 결합 에너지(10 내지 50 nM의 IC50)를 갖는다는 것을 개시하고 있 다. 따라서, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아는 도파민 수용체(들)의 조절을 필요로 하는 장애의 치료에서 사용하기 위한 혼합된 도파민 D3/D2 수용체 리간드로서 사용할 수 있다.
헝가리 특허 출원 제P0700339호에 개시되어 있는 하나의 특정한 카르바모일-사이클로헥산 유도체는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드로도 공지된 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드이고, 이의 구조 화학식은 하기 화학식 I에 도시되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112009076770853-PCT00001
헝가리 특허 출원 제P0700339호는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 제조 방법을 개시하고 있고, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태를 기재하고 있으며, 이 형태는 본원에서 이하 다형 "I형"이라 칭한다.
본 발명은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 고체 상태 물성에 관한 것이 다. 이러한 물성은 이 화합물이 고체 형태로 수득되는 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물성은 예를 들면 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로 가공하는 동안에 물질이 취급되는 용이성에 영향을 미친다. 분말 화합물의 입자가 서로 용이하게 지나쳐 유동하지 않을 때, 제제 전문가는 콜로이드 이산화규소, 탈크, 전분 또는 3염기성 인산칼슘과 같은 유동화제를 필요로 할 수 있는 정제 또는 캡슐 제제의 개발시 이 사실을 고려해야 한다.
약학 화합물의 다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 유체 중의 이의 용출 속도이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용출 속도는 치료학적 중요성을 가질 수 있는데, 왜냐하면 이 용출 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부여하기 때문이다. 용출 속도는 또한 시럽, 엘릭서제 및 다른 액체 약제를 제제화시 고려된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압축에 대한 이의 거동 및 이의 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실질적인 물리적 특징은 단위 격자에서 분자의 배열 및 배향에 영향을 받고, 이러한 배열 및 배향은 물질의 특정한 다형 형태를 한정한다. 다형 형태는 무정형 물질 또는 다른 다형 형태의 열 거동과 상이한 열 거동을 발생시킬 수 있다. 열 거동은 모세관 융점, 열무게 분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정하고 일부 다형 형태를 다른 다형 형태와 구별하는데 사용할 수 있다. 특정한 다형 형태는 또한 분말 X선 회절법(XRPD), 고체 상태 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 라만 분광법 및 적외선(IR) 분광법으로 검출할 수 있는 명확한 분광 특성을 발생시킬 수 있다.
다형이 바람직한지를 결정할 때, 다형의 다양한 특성을 비교해야 하고 바람직한 다형은 많은 물성 변수에 기초하여 선택한다. 특정 측면, 예컨대 제조 용이성, 안정성 등이 중요할 것으로 생각되는 일부 상황에서는 하나의 다형이 바람직할 수 있다는 것은 전적으로 가능하다. 다른 상황에서는, 더 우수한 용해도 및/또는 더 훌륭한 약동학에 대해 다른 다형이 바람직할 수 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형 형태 및 용매화물의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 개선하는 새로운 기회를 제공한다. 이는 제제 전문가가 예를 들면, 표적화된 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특성을 갖는 약학 제형(dosage form)을 설계하는데 이용가능한 물질의 레퍼토리를 확장시킨다. 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 신규한 다형 형태 및 용매화물이 본 발명에 이르러 개발되었다.
발명의 개요
본 발명은 카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태, 더욱 특히 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 신규한 용매화물 및 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 형태의 제조 방법, 이러한 형태를 함유하는 조성물, 및 이의 이용 방법을 기재하고 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형의 X선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형에 대한 FT 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형에 대한 시차 주사 열량법 트레이스(trace)를 보여준다.
도 4는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형에 대한 열무게 분석을 보여준다.
도 5는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형의 X선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 6은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형에 대한 FT 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 7은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형에 대한 시차 주사 열량법 트레이스를 보여준다.
도 8은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형에 대한 열무게 분석을 보여준다.
도 9는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 포름산 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 10은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 포름산 용매화물에 대한 FT 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 11은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 포름산 용매화물에 대한 시차 주사 열량법 트레이스를 보여준다.
도 12는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 포름산 용매화물에 대한 열무게 분석을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태, 더욱 특히 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 신규한 용매화물 및 결정 형태에 관한 것이다.
헝가리 특허 출원 제P0700339호는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태를 개시하고 있고, 이 형태는 본원에서 이하 다형 "I형"이라 칭한다.
I형의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 제공되어 있다. I형은 약 6.7, 약 7.5, 약 13.3, 약 21.2, 및 약 23.1 ± 0.2°2Θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형에 대한 FT-라만 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형에 대한 DSC 트레이스를 보여준다.
도 4는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형에 대한 열무게 분석을 보여준다.
III 형
본 발명은 1 이상의 분석 방법에 의해 확인될 수 있는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태(III형)를 제공한다. III형의 X선 분말 회절 패턴은 도 5에 제공되어 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 약 4.1, 약 12.3, 약 16.5, 및 약 17.4 ± 0.2°2Θ에서 1 이상의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태(III형)를 제공한다. 추가의 실시양태에서, X선 회절 패턴은 약 4.1, 약 12.3, 약 16.5, 및 약 17.4 ± 0.2°2Θ로부터 선택된 1 이상, 예를 들면, 2 이상, 3 또는 4 이상의 특징적인 피크를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형은 실질적으로 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 용어 "실질적으로"와 관련하여, 당해 분야의 숙련된 당업자는 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 이용된 특정한 기구에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 기구 변경 및 다른 인자는 2Θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, XRD 피크 지정은 + 또는 - 약 0.2°2Θ로 변할 수 있다.
트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형은 또한 도 6에 도시된 이의 FT 라만 스펙트럼에 의해 확인될 수 있다.
다른 실시양태에서, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형은 또한 도 7에 도시된 바와 같은 이의 특징적인 시차 주사 열량법(DSC) 트레이스로 확인될 수 있다. 추가의 실시양태에서, III형은 약 260℃에서 용융 흡열(melting endotherm)을 나타내는 DSC 트레이스를 특징으로 한다.
트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형에 대한 열무게 분석(TGA) 트레이스는 도 8에 도시되어 있다.
본 발명은 또한 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 결정 III형의 제조 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, III형은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드를 피리딘 중에 용해시켜 용액(예, 과포화 용액)을 형성하고 이 용액으로부터 III형을 결정화함으로써 제조할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 피리딘 중의 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 혼합물을 재결정화 이전에 가열한다. 적합한 온도는, 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 60℃, 예컨대 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 45℃이다.
다른 실시양태에서, III형 생성물을 제조하기 위한 출발 물질은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형이다.
재결정화는 용매의 냉각 또는 증발에 의한 침전 유도와 같은 당해 분야의 다양한 일상적 방법 중 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용해 이후에, 결정화는 혼합물의 냉각에 의해 유도한다. 예를 들면, 냉각은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행할 수 있다. 다른 실시양태에서, 결정은 실온에서 포화 용액으로부터 수득할 수 있다.
결정 형태는 건조시킬 수 있다. 예를 들면, 건조는 (예, 용매를 증발시킴으로써) 대기압, 또는 저압(1 atm 이하), 예를 들면, 약 100 mm Hg 이하에서 수행한다. 예를 들면, 건조는 대기압 및 실온에서 수행한다.
하나의 실시양태에서, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형은 실질적으로 순수한 형태로 분리한다.
포름산 용매화물
다른 실시양태에서, 본 발명은 1 이상의 분석 방법으로 확인될 수 있는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물을 제공한다. 포름산 용매화물의 X선 분말 회절 패턴은 도 9에 제공되어 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 약 3.8, 약 7.4, 약 18.3, 약 24.2, 및 약 29.3 ± 0.2°2Θ에서 1 이상의 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 약 3.8, 약 7.4, 약 18.3, 약 24.2, 및 약 29.3 ± 0.2°2Θ로부터 선택된 1 이상, 예를 들면, 2 이상, 3 이상, 4, 또는 5 이상의 특징적인 피크를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 포름산 용매화물은 실질적으로 도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물은 또한 도 10에 도시된 이의 FT 라만 스펙트럼으로 확인될 수 있다.
다른 실시양태에서, 포름산 용매화물은 또한 도 11에 도시된 바와 같은 이의 특징적인 시차 주사 열량법(DSC) 트레이스로 확인될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 포름산 용매화물은 약 77℃에서 흡열 및 약 262℃에서 용융 흡열을 나타내는 DSC 트레이스를 특징으로 한다.
포름산 용매화물에 대한 열무게 분석(TGA) 트레이스는 도 12에 도시되어 있다.
포름산 용매화물은 예를 들면 고체 상태로 고온, 예를 들면, 90℃에서 가열시 탈용매화(예, I형으로 전환)시킬 수 있다.
본 발명은 또한 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 포름산 용매화물은 포름산 중의 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 슬러리로부터 포름산 용매화물을 결정화함으로써 제조할 수 있다.
다른 실시양태에서, 포름산 용매화물을 제조하기 위한 출발 물질은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형이다.
재결정화는 용매의 냉각 또는 증발에 의한 침전 유도와 같은 당해 분야의 다양한 일상적 방법 중 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용해 이후에, 결정화는 혼합물의 냉각에 의해 유도한다. 예를 들면, 냉각은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행할 수 있다. 다른 실시양태에서, 결정은 실온에서 포화 용액으로부터 수득할 수 있다.
결정 형태는 건조시킬 수 있다. 예를 들면, 건조는 (예, 용매를 증발시킴으로써) 대기압, 또는 저압(1 atm 이하), 예를 들면, 약 100 mm Hg 이하에서 수행한다. 예를 들면, 건조는 대기압 및 실온에서 수행한다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 X선 분말 회절에 의해 수득된 피크의 상대 강도 및 위치 및 적외선 또는 라만 분광법으로 수득된 띠는 특히 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 이용된 특정한 기구에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
조성물
본 발명의 다형 및/또는 용매화물은 단독으로 또는 제제의 활성성분으로서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 본 발명의 다형 및 용매화물의 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 투여하기에 적합한 다양한 제제를 제조하기 위한 절차를 기재하고 있는 다양한 표준 참조문헌이 이용가능하다. 가능한 제제 및 제법의 예는 예를 들면, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.,] 뿐만 아니라, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)]에 함유되어 있다.
본 발명의 다형 및 용매화물의 투여는 예를 들면 경구로, 비강으로, 비경구로(피하로, 정맥내로, 근육내로, 흉골내로 및 주입으로), 흡입으로, 직장으로, 질내로, 국소로 및 안내 투여로 환자 필요에 따라 수행할 수 있다.
정제, 젤캡제, 캡슐제, 캐플렛제, 과립제, 항담제 및 벌크 산제와 같은 고체 형태를 비롯한 다양한 고체 경구 제형을 본 발명의 다형 및 용매화물을 투여하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 다형 및 용매화물은 단독으로 또는 다양한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕괴제, 보존제, 착색제, 방향제, 활택제 등(이들에 국한되지는 않음)을 비롯한 당해 분야에 공지된 부형제와 배합하여 투여할 수 있다. 시간 방출 캡슐, 정제 및 젤은 또한 본 발명의 화합물을 투여시 유리할 수 있다.
다양한 액체 경구 제형은 또한 수성 및 비수성 액제, 에멀션제, 현탁제, 시럽제, 및 엘릭서제를 비롯한 본 발명의 다형 및 용매화물을 투여하는데 사용할 수 있다. 이러한 제형은 또한 물과 같은 당해 분야에 공지된 적합한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제, 방향제뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 유화 및/또는 현탁시키는 제제와 같은 당해 분야에 공지된 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 다형 및 용매화물은 예를 들면 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 다른 제제가 또한 가능하다.
본 발명의 다형 및 용매화물의 직장 투여를 위한 좌제는 화합물을 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 질내 투여를 위한 제제는, 활성 성분 이외에, 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 담체를 함유하는 패서리, 탑폰, 크림제, 겔제, 패스트 폼(past foam), 또는 분무 제형의 형태일 수 있다.
국소 투여의 경우, 약학 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 크림제, 연고제, 도고제, 로션제, 에멀션제, 현탁제, 겔제, 용제, 페이스트, 산제, 분무제, 및 점적액의 형태일 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패취와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함한다.
흡입을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제를 또한 제조할 수 있다. 예를 들면, 호흡기 장애의 치료의 경우, 본 발명에 따르는 화합물은 분말(예, 미세 분말)의 형태로 또는 분무화 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입에 의해 투여할 수 있다. 에어로졸 제제는 가압 허용가능한 추진제에 위치할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형을 함유하는 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형 및 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형을 함유하는 조성물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물을 함유하는 조성물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물 및 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형 및/또는 III형을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 도파민 수용체, 예를 들면, 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 도파민 수용체, 예를 들면, 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 병태의 치료 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 1 이상의 화합물을 이용하는 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 조절을 필요로 하는 병태의 치료 방법을 제공한다.
도파민 신경전달물질 시스템의 기능이상은 각각 정신분열증, 약물 남용 및 파킨슨병과 같은 몇몇 신경정신병적 및 신경퇴행적 장애의 병리학에 관여한다. 도파민의 효과는 D1 - (D1, D5) 또는 D2 - (D2, D3, D4) 부류에 속하는 5 이상의 명확한 도파민 수용체를 통해 조정된다. D3 수용체는 대뇌 도파민 시스템의 특징적인 분포를 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 높은 밀도는 즉좌핵(nucleus accumben) 및 깔레하섬(island of Calleja)과 같은 특정한 변연 구조에서 발견된다. 따라서, D3 수용체의 우선적 표적화는 도파민 기능의 보다 선택적인 조절을 위한, 그리고 결과적으로 정신분열증, 감정 또는 인지 기능이상 및 중독(예를 들면, 문헌[Sokoloff, P. et al.: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J. C., et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231] 참조), 중독(예를 들면, 문헌[Pilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371] 참조) 및 파킨슨병(예를 들면, 문헌[Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12, 391] 참조) 또는 통증(예를 들면, 문헌[Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9) 참조]과 같은 몇몇 비정상에서 성공적인 치료 개재를 위한 전도유망한 접근법일 수 있다.
D2 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있고 다양한 생리학적 기능 및 병리학적 상태에 관여하는 것으로 공지되어 있다. D2 길항제는 예를 들면 항정신병제로서 널리 사용되는 약물이다. 그러나, D2 수용체의 과다한 길항작용은 추체외 운동 증상, 정신운동 진정 또는 인지 장애와 같은 원치않는 부작용을 야기하는 것으로 또한 널리 공지되어 있다. 이러한 부작용은 D2 길항제 화합물의 치료학적 이용을 심각하게 제한한다(Wong A. H. C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.)
추가의 양태에서, 본 발명은 도파민 D3 및/또는 D2 수용체의 우선적 조절을 필요로 하는 병태, 예를 들면 정신병(예, 정신분열증, 분열 정동형 장애), 정신분열증을 수반하는 인지 장애, 경도 내지 중도 인지 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병적 상태, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 양극성 장애, 편집성 및 망상성 장애, 파킨슨병과 같은 운동이상 장애, 신경이완성 유발 파킨슨증후군, 지발성 안면마비, 섭식 장애(예, 신경성 대식증), 주의력 결핍 장애, 아동에서 과잉행동 장애, 우울증, 불안, 성기능 장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자페증 및 약물 남용의 치료 방법으로서, 본 발명의 다형 또는 용매화물 또는 이들의 조합의 유효량을 이의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르는 D3를 선호하는 D3/D2 길항제에 대한 바람직한 용도는 정신분열증, 분열 정동형 장애, 정신분열증을 수반하는 인지 장애, 경도 내지 중도 인지 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병적 상태, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 양극성 장애, 편집성 및 망상성 장애, 파킨슨병과 같은 운동이상 장애, 신경이완성 유발 파킨슨증후군, 우울증, 불안, 약물 남용(예, 코카인 중독)의 치료에 있다.
하나의 실시양태에서, 치료된 병태는 정신분열증이다. 하나의 실시양태에서, 치료된 병태는 급성 조증이다. 추가의 실시양태에서, 치료된 병태는 양극성 장애와 관련되는 급성 조증이다.
상기 기재된 2의 수용체 작용의 특정한 조합은 D3 길항작용(예, 인지 향상 효과, 추체외 운동 증상의 억제, 약물 남용에 대한 억제 작용) 및 D2 길항작용(예, 항정신성 효과) 둘 다의 유리한 작용의 동시 표현을 허용한다. 또한, 동일한 조합은 놀랍게도 D2 길항작용(예, 추체외 증상, 정신운동 진정, 인지 장애)의 불리한 특징이 상쇄되도록 한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단일 요법으로 투여한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법의 일부로서 투여한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질병 또는 병태의 치료/예방/억제 또는 완화에서 사용되는 다른 약물 또는 요법과 병용하여 사용할 수 있다.
이러한 다른 약물(들)은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 이러한 다른 약물(들)에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 1 이상의 다른 약물과 동시에 사용할 때, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학 단위 제형을 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 1 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 보통 (성인 환자의 경우) 본 발명의 화합물의, 예를 들면, 1 mg 내지 500 mg, 예컨대 10 mg 내지 400 mg, 예를 들면 10 mg 내지 250 mg의 경구 용량 또는 0.1 mg 내지 100 mg, 예컨대 0.1 mg 내지 50 mg, 예를 들면 1 내지 25 mg의 정맥내, 피하, 또는 근육내 용량의 1일 용량 요법으로 투여할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 활성 성분은 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg 또는 약 15 mg의 양으로 투여한다. 예를 들면, 활성 성분은 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg 또는 약 6 mg의 양으로 투여한다. 예시적인 실시양태에서, 활성 성분은 약 1.5 mg, 약 3 mg 또는 약 4.5 mg의 양으로 투여한다. 추가의 실시양태에서, 활성 성분은 이러한 용량의 임의의 2 용량 사이의 범위인 양으로 투여한다. 예를 들면, 활성 성분은 약 0.5 mg 내지 약 12 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg 범위의 양으로 투여한다. 예시적인 실시양태에서, 활성 성분은 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg 범위의 양으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 1일 1회 내지 4회, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속 요법의 기간 동안, 예를 들면 1 주 이상 동안 적합하게 투여할 수 있다.
예를 들면, 정신분열증, 급성 조증, 및 상기 언급된 다른 병태를 겪고 있고 이의 치료를 필요로 하는 피험체는 예를 들면 본원에 기재된 조성물 및 제형(이들에 국한되지는 않음)에 따라 제제화된 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 III형의 치료학적 유효량을 (임의로 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 1 이상의 다른 형태(들), 예컨대 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형 등과 함께) 투여하여 치료할 수 있다.
예를 들면, 정신분열증, 급성 조증, 및 상기 언급된 다른 병태를 겪고 있고 이의 치료를 필요로 하는 피험체는 예를 들면 본원에 기재된 조성물 및 제형(이들에 국한되지는 않음)에 따라 제제화된 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물의 치료학적 유효량을 (임의로 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 1 이상의 다른 형태(들), 예컨대 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형 및/또는 III형 등과 함께) 투여하여 치료할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 통상적인 당업자가 측정한 특정한 값에 대해 허용가능한 오차 범위 내를 의미하고, 이는 그 값을 어떻게 측정 또는 결정하는지에, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존한다. 예를 들면, "약"은 당해 분야의 실행마다 1 또는 1 이상의 표준 편차 내를 의미한다. 또는, "약"은 기재된 값의 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 1 % 이하 범위를 의미할 수 있다.
용어 "실질적으로"는 예를 들면, 약 90 중량%, 예를 들면, 약 91 중량% 초과, 약 92 중량% 초과, 약 93 중량% 초과, 약 94 중량% 초과, 약 95 중량% 초과, 약 96 중량% 초과, 약 97 중량% 초과, 약 97.5 중량% 초과, 약 98 중량% 초과, 약 99 중량% 초과, 약 99.5 중량% 초과, 또는 약 99.9 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다.
용어 "치료하는"은 피험체에서 1 이상의 병태의 증상의 경감, 완화, 지연, 감소, 반전, 개선 또는 예방을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 발병(즉, 질병의 임상적 징후 이전의 기간)의 정지, 지연 및/또는 병태의 진행 또는 악화의 위험 감소를 의미할 수 있다.
"유효량"은 질병을 치료하기 위해 환자(예, 포유류)에게 투여할 때, 질병에 대한 이러한 치료를 유효하게 하기에 충분한 본 발명의 용매화물 또는 다형의 양, 또는 본 발명의 목적을 달성하기 위해 도파민 수용체(예, 도파민 D2 및/또는 도파민 D3 수용체)를 조절하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 나이, 체중 등에 따라 변할 것이다.
치료 화합물의 투여가 질병 또는 장애에 대해 효과적인 치료 요법인 피험체 또는 환자는 바람직하게는 사람이지만, 임상 시험 또는 선별 또는 활성 실험과 관련하여 실험실 동물을 비롯한 임의의 동물일 수 있다. 따라서, 당해 분야의 숙련된 당업자는 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 특히 인간, 고양이과 또는 개과 피험체와 같은 가축 동물, 소, 말, 염소, 양, 및 돼지 피험체(이들에 국한되지는 않음)와 같은 농장 동물, 야생 동물(야생에 있던 또는 동물원에 있던), 마우스, 랫트, 래빗, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 연구실 동물, 닭, 칠면조, 지저귀는 새 등과 같은 조류 종(이들에 국한하고자하는 의미로 의도되지 않음)을 비롯한, 즉 수의학적 의학 용도를 위한, 임의의 동물, 특히 포유류에 투여하기에 적합하다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하는 것뿐이며 본 발명에 의해 포함되는 많은 변형예와 등가물은 본 개시내용을 파악할 때 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명백할 것이므로 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
X-선 분말 회절 ( XRD ) 분석
소량의 시료(~12 mg)를 제로 백그라운드 홀더(zero background holder) 상에 적재하고 광각 탁상 X-선 회절계(모델 MiniFlex, 리가쿠/엠에스씨사(Rigaku/MSC Inc.)제, 미국 텍사스주 우드랜즈 소재)에서 CuKα 방사선(30 kV × 15 mA)에 노광시켰다. 증분 0.05°2θ에서 스텝 주사 모드로 기구를 작동시켰다. 각도 범위는 2 내지 40°2θ이었고, 주사율은 1.0~3.0°2θ/분이었다. 상용 소프트웨어(JADE, 버전 7.1, 머티어리얼즈 데이터사(Materials Data, Inc.)제, 미국 캘리포니아주 리버모어 소재)를 이용하여 데이터 보정 및 분석을 수행하였다.
푸리에 변환 라만 분광법( FT - Raman )
소량의 시료(~5 mg)를 유리 슬라이드 상에 적재하고 Nicolet EZ Omnic 5.1 소프트웨어를 이용하여 라만 분광광도계(Thermo Nicolet Nexus 670 FT-IR/FT-라만 분광계, 써모 일렉트론(Thermo Electron)제, 미국 메사추세스주 월탐 소재)에서 라만 레이저에 노광시켰다. 모든 스펙트럼을 3600~100 cm-1 스토크스 이동(stokes shift), 100 스캔 및 2 cm-1 분해능에서 실행하였다.
시차 주사 열량법( DSC )
냉장된 냉각 부속품이 있는 시차 주사 열량계(MDSC QlOOO, 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments)제, 미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재)를 사용하였다. 인듐의 순수 시료에 의해 기구를 보정하였다. 개방된 알루미늄 팬에 약 3~5 mg의 시료를 계량하고 10℃/분에서 건조 질소 퍼즈 하에(유속 50 ㎖/분) 가열하였다. Universal Aanlysis 2000(티에이 인스트루먼츠제, 미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재)을 이용하여 데이터를 분석하였다.
열중량 분석( TGA )
공랭식 열중량 분석기(Pyris 1, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)제, 미국 메사추세츠주 웰즐리 소재)를 사용하였다. 백금 TGA 팬에 약 3~7 mg의 시료를 계량하고 10℃/분에서 건조 질소 퍼즈 하에(유속 70 ㎖/분) 가열하였다. Pyris 소프트웨어(버젼 5.00.02, 퍼킨 엘머제, 미국 메사추세츠주 웰즐리 소재)를 이용하여 데이터를 분석하였다.
헝가리 특허 출원 제P0700339호에 기재된 바와 같이 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이 드로클로라이드 I형을 제조하였다.
일반적인 실험 과정
세 가지 조건하에 다양한 용매를 사용하여 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드를 결정화하였다:
(i) 실온에서 포화 용액으로부터의 재결정화 조건,
(ii) 대략 45℃ 내지 5O℃에서 포화 용액으로부터의 재결정화 조건, 또는
(iii) 슬러리로부터, 즉 용해되지 않은 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드가 존재한 과포화 용액으로부터의 재결정화 조건.
한 세트의 시료 제제로부터 다른 시료를 얻기 위해, 다음의 제조 방법을 이용하였다.
계량된 양의 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형을 유리 시험관 중에 25℃에서 일정 부피의 특정한 용매 중에 분산시킨 다음, 뚜껑을 덮고 2 시간 동안 초음파 분해하였다. 이 시료의 1/3을 빼서, 시린지가 없는 여과기를 통해 여과한 다음, 재결정화(조건 (i))를 위해 웰 플레이트로 이동시켰다. 남은 시료를 추가로 대략 45℃에서 수조 중에서 2 시간 동안 초음파 분해/교반하였다. 남은 시료의 반을 여과하여 재결정화(조건 (ii))를 위해 웰 플레이트로 이동시켰다. 남은 슬러리를 시험관(조건 (iii))에 변화없이 방치하였다. 과정 진행 중에, 임의 시점에 전체 출 발 물질이 용매 중에 더 많이 용해되면, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 I형을 첨가하여 포화 상태를 유지하였다.
실온에서 재결정화를 수행하고, 재결정화된 시료를 주위 조건하에 건조시켰다.
실시예 1: 트랜스-1 {4- [2- [4-(2,3- 디클로로페닐 )- 피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸- 우레아 하이드로클로라이드 III 형의 제법
상기 일반적인 과정을 이용하여, 용매로서 피리딘을 사용함으로써, III형 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드를 제조하고, 조건 (ii)에 따라 시료로부터 생성물을 분리하였다.
실시예 2: 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3- 디클로로페닐 )-피페라진-1-일]-에틸]- 사이클로헥실 }-3,3-디메틸- 우레아 하이드로클로라이드 포름산 용매화물의 제법
상기 일반적인 과정을 이용하여, 용매로서 포름산을 사용함으로써, 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드 포름산 용매화물을 제조하고, 조건 (iii)에 따라 시료로부터 생성물을 분리하였다.
도 5(III형) 및 도 9(포름산 용매화물)의 XRPD 패턴에 대한 피크 위치는 표 1에 제공되어 있다.
III형 포름산 용매화물
2Θ(°) d-간격(Å) 상대 강도 2Θ(°) d-간격(Å) 상대 강도
4.11 21.480 23.4 3.86 22.872 33.8
10.27 8.608 1.2 7.47 11.825 83.3
10.58 8.359 3.5 11.06 7.993 5.8
11.04 8.011 4.7 12.76 6.933 5.2
12.34 7.167 100.0 13.45 6.578 6.0
12.60 7.019 28.8 14.07 6.289 7.0
14.32 6.180 19.9 14.70 6.021 6.0
14.71 6.017 10.1 15.50 5.712 9.2
15.28 5.795 6.0 16.40 5.400 11.7
16.50 5.368 51.0 17.24 5.139 14.8
16.85 5.257 14.2 17.64 5.024 100.0
17.41 5.090 45.7 18.33 4.836 99.8
17.97 4.932 45.3 18.97 4.674 3.9
18.63 4.759 10.5 19.59 4.527 3.4
19.13 4.636 58.6 20.18 4.397 2.6
20.64 4.300 33.9 20.47 4.335 1.9
21.10 4.207 8.2 21.33 4.162 2.6
21.55 4.120 6.4 22.01 4.035 23.7
21.86 4.063 3.4 22.63 3.926 32.1
22.49 3.950 44.1 24.28 3.663 35.8
23.77 3.740 23.4 25.07 3.549 97.2
24.24 3.669 37.5 25.72 3.461 75.8
24.85 3.581 3.7 26.77 3.327 2.7
25.17 3.535 16.5 27.23 3.272 34.6
25.47 3.495 17.8 27.51 3.240 25.2
26.25 3.392 6.4 27.92 3.193 1.9
26.47 3.365 6.4 28.24 3.158 18.1
27.03 3.296 30.1 28.71 3.107 9.2
27.51 3.240 14.3 29.35 3.041 24.2
27.71 3.217 11.6 30.06 2.970 13.1
29.08 3.068 24.7 30.40 2.938 17.7
29.70 3.005 7.5 30.93 2.889 2.4
30.02 2.974 4.8 32.07 2.789 27.2
30.41 2.937 1.6 32.39 2.762 22.9
31.39 2.848 35.3 32.74 2.733 10.5
31.68 2.822 13.7 33.47 2.675 14.9
32.20 2.778 3.7 33.83 2.648 13.8
32.37 2.763 1.6 35.07 2.557 13.5
32.74 2.733 1.4 35.51 2.526 11.4
33.38 2.682 33.7 36.01 2.492 1.2
33.98 2.636 4.1 37.04 2.425 2.6
34.52 2.596 1.9 37.52 2.395 4.6
34.93 2.567 9.8 37.69 2.385 6.0
35.40 2.534 25.8 38.23 2.352 3.9
35.80 2.506 8.5 38.92 2.312 12.4
36.24 2.477 6.8
36.84 2.438 3.2
37.65 2.387 7.4
38.05 2.363 19.9
본 발명이 본 발명의 대표적인 실시양태를 참조하여 설명되고 기재되어 있지만, 이러한 참조는 본 발명에 대한 한정을 의미하지 않으며, 어떠한 한정도 암시하지 않을 것이다. 본 발명은 형태 및 기능에서 상당한 변형예, 변경예, 및 등가물일 수 있고, 본 개시내용의 이점을 갖는 관련 기술에서 숙련된 당업자는 이러한 변형, 변경, 및 등가물을 만들 수 있을 것이다.
설명되고 기재된 본 발명의 실시양태는 예시일 뿐이며, 본 발명을 범위를 총망라하는 것은 아니다. 결과적으로, 본 발명은 첨부된 청구의 범위의 사상과 범위에 의해서만 한정될 것이며, 모든 점에서 등가물을 완전히 인정한다.
본 발명에서 인용된 모든 참고문헌은 전체로서 참조함으로써 본 발명에 포함된다.

Claims (37)

  1. 약 4.1, 약 12.3, 약 16.5, 및 약 17.4 ± 0.2°2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태 (III형).
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  3. 제1항에 있어서, DSC로 측정할 때 약 260℃에서 용융 흡열(melting endotherm)을 갖는 결정 형태.
  4. 제1항의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    (i) 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드를 피리딘에 첨가하는 단계, 및
    (ii) 이 용액으로부터 결정 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(i)에서의 혼합물은 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도로 가 열하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 단계(i)는 포화 용액을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 결정 형태를 회수하는 단계(iii)를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계(iii)는 (a) 단계(ii)에서 형성된 침전물을 여과시키는 단계 및 (b) 결정 형태를 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  9. 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물.
  10. 제9항에 있어서, 약 3.8, 약 7.4, 약 18.3, 약 24.2, 및 약 29.3 ± 0.2°2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 포름산 용매화물.
  11. 제9항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 갖는 포름산 용매화물.
  12. 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥 실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드의 포름산 용매화물의 제조 방법으로서,
    (i) 트랜스-1 {4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-사이클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 하이드로클로라이드를 포름산과 혼합하여 용매화물을 형성하는 단계, 및
    (ii) 단계(i)에서 형성된 용매화물을 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계(i)는 슬러리의 형성을 포함하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, (iii) 포름산 용매화물을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계(iii)는 (a) 단계(ii)에서 형성된 침전물을 여과시키는 단계 및 (b) 포름산 용매화물을 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 포름산 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  18. 도파민 수용체(들)의 조절을 필요로 하는 병태의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결정 형태의 유효량을 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 도파민 수용체(들)의 조절을 필요로 하는 병태의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 용매화물의 유효량을 그러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 도파민 수용체는 도파민 D3 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체인 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 병태는 정신분열증, 분열 정동형 장애, 정신분열증을 수반하는 인지 장애, 경도 내지 중도 인지 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병적 상태, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 양극성 장애, 편집성 및 망상성 장애, 파킨슨병과 같은 운동이상 장애, 신경이완제 유발 파킨슨증후군, 우울증, 불안, 및 약물 남용으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 병태는 정신분열증인 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 병태는 급성 조증인 것인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 도파민 수용체는 도파민 D3 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체인 것인 방법.
  25. 제19항에 있어서, 병태는 정신분열증, 분열 정동형 장애, 정신분열증을 수반하는 인지 장애, 경도 내지 중도 인지 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병적 상태, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 양극성 장애, 편집성 및 망상성 장애, 파킨슨병과 같은 운동이상 장애, 신경이완제 유발 파킨슨증후군, 우울증, 불안, 및 약물 남용으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 병태는 정신분열증인 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 병태는 급성 조증인 것인 방법.
  28. 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결정 형태의 용도.
  29. 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 의 제조에서 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 용매화물의 용도.
  30. 제28항에 있어서, 도파민 수용체는 도파민 D3 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체인 것인 용도.
  31. 제28항에 있어서, 병태는 정신분열증, 분열 정동형 장애, 정신분열증을 수반하는 인지 장애, 경도 내지 중도 인지 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병적 상태, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 양극성 장애, 편집성 및 망상성 장애, 파킨슨병과 같은 운동이상 장애, 신경이완제 유발 파킨슨증후군, 우울증, 불안, 및 약물 남용으로부터 선택되는 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 병태는 정신분열증인 것인 용도.
  33. 제31항에 있어서, 병태는 급성 조증인 것인 용도.
  34. 제29항에 있어서, 도파민 수용체는 도파민 D3 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체인 것인 용도.
  35. 제29항에 있어서, 병태는 정신분열증, 분열 정동형 장애, 정신분열증을 수반 하는 인지 장애, 경도 내지 중도 인지 결함, 치매, 치매와 관련된 정신병적 상태, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 양극성 장애, 편집성 및 망상성 장애, 파킨슨병과 같은 운동이상 장애, 신경이완제 유발 파킨슨증후군, 우울증, 불안, 및 약물 남용으로부터 선택되는 것인 용도.
  36. 제35항에 있어서, 병태는 정신분열증인 것인 용도.
  37. 제35항에 있어서, 병태는 급성 조증인 것인 용도.
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