JP2023546238A - 慢性的なｓｓｒｉレジメンの後にシロシビンに対する感受性を高めるためのベンゾジアゼピンの使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、患者の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、患者に、治療有効用量のシロシビン及び１つ以上のベンゾジアゼピンを同時投与することを含む、方法を提供する。また、本開示は、シロシビン療法を投与する前の患者のＳＳＲＩ休薬期間を低減するための方法も提供する。【選択図】図１
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関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６３／０９４，６２４号（２０２０年１０月２１日出願）の優先権を主張し、当該出願は、参照により全体として本明細書に援用される。
本出願は、米国仮出願第６３／０９４，６２４号（２０２０年１０月２１日出願）の優先権を主張し、当該出願は、参照により全体として本明細書に援用される。
サイケデリック薬は、いくつかの精神医学的適応症で極めて有望視されている。現在のサイケデリック薬投与ガイドラインでは、慢性的な選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）レジメンを受けている患者は、ＳＳＲＩがシロシビンの感受性に及ぼす影響が観測されることから、シロシビン療法の投与の前にＳＳＲＩ療法を少なくとも２週間中止することが推奨されている。これにより、患者は、この「休薬」期間中、薬理学的支援がない状態で危険な状態に置かれ、ＳＳＲＩの離脱症状にさらされる。そのため、この休薬期間を低減して、シロシビン療法を必要とする患者が支援を受けない期間を短くし、患者に対するリスクを低減し、患者の経験を改善し、患者のコンプライアンスを向上させる必要性が存在する。
本開示は、シロシビン療法を投与する前の患者のＳＳＲＩ休薬期間を低減するための方法を提供する。
本明細書では、シロシビンの投与を、それを必要とする対象において行う方法であって、シロシビンの投与の前に、対象が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）療法レジメンを受けており、ａ）シロシビンの投与の１～３５日前にＳＳＲＩ療法を中止することと、ｂ）シロシビンの投与の少なくとも１～３５日前から少なくとも１日に１回、対象に１つ以上のベンゾジアゼピンを投与することと、対象にシロシビンを投与することとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は用量調整期間中に中止され、用量調整期間中に、ＳＳＲＩの用量は維持用量から中止まで低減される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、ＳＳＲＩ用量調整期間中に投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、ＳＳＲＩの中止後に投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、ＳＳＲＩ用量調整期間前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は即時に中止され、ＳＳＲＩの即時中止は用量調整期間を含まない。
いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、ＳＳＲＩ療法の中止後に投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、ＳＳＲＩ療法の中止前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～７日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２８日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～１４日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～７日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～３５日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２８日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～１４日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～７日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～３５日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２８日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２１日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～１４日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～７日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～３５日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２８日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～２１日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～１４日前に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の１～７日前に投与される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、３～４日ごとに少なくとも約１０％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、３～４日ごとに少なくとも約２５％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、３～４日ごとに少なくとも約５０％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、１週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、１週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、１週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、２週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、２週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、２週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、シロシビンの投与の１週間～１６週間前に開始する。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、シロシビンの投与の１週間～１２週間前に開始する。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、シロシビンの投与の１週間～８週間前に開始する。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、シロシビンの投与の１週間～４週間前に開始する。
いくつかの実施形態において、１日のＳＳＲＩ維持用量は、シロシビンの投与の１週間～２週間前に開始する。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩは、シロシビンの投与の１４日前に中止される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ用量調整期間は、ａ）対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与することと、ｂ）シロシビンの投与の１４～２０日前に、対象の維持用量の４０～６０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与することと、ｃ）シロシビンの投与の７～１３日前に、対象の維持用量の２５～４０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与することと、ｄ）シロシビンの投与の１～６日前に、対象の維持用量の５～２５％の１つ以上のＳＳＲＩを患者に投与することとを含む。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ用量調整期間は、ａ）対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与することと、ｂ）シロシビンの投与の１４～２０日前に、対象の維持用量の３０～６０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与することと、ｃ）シロシビンの投与の７～１３日前に、対象の維持用量の５～３０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与することと、ｄ）シロシビンの投与の６日前に、ＳＳＲＩ療法を中止することとを含む。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用は、本開示の方法に従って治療した後に低減される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用は、頭痛、無力症、インフルエンザ症候群、発熱、血管拡張、吐き気、下痢、食欲不振、口渇、消化不良、便秘、鼓腸、嘔吐、体重減少、不眠、神経過敏、不安、傾眠、めまい、振戦、性欲減退、思考異常、発汗、発疹、そう痒、視覚異常、消化不良、腹痛、疲労、関節痛、筋肉痛、傾眠、激越、月経困難、性欲減退、あくび、上気道感染、鼻炎、副鼻腔炎、射精障害、射精遅延、インポテンツ、気分不快、過敏性、激越、めまい、感覚障害（例えば、電気ショックなどの感覚異常）、錯乱、嗜眠、情緒不安定、及び軽躁状態からなる群より選択される。
これら及び他の実施形態は、以下に記載する発明を実施するための形態で、より詳細に取り上げる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。発明を実施するための形態で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていない。
単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な指示がない限り、複数形も含むことが意図されている。
さらに、「約」という用語は、測定可能な値（例えば、用量、時間、温度など）に言及する際に本明細書で使用する場合、指定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の変動を包含することを意味する。
本明細書で使用する場合、明細書及び実施形態における「及び／または」という表現は、そのように接続された要素の「いずれかまたは両方」を意味するもの、すなわち、ある場合には接続的に存在し他の場合には分離的に存在する要素と理解するものとする。「及び／または」を用いて挙げられた複数の要素は、同じ様式で、すなわちそのように接続された要素の「１つ以上」と解釈するものとする。「及び／または」節により明確に特定された要素以外の他の要素は、この明確に特定された要素に関連するしないにかかわらず、必要に応じて存在することができる。したがって、非限定的な例として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの制限のない語とともに使用する場合の「Ａ及び／またはＢ」への言及は、ある実施形態ではＡのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態ではＢのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含む）を指し、また別の実施形態ではＡ及びＢの両方（必要に応じて他の要素を含む）を指す、などの可能性がある。
本明細書で使用する場合、明細書及び実施形態における「または」は、上記で定義された「及び／または」と同じ意味を有するように理解するものとする。例えば、一覧内で項目を区切る場合、「または」または「及び／または」は、包括的であると解釈するものとする。すなわち、複数の要素または要素の一覧のうちの少なくとも１つ、さらに２つ以上、そして必要に応じて、一覧にないさらなる項目も含むように解釈するものとする。例えば、「～のうちのただ１つ」もしくは「～のうちのちょうど１つ」、または実施形態で使用する場合は「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のような、明確に反対のことを示す用語のみが、複数の要素または要素の一覧のうちのちょうど１つの要素の包含を指すことになる。概して、本明細書で使用する場合、「または」という用語は、「いずれか」「～のうちの１つ」「～のうちのただ１つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ、排他的な選択肢を示すように解釈するものとする。「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、実施形態で使用する場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
本明細書で使用する場合、明細書及び実施形態における１つ以上の要素の一覧に関する「少なくとも１つ」という表現は、要素の一覧内の任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解すべきであるが、必ずしも、要素の一覧内に具体的に挙げられたあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含むとは限らず、また要素の一覧内における要素の任意の組合せを排除しない。また、この定義は、「少なくとも１つ」という表現が意味する要素の一覧内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するしないにかかわらず、必要に応じて存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（または同等のものとして「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等のものとして「Ａ及び／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態では少なくとも１つの（必要に応じて２つ以上を含む）Ａ、ただしＢは存在しない（必要に応じてＢ以外の要素を含む）ことを意味する場合もあれば、別の実施形態では少なくとも１つの（必要に応じて２つ以上を含む）Ｂ、ただしＡは存在しない（必要に応じてＡ以外の要素を含む）ことを意味する場合もあれば、また別の実施形態では少なくとも１つの（必要に応じて２つ以上を含む）Ａ及び少なくとも１つの（必要に応じて２つ以上を含む）Ｂ（必要に応じて他の要素を含む）を意味する場合もあれば、その他の場合もある。
文脈による別段の指示がない限り、本明細書に記載の様々な特徴は、任意の組合せで使用してもよいことが明確に意図されている。
本明細書で使用する場合、「低減する」、「減少する」、「軽減する」、及び同様の用語は、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３５％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、またはそれ以上の減少を意味する。
本明細書で使用する場合、「改善する」、「増加する」、「強化する」、及び同様の用語は、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約５０％、約７５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれ以上の増加を示す。
特定の数値に言及した場合、文脈による明確な別段の定めがない限り、少なくともその特定の数値を含む。値の範囲が表現されている場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、及び／または他方の特定の値までを含む。さらに、範囲で述べられた値に言及した場合、その範囲内のあらゆる値を含む。全ての範囲は両端値を含み、組合せ可能である。
本明細書で使用する場合、ＸＲＰＤディフラクトグラムピークに関して「実質的に存在しない」とは、ディフラクトグラムに存在する参照ピークと比較した相対強度が、参照ピークの強度の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、もしくは約１％未満であるか、またはピークが検出不可能であることを意味する。
ＸＲＰＤディフラクトグラム及びＸＲＰＤピーク位置は、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて取得することができる。
ＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムは、２０℃／分の加熱速度で取得することができる。
本明細書に記載の全ての疾患及び障害は、アメリカ精神医学会が発行するＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）に記載の通りに定義されている。
本明細書で使用する場合、「治療する」及び同様の用語は、１つ以上の症状の重症度及び／または頻度を低減すること、１つ以上の症状及び／または当該症状の根底にある原因を排除すること、１つ以上の症状及び／またはその根底にある原因の頻度または可能性を低減すること、疾患及び／または障害の進行を遅延、予防、及び／または緩徐化すること、ならびに疾患及び／または障害によって直接的または間接的に引き起こされる損傷を改善または修復することを指す。
本明細書で使用する場合、「治療有効用量」とは、意図された治療目的（例えば、患者における疾患または障害の徴候または症状の軽減）を達成するのに十分な用量を指す。
本明細書で使用する場合、「精神療法支援」は、限定されるものではないが、医療現場で使用される任意の好適な精神療法技法を含む。（Ｄｕｎｃａｎ，Ｈｕｂｂｌｅ ＆ Ｍｉｌｌｅｒ，２００４）。概して、精神療法とは、精神的もしくは感情的な障害または関連する症状を、医学的、身体的、または医薬的な手段ではなく心理的な手段によって治療することを指す。
「用量調整期間」という用語は、ＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）及び／またはベンゾジアゼピンの維持用量を投与してから、ＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）及び／またはベンゾジアゼピンの開始用量を投与するか、あるいはＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）及び／またはベンゾジアゼピンを中止するまでの時間の長さを指す。「ＡＤ用量調整期間」という用語は、患者の維持用量のＡＤを投与してから、患者の最低用量のＡＤを投与するか、またはＡＤを中止するまでの時間の長さを指す。ＡＤ用量調整期間（ＡＤＴＰ）の１日目とは、患者の維持用量のＡＤの最終投与の翌日を指す。「ＳＳＲＩ用量調整期間」という用語は、患者の維持用量のＳＳＲＩを投与してから、患者の最低用量のＳＳＲＩを投与するか、またはＳＳＲＩを中止するまでの時間の長さを指す。ＳＳＲＩ用量調整期間（ＳＴＰ）の１日目とは、患者の維持用量のＳＳＲＩを最後に投与した翌日を指す。ベンゾジアゼピン用量調整期間（ＢＴＰ）の１日目とは、ベンゾジアゼピンを投与する最初の日を指す。いくつかの実施形態において、ＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）用量調整期間の１日目（ＡＤＴＰ １日目）は、用量調整（低）用量のＡＤまたはＡＤなしの最初の日であり、ベンゾ用量調整期間の１日目（ＢＴＰ １日目）は、ベンゾジアゼピン投与の最初の日である。いくつかの実施形態において、ＢＴＰ １日目及びＡＤＴＰ １日目は同じ日である。いくつかの実施形態において、ＢＴＰ １日目は、ＡＤＴＰ １日目の前である。いくつかの実施形態において、ＢＴＰ １日目は、ＡＤＴＰ １日目の後である。
「維持期間」という用語は、患者が、治療薬の維持用量、例えば、ベンゾジアゼピンまたはＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）の維持用量を投与される期間を指す。例えば、ＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）維持期間とは、患者がＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）の維持用量を投与される期間を指す。
「開始用量」という用語は、患者に投与されるベンゾジアゼピンまたはＳＳＲＩの初回用量を指す。
「維持用量」という用語は、患者が継続的（例えば２週間以上）に投与されるベンゾジアゼピンまたはＡＤ（例えばＳＳＲＩ）の用量を指す。
「低減された用量」という用語は、維持用量より少ないＡＤ（例えば、ＳＳＲＩ）またはベンゾジアゼピンの用量を指す。
シロシビン
本明細書で提供する組成物及び方法は、シロシビンを含む。シロシビンの番号付きの構造式は、図１に示されている。シロシビンの新規の多形体及び水和物、ならびにその調製及び製剤は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１（ＷＯ２０１９／０７３３７９として公開）に開示されており、当該文献は、参照により全体として本明細書に援用される。ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１は、多数の製剤と、例えば、その吸湿性及び不十分な流動特性に起因するシロシビンの製剤化の課題とについて開示している。また、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１は、制御された水性結晶化プロセスの重要性についても開示している。シロシビンの合成、特性評価、及び製剤に関するさらなる詳細については、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１に示されている。
本明細書で提供する組成物及び方法は、シロシビンを含む。シロシビンの番号付きの構造式は、図１に示されている。シロシビンの新規の多形体及び水和物、ならびにその調製及び製剤は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１（ＷＯ２０１９／０７３３７９として公開）に開示されており、当該文献は、参照により全体として本明細書に援用される。ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１は、多数の製剤と、例えば、その吸湿性及び不十分な流動特性に起因するシロシビンの製剤化の課題とについて開示している。また、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１は、制御された水性結晶化プロセスの重要性についても開示している。シロシビンの合成、特性評価、及び製剤に関するさらなる詳細については、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７８１１に示されている。
いくつかの実施形態において、シロシビンは、本明細書に記載のような多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性シロシビンを含み、結晶性シロシビンは、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて、１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θでピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビンはさらに、ＸＲＰＤディフラクトグラムの１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで少なくとも１個のピークを示す。例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図２Ａ及び図２Ｂとして示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビンは、１４５℃～１６５℃の第１のオンセット温度及び２０５℃～２２０℃の第２のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。例示的なＤＳＣサーモグラムを図３Ａ及び図３Ｂとして示す。
多形体Ａ
本開示は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられる多形体Ａ形態の結晶性シロシビンを提供する：
（ａ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク
（ｂ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク、さらに、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、もしくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１個のさらなるピークによって特徴付けられること
（ｃ）図２Ａで実質的に例示されているようなＸＲＰＤディフラクトグラム、または
（ｄ）図３Ａで実質的に例示されているような、１４５℃～１６５℃の第１のオンセット温度及び２０５℃～２２０℃の第２のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象。
本開示は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられる多形体Ａ形態の結晶性シロシビンを提供する：
（ａ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク
（ｂ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク、さらに、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、もしくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１個のさらなるピークによって特徴付けられること
（ｃ）図２Ａで実質的に例示されているようなＸＲＰＤディフラクトグラム、または
（ｄ）図３Ａで実質的に例示されているような、１４５℃～１６５℃の第１のオンセット温度及び２０５℃～２２０℃の第２のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象。
いくつかの実施形態において、１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークは、１４．５°２θ±０．１°２θのピークと比較して少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％の相対強度を有する。
いくつかの実施形態において、多形体Ａの結晶性シロシビンは、表１に挙げられたピークのうちの少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、もしくは１７個を有するか、または表１に挙げられたピークの約±０．１°２θ以内の同等のピークを有するＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。多形体Ａは、多形体Ａ’には実質的に存在しない１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θでＸＲＰＤディフラクトグラムピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも１個の追加のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも２個の追加のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも３個の追加のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、図２Ａに示されるＸＲＰＤディフラクトグラムと実質的に同じＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラムピークによって特徴付けられ、１７．５°２θにおけるピークは、１４．５°２θにおけるピークの強度の少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％の強度を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１０．１－におけるピークを示さず、すなわち、１０．１におけるピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、８．９±０．１、１２．６±０．１、及び１３．８±０．１°２θにおけるピークが実質的に存在しないＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、多形体Ａは、１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、及び１７．５±０．１°２θにおけるＸＲＰＤディフラクトグラムのピークによって特徴付けられ、１７．５±０．１°２θにおけるピークは、１４．５±０．１°２θのピークと比較して少なくとも５％の相対強度を有し、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて、１０．１±０．１°２θにおけるピークは実質的に存在しない。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１４５℃～１６５℃（例えば、１４５℃～１６０℃、または１４５℃～１５５℃）の第１のオンセット温度と、２０５℃～２２０℃（例えば、２１０℃～２２０℃、２１０℃～２１８℃、または２１０℃～２１６℃）の第２のオンセット温度とを有する、ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａはさらに、約１４５～約１６５℃、約１４５～約１６０℃、または約１４５～約１５５℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有する吸熱現象と、約１４５～約１６５℃、約１４５～約１６０℃、約１４５～約１５５℃のオンセット温度を有する吸熱現象とをＤＳＣサーモグラムで示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、図３ＡのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、８５℃～１０５℃のオンセット温度を有する吸熱現象が実質的に存在しないＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満の水分含量を示す。結晶性化合物の水分含量は、公知の方法、例えば、カールフィッシャー用量調整によって測定することができる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、周囲温度、例えば約２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満の損失を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、乾燥減量試験、例えば、７０℃で実施される乾燥減量試験において、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満を損失する。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、多形体Ａの高純度の結晶形態であり、例えば、乾燥減量試験において、シロシビンは、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％の結晶性シロシビン多形体Ａを含む。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、白色～オフホワイト色の固体である。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは化学的に純粋であり、例えば、シロシビンは、ＨＰＬＣによる９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、３１Ｐ ＮＭＲによる測定における不純物リン酸、またはＨＰＬＣにより測定される不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによる９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルでシロシンを含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによる測定において、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルでリン酸を含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによる９７％超の化学純度の結晶性シロシビン多形体Ａによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによる９７％超の化学純度の結晶性シロシビン多形体Ａと、３１Ｐ ＮＭＲによる測定におけるリン酸及びＨＰＬＣによる測定におけるシロシンを含む１％超の単一の不純物を有しないこととによって特徴付けられる。
多形体Ａ’
本開示は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられる多形体Ａ’形態の結晶性シロシビンを提供する：
（ａ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５°、１２．０°、及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク、ただし１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが存在しないか、もしくは実質的に存在しないこと
（ｂ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク、ただし１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが存在しないか、もしくは実質的に存在せず、さらに１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、もしくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１個のさらなるピークによって特徴付けられること
（ｃ）図２Ｂで実質的に例示されているようなＸＲＰＤディフラクトグラム、または
（ｄ）図３Ｂで実質的に例示されているような、１４５℃～１６５℃の第１のオンセット温度と、２０５℃～２２０℃の第２のオンセット温度とを有する、ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象。
本開示は、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられる多形体Ａ’形態の結晶性シロシビンを提供する：
（ａ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５°、１２．０°、及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク、ただし１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが存在しないか、もしくは実質的に存在しないこと
（ｂ）ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるピーク、ただし１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークが存在しないか、もしくは実質的に存在せず、さらに１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、もしくは２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１個のさらなるピークによって特徴付けられること
（ｃ）図２Ｂで実質的に例示されているようなＸＲＰＤディフラクトグラム、または
（ｄ）図３Ｂで実質的に例示されているような、１４５℃～１６５℃の第１のオンセット温度と、２０５℃～２２０℃の第２のオンセット温度とを有する、ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビンは、結晶性シロシビン多形体Ａ’を含む。結晶性シロシビン 多形体Ａ’は、ＸＲＰＤ ディフラクトグラムの１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θでピークを示すが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’はさらに、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θから選択される１、２、３、４、または５個のピークを示す。多形体Ａ’の例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図２Ｂとして示す。多形体Ａ’における２０５～２２０℃のオンセット温度を有する例示的なＤＳＣサーモグラムを、図３Ｂとして示す。
いくつかの実施形態において、シロシビン多形体Ａ’は、表２でまとめられているようなＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、表２に挙げられている少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５個のピークまたは約±０．１°２θ以内の同等のピークを示し、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは存在しないか、または実質的に存在しない。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θでＸＲＰＤディフラクトグラムピークを示すが、１７．５°２θ±０．１°２θではピークが実質的に存在しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’はさらに、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも１個の追加のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも２個の追加のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１０．１°２θ±０．１°２θで出現するピークを示し、それによって多形体Ａと区別することができる。またさらなる実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、図２Ｂに示されるＸＲＰＤディフラクトグラムと実質的に同じＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θでＸＲＰＤディフラクトグラムピークを示し、１７．５°２θにおけるピークの強度は、１４．５°２θにおけるピークの強度の５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満である。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１０．１及び１４．５°２θ±０．１°２θでＸＲＰＤディフラクトグラムピークを示し、１０．１°２θにおけるピークの強度は、１４．５°２θにおけるピークの強度の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、または少なくとも４％である。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１４５℃～１６５℃（例えば、１４５℃～１６０℃、または１４５℃～１５５℃）の第１のオンセット温度と、２０５℃～２２０℃（例えば、２１０℃～２２０℃、２１０℃～２１８℃、または２１０℃～２１６℃）の第２のオンセット温度とを有する、ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、約１４５～約１６５℃、約１４５～約１６０℃、または約１４５～約１５５℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有する吸熱現象と、約１４５～約１６５℃、約１４５～約１６０℃、または約１４５～約１５５℃のオンセット温度を有する吸熱現象とをＤＳＣサーモグラムで示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、図３ＢのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満の水分含量を示す。結晶性化合物の水分含量を測定するための方法は公知であり、例えば、カールフィッシャー用量調整がある。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、周囲温度、例えば２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、０．１重量％未満の損失を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、乾燥減量試験において、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満を損失する。いくつかの実施形態において、乾燥減量試験は、７０℃で実施される。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、多形体Ａ’の高純度の結晶形態である。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビンは、少なくとも９０重量％、９５重量％、９９重量％、または９９．５重量％の多形体Ａ’を含む。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａは、白色～オフホワイト色の固体である。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は化学的に純粋であり、例えば、シロシビンは、ＨＰＬＣによる９７％超、９８％超、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１％超または０．５％超の単一の不純物、例えば、３１Ｐ ＮＭＲによる測定における不純物リン酸、またはＨＰＬＣによる測定における不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、例えば、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、または０．５面積％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超または０．５面積％超のレベルでシロシンを含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、３１Ｐ ＮＭＲによる測定において、１重量％超または０．５重量％超のレベルでリン酸を含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は化学的に純粋であり、例えば、シロシビンは、ＨＰＬＣによる９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、３１Ｐ ＮＭＲによる測定における不純物リン酸、またはＨＰＬＣにより測定される不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルでシロシンを含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、３１Ｐ ＮＭＲによる測定において、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルでリン酸を含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
高純度の結晶性シロシビン、多形体Ａまたは多形体Ａ’における例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを、図２Ａ及び図２Ｂに示す。高純度の結晶性シロシビン、多形体Ａまたは多形体Ａ’における例示的なＤＳＣサーモグラフを、図２Ａ及び図２Ｂに示す。
多形体Ａ（その同型構造である多形体Ａ’を含む）（図２Ａ及び図２Ｂ）は、多形体Ｂ（図２Ｃ）、水和物Ａ（図２Ｄ）、及びエタノール溶媒和物（図２Ｅ：溶媒和物Ａ）とは異なっており、いくつかの異なる形態間の関係が図４に図示されている。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、白色～オフホワイト色の固体であり、及び／またはＨＰＬＣによる９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、３１Ｐ ＮＭＲによる測定における不純物リン酸、またはＨＰＬＣにより測定される不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルでシロシンを含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、３１Ｐ ＮＭＲによる測定において、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％超、または０．２重量％超のレベルでリン酸を含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
多形体ＡまたはＡ’を加熱すると、結果として多形体Ａまたは多形体Ａ’から多形体Ｂへの固体－固体転移に対応する約１５０℃のオンセット温度を有する吸熱現象が生じる。得られた固体、すなわち多形体Ｂを継続的に加熱すると、結果として２０５～２２０℃のオンセット温度を有する融点に対応する第２の吸熱現象が生じる（図３Ａ及び図３Ｂを参照）。
水和物Ａ
いくつかの実施形態において、本開示は、シロシビンの結晶形態である水和物Ａを提供する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＸＲＰＤディフラクトグラムの８．９、１２．６、及び１３．８°２θ±０．１°２θでピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θで少なくとも１、２、３、４、または５個のさらなるピークを示す。例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図２Ｄとして示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａはさらに、９０℃～１００℃の第１のオンセット温度、１００℃～１２０℃の第２のオンセット温度、及び２１０℃～２２０℃の第３のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。例示的なＤＳＣサーモグラムを図２Ｄとして示す。
いくつかの実施形態において、本開示は、シロシビンの結晶形態である水和物Ａを提供する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＸＲＰＤディフラクトグラムの８．９、１２．６、及び１３．８°２θ±０．１°２θでピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θで少なくとも１、２、３、４、または５個のさらなるピークを示す。例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図２Ｄとして示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａはさらに、９０℃～１００℃の第１のオンセット温度、１００℃～１２０℃の第２のオンセット温度、及び２１０℃～２２０℃の第３のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。例示的なＤＳＣサーモグラムを図２Ｄとして示す。
いくつかの実施形態において、シロシビン水和物Ａは、表３に挙げられている少なくとも３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個のピークまたは約±０．１°２θ以内の同等のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、８．９、１２．６、及び１３．８°２θ±０．１°２θでＸＲＰＤディフラクトグラムピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも１個のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４、または２０．８°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも２個のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、図２Ｄに示されるＸＲＰＤディフラクトグラムと実質的に同じＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。いくつかの実施形態において、結晶性水和物Ａは、８．９±０．１、１３．８±０．１、１９．４±０．１、２３．１±０．１、及び２３．５±０．１°２θにおけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性水和物Ａはさらに、６．５±０．１、１２．６±０．１、１６．２±０．１、２０．４±０．１、２０．８±０．１、２１．５±０．１、及び２２．５±０．１°２θにおけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性水和物Ａはさらに、５．６±０．１、１２．２±０．１、２２．３±０．１、及び２４．８±０．１°２θにおけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
ある特定の実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、８５℃～１０５℃（例えば、９０℃～１００℃、最も好ましくは約９６℃）の第１のオンセット温度と、１００℃～１２０℃（例えば、１０５℃～１１５℃、最も好ましくは約１０９℃）の第２のオンセット温度と、２０５～２２０℃（例えば、２１０～２２０℃、例えば、２１０～２１８℃、または例えば、２１０～２１６℃、または約２１６℃）の第３のオンセット温度とを有する、ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象によって特徴付けられる、いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、約８５～約１０５℃または約９０～約１００℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱現象を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有する吸熱現象と、約８５～約１０５℃または約９０～約１００℃のオンセット温度を有する吸熱現象とをＤＳＣサーモグラムで示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、図３ＤのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、約１０～約１８％、約１２～約１６％、または約１３％の水分含量を示す。結晶性化合物の水分含量を測定するための方法は公知であり、例えば、カールフィッシャー用量調整がある。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、周囲温度の約２５℃～１２０℃で約１０～約１８％、約１２～約１６％、または約１３％のＴＧＡサーモグラムにおける重量損失を示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは化学的に純粋であり、例えば、シロシビンは、ＨＰＬＣによる９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、３１Ｐ ＮＭＲによる測定における不純物リン酸、またはＨＰＬＣにより測定される不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによる９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルでシロシンを含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによる測定において、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルでリン酸を含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによる９７％超の化学純度の結晶性シロシビン水和物Ａによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによる９７％超の化学純度の結晶性シロシビン水和物Ａと、３１Ｐ ＮＭＲによる測定におけるリン酸及びＨＰＬＣによる測定におけるシロシンを含む１％超の単一の不純物を有しないこととによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン水和物Ａは、水和物Ａの高純度の結晶形態であり、いくつかの実施形態において、結晶性シロシビンは、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％の水和物Ａを含む。
多形体Ｂ
いくつかの実施形態において、本開示は、シロシビンの結晶形態である多形体Ｂを提供する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θでピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＸＲＰＤディフラクトグラムの１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θで少なくとも１、２、３、４または５個のピークを示す。結晶性シロシビン多形体Ｂの例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図２Ｃとして示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、約２０５～約２２０℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱現象を示す。結晶性シロシビン多形体Ｂの例示的なＤＳＣサーモグラムを図３Ｃとして示す。
いくつかの実施形態において、本開示は、シロシビンの結晶形態である多形体Ｂを提供する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θでピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＸＲＰＤディフラクトグラムの１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θで少なくとも１、２、３、４または５個のピークを示す。結晶性シロシビン多形体Ｂの例示的なＸＲＰＤディフラクトグラムを図２Ｃとして示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、約２０５～約２２０℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱現象を示す。結晶性シロシビン多形体Ｂの例示的なＤＳＣサーモグラムを図３Ｃとして示す。
いくつかの実施形態において、シロシビン多形体Ｂは、表４に挙げられている少なくとも３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個のピークまたは約±０．１°２θ以内の同等のピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θでＸＲＰＤディフラクトグラムピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θで少なくとも１個のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０、または２０．６°２θ±０．１°２θで出現する少なくとも２個のピークを示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、図１２Ｃに示されるＸＲＰＤディフラクトグラムと実質的に同じＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、約２０５～約２２０℃、約２１０～約２２０℃、約２１０～約２１８℃、または約２１０～約２１６℃のオンセット温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱現象によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、図３ＣのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、０．５％ｗ／ｗ未満、０．４％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満の水分含量を示す。結晶性化合物の水分含量を測定するための方法は公知であり、例えば、カールフィッシャー用量調整がある。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、周囲温度の約２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満の損失を示す。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、乾燥減量試験において、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満の損失を示す。いくつかの実施形態において、乾燥減量試験は、７０℃で実施される。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、多形体Ｂの高純度の結晶形態であり、例えば、シロシビンは、少なくとも９０重量％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の多形体Ｂを含む。
いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは化学的に純粋であり、例えば、シロシビンは、ＨＰＬＣによる９７％、９８％、または９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物、例えば、３１Ｐ ＮＭＲによる測定における不純物リン酸、またはＨＰＬＣにより測定される不純物シロシンを有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによる９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超の単一の不純物を有しない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによる測定において、１面積％超、０．５面積％超、０．４％超、０．３％超、または０．２％超のレベルでシロシンを含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、３１Ｐ ＮＭＲによる測定において、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％、または０．２重量％超のレベルでリン酸を含まない。いくつかの実施形態において、結晶性シロシビン多形体Ｂは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
いくつかの実施形態において、本開示の多形体ＡまたはＡ’形態のシロシビンは、表５で例示する一般的な特性を有する。
いくつかの実施形態において、シロシビンは、表６で示し、図５～８のスペクトルで例示するようなスペクトルに適合する。
代替的に及び独立して、結晶性シロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとることができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、医薬に使用するための多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性シロシビンを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、医薬に使用するための結晶性シロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、医薬に使用するための結晶性シロシビン多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、医薬に使用するための高純度の結晶性シロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、医薬に使用するための高純度の結晶性シロシビン多形体Ａ’を提供する。代替的に及び独立して、結晶性シロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとることができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、多形体Ａまたは多形体Ａ’の形態の結晶性シロシビンを提供する。代替的に及び独立して、結晶性シロシビンは、水和物Ａまたは多形体Ｂの形態をとることができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、結晶性シロシビン多形体Ａまたは多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、結晶性シロシビン、多形体Ａまたは多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、結晶性シロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、結晶性シロシビン多形体Ａ’を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、高純度の結晶性シロシビン多形体Ａを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者の治療に使用するための、高純度の結晶性シロシビン多形体Ａ’を提供する。
医薬組成物及び製剤
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性シロシビンと、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性シロシビンと、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、高純度のシロシビンと、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性シロシビン多形体Ａと、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性シロシビン多形体Ａ’と、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、高純度の結晶性シロシビン、多形体Ａまたは多形体Ａ’と、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、高純度の結晶性シロシビン多形体Ａと、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、高純度の結晶性シロシビン多形体Ａ’と、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。
経口用製剤のための好ましい医薬賦形剤としては、希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、または二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、及びタルクの共混合物；崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム；結合剤、例えば、ポビドン、コポビドン、またはヒドロキシルプロピルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム；流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；ならびにフィルムコート、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（白色）またはＰＶＡベースのＯｐａｄｒｙ ＩＩ（褐色）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は非経口用剤形である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は経口用剤形である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物はカプセル剤を含む。
いくつかの実施形態において、経口用剤形は機能性充填剤を含む。機能性充填剤は、ケイ化充填剤（例えば、限定されるものではないが、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ））であってもよい。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、約４５～１５０ミクロンの粒径範囲を有するＳＭＣＣの高コンパクト性グレードを含む。異なる粒径範囲を有する２つの機能性充填剤の混合物は、この２つの重量パーセントがより大きなサイズの粒子を優先するように使用することができる。
いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶性充填剤は、充填剤の最大３０重量％、最大２０重量％、最大１５重量％、またはそれ以下の量の約４５～８０ミクロンの粒径範囲を有する第１の充填剤と、充填剤の最大７０重量％、最大８０重量％、最大８５重量％、またはそれ以上の量の約９０～１５０ミクロンの粒径範囲を有する第２の充填剤とを含むことができる。
いくつかの実施形態において、経口用剤形は、約４５～８０ミクロンの粒径範囲のケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ ５０）（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ ５０）、約９０～１５０ミクロンの粒径範囲のケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ ９０）（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ ９０）、またはこれらの混合物を含むことができる。他の実施形態において、経口用剤形は、ＳＭＣＣ ５０及びＳＭＣＣ ９０を含むことができる。他の実施形態において、経口用剤形は、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比が１：５～１：８ｗｔ％であるＳＭＣＣ ５０及びＳＭＣＣ ９０を含むことができる。さらに他の実施形態において、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は、１：５～１：７、１：６～１：７、１：６～１：８、または１．７～１．８である。さらに他の実施形態において、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は、１：６、１：６．１、１：６．２、１：６．３、１：６．４、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：６．９、または１：７である。製剤はさらに、崩壊剤（限定されるものではないが、デンプングリコール酸ナトリウムを含む）、流動化剤（限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素を含む）、及び滑沢剤（限定されるものではないが、フマル酸ステアリルナトリウムを含む）を含むか、またはこれらから本質的になることができる。
いくつかの実施形態において、経口用剤形は、３％（ｗｔ）以下、２％以下、または１％以下で崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）を含むことができる。
いくつかの実施形態において、経口用剤形は、５ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約１％である。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、５ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、５ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約０．５％である。
いくつかの実施形態において、経口用剤形は、１０ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約１％である。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、１０ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、１０ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約０．５％である。
いくつかの実施形態において、経口用剤形は、２５ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約１％である。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、２５ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約０．５％～１．０％である。いくつかの実施形態において、経口用剤形は、２５ｍｇのシロシビンと、ＳＭＣＣ ５０と、ＳＭＣＣ ９０とを含み、ＳＭＣＣ ５０とＳＭＣＣ ９０との比は１：６．４であり、デンプングリコール酸ナトリウムは約０．５％である。
いくつかの実施形態において、錠剤またはカプセル剤は１つ以上の賦形剤を含む。非限定的な賦形剤の例示としては、微結晶性セルロース及びデンプンが挙げられ、限定されるものではないが、ケイ化微結晶性セルロースが含まれる。
製剤は、本明細書で開示する多形体だけでなく、任意の形態のシロシビンを含むことができることに留意されたい。
本明細書で使用する場合、シロシビンの経口用量は以下のように分類される：「超低用量」（約０．０４５ｍｇ／ｋｇ以下）、「低用量」（約０．１１５～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ）、「中用量」（約０．１１５～約０．２６０ｍｇ／ｋｇ）、「高用量」（約０．３１５ｍｇ／ｋｇ以上）。Ｓｔｕｄｅｒｕｓ ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５（１１）１４３４－１４５２を参照。
いくつかの実施形態において、シロシビンの製剤化用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの実施形態において、ヒト用量（体重６０～８０ｋｇの成人の場合）は約０．６０ｍｇ～約８０ｍｇを含む。
いくつかの実施形態において、製剤化用量は約２～約５０ｍｇの結晶性シロシビンを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、２～４０ｍｇ、２～１０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～１５ｍｇ、または２０～３０ｍｇの結晶性シロシビンを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性シロシビンを含む。
いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、２～４０ｍｇ、２～１０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～１５ｍｇ、もしくは２０～３０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、もしくは約２５ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａもしくは多形体Ａ’、またはこれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～４０ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、または約２０～３０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａを含む。
いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａ’を含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、２～４０ｍｇ、２～１０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～１５ｍｇ、または２０～３０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａ’を含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ａ’を含む。
いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ｂを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～４０ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、または約２０～３０ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ｂを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性シロシビン多形体Ｂを含む。
いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～約５０ｍｇの結晶性シロシビン水和物Ａを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約２～４０ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、または約２０～３０ｍｇの結晶性シロシビン水和物Ａを含む。いくつかの実施形態において、製剤化用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性シロシビン水和物Ａを含む。
シロシビン投与
いくつかの実施形態において、シロシビンは、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または約５ｍｇ～約３０ｍｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、シロシビンは、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの用量で患者に投与される。
いくつかの実施形態において、シロシビンは、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または約５ｍｇ～約３０ｍｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、シロシビンは、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの用量で患者に投与される。
いくつかの実施形態において、成人の経口用量は、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約２～約３０ｍｇ、または約１５～約３０ｍｇの結晶性シロシビン、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２５ｍｇの結晶性シロシビンを含む。いくつかの実施形態において、シロシビンの「マイクロ用量」が患者に投与される。
マイクロ用量は、例えば、約０．０５ｍｇ～約２．５ｍｇの結晶性シロシビン（例えば、約１．０ｍｇ）を含むことができる。マイクロ用量の場合、レジームは、規則的で連続的なレジーム（例えば、毎日投与、隔日投与、または毎週投与）を含むことができる。このような投与には、精神療法支援が存在しないことがある。
シロシビンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回患者に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、シロシビンは、少なくとも１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、シロシビンは、少なくとも２回患者に投与される。いくつかの実施形態において、シロシビンは、複数回患者に投与される。
いくつかの実施形態において、シロシビンは、複数回（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回）、治療的に有効な間隔で患者に投与される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な間隔は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間とすることができる。いくつかの実施形態において、治療的に有効な間隔は、約１か月、約３か月、約６か月、または約１２か月とすることができる。いくつかの実施形態において、同じ用量のシロシビンが、各投与の間に患者に投与される。いくつかの実施形態において、異なる用量のシロシビンが、各投与の間に患者に投与される。いくつかの実施形態において、患者に投与されるシロシビンの用量は、経時的に増加する。いくつかの実施形態において、患者に投与されるシロシビンの用量は、経時的に減少する。
抗うつ剤（例えば、ＳＳＲＩ）
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に抗うつ剤（ＡＤ）を投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤは、ＳＳＲＩ、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ラモトリギン、及び非定型抗精神病剤から選択される。いくつかの実施形態において、抗うつ剤はＳＳＲＩである。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、ダポキセチン、インダルピン、ジメリジン、アラプロクラート、セントプロパジン、セリクラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、オミロキセチン、パヌラミン、ピランダミン、セプロキセチン、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、ＡＤは三環系ＡＤである。いくつかの実施形態において、三環系ＡＤは、アミトリプチリン、イミプラミン、及びノルトリプチリンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。いくつかの実施形態において、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、ベンラファキシン及びデュロキセチンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤはモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、フェネルジン及びトラニルシプロミンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤは非定型抗精神病剤である。いくつかの実施形態において、非定型抗精神病剤は、ミアンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピン、及びオランザピン／フルオキセチンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に抗うつ剤（ＡＤ）を投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤは、ＳＳＲＩ、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ラモトリギン、及び非定型抗精神病剤から選択される。いくつかの実施形態において、抗うつ剤はＳＳＲＩである。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、ダポキセチン、インダルピン、ジメリジン、アラプロクラート、セントプロパジン、セリクラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、オミロキセチン、パヌラミン、ピランダミン、セプロキセチン、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態において、ＡＤは三環系ＡＤである。いくつかの実施形態において、三環系ＡＤは、アミトリプチリン、イミプラミン、及びノルトリプチリンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。いくつかの実施形態において、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、ベンラファキシン及びデュロキセチンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤはモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、フェネルジン及びトラニルシプロミンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤは非定型抗精神病剤である。いくつかの実施形態において、非定型抗精神病剤は、ミアンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピン、及びオランザピン／フルオキセチンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＡＤは、以下の群から選択される：アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、チアネプチン、トリミプラミン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファザドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ブプロピオン、アゴメラチン、フルペンチキソール、ケタミン、及びこれらの混合物。
本明細書に記載の諸実施形態において、ＳＳＲＩの用量及び用量低減の方法について言及が行われる。ただし、本開示は、本明細書に記載の任意のＡＤについて、開示された用量及び用量低減の方法を企図している。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、ＡＤが慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤの慢性投与は、ＡＤの少なくとも２週間（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、またはそれ以上）の投与である。いくつかの実施形態において、ＡＤの慢性投与は、ＡＤの少なくとも６週間（例えば、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、またはそれ以上）の投与である。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、約１０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日のＡＤの維持用量（その全ての部分範囲及び値を含む）が投与され、例えば、約１０ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約８５ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約９５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１０５ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１１５ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１４５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１５５ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１６５ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１８５ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約１９５ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日のＡＤが投与される。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、１つ以上のＡＤの維持用量が慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、この慢性的に投与される維持用量は、本明細書で開示する任意の慢性的投与期間の間（例えば、限定されるものではないが、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、またはそれ以上）投与される、本明細書で開示する任意の維持用量である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビン治療の約１～３５日前に、低減されたＡＤの用量を投与される。いくつかの実施形態において、低減されたＡＤの用量の投与は、シロシビンの投与の約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日前に行われる。いくつかの実施形態において、低減されたＡＤの用量は、ＡＤの維持用量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である。
いくつかの実施形態において、ＡＤを必要とする患者へのＡＤの投与は、シロシビン治療の約１～３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＡＤを必要とする患者へのＡＤの投与は、シロシビン治療の約１～２１日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＡＤの投与を必要とする患者へのＡＤの投与は、シロシビンの投与の約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９日、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＡＤの投与を必要とする患者へのＡＤの投与は、シロシビンの投与の約２週間前に中止される。いくつかの実施形態において、ＡＤの投与を必要とする患者へのＡＤの投与は、シロシビンの投与の少なくとも約２週間前に中止される。
いくつかの実施形態において、ＡＤの中止は即時である。例えば、ＡＤを即時に中止する患者は、ある日にはＡＤの維持用量を服用し、翌日にはＡＤを服用しない。
いくつかの実施形態において、ＡＤの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、ＡＤの維持用量の投与からＡＤの中止までの間の時間の長さである。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は約１日～約３か月であり、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１か月、約２か月、または約３か月である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は約４週間である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は少なくとも約４週間である。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、ＳＳＲＩが慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの慢性投与は、ＳＳＲＩの少なくとも２週間（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、またはそれ以上）の投与である。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの慢性投与は、ＳＳＲＩの少なくとも６週間（例えば、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、またはそれ以上）の投与である。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、約１０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日のＳＳＲＩの維持用量（その全ての部分範囲及び値を含む）が投与され、例えば、約１０ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約８５ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約９５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１０５ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１１５ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１４５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１５５ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１６５ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１８５ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約１９５ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日のＳＳＲＩが投与される。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、１つ以上のＳＳＲＩの維持用量が慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、この慢性的に投与される維持用量は、本明細書で開示する任意の慢性的投与期間の間（例えば、限定されるものではないが、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、またはそれ以上）投与される、本明細書で開示する任意の維持用量である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビン治療の約１～３５日前に、低減されたＳＳＲＩの用量を投与される。いくつかの実施形態において、低減されたＳＳＲＩの用量の投与は、シロシビンの投与の約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日前に行われる。いくつかの実施形態において、低減されたＳＳＲＩの用量は、ＳＳＲＩの維持用量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの投与を必要とする患者へのＳＳＲＩの投与は、シロシビン治療の約１～３５日前、約１～２１日前、または約１～１４日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの投与を必要とする患者へのＳＳＲＩの投与は、シロシビン治療の約１～１３、２～１３、３～１３、４～１３、５～１３、６～１３、７～１３、８～１３、９～１３、１０～１３、１１～１３、１２～１３、１～１２、２～１２、３～１２、４～１２、５～１２、６～１２、７～１２、８～１２、９～１２、１０～１２、１～１１、２～１１、３～１１、４～１１、５～１１、６～１１、７～１１、８～１１、９～１１、１０～１１、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、７～１０、８～１０、９～１０、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、７～９、８～９、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８、７～８、１～７、２～７、３～７、４～７、５～７、６～７、１～６、２～６、３～６、４～６、５～６、１～５、２～５、３～５、４～５、１～４、２～４、３～４、１～３、２～３、または１～２日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩを必要とする患者へのＳＳＲＩの投与は、シロシビン治療の約１～１４日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩを必要とする患者へのＳＳＲＩの投与は、シロシビン治療の約１～１２日前に中止される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの投与を必要とする患者へのＳＳＲＩの投与は、シロシビンの投与の約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９日、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日前に中止される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの中止は即時である。例えば、ＳＳＲＩを即時に中止する患者は、ある日にはＳＳＲＩの維持用量を服用し、翌日にはＳＳＲＩを服用しない。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、ＳＳＲＩの維持用量の投与からＳＳＲＩの中止までの間の時間の長さである。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は約１日～約３か月であり、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１か月、約２か月、または約３か月である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は約４週間である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は少なくとも約４週間である。
フルオキセチン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの維持用量は、１日当たり約２０ｍｇ～１日当たり約６０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの維持用量は、１日当たり約２０ｍｇ～１日当たり約８０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、または約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの投与を必要とする患者へのフルオキセチンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの投与を必要とする患者へのフルオキセチンの投与は、シロシビンの投与の少なくとも２週間前に中止される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの維持用量は、１日当たり約２０ｍｇ～１日当たり約６０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの維持用量は、１日当たり約２０ｍｇ～１日当たり約８０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、または約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの投与を必要とする患者へのフルオキセチンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの投与を必要とする患者へのフルオキセチンの投与は、シロシビンの投与の少なくとも２週間前に中止される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。
いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、１週間ごと、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約３０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約４０ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルオキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
シタロプラム
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与前に、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの維持用量は、約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、例えば、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、または約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、シタロプラムの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、または約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与前に、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの維持用量は、約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、例えば、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、または約８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、シタロプラムの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、または約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、シタロプラムの投与を必要とする患者へのシタロプラムの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの中止は即時である。いくつかの実施形態において、シタロプラムの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約３０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約４０ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、シタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
エスシタロプラム
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、エスシタロプラムの維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムはエスシタロプラムシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの維持用量は、約１０ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、例えば、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの維持用量は１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの維持用量は２０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、エスシタロプラムの維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムはエスシタロプラムシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの維持用量は、約１０ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、例えば、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの維持用量は１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの維持用量は２０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの投与を必要とする患者へのエスシタロプラムの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの中止は即時である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約３ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約４ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約６ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約７ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約８ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約９ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、エスシタロプラムの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
パロキセチン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、パロキセチンの維持用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、パロキセチンの維持用量は約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、パロキセチンの維持用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、パロキセチンの維持用量は約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、パロキセチンの投与を必要とする患者へのパロキセチンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、パロキセチンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、１週間ごとに患者の維持用量から１０ｍｇ／日ずつ、患者が２０ｍｇ／日の用量に達するまで低減され、その時点で、患者はこの用量を１週間継続し、その後治療が中止される。
いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、パロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
セルトラリン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、セルトラリンはセルトラリン塩酸塩である。いくつかの実施形態において、セルトラリンの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３７．５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６２．５ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８７．５ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、セルトラリンの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約３７．５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３７．５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６２．５ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８７．５ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、セルトラリンはセルトラリン塩酸塩である。いくつかの実施形態において、セルトラリンの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３７．５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６２．５ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８７．５ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、セルトラリンの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約３７．５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３７．５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６２．５ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８７．５ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、セルトラリンの投与を必要とする患者へのセルトラリンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、セルトラリンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１２．５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１００ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１５０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２００ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、セルトラリンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
フルボキサミン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンはフルボキサミンマレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンはフルボキサミンマレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、フルボキサミンの投与を必要とする患者へのフルボキサミンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１２．５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１００ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１５０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２００ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５０ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、フルボキサミンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
デスベンラファキシン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの維持用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの維持用量は約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの維持用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの維持用量は約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの投与を必要とする患者へのデスベンラファキシンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、１週間ごとに患者の維持用量から１０ｍｇ／日ずつ、患者が２０ｍｇ／日の用量に達するまで低減され、その時点で、患者はこの用量を１週間継続し、その後治療が中止される。
いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デスベンラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
デュロキセチン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、または約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの維持用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの維持用量は約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの維持用量は、約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、例えば、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、または約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの維持用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの維持用量は約４０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、デュロキセチンの投与を必要とする患者へのデュロキセチンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、１週間ごとに患者の維持用量から１０ｍｇ／日ずつ、患者が２０ｍｇ／日の用量に達するまで低減され、その時点で、患者はこの用量を１週間継続し、その後治療が中止される。
いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、デュロキセチンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
レボミルナシプラン
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、レボミルナシプラン（ＦＥＴＺＩＭＡ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、または約１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約３７．５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、または約１２０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、レボミルナシプラン（ＦＥＴＺＩＭＡ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、または約１２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約３７．５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６２．５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約８７．５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、または約１２０ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの投与を必要とする患者へのレボミルナシプランの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの中止は即時である。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１２．５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約６０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約９０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１２０ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、レボミルナシプランの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
ベンフラファキシン（ｖｅｎｆｌａｆａｘｉｎｅ）
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、ベンフラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、または約３７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、または約３７５ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前に、ベンフラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））の維持用量を投与される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの維持用量は、約５０ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、または約３７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの維持用量は、約２５ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、例えば、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、または約３７５ｍｇ／日である。
いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの投与を必要とする患者へのベンフラファキシンの投与は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前に中止される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの中止は即時である。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの中止は用量調整期間中に行われる。いくつかの実施形態において、用量調整期間は、約１週間～約３か月、例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１か月、２か月、または３か月である。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１５０ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１８５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２７５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約３２５ｍｇ／日ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約３７５ｍｇ／日ずつ低減される。
いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％～約７５％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約７５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２０％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約２５％ずつ低減される。いくつかの実施形態において、ベンフラファキシンの用量は、患者の維持用量から、３日ごと、４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％ずつ低減される。
ベンゾジアゼピン
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、ベンゾジアゼピンが投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アジナゾラム、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、シナゼパム、シノラゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロナゾラム、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、デスクロロエチゾラム、ジアゼパム、ジクラゼパム、エスタゾラム、カルフルゼプ酸エチル、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルアルプラゾラム、フルブロマゼパム、フルブロマゾラム、フルクロチゾラム、フルニトラゼパム、フルニトラゾラム、フルラゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メクロナゼパム、メダゼパム、メチゾラム、メキサゾラム、ミダゾラム、ニフォキシパム、ニメタゼパム、ニテマゼパム、ニトラゼパム、ニトラゾラム、ノルジアゼパム、ノルフルラゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、リルマザホン、テマゼパム、テトラゼパム、トリアゾラム、またはこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、またはこれらの組合せからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、ベンゾジアゼピンが投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アジナゾラム、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、シナゼパム、シノラゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロナゾラム、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、デスクロロエチゾラム、ジアゼパム、ジクラゼパム、エスタゾラム、カルフルゼプ酸エチル、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルアルプラゾラム、フルブロマゼパム、フルブロマゾラム、フルクロチゾラム、フルニトラゼパム、フルニトラゾラム、フルラゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メクロナゼパム、メダゼパム、メチゾラム、メキサゾラム、ミダゾラム、ニフォキシパム、ニメタゼパム、ニテマゼパム、ニトラゼパム、ニトラゾラム、ノルジアゼパム、ノルフルラゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、リルマザホン、テマゼパム、テトラゼパム、トリアゾラム、またはこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、またはこれらの組合せからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の約１日～約３５日前（その間の全ての部分範囲、例えば、シロシビンの投与の約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日～約３５日、約１～約２１日、約２１日～約３５日、約２８日～約３５日、約２１日～約２８日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日前を含む）に投与される。
いくつかの実施形態において、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（その全ての部分範囲及び値、例えば、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇを含む）のベンゾジアゼピンの開始用量が、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。
いくつかの実施形態において、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（その全ての部分範囲及び値、例えば、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇを含む）のベンゾジアゼピンの維持用量が、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ベンゾジアゼピンの維持用量と同等である。いくつかの実施形態において、患者は、開始用量から維持用量までの用量調整期間なしで、即時に維持用量を投与される。
いくつかの実施形態において、患者は、ベンゾジアゼピンの開始用量を投与され、開始用量は、次に用量調整期間中に維持用量まで増加される。いくつかの実施形態において、患者の開始用量は、用量調整期間中に約まで増加される。
いくつかの実施形態において、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸、エスタゾラム、フルラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、クアゼパムの開始または維持用量は、表７で詳述しているような食品医薬品局により承認された用量である。
いくつかの実施形態において、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸、エスタゾラム、フルラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、クアゼパムの開始または維持用量は、投与された代替的なベンゾジアゼピンの維持用量に基づく。開始または維持用量は、表８に従う代替的なベンゾジアゼピンの相対力価に基づいて計算することができる。
ＳＳＲＩの中止後のベンゾジアゼピンの投与
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの投与が中止された後に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの投与が中止された後、ただしシロシビンが投与される前に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の約１日～約２１日前（その間の全ての部分範囲、例えば、シロシビンの投与の約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、または約２１日前を含む）に投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの投与が中止された後に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの投与が中止された後、ただしシロシビンが投与される前に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の約１日～約２１日前（その間の全ての部分範囲、例えば、シロシビンの投与の約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、または約２１日前を含む）に投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ベンゾジアゼピンの維持用量である。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの用量は、開始用量から維持用量まで用量調整される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはアルプラゾラムである。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、アルプラゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、アルプラゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロルジアゼポキシドである。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロルジアゼポキシドは、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、クロルジアゼポキシドの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロナゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量はクロナゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのジアゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、ジアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約０．５ｍｇ～約６ｍｇのロラゼパムの開始用量、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇのロラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～４ｍｇ／日のロラゼパムの開始用量を投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～３ｍｇ／日の開始用量を、１日２回または１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、ロラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、第４週間ごと、または１か月ごとに約０．５ｍｇ～６ｍｇずつ、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇずつのロラゼパムを維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロラゼプ酸である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロラゼプ酸は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、クロラゼプ酸の維持用量である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはエスタゾラムである。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、エスタゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、エスタゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはフルラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのフルラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、フルラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはミダゾラムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、ミダゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはテマゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのテマゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、テマゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはトリアゾラムである。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、トリアゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、トリアゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクアゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、クアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇのオキサゼパムを１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日４回投与される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、オキサゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ～約３０ｍｇずつ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
ＳＳＲＩの維持用量の投与中のベンゾジアゼピンの開始用量の投与；ＳＳＲＩの投与は、ベンゾジアゼピンの投与から１～３５日以内に即時に中止される。
ＳＳＲＩの維持用量の投与中のベンゾジアゼピンの開始用量の投与；ＳＳＲＩの投与は、ベンゾジアゼピンの投与から１～３５日以内に即時に中止される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩ維持期間中かつシロシビンの投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの投与は、ベンゾジアゼピンの開始用量の投与から約１日～約３５日後（その間の全ての部分範囲、例えば、ベンゾジアゼピンの開始用量の投与から約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日～約３５日、約２１日～約３５日、約２８日～約３５日、約２１日～約２８日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日後を含む）、即時に停止される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩ維持用量の投与中かつシロシビンの投与の前に投与され、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前（その間の全ての部分範囲、例えば、シロシビンの投与の約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日～約３５日、約２１日～約３５日、約２８日～約３５日、約２１日～約２８日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日前を含む）に投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ベンゾジアゼピンの維持用量である。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの用量は、開始用量から維持用量まで用量調整される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはアルプラゾラムである。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、アルプラゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、アルプラゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロルジアゼポキシドである。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロルジアゼポキシドは、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、クロルジアゼポキシドの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロナゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量はクロナゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのジアゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、ジアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約０．５ｍｇ～約６ｍｇのロラゼパムの開始用量、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇのロラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～４ｍｇ／日のロラゼパムの開始用量を投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～３ｍｇ／日の開始用量を、１日２回または１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、ロラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、第４週間ごと、または１か月ごとに約０．５ｍｇ～６ｍｇずつ、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇずつのロラゼパムを維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロラゼプ酸である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロラゼプ酸は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、クロラゼプ酸の維持用量である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはエスタゾラムである。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、エスタゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、エスタゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはフルラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのフルラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、フルラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはミダゾラムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、ミダゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはテマゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのテマゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、テマゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはトリアゾラムである。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、トリアゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、トリアゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクアゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、クアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇのオキサゼパムを１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日４回投与される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、オキサゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ～約３０ｍｇずつ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
ＳＳＲＩの用量調整期間中におけるベンゾジアゼピンの開始用量の投与
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの用量調整期間は約１日～約３５日であり、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は約１日～約３か月であり、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１か月、約２か月、または約３か月である。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの用量調整期間の最初の日は、ＳＳＲＩの最終維持用量が投与された後の日である。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンはシロシビンの投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中に、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の前の約１日～約２１日間（その間の全ての部分範囲、例えば約７日～約２１日間、約１４日～約２１日間、約７日～約１４日間、約１日～約７日間、約１日～約１４日間、約１日～約２１日間、約１日～約２８日間、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、または約２１日間を含む）、投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの用量調整期間は約１日～約３５日であり、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日である。いくつかの実施形態において、用量調整期間は約１日～約３か月であり、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１か月、約２か月、または約３か月である。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの用量調整期間の最初の日は、ＳＳＲＩの最終維持用量が投与された後の日である。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンはシロシビンの投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中に、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の前の約１日～約２１日間（その間の全ての部分範囲、例えば約７日～約２１日間、約１４日～約２１日間、約７日～約１４日間、約１日～約７日間、約１日～約１４日間、約１日～約２１日間、約１日～約２８日間、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、または約２１日間を含む）、投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ベンゾジアゼピンの維持用量である。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの用量は、開始用量から維持用量まで用量調整される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはアルプラゾラムである。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、アルプラゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、アルプラゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロルジアゼポキシドである。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロルジアゼポキシドは、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、クロルジアゼポキシドの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロナゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量はクロナゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのジアゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、ジアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約０．５ｍｇ～約６ｍｇのロラゼパムの開始用量、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇのロラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～４ｍｇ／日のロラゼパムの開始用量を投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～３ｍｇ／日の開始用量を、１日２回または１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、ロラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、第４週間ごと、または１か月ごとに約０．５ｍｇ～６ｍｇずつ、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇずつのロラゼパムを維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロラゼプ酸である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロラゼプ酸は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、クロラゼプ酸の維持用量である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはエスタゾラムである。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、エスタゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、エスタゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはフルラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのフルラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、フルラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはミダゾラムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、ミダゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはテマゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのテマゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、テマゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはトリアゾラムである。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、トリアゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、トリアゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクアゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、クアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇのオキサゼパムを１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日４回投与される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、オキサゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ～約３０ｍｇずつ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
ＳＳＲＩの維持期間中におけるベンゾジアゼピンの開始用量の投与（ＳＳＲＩは用量調整期間中に中止まで用量調整）
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの維持期間中かつＳＳＲＩの用量調整期間の前に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの維持期間中かつＳＳＲＩの用量調整期間の前に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前（その間の全ての部分範囲、例えば、シロシビンの投与の約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日～約３５日、約２１日～約３５日、約２８日～約３５日、約２１日～約２８日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日前を含む）に投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの維持期間中かつＳＳＲＩの用量調整期間の前に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ＳＳＲＩの維持期間中かつＳＳＲＩの用量調整期間の前に投与され、ＳＳＲＩの用量調整期間中、ＳＳＲＩは維持用量から中止まで用量調整され、ベンゾジアゼピンの開始用量は、シロシビンの投与の約１日～約３５日前（その間の全ての部分範囲、例えば、シロシビンの投与の約７日～約２１日、約１４日～約２１日、約７日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約１４日、約１日～約３５日、約２１日～約３５日、約２８日～約３５日、約２１日～約２８日、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、または約３５日前を含む）に投与される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの開始用量は、ベンゾジアゼピンの維持用量である。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの用量は、開始用量から維持用量まで用量調整される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはアルプラゾラムである。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのアルプラゾラムであり、アルプラゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、アルプラゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、アルプラゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロルジアゼポキシドである。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロルジアゼポキシドは、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、クロルジアゼポキシドの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロルジアゼポキシドの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロナゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクロナゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量はクロナゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クロナゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのジアゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのジアゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、ジアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ジアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約０．５ｍｇ～約６ｍｇのロラゼパムの開始用量、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇのロラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～４ｍｇ／日のロラゼパムの開始用量を投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ／日～３ｍｇ／日の開始用量を、１日２回または１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはロラゼパムである。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、ロラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、第４週間ごと、または１か月ごとに約０．５ｍｇ～６ｍｇずつ、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、または約６ｍｇずつのロラゼパムを維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ロラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクロラゼプ酸である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、または約２５ｍｇであり、クロラゼプ酸は、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日２回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２０ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日３回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、２５ｍｇの１日４回投与である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、クロラゼプ酸の維持用量である。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クロラゼプ酸の開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはエスタゾラムである。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのエスタゾラムであり、エスタゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、エスタゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、エスタゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはフルラゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのフルラゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのフルラゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、フルラゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、フルラゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはミダゾラムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのミダゾラムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、ミダゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、ミダゾラムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはテマゼパムである。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの開始用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇのテマゼパムを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約２ｍｇ～約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日２回～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのテマゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約５ｍｇの開始用量を１日３回、または必要に応じて４回投与される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、テマゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１ｍｇ～約２５ｍｇずつ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、または約２５ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、テマゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはトリアゾラムである。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、開始用量は患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのトリアゾラムであり、トリアゾラムの開始用量は、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、トリアゾラムの維持用量である。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、トリアゾラムの開始用量は、３～４日の間隔で、１ｍｇ／日以下ずつ増加される。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはクアゼパムである。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、約０．１２５～約１ｍｇ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇのクアゼパムの開始用量が、患者に１日３回投与される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、クアゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約０．１２５ｍｇ～約１ｍｇずつ、例えば、約０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの開始用量は、３日ごとに１日２回、０．１２５～０．２５ｍｇの増分で増加される。いくつかの実施形態において、クアゼパムの維持用量は、１日当たり１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇのオキサゼパムを１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、または１日１０回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇ～約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３～４回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１０ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日３回投与される。いくつかの実施形態において、患者は、約１５ｍｇのオキサゼパムの開始用量を１日４回投与される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、オキサゼパムの維持用量である。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約１０ｍｇ～約３０ｍｇずつ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇずつ、維持用量に達するまで増加される。いくつかの実施形態において、オキサゼパムの開始用量は、開始用量から、１日ごと、３～４日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、または１か月ごとに約５０％～約５００％ずつ、及びその間の全ての部分範囲、例えば、約５０％～約１００％、約５０％～約２００％、約５０％～３００％、約５０％～約４００％、約１００％～約２００％、約１００％～約３００％、約１００％～約４００％、約１００％～約５００％、約２００％～約３００％、約２００％～約４００％、約２００％～約５００％、約３００％～約４００％、約３００％～約５００％、約４００％～約５００％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、または約５００％ずつ、維持用量が達成されるまで増加される。
投与経路及び方法
シロシビン及び／またはベンゾジアゼピン及び／またはＳＳＲＩの投与のための例示的な様式としては、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内［骨格筋、横隔膜、及び／または心筋への投与を含む］、皮内、胸膜内、大脳内、ならびに関節内）、局所（例えば、皮膚表面及び粘膜表面（気道表面を含む）の両方、ならびに経皮投与）、吸入（例えば、エアロゾルによるもの）、経直腸、経粘膜、鼻腔内、頬側（例えば、舌下）、経膣、髄腔内、眼内、経皮、子宮内（または卵内）、リンパ内、ならびに組織または器官の直接注射（例えば、肝臓、骨格筋、心筋、横隔膜筋、または脳への注射）が挙げられる。いくつかの実施形態において、シロシビンは患者に経口投与される。
シロシビン及び／またはベンゾジアゼピン及び／またはＳＳＲＩの投与のための例示的な様式としては、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内［骨格筋、横隔膜、及び／または心筋への投与を含む］、皮内、胸膜内、大脳内、ならびに関節内）、局所（例えば、皮膚表面及び粘膜表面（気道表面を含む）の両方、ならびに経皮投与）、吸入（例えば、エアロゾルによるもの）、経直腸、経粘膜、鼻腔内、頬側（例えば、舌下）、経膣、髄腔内、眼内、経皮、子宮内（または卵内）、リンパ内、ならびに組織または器官の直接注射（例えば、肝臓、骨格筋、心筋、横隔膜筋、または脳への注射）が挙げられる。いくつかの実施形態において、シロシビンは患者に経口投与される。
シロシビン及び／またはベンゾジアゼピン及び／またはＳＳＲＩは、患者の自宅または臨床施設で患者に投与することができる。いくつかの実施形態において、患者は、投与中は監視下に置かれる。いくつかの実施形態において、患者は、投与中及びその後のある期間の間（例えば、その後少なくとも４～１２時間）監視下に置かれる。いくつかの実施形態において、監視は、シロシビン療法を管理するための訓練を受けた少なくとも１人の専門家によって実施される。いくつかの実施形態において、専門家は、医師、看護師、サイコセラピスト、カウンセラー、または他のメンタルヘルス専門家である。
いくつかの実施形態において、患者は、投与中、及びその後少なくとも４時間～１２時間、心理的支援を受ける。いくつかの実施形態において、心理的支援は、シロシビン療法を管理するための訓練を受けた少なくとも１人の専門家によって提供される。いくつかの実施形態において、専門家は、医師、看護師、サイコセラピスト、カウンセラー、または他のメンタルヘルス専門家である。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンが患者に投与される前に、シロシビンの期待される効果についてカウンセリングを受ける。いくつかの実施形態において、カウンセリングは、シロシビン療法を管理するための訓練を受けた少なくとも１人の専門家によって提供される。いくつかの実施形態において、専門家は、医師、看護師、サイコセラピスト、カウンセラー、または他のメンタルヘルス専門家である。
患者
いくつかの実施形態において、患者は男性である。いくつかの実施形態において、患者は女性である。いくつかの実施形態において、女性患者は妊娠中または産後である。いくつかの実施形態において、患者は、医薬品（例えば、抗うつ剤または抗てんかん薬）の使用の低減または排除を試みている。いくつかの実施形態において、患者は、妊娠する前、手術や他の医学的手順を受ける前、または異なる医薬品の使用を開始する前に、医薬品の使用の低減または排除を試みている。
いくつかの実施形態において、患者は男性である。いくつかの実施形態において、患者は女性である。いくつかの実施形態において、女性患者は妊娠中または産後である。いくつかの実施形態において、患者は、医薬品（例えば、抗うつ剤または抗てんかん薬）の使用の低減または排除を試みている。いくつかの実施形態において、患者は、妊娠する前、手術や他の医学的手順を受ける前、または異なる医薬品の使用を開始する前に、医薬品の使用の低減または排除を試みている。
患者は、老齢期患者、小児患者、１０代患者、若年成人患者、または中年患者とすることができる。いくつかの実施形態において、患者は約１８歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は約１８歳以上である。いくつかの実施形態において、患者の年齢は、約５～１０、約１０～１５、約１５～２０、約２０～２５、約２５～３０、約３０～３５、約３５～４０、約４０～４５、約４５～５０、約５０～５５、約５５～６０、約６０～６５、約６５～７０、約７０～７５、約７５～８０、約８５～９０、約９０～９５、または約９５～１００歳である。
患者は、慢性疾患または末期疾患を有する場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、生活を一変させるほどの疾患または状態（例えば、四肢の喪失または失明の発症）を有する場合がある。
患者は、最近疾患、障害、または状態の診断を受けた場合がある。例えば、患者は、１か月以内、３か月以内、６か月以内、または１年以内に診断を受けた場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、長期間（例えば、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、または少なくとも１０年）にわたって疾患、障害、または状態を伴って生活している場合がある。
いくつかの実施形態において、患者は、がん患者（例えば、ステージ４または末期のがん患者）の場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、余命が限られている（例えば、１年未満、６か月未満、または３か月未満）と判定された場合がある。
患者は、以前に精神薬を服用したことがある場合も、以前に精神薬を服用したことがない場合もある。例えば、患者は、以前にシロシビン、シロシビンマッシュルーム（「マジックマッシュルーム」）、ＬＳＤ（リゼルグ酸ジエチルアミドもしくは酸）、メスカリン、またはＤＭＴ（Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）を服用したことがある場合も服用したことがない場合もある。
いくつかの実施形態において、患者は、以前に１つ以上のセロトニン作動性抗うつ剤（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））を服用したことがある場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、以前にセロトニン作動性抗うつ剤を服用したことがない。いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンを投与される前に、少なくとも２週間、少なくとも４週間、または少なくとも６週間、いかなるセロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｅｒｇｉｃ）抗うつ剤も服用していない。
いくつかの実施形態において、患者は、以前に電気ショック療法（ＥＣＴ）を受けたことがある。いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンを受ける前の少なくとも２週間、少なくとも４週間、または少なくとも６週間、いかなるＥＣＴも受けていない。
患者は、特定の医学的療法（例えば、ＳＳＲＩまたはＥＣＴ）を受けることを妨げる医学的条件を有する場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、以前に特定の医学的療法（例えば、ＳＳＲＩまたはＥＣＴ）に対して有害反応を起こしたことがある場合がある。いくつかの実施形態において、以前の医学的療法（例えば、ＳＳＲＩまたはＥＣＴ）は、患者における疾患、障害、または状態の治療に有効ではなかった。
いくつかの実施形態において、患者は、シロシビンの投与の前にＳＳＲＩレジメンを投与される。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩレジメンは慢性的に投与される。本明細書で使用する場合、ＳＳＲＩレジメンの慢性投与とは、少なくとも４週間、例えば、約４週間、約５週間、約６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上にわたるＳＳＲＩの投与を指す。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩレジメンの慢性投与は、少なくとも６週間にわたるＳＳＲＩの投与である。
いくつかの実施形態において、患者は、以下の疾患または障害のうちの１つ以上を患っている：破壊的気分調節障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、持続性うつ病性障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質／薬剤誘発性うつ病性障害、産後うつ病、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、分離不安障害、場面かん黙、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、物質投薬誘導性不安障害、別の医学的状態に起因する不安障害、身体症状障害、病気不安障害（心気症）、転換性障害（機能性神経症状障害）、虚偽性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、適応障害、急性ストレス障害、強迫性障害、身体醜形障害、溜め込み障害、抜毛癖（毛抜き）障害、皮膚むしり（スキンピッキング）障害、物質／薬剤誘発性強迫性障害及び関連障害、別の医学的状態に起因する強迫性障害及び関連障害、物質関連障害、アルコール関連障害、大麻関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、コカイン関連障害、オピオイド関連障害、鎮静剤－、睡眠剤－、もしくは抗不安剤－関連障害、興奮剤関連障害、タバコ関連障害、非物質関連障害（ギャンブルまたはゲーム障害）、片頭痛、群発頭痛（慢性群発頭痛を含む）、周期性嘔吐、緊張型頭痛、失語症、異食症、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、反抗挑戦性障害、間欠性爆発性障害、行為障害、反社会性人格障害、精神病質、放火癖、または窃盗癖。
いくつかの実施形態において、患者は治療抵抗性うつ病を患っている。いくつかの実施形態において、治療抵抗性うつ病を有する患者は、うつ病の治療抵抗性におけるモーズレイステージ分類法を用いてステージ分類される。以下の文書は、この方法について説明しており、参照により全体として本明細書に援用される：Ｆｅｋａｄｕ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１８）１８：１００。
治療のための方法
本明細書では、患者の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に治療有効用量のシロシビンを投与することを含む、方法を提供する。
本明細書では、患者の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に治療有効用量のシロシビンを投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載の方法は、様々な疾患、障害、または状態（疾患、障害、または状態の特定の精神医学的及び神経学的側面を含む）を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、患者の治療を、それを必要とする患者において行う方法は、治療有効量のシロシビンを患者に投与することを含み、患者は、破壊的気分調節障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、持続性うつ病性障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質／薬剤誘発性うつ病性障害、産後うつ病、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、分離不安障害、場面かん黙、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、物質投薬誘導性不安障害、別の医学的状態に起因する不安障害、身体症状障害、病気不安障害（心気症）、転換性障害（機能性神経症状障害）、虚偽性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、適応障害、急性ストレス障害、強迫性障害、身体醜形障害、溜め込み障害、抜毛癖（毛抜き）障害、皮膚むしり（スキンピッキング）障害、物質／薬剤誘発性強迫性障害及び関連障害、別の医学的状態に起因する強迫性障害及び関連障害、物質関連障害、アルコール関連障害、大麻関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、コカイン関連障害、オピオイド関連障害、鎮静剤－、睡眠剤－、もしくは抗不安剤－関連障害、興奮剤関連障害、タバコ関連障害、非物質関連障害（ギャンブルまたはゲーム障害）、片頭痛、群発頭痛（慢性群発頭痛を含む）、周期性嘔吐、緊張型頭痛、失語症、異食症、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、反抗挑戦性障害、間欠性爆発性障害、行為障害、反社会性人格障害、精神病質、放火癖、または窃盗癖を患っている。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与を、それを必要とする患者において行うことを含む治療方法はさらに、シロシビンの投与の前に患者をマグネシウムで前処置することを含む。場合によっては、マグネシウムは、シロシビンの投与の前に少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約１０ｍｇ～約５００ｍｇのマグネシウムが患者に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約３０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４２０ｍｇが患者に投与される。いくつかの実施形態において、マグネシウムは、シロシビンと同じ日に患者に投与される。いくつかの実施形態において、マグネシウムは、シロシビンの投与の直前、それと同時、またはその直後に患者に投与される。いくつかの実施形態において、マグネシウムサプリメントは、患者のマグネシウムの血中レベルが約１．５～約２．５ｍＥｑ／Ｌになるまで、患者に投与される。いくつかの実施形態において、シロシビンは、患者のマグネシウムの血中濃度が約１．５～約２．５ｍＥｑ／Ｌ未満である場合、患者に投与されない。
いくつかの実施形態において、当該方法は、シロシビンの投与を、それを必要とする対象において行うことを含み、対象は、シロシビンの投与の前に、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）治療レジメンを受けている。いくつかの実施形態において、当該方法は、シロシビンの投与の前に、ＳＳＲＩ療法を中止することと、シロシビンの投与の前に、１つ以上のベンゾジアゼピンを対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩ療法は、用量調整期間なしに即時に中止される。いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の前のＳＳＲＩ維持期間中に投与され、ＳＳＲＩの投与は、１つ以上のベンゾジアゼピンの投与から１～３５日以内に即時に中止される。いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の前のＳＳＲＩ維持期間中に投与され、ＳＳＲＩの投与は、１つ以上のベンゾジアゼピンの投与から１～３５日以内の用量調整期間中に中止される。いくつかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピンは、シロシビンの投与の前のＳＳＲＩ用量調整期間中に投与され、ＳＳＲＩ用量調整期間中、ＳＳＲＩの用量は維持期間から中止まで低減される。いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、１つ以上のベンゾジアゼピンが対象に投与され、対象は、１つ以上のベンゾジアゼピンの投与の前に、ＳＳＲＩの投与を中止している。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示する、シロシビンの投与を、それを必要とする患者において行うことを含む治療方法はさらに、投与中及び投与後少なくとも１時間、患者に心理的支援を提供することを含む。ある特定の実施形態において、心理的支援は、投与中及びその後の少なくとも２時間、その後の少なくとも３時間、その後の少なくとも４時間、その後の少なくとも５時間、その後の少なくとも６時間、その後の少なくとも７時間、その後の少なくとも８時間、その後の少なくとも９時間、その後の少なくとも１０時間、その後の少なくとも１１時間、その後の少なくとも１２時間、その後の少なくとも１３時間、その後の少なくとも１４時間、またはその後の少なくとも１５時間提供される（ｐｒｏｖｉｄｅｎｔ）。特定の実施形態において、心理的支援は、投与中及びその後の少なくとも１～１５時間、その後の少なくとも２～１５時間、その後の少なくとも３～１５時間、その後の少なくとも４～１５時間、その後の少なくとも５～１５時間、その後の少なくとも２～１４時間、その後の少なくとも３～１４時間、その後の少なくとも４～１４時間、その後の少なくとも５～１４時間、その後の少なくとも２～１２時間、その後の少なくとも３～１２時間、その後の少なくとも４～１２時間、その後の少なくとも５～１２時間、その後の少なくとも２～１０時間、その後の少なくとも３～１０時間、その後の少なくとも４～１０時間、その後の少なくとも５～１０時間、その後の少なくとも２～８時間、その後の少なくとも３～８時間、その後の少なくとも４～８時間、その後の少なくとも５～８時間、その後の少なくとも２～６時間、その後の少なくとも３～６時間、その後の少なくとも４～６時間、その後の少なくとも５～６時間、またはその後の少なくとも２～４時間提供される（ｐｒｏｖｉｄｅｎｔ）。
ある特定の実施形態において、心理的支援は精神療法支援である。
特定の実施形態において、精神療法は診断横断的療法である。さらなる実施形態において、診断横断的療法はＭｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｌｅｖｅｌｓ（ＭＯＬ）療法である。なおさらなる実施形態において、Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｌｅｖｅｌｓ（ＭＯＬ）療法は、自己主導型探究及び経験的処理を含む。
ＭＯＬは、簡潔ながらも綿密な興味を引く質問を用いて、患者が種々のレベルの認知及び感情に対し注意を向け持続するのを助ける（Ｃａｒｅｙ，２００６；Ｃａｒｅｙ，Ｍａｎｓｅｌｌ ＆ Ｔａｉ，２０１５）。ＭＯＬにおいては、単に症状に重点を置くのではなく、患者の根源的な苦悩を特定し、それに働きかけることに重点を置いている。
ＭＯＬ技法は、２つの重要な原理を使用する：
●自己主導型探求：内部の状態に注意を向ける。参加者は、目下の経験（全面及び背景の考え、感情、及び身体的感覚）に興味を持つように促される。準備段階及び統合段階の間は、この探求は、具体的で詳細な質問をして、内部状態に注意を向けるのを助けることを意味し得る。しかし、薬物作用の期間中は、探究は、単に内なる経験に対するオープンな態度を意味し得る。
●経験的処理：経験に持続的に集中する。経験的処理とは、自己主導型探求を通じて認知された経験に対する十分な注意を維持する参加者の能力を指す。これには、例え不快または困難な思考、気分、感覚、または感情であっても、不快が減少または解消するまで、それとともにいられる、及び／または「その中に」入っていける意欲及び能力が含まれる。
●自己主導型探求：内部の状態に注意を向ける。参加者は、目下の経験（全面及び背景の考え、感情、及び身体的感覚）に興味を持つように促される。準備段階及び統合段階の間は、この探求は、具体的で詳細な質問をして、内部状態に注意を向けるのを助けることを意味し得る。しかし、薬物作用の期間中は、探究は、単に内なる経験に対するオープンな態度を意味し得る。
●経験的処理：経験に持続的に集中する。経験的処理とは、自己主導型探求を通じて認知された経験に対する十分な注意を維持する参加者の能力を指す。これには、例え不快または困難な思考、気分、感覚、または感情であっても、不快が減少または解消するまで、それとともにいられる、及び／または「その中に」入っていける意欲及び能力が含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、シロシビンの投与から２４時間以内に軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から１週間以内に軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から１か月以内に軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から６か月以内に軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与から１２か月以内に軽減される。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、シロシビンの投与の後、少なくとも１か月の期間の間軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与の後、少なくとも３か月の期間の間軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与の後、少なくとも６か月の期間の間軽減される。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状は、投与の後、少なくとも１２か月の期間の間軽減される。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ベンゾジアゼピンの投与の後約１日以内に、ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用の軽減をもたらす。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ベンゾジアゼピンの投与の後約１週間以内に、ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用の軽減をもたらす。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ベンゾジアゼピンの投与の後約１か月以内に、ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用の軽減をもたらす。ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用の非限定的な例としては、頭痛、無力症、インフルエンザ症候群、発熱、血管拡張、吐き気、下痢、食欲不振、口渇、消化不良、便秘、鼓腸、嘔吐、体重減少、不眠、神経過敏、不安、傾眠、めまい、振戦、性欲減退、思考異常、発汗、発疹、そう痒、視覚異常、消化不良、腹痛、疲労、関節痛、筋肉痛、傾眠、激越、月経困難、性欲減退、あくび、上気道感染、鼻炎、副鼻腔炎、射精障害、射精遅延、インポテンツ、気分不快、過敏性、激越、めまい、感覚障害（例えば、電気ショックなどの感覚異常）、錯乱、嗜眠、情緒不安定、及び軽躁状態が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＳＳＲＩの少なくとも１つの副作用の軽減は、臨床的評価尺度を用いて測定され、尺度は、簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）－１６尺度、ＱＩＤＳ－１６日常尺度、Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病評価尺度、Ｂｅｃｋうつ病インベントリー尺度、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度、臨床全般印象尺度、Ｚｕｎｇ自己評価うつ病尺度、Ｒａｓｋｉｎうつ病評価尺度、Ｙｏｕｎｇ躁病評価尺度、Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ形質・不安インベントリー（Ｔｒａｉｔ ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、全般性不安障害７項目尺度、Ｗａｒｗｉｃｋ－Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ精神衛生尺度、繁栄尺度（Ｆｌｏｕｒｉｓｈｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）、Ｓｎａｉｔｈ Ｈａｍｉｌｔｏｎアンヘドニア快楽尺度（Ａｎｈｅｄｏｎｉａ Ｐｌｅａｓｕｒｅ Ｓｃａｌｅ）、楽観性検査、人生の意味（Ｍｅａｎｉｎｇ ｉｎ Ｌｉｆｅ）質問紙法、簡易レジリエンス尺度、非機能的態度尺度、４４項目ビッグファイブインベントリー、Ｐｅｔｅｒｓ２１項目妄想インベントリー、異常自己体験検査、反芻応答尺度、シロクマ抑制インベントリー（Ｗｈｉｔｅ Ｂｅａｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、Ｂａｒｒｅｔｔ衝動性尺度、簡易経験的回避質問紙法、修正版Ｔｅｌｌｅｇｅｎ没入質問紙法、治療関係評価尺度、信頼性／期待感質問紙法、自然評価尺度、政治的視点質問紙法、社会的つながり尺度、Ｂｅｃｈ－Ｒａｆａｅｌｓｅｎ躁病評価尺度、改訂版Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ簡易同情尺度、感謝尺度、短縮版被暗示性尺度、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ自尊心尺度、精神的超越尺度の普遍性下位尺度（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌｉｔｙ Ｓｕｂｓｃａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐｉｒｉｔｕａｌ Ｔｒａｎｓｃｅｎｄｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ）、抗うつ剤の感情的副作用に関するＯｘｆｏｒｄ質問紙法、Ｌａｕｋｓ感情強度尺度、性的機能障害質問紙法、女性向け性的機能の簡易指標、性的知覚質問紙法、Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度、作業生産性・活動障害質問紙法、仕事・社会適応尺度、つながり（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄｎｅｓｓ）質問紙法、標準人格評価、陽性・陰性症状評価尺度、マスタリーインサイト尺度（Ｍａｓｔｅｒｙ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｓｃａｌｅ）、内省・洞察尺度、心理的洞察尺度、抽象的信念質問票、スピリチュアルバイパス尺度、逆境的小児期体験質問紙法、治療的音楽体験質問紙法、セッティング質問紙法、音楽没入尺度、サイケデリック予測因子尺度、諦め（Ｓｕｒｒｅｎｄｅｒ）尺度、ＥｕｒｏＱＯＬ－５次元－３レベル尺度、Ｃｏｌｕｍｂｉａ自殺重症度評価尺度、自殺念慮属性尺度、またはこれらの任意の組合せからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の前に、疾患、障害、または状態を治療するための他の治療は、患者に投与されない。いくつかの実施形態において、シロシビンの投与の後に、疾患、障害、または状態を治療するための他の治療は、患者に投与されない。
以下の実施例は、単に例示の目的で本明細書に含めるものであり、限定することは意図されていない。
実施例１：高用量のシロシビンによる患者の治療
最初に、シロシビン療法を行うための訓練を受けた専門家が、患者に対しシロシビンの期待される効果についてカウンセリングを行う。シロシビンを含む１つ以上の錠剤またはカプセル剤を、患者が安全かつ快適に感じる環境下で患者に投与する。患者に投与するシロシビンの総用量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇとする。
最初に、シロシビン療法を行うための訓練を受けた専門家が、患者に対しシロシビンの期待される効果についてカウンセリングを行う。シロシビンを含む１つ以上の錠剤またはカプセル剤を、患者が安全かつ快適に感じる環境下で患者に投与する。患者に投与するシロシビンの総用量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇとする。
患者は、シロシビンの投与中、及びその後のある期間（例えば、約４時間～約１２時間）の間、シロシビンの向精神作用が消失するまで、専門家の監視下に置かれる。必要に応じて、患者は、シロシビンの投与中、及びその後のある期間（例えば、約４時間～約１２時間）の間、心理的支援を受けることができる。
実施例２：シロシビン療法の前の患者におけるＳＳＲＩ休薬期間の低減の効果
ｉｎ ｖｉｖｏのラットモデルを使用して、ベンゾジアゼピンの投与がシロシビンの効果を増強するかどうかを検証する。ラットを実験群（各群当たりｎ＝６）にランダム化する。以下の表９に従って、処置群を盲検化された科学スタッフによって処置を行う。
シロシビンの有効性を頭部攣縮アッセイによって評価する。頭部攣縮応答（ＨＴＲ：ｈｅａｄ ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、化合物のサイケデリック効果の代理として使用する。ＨＴＲは、急速で激しい頭部攣縮からなる。頭部攣縮応答の増強は、シロシビンに対する応答の改善に相当する（Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。５－ＨＴ２Ａ受容体の発現についても、定量的ＰＣＲ、放射性リガンドの表面結合、免疫組織化学、及びフローサイトメトリーによって評価する。
実施例３：急性ベンゾジアゼピン前処置がシロシビンの頭部攣縮応答に及ぼす効果
以下の表１０で詳述するように動物に投与し、清潔なケージに入れた。次いで投与の後の３０分間、スコア記録者が頭部攣縮及びウェットドッグシェイクの回数をカウントした。頭部攣縮及びウェットドッグシェイクのタイミングをコンピュータープログラムによって記録した。実験を３日間にわたって行った。スコア記録者は処置群を盲検化された。
データ検証
ウェットドッグシェイクが記録されなかったため、頭部攣縮を各動物ごとに５分及び１５分の時間期間に整理した。Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ検定により、ほとんどの５分及び１５分の時間ウインドウにおいて、平方根変換した頭部攣縮カウント数が正規分布していることが示された。
Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎデータを、各動物ごとに５分及び１５分の時間期間ならびに０～３０分に整理した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎスコアを対数変換したが、Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ検定は多くの５分及び１５分の時間ウインドウにおいて有意であった。そのため、ロバスト皆既を使用して、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎのデータを分析した。
統計的方法
５分ごと、１５分ごと、及び０～３０分の合計における頭部攣縮の回数を平方根変換し、処置、日、及びスコア記録者を因子とする三元配置分散分析によって分析した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎデータを、Ｍ推定、Ｈｕｂｅｒ重み付けを用い、デフォルトパラメーターｃ＝１．３４５を用いたロバスト回帰によって分析した。このモデルは、処置、日、及びスコア記録者を因子として使用した。
各ジアゼパム群を多重ｔ検定により、同じ用量のシロシビンを投与したビヒクル群と比較した。統計的差の許容レベルをＰ＜０．０５とした。偽陽性の確率は、各時間の各用量において５％である。全ての検定を両側検定として行った。
実施例４．慢性的ジアゼパム前処置によるシロシビン頭部攣縮応答の調節
６２頭（６０＋予備２頭）の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（到着時２０～２５ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫから購入した。動物をポリプロピレン製ケージに集団で収容した（３頭ずつ及び２頭）。マウスを通常フェーズの１２時間明暗周期（０７：００～１９：００に照明）で飼育し、標準のげっ歯類維持食（標準ペレット食餌Ｅｎｖｉｇｏ ２０１８）及び濾過した水道水を自由に摂取させた。保持室を温度２１±４℃及び相対湿度５５±１５％に維持し、長期間の４０％ＲＨ未満または７０％ＲＨ超を回避した（ＵＫ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅに詳述の通り）。改良として、各ケージにおがくず、シズルネスト、レッドハウス、Ｐｅｒｓｐｅｘトンネル、プラスチックのチューイングスティック、及びネストレットを入れ、マウスが巣を作ったり容易に暖を得たりできるようにした。マウスの体重を到着時に測定し、一晩練り餌を与えた。翌朝、マウスの体重を測定し、練り餌を除去した。月曜日に再びマウスの体重を測定する。体重減少を示す任意のマウスに練り餌を与えた。
実験手順
マウスの体重を測定し、統計学者がマウスを６つの処置群に割り付けた（表２０の通り）。以下の表に従い、動物にジアゼパム（１．２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）または食塩水（腹腔内）を１４日間投与し、次いでシロシビンチャレンジを行い、続いて頭部攣縮応答評価を行うか、または結合分析のために脳組織を取り出した。Ａ～Ｄ群について、シロシビン投与（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）の直後、おがくずを軽く敷いた清潔なケージに動物を個別に入れて頭部攣縮応答評価を行った。訓練を受けた観察者が、頭部単攣縮を３０分間にわたってカウントした。
Ａ群及びＢ群については、これをジアゼパムの最終用量の２時間後に行い、Ｃ群とＤ群については、ジアゼパムの２４時間後に同一の手順を行った。処置及び観察者を補因子とする二元配置分散分析を用いて統計的有意性を試験した（以下の表２１）。
５ＨＴ２Ａ結合の分析のために、ジアゼパムの最終用量の２４時間後にＥ群及びＦ群から試料採取した前頭皮質からホモジネートを調製した（以下の表２２及び２３を参照）。ホモジネートを調製するため、各動物からの前頭皮質を、タイトフィットガラス／テフロンホモジナイザーを用いて氷冷アッセイバッファー４０体積（ｗ／ｖ）中で個別に均質化し、３９，５００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを４０体積（ｗ／ｖ）のアッセイバッファーに再懸濁し、組織を遠心分離によりさらに２回洗浄した。最終ペレットを氷冷アッセイバッファーに再懸濁して６．２５ｍｇ湿潤組織重量／ｍｌとし、これを直ちに結合アッセイに使用した。また、最終膜調製物のアリコートも、タンパク質定量に必要になるまで－８０℃で保存した。全ての遠心分離を４℃で行う。
結合を調べるため、前頭皮質膜（４００μｌ；組織／チューブの２．５ｍｇ湿潤重量に相当）を、５０μｌの［３Ｈ］ＭＤＬ １００９０７（８つの濃度：０．０２５、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．８、１．６、３．２ｎＭ）及び５０μｌのバッファー（全体結合）または５０μｌの１０μＭケタンセリン（非特異的結合を定義するため）とともに、２５℃で６０分間インキュベートした。ホモジネート、アッセイ及び洗浄バッファーは５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）からなるものであった。各動物の各放射性リガンド濃度に対し、全結合の定量用に２つのチューブ及び非特異的結合の定量用に１つのチューブを用意する。このアッセイを１回行った。
Ｓｃａｔｒｏｎセルハーベスターを用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸したスカトロン１１７３１フィルターを通じて真空下で濾過することにより、膜結合放射活性を回収した。フィルターを氷冷洗浄バッファーで迅速に洗浄し（洗浄設定９，９，０）、液体シンチレーションカウント（１ｍｌ Ｐａｃｋａｒｄ ＭＶ Ｇｏｌｄシンチレーター）によって放射活性を測定した。タンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、２３２２５）を最終膜調製物に実施して、受容体の数をｆモル／ｍｇタンパク質単位で定量した。
シロシビンＨＴＲの増加傾向が、ジアゼパム前処置の２時間後に観測されたが、２４時間後には観測されなかった。ジアゼパム前処置による５ＨＴ２Ａ結合の増加傾向が、最終投与の２４時間後に観察された。ジアゼパム前処置により、３０分にわたるＨＴＲの増加傾向がもたらされ、１０～１５分及び２０～２５分におけるＨＴＲを別々に分析すると有意な増加が見られた。これは、シロシビンのサイケデリック効果の強化を反映している可能性がある。
実験データ
さらなる実施例がＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５３６８８（ＷＯ２０２０／２１２９５２として公開）に示されており、これは、参照により全体として本明細書に援用される。
実施形態
１．シロシビンの投与を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象が、シロシビンの投与の前に抗うつ（ＡＤ）療法レジメンを受けており、
ａ）シロシビンの投与の１～３５日前にＡＤ療法を中止すること、
ｂ）シロシビンの投与の少なくとも１～３５日前から、１つ以上のベンゾジアゼピンを少なくとも１日１回、前記対象に投与すること、及び
ｃ）シロシビンを前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
２．ＡＤ療法が用量調整期間中に中止され、前記用量調整期間中、ＡＤの用量が維持用量から中止まで低減される、実施形態１に記載の方法。
３．１つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＡＤ用量調整期間中に投与される、実施形態２に記載の方法。
４．１つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＡＤの中止後に投与される、実施形態２に記載の方法。
５．１つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＡＤ用量調整期間前に投与される、実施形態２に記載の方法。
６．ＡＤ療法が即時に中止され、ＡＤの即時中止が用量調整期間を含まない、実施形態１に記載の方法。
７．１つ以上のベンゾジアゼピンが、ＡＤ療法の中止後に投与される、実施形態６に記載の方法。
８．１つ以上のベンゾジアゼピンが、ＡＤ療法の中止前に投与される、実施形態６に記載の方法。
９．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１０．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１１．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１２．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１３．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、２、５、６、または８のいずれか１つに記載の方法。
１４．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、２、５、６、または８のいずれか１つに記載の方法。
１５．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、２、５、６、または８のいずれか１つに記載の方法。
１６．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、３、６、７、または９のいずれか１つに記載の方法。
１７．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１８．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１９．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２０．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２１．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２２．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２３．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２４．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２５．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２６．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２７．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２８．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３０．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記１日のＡＤ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３５．前記１日のＡＤ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３６．前記１日のＡＤ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３７．前記１日のＡＤ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３８．前記１日のＡＤ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３９．前記１日のＡＤ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４０．前記１日のＡＤ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４１．前記１日のＡＤ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４２．前記１日のＡＤ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４３．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～１６週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～１２週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４５．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～８週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～４週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～２週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４８．前記ＡＤが、シロシビンの投与の１４日前に中止される、実施形態１に記載の方法。
４９．前記ＡＤ用量調整期間が以下を含む、実施形態２に記載の方法：
ａ）前記対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、前記対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｂ）前記対象に、シロシビンの投与の１４～２０日前に、前記対象の維持用量の４０～６０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｃ）前記対象に、シロシビンの投与の７～１３日前に、前記対象の維持用量の２５～４０％の１つ以上のＡＤを投与すること、及び
ｄ）前記対象に、シロシビンの投与の１～６日前に、前記対象の維持用量の５～２５％の１つ以上のＡＤを投与すること。
５０．前記ＡＤ用量調整期間が以下を含む、実施形態２に記載の方法：
ａ）前記対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、前記対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｂ）前記対象に、シロシビンの投与の１４～２０日前に、前記対象の維持用量の３０～６０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｃ）前記対象に、シロシビンの投与の７～１３日前に、前記対象の維持用量の５～３０％の１つ以上のＡＤを投与すること、及び
ｄ）シロシビンの投与の６日前にＡＤ療法を中止すること。
５１．前記ＡＤが、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、及びこれらの組合せからなる群より選択されるＳＳＲＩである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５２．前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５３．ＡＤ休薬の少なくとも１つの副作用が低減される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５４．ＡＤ休薬の前記少なくとも１つの副作用が、頭痛、無力症、インフルエンザ症候群、発熱、血管拡張、吐き気、下痢、食欲不振、口渇、消化不良、便秘、鼓腸、嘔吐、体重減少、不眠、神経過敏、不安、傾眠、めまい、振戦、性欲減退、思考異常、発汗、発疹、そう痒、視覚異常、消化不良、腹痛、疲労、関節痛、筋肉痛、傾眠、激越、月経困難、性欲減退、あくび、上気道感染、鼻炎、副鼻腔炎、射精障害、射精遅延、インポテンツ、気分不快、過敏性、激越、めまい、感覚障害（例えば、電気ショックなどの感覚異常）、錯乱、嗜眠、情緒不安定、及び軽躁状態からなる群より選択される、実施形態５２に記載の方法。
５５．前記ＡＤがＳＳＲＩである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５６．前記ＡＤが三環系ＡＤである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５７．前記三環系ＡＤが、アミトリプチリン、イミプラミン、及びノルトリプチリンからなる群より選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８．前記ＡＤがセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５９．前記ＳＮＲＩが、ベンラファキシン及びデュロキセチンからなる群より選択される、実施形態５８に記載の方法。
６０．前記ＡＤがモノアミンオキシダーゼ阻害剤である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
６１．前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、フェネルジン及びトラニルシプロミンからなる群より選択される、実施形態６０に記載の方法。
６２．前記ＡＤが非定型抗精神病剤である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
６３．前記非定型抗精神病剤が、ミアンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピン、及びオランザピン／フルオキセチンからなる群より選択される、実施形態６２に記載の方法。
６４．前記ＡＤが、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、チアネプチン、トリミプラミン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファザドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ブプロピオン、アゴメラチン、フルペンチキソール、ケタミン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
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実施例２：シロシビン療法の前の患者におけるＳＳＲＩ休薬期間の低減の効果
ｉｎ ｖｉｖｏのラットモデルを使用して、ベンゾジアゼピンの投与がシロシビンの効果を増強するかどうかを検証する。ラットを実験群（各群当たりｎ＝６）にランダム化する。以下の表９に従って、処置群を盲検化された科学スタッフによって処置を行う。
実施例３：急性ベンゾジアゼピン前処置がシロシビンの頭部攣縮応答に及ぼす効果
以下の表１０で詳述するように動物に投与し、清潔なケージに入れた。次いで投与の後の３０分間、スコア記録者が頭部攣縮及びウェットドッグシェイクの回数をカウントした。頭部攣縮及びウェットドッグシェイクのタイミングをコンピュータープログラムによって記録した。実験を３日間にわたって行った。スコア記録者は処置群を盲検化された。
ウェットドッグシェイクが記録されなかったため、頭部攣縮を各動物ごとに５分及び１５分の時間期間に整理した。Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ検定により、ほとんどの５分及び１５分の時間ウインドウにおいて、平方根変換した頭部攣縮カウント数が正規分布していることが示された。
Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎデータを、各動物ごとに５分及び１５分の時間期間ならびに０～３０分に整理した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎスコアを対数変換したが、Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ検定は多くの５分及び１５分の時間ウインドウにおいて有意であった。そのため、ロバスト皆既を使用して、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎのデータを分析した。
統計的方法
５分ごと、１５分ごと、及び０～３０分の合計における頭部攣縮の回数を平方根変換し、処置、日、及びスコア記録者を因子とする三元配置分散分析によって分析した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎデータを、Ｍ推定、Ｈｕｂｅｒ重み付けを用い、デフォルトパラメーターｃ＝１．３４５を用いたロバスト回帰によって分析した。このモデルは、処置、日、及びスコア記録者を因子として使用した。
各ジアゼパム群を多重ｔ検定により、同じ用量のシロシビンを投与したビヒクル群と比較した。統計的差の許容レベルをＰ＜０．０５とした。偽陽性の確率は、各時間の各用量において５％である。全ての検定を両側検定として行った。
６２頭（６０＋予備２頭）の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（到着時２０～２５ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫから購入した。動物をポリプロピレン製ケージに集団で収容した（３頭ずつ及び２頭）。マウスを通常フェーズの１２時間明暗周期（０７：００～１９：００に照明）で飼育し、標準のげっ歯類維持食（標準ペレット食餌Ｅｎｖｉｇｏ ２０１８）及び濾過した水道水を自由に摂取させた。保持室を温度２１±４℃及び相対湿度５５±１５％に維持し、長期間の４０％ＲＨ未満または７０％ＲＨ超を回避した（ＵＫ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅに詳述の通り）。改良として、各ケージにおがくず、シズルネスト、レッドハウス、Ｐｅｒｓｐｅｘトンネル、プラスチックのチューイングスティック、及びネストレットを入れ、マウスが巣を作ったり容易に暖を得たりできるようにした。マウスの体重を到着時に測定し、一晩練り餌を与えた。翌朝、マウスの体重を測定し、練り餌を除去した。月曜日に再びマウスの体重を測定する。体重減少を示す任意のマウスに練り餌を与えた。
実験手順
マウスの体重を測定し、統計学者がマウスを６つの処置群に割り付けた（表２０の通り）。以下の表に従い、動物にジアゼパム（１．２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）または食塩水（腹腔内）を１４日間投与し、次いでシロシビンチャレンジを行い、続いて頭部攣縮応答評価を行うか、または結合分析のために脳組織を取り出した。Ａ～Ｄ群について、シロシビン投与（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）の直後、おがくずを軽く敷いた清潔なケージに動物を個別に入れて頭部攣縮応答評価を行った。訓練を受けた観察者が、頭部単攣縮を３０分間にわたってカウントした。
Ａ群及びＢ群については、これをジアゼパムの最終用量の２時間後に行い、Ｃ群とＤ群については、ジアゼパムの２４時間後に同一の手順を行った。処置及び観察者を補因子とする二元配置分散分析を用いて統計的有意性を試験した（以下の表２１）。
５ＨＴ２Ａ結合の分析のために、ジアゼパムの最終用量の２４時間後にＥ群及びＦ群から試料採取した前頭皮質からホモジネートを調製した（以下の表２２及び２３を参照）。ホモジネートを調製するため、各動物からの前頭皮質を、タイトフィットガラス／テフロンホモジナイザーを用いて氷冷アッセイバッファー４０体積（ｗ／ｖ）中で個別に均質化し、３９，５００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを４０体積（ｗ／ｖ）のアッセイバッファーに再懸濁し、組織を遠心分離によりさらに２回洗浄した。最終ペレットを氷冷アッセイバッファーに再懸濁して６．２５ｍｇ湿潤組織重量／ｍｌとし、これを直ちに結合アッセイに使用した。また、最終膜調製物のアリコートも、タンパク質定量に必要になるまで－８０℃で保存した。全ての遠心分離を４℃で行う。
結合を調べるため、前頭皮質膜（４００μｌ；組織／チューブの２．５ｍｇ湿潤重量に相当）を、５０μｌの［３Ｈ］ＭＤＬ １００９０７（８つの濃度：０．０２５、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．８、１．６、３．２ｎＭ）及び５０μｌのバッファー（全体結合）または５０μｌの１０μＭケタンセリン（非特異的結合を定義するため）とともに、２５℃で６０分間インキュベートした。ホモジネート、アッセイ及び洗浄バッファーは５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）からなるものであった。各動物の各放射性リガンド濃度に対し、全結合の定量用に２つのチューブ及び非特異的結合の定量用に１つのチューブを用意する。このアッセイを１回行った。
Ｓｃａｔｒｏｎセルハーベスターを用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸したスカトロン１１７３１フィルターを通じて真空下で濾過することにより、膜結合放射活性を回収した。フィルターを氷冷洗浄バッファーで迅速に洗浄し（洗浄設定９，９，０）、液体シンチレーションカウント（１ｍｌ Ｐａｃｋａｒｄ ＭＶ Ｇｏｌｄシンチレーター）によって放射活性を測定した。タンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、２３２２５）を最終膜調製物に実施して、受容体の数をｆモル／ｍｇタンパク質単位で定量した。
シロシビンＨＴＲの増加傾向が、ジアゼパム前処置の２時間後に観測されたが、２４時間後には観測されなかった。ジアゼパム前処置による５ＨＴ２Ａ結合の増加傾向が、最終投与の２４時間後に観察された。ジアゼパム前処置により、３０分にわたるＨＴＲの増加傾向がもたらされ、１０～１５分及び２０～２５分におけるＨＴＲを別々に分析すると有意な増加が見られた。これは、シロシビンのサイケデリック効果の強化を反映している可能性がある。
実施形態
１．シロシビンの投与を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象が、シロシビンの投与の前に抗うつ（ＡＤ）療法レジメンを受けており、
ａ）シロシビンの投与の１～３５日前にＡＤ療法を中止すること、
ｂ）シロシビンの投与の少なくとも１～３５日前から、１つ以上のベンゾジアゼピンを少なくとも１日１回、前記対象に投与すること、及び
ｃ）シロシビンを前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
２．ＡＤ療法が用量調整期間中に中止され、前記用量調整期間中、ＡＤの用量が維持用量から中止まで低減される、実施形態１に記載の方法。
３．１つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＡＤ用量調整期間中に投与される、実施形態２に記載の方法。
４．１つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＡＤの中止後に投与される、実施形態２に記載の方法。
５．１つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＡＤ用量調整期間前に投与される、実施形態２に記載の方法。
６．ＡＤ療法が即時に中止され、ＡＤの即時中止が用量調整期間を含まない、実施形態１に記載の方法。
７．１つ以上のベンゾジアゼピンが、ＡＤ療法の中止後に投与される、実施形態６に記載の方法。
８．１つ以上のベンゾジアゼピンが、ＡＤ療法の中止前に投与される、実施形態６に記載の方法。
９．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１０．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１１．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１２．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、実施形態１、２、４、６、または７のいずれか１つに記載の方法。
１３．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、２、５、６、または８のいずれか１つに記載の方法。
１４．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、２、５、６、または８のいずれか１つに記載の方法。
１５．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、２、５、６、または８のいずれか１つに記載の方法。
１６．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、実施形態１、３、６、７、または９のいずれか１つに記載の方法。
１７．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１８．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１９．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２０．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２１．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２２．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２３．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２４．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２５．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２６．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２７．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２８．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３０．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３．ＡＤ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記１日のＡＤ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３５．前記１日のＡＤ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３６．前記１日のＡＤ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３７．前記１日のＡＤ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３８．前記１日のＡＤ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
３９．前記１日のＡＤ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４０．前記１日のＡＤ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４１．前記１日のＡＤ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４２．前記１日のＡＤ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、実施形態２に記載の方法。
４３．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～１６週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～１２週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４５．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～８週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～４週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記１日のＡＤ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～２週間前に開始する、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の方法。
４８．前記ＡＤが、シロシビンの投与の１４日前に中止される、実施形態１に記載の方法。
４９．前記ＡＤ用量調整期間が以下を含む、実施形態２に記載の方法：
ａ）前記対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、前記対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｂ）前記対象に、シロシビンの投与の１４～２０日前に、前記対象の維持用量の４０～６０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｃ）前記対象に、シロシビンの投与の７～１３日前に、前記対象の維持用量の２５～４０％の１つ以上のＡＤを投与すること、及び
ｄ）前記対象に、シロシビンの投与の１～６日前に、前記対象の維持用量の５～２５％の１つ以上のＡＤを投与すること。
５０．前記ＡＤ用量調整期間が以下を含む、実施形態２に記載の方法：
ａ）前記対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、前記対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｂ）前記対象に、シロシビンの投与の１４～２０日前に、前記対象の維持用量の３０～６０％の１つ以上のＡＤを投与すること、
ｃ）前記対象に、シロシビンの投与の７～１３日前に、前記対象の維持用量の５～３０％の１つ以上のＡＤを投与すること、及び
ｄ）シロシビンの投与の６日前にＡＤ療法を中止すること。
５１．前記ＡＤが、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、及びこれらの組合せからなる群より選択されるＳＳＲＩである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５２．前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５３．ＡＤ休薬の少なくとも１つの副作用が低減される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５４．ＡＤ休薬の前記少なくとも１つの副作用が、頭痛、無力症、インフルエンザ症候群、発熱、血管拡張、吐き気、下痢、食欲不振、口渇、消化不良、便秘、鼓腸、嘔吐、体重減少、不眠、神経過敏、不安、傾眠、めまい、振戦、性欲減退、思考異常、発汗、発疹、そう痒、視覚異常、消化不良、腹痛、疲労、関節痛、筋肉痛、傾眠、激越、月経困難、性欲減退、あくび、上気道感染、鼻炎、副鼻腔炎、射精障害、射精遅延、インポテンツ、気分不快、過敏性、激越、めまい、感覚障害（例えば、電気ショックなどの感覚異常）、錯乱、嗜眠、情緒不安定、及び軽躁状態からなる群より選択される、実施形態５２に記載の方法。
５５．前記ＡＤがＳＳＲＩである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５６．前記ＡＤが三環系ＡＤである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５７．前記三環系ＡＤが、アミトリプチリン、イミプラミン、及びノルトリプチリンからなる群より選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８．前記ＡＤがセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
５９．前記ＳＮＲＩが、ベンラファキシン及びデュロキセチンからなる群より選択される、実施形態５８に記載の方法。
６０．前記ＡＤがモノアミンオキシダーゼ阻害剤である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
６１．前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、フェネルジン及びトラニルシプロミンからなる群より選択される、実施形態６０に記載の方法。
６２．前記ＡＤが非定型抗精神病剤である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
６３．前記非定型抗精神病剤が、ミアンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピン、及びオランザピン／フルオキセチンからなる群より選択される、実施形態６２に記載の方法。
６４．前記ＡＤが、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、チアネプチン、トリミプラミン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファザドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ブプロピオン、アゴメラチン、フルペンチキソール、ケタミン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
******
本出願全体を通じて引用されている全ての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明、及びプロトコルは、あらゆる目的において参照により全体として本明細書に援用される。
本明細書で例示し論じている実施形態は、本発明を作製及び使用するための本発明者らが知る最良の方法を当業者に教示することのみが意図されている。上記の教示を踏まえて当業者が理解するように、本発明の上述の実施形態の修正及び変形は、本発明から逸脱することなく可能である。そのため、本発明は、請求項及びその等価物の範囲内で、具体的に説明した以外の方法で実行され得ることが理解される。
上記内容は、本発明の例示であり、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。本発明は、以下の請求項によって定義され、請求項の等価物もその中に含まれるものとする。
Claims (54)
- シロシビンの投与を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象が、シロシビンの投与の前に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）療法レジメンを受けており、
ａ）シロシビンの投与の１～３５日前にＳＳＲＩ療法を中止すること、
ｂ）シロシビンの投与の少なくとも１～３５日前から、１つ以上のベンゾジアゼピンを少なくとも１日１回、前記対象に投与すること、及び
ｃ）シロシビンを前記対象に投与すること
を含む、前記方法。 - ＳＳＲＩ療法が用量調整期間中に中止され、前記用量調整期間中、ＳＳＲＩの用量が維持用量から中止まで低減される、請求項１に記載の方法。
- １つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＳＳＲＩ用量調整期間中に投与される、請求項２に記載の方法。
- １つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＳＳＲＩの中止後に投与される、請求項２に記載の方法。
- １つ以上のベンゾジアゼピンが、前記ＳＳＲＩ用量調整期間前に投与される、請求項２に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が即時に中止され、ＳＳＲＩの即時中止が用量調整期間を含まない、請求項１に記載の方法。
- １つ以上のベンゾジアゼピンが、ＳＳＲＩ療法の中止後に投与される、請求項６に記載の方法。
- １つ以上のベンゾジアゼピンが、ＳＳＲＩ療法の中止前に投与される、請求項６に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、請求項１、２、４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、請求項１、２、４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、請求項１、２、４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、請求項１、２、４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の２９～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、請求項１、２、５、６、または８のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の２２～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、請求項１、２、５、６、または８のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１５～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、請求項１、２、５、６、または８のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の８～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の少なくとも３５日前から投与される、請求項１、３、６、７、または９のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～３５日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～２８日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～１４日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～３５日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２８日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～２１日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～１４日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＳＲＩ療法が、シロシビンの投与の１～７日前に中止され、１つ以上のベンゾジアゼピンが、シロシビンの投与の１～７日前から投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、３～４日ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、１週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約１０％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約２５％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量を、２週間ごとに少なくとも約５０％ずつ低減することを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～１６週間前に開始する、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～１２週間前に開始する、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～８週間前に開始する、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～４週間前に開始する、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１日のＳＳＲＩ維持用量の低減が、シロシビンの投与の１～２週間前に開始する、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＳＳＲＩが、シロシビンの投与の１４日前に中止される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＳＳＲＩ用量調整期間が以下を含む、請求項２に記載の方法：
ａ）前記対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、前記対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること、
ｂ）前記対象に、シロシビンの投与の１４～２０日前に、前記対象の維持用量の４０～６０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること、
ｃ）前記対象に、シロシビンの投与の７～１３日前に、前記対象の維持用量の２５～４０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること、及び
ｄ）前記対象に、シロシビンの投与の１～６日前に、前記対象の維持用量の５～２５％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること。 - 前記ＳＳＲＩ用量調整期間が以下を含む、請求項２に記載の方法：
ａ）前記対象に、シロシビンの投与の２１～３５日前に、前記対象の維持用量の６０～９０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること、
ｂ）前記対象に、シロシビンの投与の１４～２０日前に、前記対象の維持用量の３０～６０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること、
ｃ）前記対象に、シロシビンの投与の７～１３日前に、前記対象の維持用量の５～３０％の１つ以上のＳＳＲＩを投与すること、及び
ｄ）シロシビンの投与の６日前にＳＳＲＩ療法を中止すること。 - 前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- ＳＳＲＩ休薬の少なくとも１つの副作用が低減される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- ＳＳＲＩ休薬の前記少なくとも１つの副作用が、頭痛、無力症、インフルエンザ症候群、発熱、血管拡張、吐き気、下痢、食欲不振、口渇、消化不良、便秘、鼓腸、嘔吐、体重減少、不眠、神経過敏、不安、傾眠、めまい、振戦、性欲減退、思考異常、発汗、発疹、そう痒、視覚異常、消化不良、腹痛、疲労、関節痛、筋肉痛、傾眠、激越、月経困難、性欲減退、あくび、上気道感染、鼻炎、副鼻腔炎、射精障害、射精遅延、インポテンツ、気分不快、過敏性、激越、めまい、感覚障害（例えば、電気ショックなどの感覚異常）、錯乱、嗜眠、情緒不安定、及び軽躁状態からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
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