ES2980780T3 - Derivados del carbamoil ciclohexano para el tratamiento del trastorno del espectro autista - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina), sus sales, análogos cercanos, derivados, composiciones farmacéuticas, metabolitos y combinaciones para su uso en el tratamiento de síntomas del trastorno del espectro autista en general, y preferiblemente el objeto de la presente invención es tratar uno o más síntomas del autismo. Además, también se encontró que la cariprazina, sus sales, análogos cercanos, derivados, composiciones farmacéuticas, metabolitos y combinaciones son adecuados para el tratamiento de afecciones tales como el síndrome de Asperger, el autismo atípico (también conocido como trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera; PDD-NOS), el síndrome de Rett, el trastorno desintegrativo infantil, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la disfunción de integración sensorial. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados del carbamoil ciclohexano para el tratamiento del trastorno del espectro autista

Campo de la invención

La presente invención se refiere a trans-N-[4-[2-[4-(2,3-didorofenil)piperazin-1-il]etil]cidohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina), sus sales, análogos cercanos, derivados, composiciones farmacéuticas, metabolitos y combinaciones para su uso en el tratamiento de los síntomas del trastorno del espectro autista.

Antecedentes de la invención

El trastorno del espectro autista (ASD) es una afección del neurodesarrollo compleja, muy desafiante y prevalente, con frecuencias tan altas como 1:34 - 1:77 (promedio 1:59) en la población pediátrica de Estados Unidos en once estados en 2014 (CDC Morbidity and Mortality Weekly Report Surveillance Summaries, April 27, 2018/67(6):1-23). Con base en una serie de estudios epidemiológicos, la mediana de la estimación de prevalencia del ASD fue de 62/10,000 en 2012 (Elsabbagh et al., Autism Res. 2012, 5:160-179). Por eso, el ASD se reconoce hoy en día como un trastorno del neurodesarrollo global, común y permanente que afecta aproximadamente al 1 % tanto de niños como de adultos (Brugha et al., Arch. Gen. Psychiatry. 2011, 68:459-465; Murphy et al., Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2016, 12:1669-1686).

El trastorno se caracteriza por dos síntomas centrales de disfunciones sociocomunicativas, así como comportamientos y pensamientos restringidos (repetitivos, estereotipados) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, pp. 50-59). Las deficiencias sociales comprenden el acercamiento social anormal, fracaso de la comunicación normal de doble vía, fracaso para iniciar y reciprocar la interacción. Los déficits comunicacionales pueden incluir una comunicación verbal y no verbal mal integrada, contacto visual y lenguaje corporal anormales, déficits en la comprensión de gestos, falta de expresiones faciales. En general, pueden estar presentes déficits en el desarrollo, mantenimiento y comprensión de las relaciones, adaptación a situaciones sociales, participación en juegos imaginativos y ausencia de interés por los compañeros. Con respecto al otro dominio sintomático central, pueden identificarse movimientos motores estereotipados o repetitivos, insistencia en uniformidad y rutinas, intereses altamente fijados que son anormales en intensidad o enfoque y reactividad sensorial anormal.

Además de los síntomas principales, el ASD también suele ir acompañado de síntomas asociados o comórbidos que incluyen discapacidad intelectual, déficit de atención, hiperactividad, trastornos del estado de ánimo, convulsiones, problemas de sueño, etc. Otro ámbito sintomático frecuentemente asociado es la irritabilidad que comprende rabietas, agresividad hacia los demás, comportamiento autolesivo y cambios de humor.

La necesidad médica no cubierta en el ASD es enorme, ya que no existe actualmente ningún tratamiento farmacológico disponible para el tratamiento de los síntomas centrales en el ASD. Mientras que no existe ningún fármaco aprobado para el tratamiento de los síntomas centrales, sólo dos antipsicóticos de los muchos fármacos disponibles de la misma clase, risperidona y aripiprazol, han sido aprobados en la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para el tratamiento de la irritabilidad asociada al ASD en niños, de edades comprendidas entre 5-16 años. El aripiprazol también ha sido aprobado para este fin en Japón. Aunque se han dedicado grandes esfuerzos a la investigación clínica, hasta ahora no se ha identificado ningún tratamiento farmacológico eficaz para aliviar los dominios sintomáticos centrales del ASD.

La risperidona y el aripiprazol son antipsicóticos atípicos con diferentes perfiles de receptores in vitro. Mientras que se ha descubierto que la risperidona se enlaza con gran afinidad a los receptores de serotonina 5-HT2A y funciona como antagonista del receptor, el aripiprazol muestra una gran afinidad por los receptores de dopamina D<2>, D<3>, 5-HT-<ia>y 5-HT<2>B, y se comporta como agonista parcial en los receptores de dopamina D<2>, D<3>y serotonina 5-HT-ia. (Shahid et al., J. Psychopharmacol. 2009, 23:65-73; Tadori et al. Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:355-365; Shapiro et al., Neuropsychopharmacol. 2003, 28:1400-1411). Es importante señalar que tanto el aripiprazol como la risperidona ocupan receptores de dopamina D<2>en el cerebro humano (Muly et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 341:81-89; Gründer et al., Am. J. Psychiatry 2008, 165:988-995). Sin embargo, ninguno de los dos compuestos demostró ocupación de los receptores de dopamina D<3>en humanos (Graff-Guerrero et al., Arch. Gen Psychiatry 2009, 66:606-615).

Aunque la risperidona y el aripiprazol se utilizan para tratar la irritabilidad asociada al ASD, estos compuestos antipsicóticos no están aprobados ni se utilizan para tratar los dominios de los síntomas centrales del<a>S<d>. Los resultados de las investigaciones clínicas con respecto a la utilidad de la risperidona y el aripiprazol en el tratamiento de los síntomas centrales son contradictorios, mostrando falta de eficacia para el aripiprazol y resultados mixtos para la risperidona. El aripiprazol se investigó en ensayos abiertos y no mejoró la subescala de letargo/retiro social de la Aberrant Behavioral Checklist (Ichikawa et al., Child Psychiary Hum. Dev. 2017, 48:796-806; LeClerc et al., Pharma. Ther. 2015, 40:389-397; Posey et al., Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. 2008, 17:787-798). Los estudios con risperidona sugieren que puede dar lugar a mejoras modestas de los síntomas principales en niños con trastornos generalizados del desarrollo que presentan altos niveles de irritabilidad basal, sin embargo, no está claro si la risperidona mejoró estos síntomas en ausencia de irritabilidad (LeClerc et al., Pharma. Ther. 2015, 40:389-397; Posey et al., Child Adolesc. Psychiatry Clin. N. Am. 2008, 17:787-798). Por lo tanto, en el caso del aripiprazol no hay apoyo de estudios en humanos sobre su utilidad para tratar la disfunción sociocomunicativa en el ASD. En el caso de la risperidona, tampoco hay pruebas sólidas de su eficacia sociocomportamental en sujetos con ASD.

Los efectos farmacodinámicos de risperidona y aripiprazol también se han investigado en modelos animales de autismo y han arrojado resultados dispares. En varios modelos preclínicos de ratón con ASD, incluido el modelo prenatal con valproato (Auclair et al., World Congress of The International College of Neuropsychopharmacology 2014, LP-03-011), los ratones con gen eliminadoCntnap2(Penagarikano et al, Cell 2011, 147:235-246), los ratones hipomorfos de la subunidad NR1 del receptor NMDA (Teng et al., Neuropharmacology 2016, 105:61-71) y la cepa de ratones BTBR (Chadman, Pharm. Biochem. Behav. 2011, 97:586-594) ni el aripiprazol ni la risperidona pudieron mejorar los déficits de comportamiento social. En otro estudio, en el que se utilizó el tratamiento prenatal con valproato en ratones, tanto la risperidona como el aripiprazol mejoraron los déficits conductuales centrales tras su administración crónica, mientras que el tratamiento agudo no tuvo efecto (Hara et al., Psychopharmacology 2017, 234:3217-3228). Hara et al. analizan los posibles mecanismos que subyacen a las mejoras de los síntomas similares al ASD debidas al tratamiento crónico con risperidona y aripiprazol y destacan el papel de la activación de los receptores de dopamina D<1>y D<2>tras la liberación de dopamina en la corteza prefrontal. Los autores no mencionan ningún papel de los receptores de dopamina D<3>en el mecanismo molecular por el que la risperidona o el aripiprazol pueden aliviar los efectos conductuales del tratamiento prenatal con valproato.

La solicitud de patente WO 2005/012266A1 divulga derivados de carbamoil ciclohexano que son agonistas parciales del receptor de dopamina D<3>/D<2>. En particular, el documento WO 2005/012266A1 divulga el trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) correspondiente a la Fórmula 1 y su sal de clorhidrato. Como se estableció posteriormente, la cariprazina (Estados Unidos: Vraylar®, Europa: Reagila®) es un agonista parcial de los receptores D<3>preferentes de la dopamina D<3>/D<2>y 5-HT-iade la serotonina (Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340) que ha sido aprobado para tratar la esquizofrenia (Estados Unidos y Europa) y los episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar I (Estados Unidos). Los metabolitos activos de la cariprazina incluyen, no exclusivamente, la desmetilcariprazina y didesmetilcariprazina (WO 2008/142461A1). Otras solicitudes de patente describen la sal clorhidrato de cariprazina ( WO 2008/139235A2 ) y el derivado deuterizado de la cariprazina (WO 2011/060363A2). El documento WO 2005/012266A1 también divulga análogos próximos de la cariprazina que se enumeran en las páginas 21-22 de dicha solicitud de patente. Estos análogos próximos también incluyen la trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-morfolin-4 carboxamida (compuesto 2).

Entre las enfermedades que deben tratarse y/o prevenirse con los derivados del carbamoil ciclohexano, los documentos WO2005/012266A1, WO2008/139235A2, WO2008/141135A1, WO2009/020897A1 y WO2010/009309A1 reivindican el tratamiento del autismo como tal. Como ya se ha mencionado, el ASD es un trastorno muy complejo en cuanto a su manifestación en pacientes humanos; sus síntomas principales incluyen deficiencias sociocomunicativas y comportamientos restringidos/repetitivos de gravedad variable, así como una gran variedad de síntomas comórbidos. Los síntomas seleccionados asociados al ASD que se definen a continuación no estaban especificados ni respaldados por ninguna prueba científica en las solicitudes de patente mencionadas. Estos síntomas incluyen específicamente deficiencias sociocomunicativas, comportamientos restringidos y repetitivos, déficit de atención e hiperactividad, así como irritabilidad.

En comparación con la risperidona y aripiprazol, la cariprazina tiene un perfil receptor único (Shahid et al., J. Psychopharmacol. 2009, 23:65-73; Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340). La cariprazina muestra una afinidad subnanomolar por los receptores dopaminérgicos D<3>, D<2>L y D<2>S (valores Ki de 0.09, 0.5 y 0.7 nM, respectivamente) con una preferencia de aproximadamente 8 veces por el receptor dopaminérgico D<3>frente al D<2>. Funcionalmente, el compuesto es un agonista parcial en los receptores dopaminérgicos D<3>y D<2>. Además, la cariprazina muestra una afinidad nanomolar por los receptores de serotonina<5>-HT<2>B y 5-HT<ia>(Ki 0.6 y 2.6 nM, respectivamente), donde actúa como antagonista completo y agonista parcial débil, respectivamente. El análogo cercano de la cariprazina (compuesto 2) muestra un perfil farmacológico molecular muy similar al de la cariprazina. También tiene afinidad subnanomolar por los receptores dopaminérgicos D<3>, D<2>L y D<2>S (Ki 0.17, 0.4 y 0.52 nM, respectivamente). Funcionalmente, el compuesto 2 es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D<3>y D<2>. Además, el compuesto 2 muestra una afinidad nanomolar por los receptores de serotonina<5>-HT<2>B y 5-HT-<ia>(Ki 1.11 y 5.73 nM, respectivamente), donde actúa como antagonista completo y agonista parcial débil, respectivamente. Teniendo en cuenta esta combinación de afinidades y funcionalidades receptoriales, la cariprazina y su análogo próximo (compuesto 2) son especiales y claramente diferentes de otros antipsicóticos disponibles.

Aunque los resultados de los estudios de asociación genética disponibles en ese momento (Martineau et al., Dev. Med. Child Neurol. 1994, 36:688-697; Persico y Napolioni, Behav. Brain Res. 2013, 251:95-112) no implicaban a los receptores de dopamina D<3>en el patomecanismo del ASD, los investigadores de Pierre Fabre Medicament investigaron como primeros un antagonista del receptor de dopamina D<3>y lo encontraron eficaz en un modelo animal de ASD. Pierre Fabre Medicament presentó una solicitud de patente (WO 2015/086836A1) relacionada con un derivado de la cromona para su uso como medicamento para el tratamiento del ASD. El derivado de cromona en el documento WO 2015/086836A1 es un antagonista completo del receptor de dopamina D<3>que carece de cualquier actividad intrínseca revelada por una prueba de actividad MAP quinasa en receptores de dopamina D<3>recombinantes humanos. Se demostró que el derivado de cromona de dicha invención mejoraba el comportamiento social alterado de ratas que habían estado expuestas al valproato sódico durante su vida intrauterina. A pesar de sus efectos beneficiosos en el modelo animal de TEA mencionado, hasta ahora no hay pruebas clínicas disponibles de que el compuesto de cromona divulgado en la solicitud de patente WO 2015/086836A1 o compuestos relacionados sean útiles para el tratamiento de este trastorno en pacientes humanos.

Mientras que la cariprazina es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D<2>y D<3>( Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340; Tadori et al. Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:355-365), y de acuerdo con el documento WO 2015/086836A1 los derivados de cromona de la patente Pierre Fabre Medicament se definen como antagonistas de la dopamina D<3>, por lo que una persona experimentada en la técnica no consideraría que los dos compuestos tengan un efecto similar.

En primer lugar, existe una clara diferencia entre las estructuras químicas. Las diferencias estructurales entre los dos compuestos base tienen consecuencias sobre las diferencias en las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas moleculares, farmacodinámicas y farmacocinéticas.

En segundo lugar, mientras que el compuesto de Pierre Fabre no produjo ninguna actividad estimulante en un sistema celular (ensayo de fosforilación de ERK1/2) (Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm. 2016, 26(S2):S490-S491), la cariprazina estimuló la fosforilación de ERK1/2 en células de ovario de hámster chino que expresaban el receptor D<3>(datos no publicados, datos en el archivo de la empresa). Esto implica que los dos compuestos se comportan de forma completamente diferente en ensayos funcionalesin vitro.

En tercer lugar, los dos compuestos tienen perfiles receptores diferentes (Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm.

2016, 26(S2):S490-S491; Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340). El derivado de cromona de Pierre Fabre tiene afinidad subnanomolar por el receptor de dopamina D<3>(Ki 0.16 nM), afinidades nanomolares por los receptores de dopamina D<2>L y D<2>S (Ki 12.6 y 6.3 nM, respectivamente). Por lo tanto, existe una mayor preferencia por los receptores dopaminérgicos D<3>frente a los receptores D<2>en el caso del compuesto de Pierre Fabre que en el caso de cariprazina. El derivado de cromona tiene una afinidad considerable por el receptor de serotonina 5-HT-ia (Ki 0.13 nM), mientras que la cariprazina muestra una afinidad menor por este receptor (Ki 2.6 nM). Sin embargo, la cariprazina, su análogo próximo (compuesto 2) y el compuesto de Pierre Fabre son agonistas parciales del receptor de serotonina 5-HT-ia, mientras que el derivado de cromona de Pierre Fabre tiene una actividad intrínseca considerable (57-75 %) (Heusler et al., Eur. Neuropsychopharm. 2016, 26(S2):5490-5491), tanto la cariprazina como el compuesto 2 son solo agonistas parciales débiles con actividades intrínsecas del 38 y el 30 %, respectivamente (Kiss et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010, 333:328-340, y datos no publicados, datos en el archivo de la empresa).

Como ya se ha mencionado, la cariprazina tiene un perfil receptorial especial que comprende agonismo parcial del receptor de dopamina D<3>/D<2>, agonismo parcial débil del receptor de serotonina 5-HTiAy antagonismo total del receptor de serotonina<5>-HT<2>B. Lim et al. descubrieron que el tratamiento de ratones con gen eliminadoFmr1con el agonista selectivo del receptor de serotonina<5>-HT<2>B BW723C86 producía una mejora de las capacidades cognitivas (Lim et al., Gene. Dev. 2014, 28:273-289). Otros estudios informaron de que también hay una función reducida de los receptores de serotonina 5-HT2tipo (no especificado) en la periferia y el cerebro de pacientes con ASD (McBride et al., Arch. Gen.

Psychiatry 1989, 46, 213-221). Teniendo en cuenta los resultados anteriores, no es de esperar que un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT2B como la cariprazina sea eficaz en un modelo animal de ASD.

Además, Oblak et al. (Autism Res. 2013, 6:571-583) hallaron un enlace significativamente reducido del receptor de serotonina 5-HT-iaen muestras corticalespost mortemde sujetos con autismo en dos regiones de una red límbicocortical que contribuyen a las conductas socioemocionales. Dados estos niveles reducidos del receptor de serotonina 5-HT-ia, es poco probable que un agonista parcial débil como la cariprazina en estos receptores sea eficaz en un modelo de AsD.

Junto con la necesidad de tratar el autismo en general, también existe la necesidad de tratar uno o más síntomas del autismo. Además, existe la necesidad de tratar afecciones como el síndrome de Asperger, autismo atípico (también conocido como trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otro modo; PDD-NOS), síndrome de Rett, el trastorno desintegrativo infantil, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y disfunción de integración sensorial.

Resumen de la invención

La presente solicitud se refiere a la trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina), y/o su análogo cercano trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, para su uso en el tratamiento de un síntoma central del trastorno del espectro autista, en la que el síntoma central del trastorno del espectro autista son los déficits sociocomunicativos o los comportamientos restringidos y repetitivos; o para su uso en el tratamiento de la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista; o para su uso en el tratamiento del déficit de atención e hiperactividad asociados al trastorno del espectro autista.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Los procedimientos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, a los que se hace referencia en esta descripción, no forman parte de la presente invención como tal, sino que se describen aquí en relación con los compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en dichos procedimientos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, de acuerdo con la presente invención.

En un aspecto, la presente solicitud se refiere a el clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) y al clorhidrato de trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina-1-il]-etil}-ciclohexil)-morfolin-4 carboxamida (Compuesto 2) divulgado en el documento WO 2005/012266A1. La cariprazina mostró grandes beneficios en un modelo animal para los síntomas del ASD. Estos resultados indican que la cariprazina, sus análogos próximos y sus derivados pueden ser de utilidad terapéutica contra los síntomas del ASD en pacientes humanos.

En un aspecto, la solicitud se refiere a la cariprazina, sus sales farmacéuticamente aceptables, el análogo cercano definido anteriormente, derivados deuterados, composiciones farmacéuticas y combinaciones para su uso en el tratamiento de los síntomas del trastorno del espectro autista definido a continuación.

En otro aspecto, el trastorno del espectro autista se selecciona entre el síndrome de Asperger, autismo atípico (también conocido como trastorno generalizado del desarrollo no especificado; PDD-NOS) y trastorno desintegrativo infantil.

En una realización preferida, la cariprazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para su uso en el tratamiento de déficits persistentes en la comunicación social y las interacciones sociales asociadas con el ASD; para el tratamiento de conductas restrictivas o repetitivas asociadas con el ASD; para el tratamiento de movimientos estereotipados o repetitivos asociados con el ASD; y/o como tratamiento de déficits en la reciprocidad socioemocional asociada con el ASD.

En una realización preferida, la cariprazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se utiliza en el tratamiento de uno o más síntomas del ASD seleccionados entre déficits de comunicación social, intereses restringidos y comportamientos repetitivos. En algunas realizaciones, la cariprazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas de ASD seleccionados de patrones restringidos, repetitivos y estereotipados de comportamientos, intereses y actividades.

La cariprazina y el Compuesto 2 se investigaron en el modelo prenatal de valproato del ASD. Como se describe en los Ejemplos, el clorhidrato de cariprazina y el clorhidrato del Compuesto 2 fueron capaces de revertir los déficits conductuales en ratas que habían sido expuestas al valproato durante su vida intrauterina. Los resultados muestran que los dos compuestos anteriores son adecuados para tratar los síntomas del ASD.

En otra realización preferida, la presente solicitud está dirigida a la trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo cercano como se define anteriormente y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de los déficits sociocomunicativos como síntoma central del trastorno del espectro autista.

En otra realización preferida, la presente solicitud está dirigida a la trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo cercano como se define anteriormente y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de comportamientos restringidos y repetitivos como síntoma central del trastorno del espectro autista.

En otra realización preferida, la presente solicitud está dirigida a la trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo cercano como se define anteriormente y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista.

En otra realización preferida, la presente solicitud está dirigida a la trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo cercano como se define anteriormente y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento del déficit de atención e hiperactividad asociados al trastorno del espectro autista.

En otra realización preferida, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica definida anteriormente, en la que los síntomas centrales del trastorno del espectro autista son déficits sociocomunicativos. En otra realización preferida, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica definida anteriormente, en la que los síntomas centrales los síntomas centrales del trastorno del espectro autista son conductas restringidas y repetitivas.

En otra realización preferida, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica definida anteriormente, en la que la afección a tratar es la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista.

En otra realización preferida, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica definida anteriormente, en la que la afección a tratar es el déficit de atención e hiperactividad asociado al trastorno del espectro autista.

Las composiciones de acuerdo con la presente solicitud pueden administrarse por vía oral, transdérmica, parenteral, intranasal y rectal. Las composiciones pueden administrarse especialmente por vía oral en una formulación adecuada. Las dosificaciones del compuesto (trans-N-[4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea) o de su análogo cercano definido anteriormente, sales farmacéuticamente aceptables o derivados deuterados en las composiciones de la solicitud pueden ajustarse para obtener una cantidad de sustancia activa que dé lugar a la respuesta terapéutica deseada. Por lo tanto, el nivel de dosificación depende de la respuesta terapéutica deseada, la vía de administración, la duración prevista del tratamiento y otros factores como edad, sexo o peso corporal del paciente. Las dosificaciones pueden ser de 0.01 a 12 mg diarios y pueden titularse según el efecto.

La cariprazina también puede utilizarse en combinación con al menos otro principio activo ya utilizado para el tratamiento de los síntomas comórbidos del ASD (por ejemplo, psicoestimulantes, antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, antihipertensivos, antiepilépticos, narcóticos, espasmolíticos u otros agentes).

Los psicoestimulantes incluyen, pero no se limitan a, simpaticomiméticos de acción central (anfetamina, metilfenidato, modafinilo, atomoxetina), nootrópicos u otros psicoestimulantes (vinpocetina, donepezilo, memantina).

Los antipsicóticos incluyen, pero no se limitan a, antipsicóticos típicos y atípicos, como haloperidol, pimozida, clozapina, olanzapina, quetiapina, sertindol, ziprasidona, lurasidona, risperidona, aripiprazol, brexpiprazol, iloperidona, paliperidona, litio.

Los antidepresivos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores no selectivos de la recaptación de monoaminas (desipramina, imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), moduladores y estimuladores de la serotonina (vilazodona, vortioxetina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram), inhibidores de la monoaminooxidasa no hidrazídicos (moclobemida,) u otros agentes (mianserina, trazodona, nefazodona, mirtazapina, tianeptina, venlafaxina, milnaciprán, reboxetina, duloxetina, agomelatina, bupropión, gepirona).

Los ansiolíticos incluyen, pero no se limitan a, benzodiazepinas (diazepam, clorodiazepóxido, oxazepam, lorazepam, alprazolam), azaspirode-dionas (buspirona).

Los antihipertensivos incluyen, pero no se limitan a, agonistas de los receptores de imidazolina (clonidina, guanfacina) y una combinación de estas sustancias con un diurético.

Los antiepilépticos incluyen, pero no se limitan a, barbitúricos y sus derivados (fenobarbital), derivados de la hidantoína (fenitoína), derivados de la succinimida (etosuximida), derivado de la benzodiazepina clonazepam, derivados carboxamídicos (carbamazepina, oxcarbazepina), derivados de ácidos grasos (ácido valproico, valpromida, vigabatrina, tiagabina) y otros antiepilépticos (lamotrigina, topiramato, gabapentina, levetiracetam, zonisamida, pregabalina).

Los narcóticos incluyen, pero no se limitan a, barbitúricos (pentobarbital), benzodiacepinas (midazolam), derivados de la ciclopirrolona benzodiacepina (zopiclona, zolpidem), agonistas de los receptores de melatonina (melatonina, ramelteon).

Los espasmolíticos o antiespasmódicos incluyen, pero no se limitan a, agentes de acción central (baclofeno, arbaclofeno, tolperisona) y papaverina.

Otros agentes incluyen, pero no se limitan a, productos medicinales (probióticos, ayudas digestivas/digestivas, extractos de hierbas), vitaminas (tanto hidrosolubles como liposolubles, como, pero no se limitan a, vitamina A, D3, E, K, B1, B5, B6, B12, C o sus derivados) y suplementos nutricionales (coenzimas, por ejemplo, Q10, flavonoides, por ejemplo, resveratrol, lecitina, ácidos grasos insaturados, incluidos ácidos grasos w3 y w6).

En consecuencia, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista que comprende

1) trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo próximo trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida y/o sus derivados deuterados y/o sus sales farmacéuticamente aceptables

y

2) al menos un agente terapéutico adyuvante, que se selecciona del grupo formado por psicoestimulantes/nootrópicos, antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, antihipertensivos, antiepilépticos, narcóticos y espasmolíticos y

3) uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Al mismo tiempo, la presente solicitud también se refiere a una combinación farmacéutica que comprende trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo cercano trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un agente terapéutico adyuvante para su uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista. En una realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que al menos un agente terapéutico adyuvante se selecciona del grupo formado por psicoestimulantes/nootrópicos, antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, antihipertensivos, antiepilépticos, narcóticos y espasmolíticos.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que los psicoestimulantes/nootrópicos se seleccionan de la lista que comprende anfetamina, metilfenidato, modafinilo, atomoxetina, vinpocetina, donepezilo y memantina.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que los antipsicóticos se seleccionan de la lista que comprende haloperidol, pimozida, clozapina, olanzapina, quetiapina, sertindol, ziprasidona, lurasidona, risperidona, aripiprazol, brexpiprazol, iloperidona, paliperidona y litio.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que los antidepresivos se seleccionan de la lista que comprende desipramina, imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, vilazodona, vortioxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram moclobemida, mianserina, trazodona, nefazodona, mirtazapina, tianeptina, venlafaxina, milnaciprán, reboxetina, duloxetina, agomelatina, bupropión y gepirona.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que los ansiolíticos se seleccionan de la lista que comprende diazepam, clorodiazepóxido, oxazepam, lorazepam, alprazolam y buspirona.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que el antihipertensivo se selecciona entre clonidina y guanfacina.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que los antiepilépticos se seleccionan de la lista que comprende fenobarbital, fenitoína, etosuximida, clonazepam, carbamazepina, oxcarbazepina, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, tiagabina, lamotrigina, topiramato, gabapentina, levetiracetam, zonisamida y pregabalina.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, en la que los narcóticos se seleccionan de la lista que comprende pentobarbital, midazolam, zopiclona, zolpidem, melatonina y ramelteon.

En otra realización preferida, la presente solicitud se refiere a una combinación farmacéutica definida anteriormente, los espasmolíticos se seleccionan de la lista que comprende baclofeno, arbaclofeno, tolperisona y papaverina.

En una realización, la cariprazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se utiliza para el tratamiento de un paciente pediátrico de edad comprendida entre unos 5 y 12 años; o un paciente adolescente de edad comprendida entre unos 13 y 17 años; o un paciente adulto de aproximadamente 18 años de edad o más.

Preparación de composiciones farmacéuticas

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente solicitud. La presente solicitud incluye las siguientes composiciones farmacéuticas.

A. Formas sólidas de dosificación oral

a. Comprimidos

b. Cápsulas

c. Gránulos

B. Formas líquidas de dosificación oral

a. Jarabes

C. Otras formas de dosificación

a. Supositorios

b. Parches transdérmicos

c. Aspersores nasales, aerosoles

Definiciones

El término "afinidad" significa la atracción de un fármaco por una diana biológica; es un término químico utilizado para cuantificar la fuerza de la interacción fármaco-diana.

Por el término "agonista completo" se entiende un compuesto que produce la respuesta máxima completa del sistema biológico.

El término "agonista parcial" significa un compuesto que se asocia con un receptor y sólo tiene una eficacia parcial en el receptor en relación con un agonista completo.

El término "antagonista" significa un compuesto que se asocia con un receptor y no produce ninguna respuesta o impide la respuesta generada por un agonista del mismo receptor.

El término "análogo cercano" significa compuestos que están relacionados con un compuesto con base en su similitud de estructura química así como en su perfil farmacológico in vitro.

El término "sal" significa sales de adición de base no tóxicas de los compuestos de la invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada.

El término "metabolito activo" significa tales metabolitos producidos por diferentes vías de biotransformación cuya actividad biológica es similar a la del compuesto original.

El término "derivado" significa tales compuestos que se han producido por modificación química de la cariprazina y sus análogos próximos, dando lugar no exclusivamente a profármacos, compuestos deuterados, bioisóteres, etc. El término "principio activo" significa cariprazina, sus análogos próximos, sales, metabolitos activos y derivados. El término "farmacéuticamente aceptable" describe un ingrediente que es útil para preparar una composición farmacéutica y que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye aquellos aceptables para su uso farmacéutico humano.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, como excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto al sujeto.

El término "excipiente" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Los "síntomas centrales" incluyen disfunciones socio-comunicacionales y así como comportamientos y pensamientos restringidos (repetitivos, estereotipados) tal y como se describen en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (2013).

El término "síntomas comórbidos" significa síntomas que pueden estar asociados al ASD, pero que no son síntomas centrales de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (2013). Tal como se utiliza aquí, el término "tratamiento" significa utilizar una terapia eficaz para reducir, aliviar o eliminar los síntomas asociados al ASD.

El término "paciente" se refiere a un humano que recibió un diagnóstico de ASD.

El modelo prenatal del valproato

Se sabe que la exposición prenatal al valproato (ácido valproico, VPA) aumenta el riesgo de ASD en humanos (Christensen et al, JAMA 2013, 309). También se sabe que la exposición al VPA durante la vida intrauterina en roedores conduce a un fenotipo de tipo autista en la descendencia (Roullet et al, Neurotox. Teratol. 2013, 36, 45-56). En los roedores, el VPA se administra normalmente aproximadamente el duodécimo día de desarrollo embrionario, cuando se produce el cierre del tubo neural y el establecimiento de los núcleos de los nervios craneales y el cerebelo. El efecto inhibidor de la histona deacetilasa del VPA interfiere en las etapas de desarrollo mencionados y provoca así el fenotipo de tipo autista en la descendencia. El fenotipo de tipo autista comprende, no exclusivamente, una comunicación deficiente en las crías de rata, un comportamiento de juego social deficiente en ratas adolescentes, hiperactividad, un comportamiento estereotipado excesivo y una sociabilidad defectuosa en el ensayo de las 3 cámaras en ratas adultas. Dado que el origen fisiológico y los síntomas del modelo VPA prenatal muestran una buena correspondencia con la condición humana, se trata de un modelo de roedor del ASD ampliamente aceptado y con un alto valor traslacional.

Como se ha descrito anteriormente, el modelo prenatal VPA tiene una excelente validez de constructo y de cara, por lo que es un modelo de enfermedad del ASD ampliamente aceptado. En este procedimiento, se administra a las ratas Wistar hembras apareadas en el tiempo una dosis única de VPA (300-600 mg/kg, i.p.) el día gestacional 12.5. Las crías se alojan de acuerdo con las condiciones estándar de laboratorio hasta el momento de las pruebas de comportamiento. Los animales se alojan en grupos de 4 en jaulas convencionales y se mantienen a 22-24 ° C en un ciclo estándar de 12 horas de luz/oscuridad, con comida y agua disponiblesad libitum.Tras el tratamiento con el fármaco en investigación, se examina el comportamiento de las crías en pruebas relevantes para la evaluación del comportamiento autista. Estas pruebas incluyen la vocalización ultrasónica inducida por la privación materna en crías de rata, juego social, preferencia social y campo abierto.

La vocalización ultrasónica inducida por la privación materna en las crías de rata es una lectura de la función sociocomunicativa que se ve alterada en las crías tras la exposición prenatal al VPA (Gandal et al., Biol. Psychiatry 2010, 68, 1100-1106). Para inducir las llamadas ultrasónicas, las crías de rata tratadas prenatalmente con VPA se colocan individualmente en una jaula donde se graban las llamadas con micrófonos de murciélago. Las llamadas se digitalizan con un filtro de audio y la vocalización ultrasónica se registra y cuantifica con el software SonoTrack (Metris bv. Países Bajos). La vocalización de base se mide en los días postnatales 11-12 durante 10 minutos. Los animales se dividen en grupos homogéneos en función de las vocalizaciones de base. En el día postnatal 13, los animales se tratan p.o. con las dosis apropiadas de fármacos o vehículo 60 minutos antes de la medición y luego se devuelven a sus nidos hasta la grabación. Los recuentos de llamadas ultrasónicas se registran durante 10 minutos. Se realiza un análisis estadístico de los recuentos de llamadas ultrasónicas con la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis y la prueba post hoc de Dunnett.

El juego social es un tipo de interacción social muy típico de los mamíferos adolescentes, incluidos los roedores y también los humanos (Vanderschuren y Trezza, Curr. Topics Behav. Neurosci. 2014, 16:189-212). El comportamiento de juego social es indicativo del funcionamiento social en la vida adulta y es defectuoso tras el tratamiento prenatal con VPA en la descendencia (Schneider y Przewlocki Neuropsychopharmacology 2005, 30:80-89). En el día postnatal 30, tras 8 días de tratamiento con el compuesto de prueba, las ratas tratadas prenatalmente con VPA son evaluadas en su comportamiento de juego juvenil. La prueba se lleva a cabo en una arena de prueba novedosa con parejas de animales del mismo grupo de tratamiento durante un ensayo de 15 minutos. Se califica a los animales según la actividad de juego medida por la duración del comportamiento de juego social. El análisis estadístico emplea ANOVA unidireccional y la prueba post hoc de Dunnett.

La preferencia social en un aparato de 3 cámaras es otro indicador del comportamiento social intacto en ratas. La preferencia de un congénere sobre un objeto inanimado, así como la capacidad de distinguir entre congéneres familiares y novedosos, son necesarias para el funcionamiento social normal y son defectuosas en el modelo prenatal VPA en ratas (Bambini-Junior et al., Brain Res. 2011, 1408:8-16). La preferencia social y memoria de reconocimiento social se investigan en un aparato de 3 cámaras. En el día postnatal 59, se evalúa la preferencia social de ratas tratadas prenatalmente con VPA tras 8 días de tratamiento per os con el compuesto de prueba. En el día postnatal 60, se evalúa la memoria de reconocimiento social de las mismas ratas tras 9 días de tratamiento per os con el compuesto de prueba. El análisis estadístico se realiza mediante ANOVA de dos vías, la prueba t de Student y la prueba de Dunnett.

Además de las deficiencias sociocomunicativas, los comportamientos repetitivos son el otro dominio sintomático central del ASD. Se han encontrado hiperactividad y conductas repetitivas excesivas en animales que fueron expuestos al VPA durante su vida intrauterina (Schneider y Przewlocki Neuropsychopharmacology 2005, 30:80-89).

En el día postnatal 31-32, se califica la actividad locomotora y el comportamiento exploratorio de los animales en un ensayo de 10 minutos en una arena de prueba de campo abierto tras un tratamiento oral de 9 días con el compuesto de prueba. Se analiza la actividad en busca de lecturas de comportamientos repetitivos/estereotípicos como la distancia total recorrida y la frecuencia del comportamiento en círculos. El análisis estadístico emplea ANOVA unidireccional y la prueba post hoc de Dunnett.

Descripción de las figuras

Figura 1. La administración agudaper osde clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) revirtió el déficit sociocomunicacional inducido por el tratamiento prenatal con valproato (### p<0.001; prueba de comparaciones múltiples de Dunnett frente a "VPA VEH"). El efecto de la cariprazina fue estadísticamente significativo a las dosis de 0.003, 0.03 y 0.1 mg/kg (*, ** p<0.05, <0.01; prueba de Dunnett frente a "VPA VEH"). VEH VEH significa tratamiento prenatal con vehículo combinado con tratamiento con vehículo antes de las pruebas de comportamiento. Los animales VPA VEH recibieron VPA prenatal combinado con tratamiento con vehículo antes de la prueba conductual. Los grupos VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 y CAR/0.1 recibieron VPA prenatal seguido de 0.003, 0.01, 0.03 y 0.1 mg/kg de cariprazina, respectivamente.

Figura 2. La administración agudaper osde clorhidrato de trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina-1-il]-etil}-ciclohexil)-morfolin-4 carboxamida (Compuesto 2) revirtió el déficit sociocomunicacional inducido por el tratamiento prenatal con valproato (### p<0.001; prueba de comparaciones múltiples de Dunnett frente a "VPA VEH"). El efecto del compuesto 2 fue estadísticamente significativo en las dos dosis investigadas (* p<0.05; prueba de Dunnett frente a "VPA VEH"). VEH VEH significa tratamiento prenatal con vehículo combinado con tratamiento con vehículo antes de las pruebas de comportamiento. Los animales VPA VEH recibieron VPA prenatal combinado con tratamiento con vehículo antes de la prueba conductual. Los grupos VPA Comp2/0.002, y Comp2/0.2 recibieron VPA prenatal seguido de 0.002 y 0.2 mg/kg de Compuesto 2, respectivamente.

Figura 3. La administración repetida (tratamientos diarios durante 8 días) por vía oral de clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) revirtió el déficit de juego social inducido por el tratamiento prenatal con valproato. El efecto de la cariprazina fue estadísticamente significativo a la dosis de 0.1 mg/kg (* p<0.05; prueba de Dunnett frente a "v Pa VEH"). VEH VEH significa tratamiento prenatal con vehículo combinado con tratamiento con vehículo antes de las pruebas de comportamiento. Los animales VPA VEH recibieron VPA prenatal combinado con tratamiento con vehículo antes de la prueba conductual. Los grupos VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 y CAR/0.1 recibieron VPA prenatal seguido de 0.003, 0.01, 0.03 y 0.1 mg/kg de cariprazina, respectivamente.

Figura 4. La administración repetida (tratamientos diarios durante 9 días) por vía oral de clorhidrato trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) revirtió la hiperactividad inducida por el tratamiento prenatal con valproato. El efecto de cariprazina fue estadísticamente significativo a la dosis de 0.1 mg/kg (* p<0.05; prueba de Dunnett frente a "VPA VEH"). VEH VEH significa tratamiento prenatal con vehículo combinado con tratamiento con vehículo antes de las pruebas de comportamiento. Los animales VPA VEH recibieron VPA prenatal combinado con tratamiento con vehículo antes de la prueba conductual. Los grupos VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 y CAR/0.1 recibieron VPA prenatal seguido de 0.003, 0.01, 0.03 y 0.1 mg/kg de cariprazina, respectivamente.

Figura 5. La administración repetida (tratamientos diarios durante 9 días) por vía oral de clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) revirtió el comportamiento circular excesivo inducido por el tratamiento prenatal con valproato. El efecto de la cariprazina fue estadísticamente significativo en todas las dosis de cariprazina (* p<0.05; prueba de Dunnett frente a "VPA VEH"). VEH VEH significa tratamiento prenatal con vehículo combinado con tratamiento con vehículo antes de las pruebas de comportamiento. Los animales VPA VEH recibieron VPA prenatal combinado con tratamiento con vehículo antes de la prueba conductual. Los grupos VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 y CAR/0.1 recibieron VPA prenatal seguido de 0.003, 0.01, 0.03 y 0.1 mg/kg de cariprazina, respectivamente.

Figura 6. La administración repetida (tratamientos diarios durante 8 días) por vía oral de clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) revirtió el déficit de preferencia social inducido por el tratamiento prenatal con valproato. El efecto de la cariprazina fue estadísticamente significativo a la dosis de 0.1 mg/kg (* p<0.05; prueba de Dunnett frente a "VPa VEH"). VEH VEH significa tratamiento prenatal con vehículo combinado con tratamiento con vehículo antes de las pruebas de comportamiento. Los animales VPA VEH recibieron VPA prenatal combinado con tratamiento con vehículo antes de la prueba conductual. Los grupos VPA CAR/0.003, CAR/0.01, CAR/0.03 y CAR/0.1 recibieron VPA prenatal seguido de 0.003, 0.01, 0.03 y 0.1 mg/kg de cariprazina, respectivamente.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar el alcance de la misma.

Ejemplo 1

El clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-didorofenil)piperazin-1-il]etil]cidohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) se probó en la comunicación de cachorros de rata tratados prenatalmente con valproato. La vocalización ultrasónica (USV) de las crías de rata fue evocada por la privación materna. En la figura 1 se muestra el efecto de la administración aguda de cariprazina sobre la comunicación de las crías de rata. Los datos representados son el número medio de vocalizaciones USV ± SEM de 13-24 cachorros de rata por cada grupo (se incluyeron tanto cachorros machos como hembras). La cariprazina administrada por vía oral aumentó y revirtió totalmente las vocalizaciones inducidas por el aislamiento en las crías tratadas con valproato a las dosis de 0.003, 0.03 y 0.1 mg/kg. Por lo tanto, la cariprazina fue capaz de reducir el déficit sociocomunicativo inducido por el tratamiento prenatal con valproato.

Ejemplo 2

El clorhidrato de trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-morfolin-4 carboxamida (compuesto 2) se probó en la comunicación de cachorros de rata tratados prenatalmente con valproato. La vocalización ultrasónica (USV) de las crías de rata fue evocada por la privación materna. En la figura 2 se muestra el efecto de la administración oral aguda del compuesto 2 sobre la comunicación de las crías de rata. Los datos representados son el número medio de vocalizaciones USV ± SEM de 13-24 cachorros de rata por cada grupo (se incluyeron tanto cachorros machos como hembras). El compuesto 2 administrado por vía oral aumentó y revirtió totalmente las vocalizaciones inducidas por el aislamiento en las crías tratadas con valproato en cada dosis examinada. Así pues, el compuesto 2 fue capaz de reducir el déficit sociocomunicativo inducido por el tratamiento prenatal con valproato.

Ejemplo 3

Se probó el clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) sobre el comportamiento de juego social en ratas tratadas prenatalmente con valproato. En la figura 3 se muestra el efecto de la dosificación repetida de cariprazina. Los datos presentados son el tiempo medio dedicado al juego ± SEM de 4 parejas de ratas por cada grupo (sólo se probaron crías macho). La cariprazina administrada por vía oral aumentó y, en parte, sin embargo, invirtió significativamente el déficit de juego social inducido por el tratamiento prenatal con valproato. Por lo tanto, la cariprazina fue capaz de reducir el déficit sociocomunicativo inducido por el tratamiento prenatal con valproato.

Ejemplo 4

El clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) se probó en la motilidad de ratas en el ensayo de campo abierto en ratas tratadas prenatalmente con valproato. El efecto de la dosificación repetida de cariprazina se muestra en la figura 4. Los datos presentados son la distancia media recorrida ± SEM de 8 ratas por cada grupo (sólo se probaron crías macho). La cariprazina administrada por vía oral redujo e invirtió totalmente la motilidad excesiva inducida por el tratamiento prenatal con valproato. Por lo tanto, la cariprazina fue capaz de reducir la hiperactividad inducida por el tratamiento prenatal con valproato.

Ejemplo 5

Se probó el clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) sobre el comportamiento estereotípico en el ensayo de campo abierto en ratas tratadas prenatalmente con valproato. El efecto de la dosificación repetida de cariprazina se muestra en la figura 5. Los datos presentados son el número medio de giros de 360 grados ± SEM de 8 ratas por cada grupo (sólo se probaron crías macho). La cariprazina administrada por vía oral redujo e invirtió totalmente el comportamiento de giro excesivo inducido por el tratamiento prenatal con valproato. Por lo tanto, la cariprazina fue capaz de reducir el comportamiento estereotípico inducido por el tratamiento prenatal con valproato.

Ejemplo 6

Se probó el clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea (cariprazina) en el comportamiento de preferencia social de ratas en el ensayo de 3 cámaras en ratas tratadas prenatalmente con valproato. El efecto de la dosificación repetida de cariprazina se muestra en la figura 6. Los datos presentados son la duración media de la investigación social ± SEM de 8 ratas por cada grupo (sólo se probaron crías macho). La cariprazina administrada por vía oral aumentó y revirtió casi por completo el déficit social inducido por el tratamiento prenatal con valproato. Por lo tanto, la cariprazina fue capaz de reducir el déficit sociocomunicativo inducido por el tratamiento prenatal con valproato.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una sustancia, que es trans-N-[4-[2-[4-(2,3-didorofenil)piperazin-1-il]etil]cidohexil]-N',N'-dimetilurea y/o su análogo próximo trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida y/o sus derivados deuterados y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su uso en el tratamiento de un síntoma central del trastorno del espectro autista,

en la que el síntoma principal del trastorno del espectro autista son los déficits sociocomunicativos o los comportamientos restringidos y repetitivos; o

para su uso en el tratamiento de la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista; o

para su uso en el tratamiento del déficit de atención y la hiperactividad asociados al trastorno del espectro autista.

2. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los síntomas centrales del trastorno del espectro autista son déficits sociocomunicativos.

3. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los síntomas centrales del trastorno del espectro autista son comportamientos restringidos y repetitivos.

4. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la afección a tratar es la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista.

5. La sustancia para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la afección a tratar es el déficit de atención e hiperactividad asociado al trastorno del espectro autista.

6. La sustancia de uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea está en forma de clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetilurea.

7. La sustancia de uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que se utiliza trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida.

8. La sustancia de uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida está en forma de clorhidrato de trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida.

9. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el trastorno del espectro autista es el síndrome de Asperger, el autismo atípico o el trastorno desintegrativo infantil.

10. Una composición farmacéutica que comprende trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-N',N-dimetilurea y/o su análogo cercano trans-N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]-morfolin-4 carboxamida y/o sus derivados deuterados y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas centrales del trastorno del espectro autista,

en la que el síntoma principal del trastorno del espectro autista son los déficits sociocomunicativos o comportamientos restringidos y repetitivos; o

para su uso en el tratamiento de la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista, o

para su uso en el tratamiento del déficit de atención y la hiperactividad asociados al trastorno del espectro autista.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que los síntomas centrales del trastorno del espectro autista son déficits sociocomunicativos.

12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que los síntomas centrales del trastorno del espectro autista son comportamientos restringidos y repetitivos.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, la afección a tratar es la irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista.

14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la afección a tratar es el déficit de atención e hiperactividad asociado al trastorno del espectro autista.

15. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el trastorno del espectro autista es el síndrome de Asperger, el autismo atípico o el trastorno desintegrativo infantil.