CN101506156A

CN101506156A - 对GlyT1转运蛋白具有活性的吡咯烷衍生物

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Publication number: CN101506156A
Application number: CNA2007800312340A
Authority: CN
Inventors: 克莱尔·L·安德顿; 戴维·克拉费姆; 特雷弗·R·基尔; 利安达·J·金顿
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2009-08-12
Also published as: CL2007001808A1; DE602007002642D1; IL195633A0; ES2333918T3; PE20080380A1; AR061554A1; BRPI0713311A2; NO20085412L; CA2655399A1; WO2007147831A1; EA200970044A1; EP2041082A1; EP2041082B1; AU2007263058A1; TW200817322A; GB0612420D0; ATE444288T1; JP2009541261A; KR20090019847A; CR10498A

Abstract

公开了2－(甲氧基)－N－[2－甲基－1－苯基－2－(1－吡咯烷基)丙基]－4，6－双(三氟甲基)苯甲酰胺，6－双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐的琥珀酸盐和萘二磺酸盐和溶剂合物，和其在治疗涉及GlyT1转运蛋白的疾病如精神分裂症的用途。

Description

对GlyT1转运蛋白具有活性的吡咯烷衍生物

本发明涉及2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的新盐及其溶剂合物、药物制剂、它们的制备方法和其在药物中的用途。

分子克隆已经显示在哺乳动物脑中存在两类甘氨酸转运蛋白，称为GlyT1和GlyT2。GlyT1主要在前脑中发现，且其分布相应于谷氨酸能通路和NMDA受体的分布(Smith等人，Neuron，8，1992：927-935)。分子克隆已经进一步显示存在三种不同的GlyT1变体，称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c(Kim etal.，Molecular Pharmacology，45，1994：608-617)，每种在脑和外周组织中显示出独特分布。这些变体通过差异剪切和外显子利用而产生，且在它们的N-末端区域不同。相反，GlyT2主要在脑干和脊髓中发现，且其分布密切与马钱子碱-敏感的甘氨酸受体的分布相应(Liu等人，J.BiologicalChemistry，268，1993：22802-22808；Jursky和Nelson，J.Neurochemistry，64，1995：1026-1033)。另一种由GlyT2介导的甘氨酸转运的显著的特征是其由肌氨酸抑制，这与GlyT1介导的甘氨酸转运不同。这些数据与以下观点一致，即通过调节甘氨酸的突触水平，GlyT1和GlyT2分别选择性地影响NMDA受体和马钱子碱-敏感的甘氨酸受体的活性。

NMDA受体对于记忆和学习非常关键的(Rison和Staunton，Neurosci. Biobehav.Rev.，19 533-552(1995)；Danysz等人，Behavioral Pharmacol.，6455-474(1995))；而且，NMDA-介导的神经传递的功能降低似乎能成为精神分裂症的基础或导致精神分裂症(Olney and Farber，Archives General Psychiatry，52，998-1007(1996)。因此，抑制GlyT1从而增加NMDA受体的甘氨酸活化的药物可用作新的抗精神病药和抗痴呆药，且用于治疗其它认知过程受损的疾病，如注意力缺陷障碍和器质性脑病综合征。相反，过度活化NMDA受体导致许多疾病状态，特别是神经元死亡相关的中风和可能的神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、多发梗塞性痴呆、AIDS痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森疾病、肌萎缩侧索硬化或其它发生神经元细胞死亡的症状，例如中风或颅脑损伤。Coyle & Puttfarcken，Science，262，689-695(1993)；Lipton和Rosenberg，New Engl.J.of Medicine，330，613-622(1993)；Choi，Neuron，1，623-634(1988)。因此，增加GlyT1活性的药物会导致NMDA受体的甘氨酸-活化的降低，该活性可用于治疗这些以及相关的疾病状态。类似地，直接阻断NMDA受体的甘氨酸位点的药物可用于治疗这些以及相关的疾病状态。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐公开于WO2006067423，其作为甘氨酸转运抑制剂且用于制备治疗神经疾病和神经精神病，特别是精神病、痴呆或注意力缺陷障碍的药物。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的结构如下：

该化合物可以通过(例如)将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸和[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺在适宜的溶剂(如DMF)中反应而制备。因为2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺为手性分子，其(+)形式和(-)形式可通过立体定向合成和/或拆分最终产物或任何中间体而制备。

为了用于药物，存在对以下形式制备的化合物的需求，其在大规模制备中易于分离，且易于配制成可接受的产品以给药于患者。预测该化合物任何具体盐的物理特性非常困难，并且物理特性上微小的差异就相当于在制备和配制含该化合物的药物产品中的大的节省。

本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐，其可替代2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的游离碱或盐酸盐用于治疗给药，或作为制备其它盐的中间体。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐两者的结晶度、热性质、稳定性和吸湿性处于商用的可接受水平。

因此，本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物。

本发明也提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

应指出的是“萘二磺酸盐(napadisylate)”与“萘二磺酸盐(napadisilate)”和“萘二磺酸盐(naphthalenedisulfonate)”是可互换的。类似地，术语“萘二磺酸(napadisylic acid)”与“萘二磺酸(naphthalenedisufonic acid)”是可互换的。

如在此使用的术语“溶剂合物”是指由溶质(本发明中，2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或萘二磺酸盐)和溶剂形成的可变化学计量学的复合物。用于本发明目的此类溶剂不能干扰溶质的生物活性。适宜的溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。在一个实施方案中，使用的溶剂是可药用溶剂。适宜的可药用溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。在一个实施方案中，使用的溶剂为水。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺存在两种立体异构形式，这是因为存在不对称碳，其在下面以星号表示：

该对映异构体可通过手性高效液相色谱或其它适宜的方式分离，或可通过使用现有技术已知的任何适宜的方法通过立体定向合成而获得。参见，例如，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)的Stereochemistry of Organic Compounds。

在一个实施方案中，提供光学纯的对映异构体。术语“光学纯的对映异构体”是指该化合物包含大于约90重量％的所需的异构体。在一个实施方案中，该化合物包含大于约95重量％的所需的异构体。在一个实施方案中，该化合物包含大于约99重量的所需的异构体，所述重量百分基于化合物异构体(s)的总重量。

本发明包括2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺两种可能的对映异构体的琥珀酸盐和萘二磺酸盐，即：

(R)-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺和

(S)-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺；

及其任意混合物，如消旋混合物：(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺。

本发明包括外消旋化合物以及其单个对映异构体的琥珀酸盐和萘二磺酸盐。

在一个实施方案中，富含构型(R)-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐的立体化学异构体相应于至少90％对映异构体过量。在另一个实施方案中，该异构体相应于至少95％对映异构体过量。在另一个实施方案中，该异构体相应于至少99％对映异构体过量。

在一个实施方案中，富含构型S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐的立体化学异构体相应于至少90％对映异构体过量。在另一个实施方案中，该异构体相应于至少95％对映异构体过量。在另一个实施方案中，该异构体相应于至少99％对映异构体过量。

而且，萘二磺酸存在于多种异构体形式，如1，5-萘二磺酸和1，3-萘二磺酸。本发明包括由所有形式的萘二磺酸(包括1，5-萘二磺酸和1，3-萘二磺酸)制得的盐。

在一个实施方案中，本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺-1，5-萘二磺酸盐。

在另一个实施方案中，本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺-1，3-萘二磺酸盐。

该2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或萘二磺酸盐可通过将适宜化学计量的游离碱与琥珀酸或萘二磺酸接触而制备。在一个实施方案中，该碱为溶液形式。在另一个实施方案中，两者都为溶液形式。本发明在其范围内包括2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和萘二磺酸盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。因此本发明包括：

-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺与琥珀酸以摩尔比1:1的盐(将得到单琥珀酸盐(monosuccinate salt))；

-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺与琥珀酸以摩尔比2:1的盐(将得到半琥珀酸盐(hemisuccinate salt))；

-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺与萘二磺酸以摩尔比1:1的盐(将得到单萘二磺酸盐(mononapadisylatesalt))；和

-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺与萘二磺酸以摩尔比2:1的盐(将得到半萘二磺酸盐(heminapadisylatesalt))。

在一个实施方案中，提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，其中2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺与琥珀酸的比例(摩尔)为1:1。

在一个实施方案中，提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺1，5-萘二磺酸盐或其溶剂合物，其中2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺与萘二磺酸(摩尔)的比例为2:1(即2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐或其溶剂合物)。

因此，在此使用的术语“2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐”和“2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐”包括：

·(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半琥珀酸盐；

·(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐；

·S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半琥珀酸盐；

·S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐；

·R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半琥珀酸盐；

·R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐；

·(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，3-萘二磺酸盐；

·(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单1，3-萘二磺酸盐；

·(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐；

·(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单1，5-萘二磺酸盐；

·S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，3-萘二磺酸盐；

·S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单1，3-萘二磺酸盐；

·S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐；

·S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单1，5-萘二磺酸盐；

·R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，3-萘二磺酸盐；

·R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单1，3-萘二磺酸盐；

·R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐；

·R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单1，5-萘二磺酸盐；和

·一种或多种上述的混合物。

在本发明一个实施方案中，所述琥珀酸盐和萘二磺酸盐基本上不含其它盐、游离碱或杂质。所谓＂基本上不含＂是指包含少于10％，如少于5％，或少于2％的杂质。该杂质可为其它化合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的其它盐或溶剂合物。

取决于回收琥珀酸盐或萘二磺酸盐的溶剂，该琥珀酸盐或萘二磺酸盐可作为溶剂合物获得。此类溶剂合物也构成了本发明的一个方面。在一个实施方案中，该溶剂合物为可药用溶剂合物。适宜的溶剂合物为水合物。在一个实施方案中，提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐的1:1水合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐的1:1水合物。

本发明包括以纯的形式分离的或与其它物质混合的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或萘二磺酸盐或其溶剂合物。

因此，一方面提供分离形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或分离形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

另一方面提供纯形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或纯形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。在一个实施方案中，2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐大于90％纯，如大于95％纯或大于98％纯。

本发明的化合物可具有以多于一种形式结晶的能力。这种特性称为多晶型，且应理解这些多晶型(“多晶型物”)包括在本发明的范围内。多晶型现象通常可作为对温度或压力或这两者的变化的反应而发生，且也可由结晶过程中的变化而产生。多晶型物可通过多种现有技术已知的物理特征而区分，如x-射线衍射图、溶解度和熔点。

在另一方面，提供结晶形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或结晶形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。在一个实施方案中，提供基本上结晶形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或基本上结晶形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

如在此使用的术语“基本上结晶形式”是指其基本上不含无定型形式的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐。所谓“基本上不含”是指包含少于50％的无定型形式，优选少于20％的无定型形式，更优选少于10％的无定型形式，更优选少于5％的无定型形式，还更优选少于2％的无定型形式，最优选少于1％的无定型形式。

在另一方面，提供多晶型的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

本发明也提供与其它物质混合的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物，例如2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的另一种盐和/或溶剂合物。

最常用的溶剂为适于溶解(mobilising)该游离碱的溶剂，例如，醇如乙醇，酮如丙酮，卤代烃如二氯甲烷，和醚如四氢呋喃。可将酸以固体、水溶液或在有机溶剂(如乙醇或水、甲醇、丙-2-醇或丙酮)中的溶液加入。

为制备琥珀酸盐或萘二磺酸盐，2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺碱的浓度在一个实施方案中为3至25％重量/体积，如5至15％。当以溶液使用时，琥珀酸或萘二磺酸的浓度在一个实施方案中可为0.5至10摩尔浓度，例如5至10摩尔浓度。

该盐可通过常规方法从如上获得的它的溶液中以固体形式分离。例如，非结晶盐可通过从溶液中沉淀、喷雾干燥和冷冻干燥溶液，蒸发溶液至玻璃状(glass)，或油状物的真空干燥，或固化由游离碱和酸的反应中获得的熔体(melt)而制备。

结晶盐可通过直接从溶剂中结晶(其中该产物具有有限的溶解度)而制备，或通过研制或结晶非结晶盐而制备。例如，该琥珀酸盐或萘二磺酸盐可从多种有机溶剂中重结晶，该有机溶剂例如乙腈、丁酮、仲-丁醇、二氯甲烷、乙醇、3-戊酮、丙-2-醇和甲苯。通过蒸发一些或所有溶剂，或通过在高温结晶然后通过可控冷却(例如分阶段)得到盐的产量增加。小心控制沉淀温度和种晶(seeding)可用来改善制备方法的重现性和产物的粒径分布和形式。在一个实施方案中，单个多晶型物直接从盐溶液中结晶，尽管也可进行使用另一多晶型物的晶种来重结晶一种多晶型物的溶液。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺可通过如下所述的方法制备。所有形式的琥珀酸和萘二磺酸是商购可得的。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或萘二磺酸盐可作为溶剂合物获得，当从溶液分离时其与溶剂(用于溶解的溶剂)结合。任何此类溶剂合物构成了本发明的另一方面。溶剂合物可通过加热(例如在高于70℃下加热水合物形式)回到未溶剂化的琥珀酸盐或萘二磺酸盐。

本发明也提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐，其特征在于其提供基本如图1所示的XRPD衍射图。

本发明还提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐，其特征在于其提供具有基本如表1所列的信号的XRPD衍射图。

本发明也提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐，其特征在于其提供基本如图2所示的XRPD衍射图。

本发明还提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐，其特征在于其提供具有基本如表2所列的信号的XRPD衍射图。

在本发明一个特别方面，2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐的峰出现在下列位置，以2θ角表示(±0.1度)：10.6、11.1、21.3度。

在一个实施方案中，提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐，其特征在于其提供包括一个或多个选自以下位置的2θ角的X-射线粉末衍射图：10.6±0.1、11.1±0.1、21.3±0.1度。在另一个实施方案中，提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐，其特征在于其提供包括两个或多个选自以下位置的2θ角的X-射线粉末衍射图：10.6±0.1、11.1±0.1、21.3±0.1。

已发现2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺为甘氨酸转运蛋白类型GlyT1的抑制剂。为GlyT1的抑制剂的化合物用于治疗需要调节GlyT1的疾病状态。也已发现2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺对GlyT1的亲和力比对GlyT2大。

因此所述化合物适于治疗某些神经疾病(neurological disorder)和神经精神病(neuropsychiatric disorder)。如在此使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指减轻和/或治愈以及预防已确证的症状。如在此使用的术语“精神疾病(psychotic disorder)”包括术语“精神病(psychiatric disorder)”。

因此，本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物，其用于治疗。

特别是本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物，其用于治疗GlyT1介导的疾病。

如在此使用的术语“GlyT1介导的疾病”是指可通过给药改变GlyT1转运蛋白活性的药物而治疗的疾病。如上所述，GlyT1转运蛋白的活动影响NMDA受体附近甘氨酸的局部浓度。因为NMDA受体有效地起作用需要一定量的甘氨酸，对该局部浓度的任何改变可影响NMDA-介导的神经传递。如上所述，NMDA-介导的神经传递的变化涉及于某些神经精神病中，如痴呆、抑郁和精神病(例如精神分裂症)，以及学习和记忆障碍(例如注意力缺陷障碍和孤独症)。因此，改变GlyT1转运蛋白的活性预期影响此类疾病。

本文中提及的由GlyT1介导的疾病包括神经病和神经精神病，包括精神病(如精神分裂症)、痴呆和其他形式的认知损伤(如注意力缺陷障碍和器质性脑综合征)。其他神经精神病包括药物(苯环利定、氯胺酮和其它分离剂醉剂、苯丙胺和其它精神兴奋药和可卡因)引起的精神病、与情感障碍相关的精神病、短暂的反应性精神病、分裂情感性精神病，和精神病NOS、“精神分裂症-谱”疾病如精神分裂样障碍或分裂型人格障碍，或与精神病相关的病(如重性抑郁、躁狂抑郁(双向)障碍、阿尔茨海默氏病和创伤后精神紧张性综合征)，和疾病如孤独症、抑郁、良性健忘、儿童学习障碍、闭合性颅脑损伤、呕吐、攻击性(aggression)、胃能动性障碍和眩晕。

在本发明的范围中，本文使用的术语在American Psychiatric Association公开的精神病的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)第四版(DSM-IV)和/或国际疾病分类(International Classification ofDiseases)第十版(ICD-10)中分类。本文所述的各种疾病的亚型作为本发明的一部分。下述所列疾病之后的括号内的数字是指DSM-IV中的分类码。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐用于治疗精神分裂症，包括亚型偏执型(295.30)、错乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残余型(295.60)；分裂样障碍(295.40)；分裂情感性障碍(295.70)，包括亚型双相型和抑郁型；妄想性障碍(297.1)，包括亚型色情狂类型、夸大的类型、嫉妒型、迫害类型、躯体型、混合型和未指定的类型；短暂的精神疾病(298.8)；共享精神疾病(297.3)；由于躯体疾病(General Medical Condition)导致的精神疾病包括亚型伴随妄想和伴随幻觉；物质诱发的精神疾病，包括亚型伴随妄想(293.81)和伴随幻觉(293.82)；和未指明的精神疾病(298.9)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁，包括严重抑郁、情绪恶劣性抑郁(300.4)、未指明的抑郁(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、二型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混和特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混和特征)和未指明的心境障碍(296.90)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗焦虑障碍，包括恐慌发作、广场恐怖症、惊恐性障碍、没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、躯体疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症和未指明的焦虑症(300.00)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗物质关联疾病，包括应用精神作用物质所致精神障碍，如物质依赖和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖性(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9)；大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9)；可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9)；致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9)；吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9)；尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)；阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9)；多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质关联疾病，如促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；躯体疾病导致的睡眠障碍；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51)，包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；和未指明的进食障碍(307.50)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗孤僻症(299.00)；注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9)；多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307.23)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人格障碍(301.9)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于认知增强(Enhancement of cognition)，包括治疗其它疾病中的认知损伤，所述其它疾病包括精神分裂症、双向性障碍、抑郁、其它精神障碍和伴随认知损伤的精神病症。在本发明范围内，所述术语认知损伤例如包括认知功能损伤的治疗，认知功能包括注意力、定位力(orientation)损伤、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍、短暂完全性遗忘综合征(transient global amnesia syndrome)和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能损伤；由中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态例如多发性硬化性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关的痴呆、以及与其它变性疾病例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的痴呆引起的认知缺损；其它可引起认知下降的急性或亚急性病症，例如谵妄或抑郁(假性痴呆病症)损伤、头部创伤、与年龄相关的认知下降、中风、神经变性、药物诱导的病症、神经毒性剂、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与精神病相关的认知缺陷、以及与电惊厥治疗后相关的认知障碍；以及运动障碍例如帕金森氏病、精神安定药诱发的帕金森综合征、和迟发性运动障碍。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用于治疗性功能障碍，包括性欲障碍，如机能减退的性欲障碍(302.71)、和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍，如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍，如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，如性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未指明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错，如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)和未指明的性欲倒错(302.9)；性身份障碍，如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍(302.85)；和未指明的性功能障碍(302.9)。

2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐也用作抗惊厥药。因此2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐可在哺乳动物中用于治疗惊厥，特别是用于治疗人的癫痫症。＂癫痫症＂是用来包括下列癫痫发作：简单部分发作、复杂部分发作、继发性全身发作、全身发作包括癫痫小发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛发作、强直性癫痫发作、强直阵挛发作(tonic clonic seizures)和失张力发作(atonic seizures)。本发明还提供治疗惊厥的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

也发现2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐用于治疗神经性疼痛，例如糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性下背痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、神经痛例如疱疹后神经痛和三叉神经痛以及由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。

在本发明一个方面，提供治疗患有GlyT1介导的疾病或对GlyT1介导的疾病易感的哺乳动物包括人的方法，其包括给药有效量的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

在本发明另一方面，提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物在制备用于治疗GlyT1介导的疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，该由上述用途或方法治疗的GlyT1介导的为精神病，包括精神分裂症、痴呆和注意力缺陷障碍，特别是精神分裂症。

如在此使用的术语“有效量”是指如由研究者或临床医师寻求的会引起例组织、全身、动物或人的生物或药物反应的药物或药剂的量。

根据本发明使用的化合物可作为原料药给药，但在一个实施方案中，该活性成分以药物组合物的形式提供。

因此，在本发明另一方面，提供包含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

这些药物组合物可用于治疗指示GlyT1抑制剂可用于的临床症状，例如，精神分裂症。该载体必须是对接受者为可药用的，且必须与组合物中其它成分相容(即不具有有害的作用)。该载体可为固体或液体，且可与2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物和2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物的至少一种配制，作为单位剂量制剂。如果需要，也可将其它活性成分掺入到本发明的药物组合物中。

本领域技术人员应理解本发明的化合物可有利地与一种或多种其它治疗剂组合使用，例如不同的抗抑郁药如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂(serotonin agonist)、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁药(tricyclic antidepressant)、多巴胺能抗抑郁药(dopaminergic antidepressant)、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药，以及典型和非典型抗精神病药物(typical and stypical antipsychotic)和认知增强剂(cognitive enhancer)。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦、异育亨宾碱(rauwolscine)、育亨宾、甲氧氯普胺。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的SSRI包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的SNRI包括文拉法辛和瑞波西汀。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的三环抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林、氯米帕明和去甲替林。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的多巴胺能抗抑郁药包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸。

可与本发明的化合物组合使用的适宜的抗惊厥药包括例如双丙戊酸钠、卡马西平和地西泮。

本发明中有用的精神抑制药/抗精神病药的实例包括，但不局限于：丁酰苯，例如氟哌啶醇、匹莫齐特和氟哌利多；吩塞秦类(phenothiazines)，例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟丙嗪、丙氯拉嗪和醋奋乃静；噻吨类，例如替沃噻吨和氯普噻吨；噻吩并苯并二氮杂；二苯并二氮杂；苯并异噁唑；二苯并硫氮杂(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮；苯并异噻唑基哌嗪；三嗪例如拉莫三嗪；二苯并氧氮杂

类，例如洛沙平；二氢吲哚酮，例如吗茚酮；阿立哌唑；及其具有抗精神病药活性的衍生物。

所选精神抑制药(neuroleptic drug)的商品名和供应商的例子如下所示：氯氮平(可以以商品名

从Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartis处得到)；奥氮平(可以以商品名

从Lilly处得到)；齐拉西酮(可以以商品名

从Pfizer处得到)；利培酮(可以以商品名

从Janssen处得到)；富马酸喹硫平(可以以商品名

从AstraZeneca处获得)；氟哌啶醇(可以以商品名从Ortho-McNeil处获得)；氯丙嗪(可以以商品名

从SmithKline Beecham(GSK)处获得)；氟奋乃静(可以以商品名

从Apothecon、Copley、Schering、Teva和American Pharmaceutical Partners，Pasadena处获得)；替沃噻吨(可以以商品名

从Pfizer处获得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，可以以商品名

从Smith KleinBeckman处获得)；奋乃静(可以以商品名

从Schering处获得)；硫利达嗪(可以以商品名

从Novartis、Roxane、HiTech、Teva和Alpharma处获得)；吗茚酮(可以以商品名

从Endo处获得)；和洛沙平(可以以商品名

从Watson处获得)。此外，可以使用苯哌利多

培拉嗪

或美哌隆

其它精神抑制药物包括丙嗪(可以以商品名获得)、三氟丙嗪(可以以商品名

获得)、氯普噻吨(可以以商品名

获得)、氟哌利多(可以以商品名

获得)、醋奋乃静(可以以商品名获得)、丙氯拉嗪(可以以商品名

获得)、左美丙嗪(可以以商品名

获得)，哌泊塞嗪(可以以商品名

获得)，齐拉西酮和hoperidone。

在一个实施方案中，用于本发明的精神抑制剂为奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮或奥沙奈坦。

应理解所述组合或组合物的化合物可同时(在相同或不同药物制剂中)、分别或依次给药。

在一个实施方案中，本发明的组合治疗作为辅助给药。术语辅助给药是指以单独的药物组合物或装置的形式连接或交错给药每一种组分。此类两种或多种治疗剂的治疗给药方案一般是本领域熟练技术人员所已知的，并且在此被称为辅助性治疗给药；它还被称为附加(add-on)治疗给药。任何和全部治疗方案，其中患者接受单独的但连接的或交错的治疗给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种安定药，都在本发明的范围之内。在一种在此所述的辅助性治疗给药实施方案中，通过治疗给药一种或多种组分一段时间以后，然后接受另一组分的给药，患者一般被稳定。在本发明的范围内，2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物可作为辅助性治疗给药于患者，该患者正在接受至少一种精神抑制剂的给药，但本发明范围也包括辅助性治疗给药患者至少一种精神抑制剂，该患者接受给药2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

本发明的组合治疗还可以同时给药。术语同时给药是指一种治疗方案，其中各个组分一起给药，以单个药物组合物或包含或含有两种组分的装置的形式，或以单独组合物或装置的形式，每一包含组分之一，同时给药。用于同时给药的各个单独组分的这些组合可以试剂盒的形式提供。

因此在另一方面，本发明提供治疗精神疾病的方法，其通过辅助性治疗给药患者2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物，该患者接受治疗给药至少一种精神抑制剂。在另一方面，本发明提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物在制备用于辅助性治疗给药治疗患者精神疾病的药物中的用途，该患者正在接受药至少一种精神抑制剂的治疗性给药。本发明进一步提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物，其用于辅助性治疗给药治疗患者精神疾病，该患者正在接受至少一种精神抑制剂的治疗性给药。

在另一方面，本发明提供治疗精神疾病的方法，其通过辅助性治疗给予患者至少一种精神抑制剂，该患者接受治疗性给药2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。在另一方面，本发明提供至少一种精神抑制剂在制备用于辅助性治疗给药治疗患者精神疾病的药物中的用途，该患者接受治疗性给药2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。本发明进一步提供至少一种精神抑制剂用于辅助性治疗给药治疗患者精神疾病，该患者接受治疗性给药2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

在另一方面，本发明提供治疗精神疾病的方法，其通过同时治疗性给药2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物以及至少一种精神抑制剂。本发明进一步提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和至少一种精神抑制剂的组合在制备用于同时治疗性给药治疗精神疾病的药物中的用途。本发明进一步提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在精神疾病的治疗中与至少一种精神抑制剂同时治疗性给药。本发明进一步提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物在精神疾病的治疗中与至少一种精神抑制剂同时治疗性给药。本发明进一步提供至少一种精神抑制剂在制备药物中的用途，所述的药物用于在精神疾病的治疗中与化合物2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物同时治疗性给药。

在另一方面，本发明提供方法治疗精神疾病的方法，其通过同时治疗性给药包含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和至少一种情绪稳定药或抗躁狂药的药物组合物，提供一种药物组合物，其包含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和至少一种情绪稳定药或抗躁狂药，提供包含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和至少一种情绪稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备用于治疗精神疾病的药物中的用途，以及提供包含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和至少一种情绪稳定药或抗躁狂药的药物组合物，其用于治疗精神疾病。

在另一方面，本发明提供用于治疗精神疾病的试剂盒，其包括含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物，或2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物的第一剂型，以及一种或多种其它的剂型(每种包含同时治疗给药的精神抑制剂)。

在本发明的上下文内，术语精神疾病包括上述的那些疾病，例如精神分裂症、心境障碍、焦虑症、与物质有关的障碍、睡眠障碍、进食障碍、孤独症、注意力缺陷/多动症、分裂行为障碍、抽搐障碍、人格障碍、其它疾病中的认知缺损、性功能障碍、运动障碍、抑郁、双相性精神障碍、认知缺损和强迫性神经失调以及在此所述的这些疾病的所有各种形式。所有这些在此构成本发明的一部分。

为用于药物，本发明的化合物通常作为标准药物组合物给药。因此在另一方面本发明提供药物组合物，其包含2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物和可药用载体。本发明也提供2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物和可药用载体。该药物组合物可用于治疗本文所述的任何症状。

可能的制剂包括适合于口服、舌下、口腔、肠胃外(例如，皮下、肌内或静脉内)、直肠、局部和鼻内给药，以及以适合于通过吸入或吹入(通过口腔或鼻)给药的制剂。对于特定的患者来说，最适合的方法将取决于所治疗病症的性质和严重程度，以及该活性化合物的性质。在一个实施方案中，提供口服给药。

适于口服给药的制剂可以以独立单元的形式提供，如片剂、胶囊、扁囊剂或锭剂，每种含有预定量的活性化合物；粉剂或颗粒；如在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或如水包油或油包水乳化液。例如，本发明的化合物可以制备成具有控制释放特性的制剂。这可以是任何上述的药用形式。例如，它可以是在非水油性载体中的凝胶制剂，例如Miglyol，如果需要的话，含有适宜的胶凝剂，例如甲基纤维素或疏水性胶体二氧化硅。

适合于舌下或口腔给药的制剂包括包含活性化合物以及一般调味基质的锭剂，所述的调味基质如糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及在惰性基质中包含活性化合物的软锭剂，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。

适合于肠胃外给药的制剂一般包含含有预定浓度的活性化合物的无菌水溶液；该溶液优选是与指定接受者的血液是等渗的。虽然这些溶液优选静脉内给药，但是它们也可以通过皮下或肌内注射给药。

适合于直肠给药的制剂优选以单位剂量栓剂的形式提供，其包含所述的活性组分以及一种或多种制备栓剂的固体载体基质，例如，可可脂。

适合于局部或鼻内使用的制剂包括软膏、乳剂、洗液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油剂。这些制剂的适宜的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇，及其组合。

本发明化合物的制剂可以(例如)以改善本发明化合物的曝露特性(exposure profile)的方式组成。

适合于透皮给药的组合物包括软膏、凝胶剂和贴片。

在一个实施方案中，所述的组合物以单位剂型的形式存在，例如片剂、胶囊或安瓿。

本发明的制剂可以通过任何适宜的方法制备，典型地通过将活性化合物与液体或精细粉碎的固体载体或两者以需要的比例均匀并紧密混合，然后，如有必要，将所得混合物制成所需的形状。

例如，片剂可以通过将包含活性组分和一种或多种任选组分的粉末或颗粒的均质混合物压片，所述的一种或多种任选的组分例如是粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂，或通过将粉末状活性组分和惰性液体稀释剂的精细混合物成模。

肠胃外给药的水溶液典型地通过如下制备：将所述的活性化合物溶解在足够的水中，得到所需的浓度，然后将所得溶液灭菌并等渗。

应当理解，所给药的精确剂量将取决于患者的年龄和健康状况，以及给药途径和频率，这最终将由主治医师来确定。化合物可以以单一剂量或分开剂量给药，并且可以每日给药一次或多次，例如每日1-4次。

本发明所使用的活性组分用于人(约70kg体重)口服、舌下、肠胃外、口腔、直肠、鼻内或局部给药的推荐剂量，以治疗由GlyT1抑制剂介导的精神疾病(包括精神分裂症)，可以约1-约1000mg，如约5-约500mg，或约10-约100mg的活性组分每单位剂量，其例如可以每日1-4次给药。

本发明化合物可以用作PET配体(例如用碳-11或氟-18标记)或用作SPECT配体(例如用碘-123或亚稳态锝-99标记)，用于GlyT1转运蛋白的体内显像和量化。例如，它们可以在脑的PET或SPECT成像中使用。在本专利的上下文中，PET是指：正电子发射断层显像以及SPECT(＝SPET)是指：单光子发射(计算机化)断层显像。

本发明进一步通过一些非限制性实施例示例。

缩写：

THF 四氢呋喃

DCM 二氯甲烷

DMF 二甲基甲酰胺

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

EDC N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOAt 3H-(1，2，3)-三唑并(4，5-b)吡啶-3-醇

EtOAc 乙酸乙酯

NMP N-甲基吡咯烷酮

DIPEA N，N-二异丙基乙基胺

HOBt 1-羟基苯并三唑水合物

IPA 2-丙醇

TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

DMSO 二甲基亚砜

HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

AcCN 乙腈

TEA 三乙基胺

MeOH 甲醇

生物测试方法

本发明化合物对GlyT1转运蛋白的亲和力通过以下测试测定：

表达甘氨酸(1型)转运蛋白(transporter)的HEK293细胞在37℃和5％CO₂下在细胞培养基[含2mM L-谷氨酰胺，0.8mg/mL G418和10％热灭活的胎牛血清的DMEM/NUT混和物F12]中生长。收集在T175烧瓶中生长至70-80％满盘(confluency)的细胞并冷冻。为了试验，将细胞解冻，并以1.32 x 10⁶细胞/mL重悬于测试缓冲液[140mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl₂、0.8mM MgSO₄、20mM HEPES、5mM葡萄糖和5mM丙氨酸，pH 7.4]。将化合物从最大浓度2.5mM在DMSO中连续稀释3倍或4倍，每种化合物得到11个数据点剂量-响应。将每种浓度100nL的化合物添加至测试板中。将等体积的Leadseeker^TMWGA SPA珠(12.5mg/ml，悬浮于测试缓冲液中)添加至细胞悬浮液(1.32 x10⁶)，并将5uL的细胞/珠悬浮液转移至含100nL测试化合物的LV384-孔白色固体底板(3300细胞/孔)的每个孔中。将底物(5uL)添加至每孔[[3H]-甘氨酸储备液在含2.5uM甘氨酸的测试缓冲液中的1∶100稀释液)。DMSO终浓度为1％v/v。使用Perkin Elmer Viewlux^TM收集数据。使用ActivityBase^TM确定pIC₅₀值。

认为对GlyT1转运蛋白具有pIC₅₀大于或等于5.0的化合物对GlyT1转运蛋白有活性。发现R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐对GlyT1转运蛋白具有平均pIC₅₀值为7.8(n＝5)。发现R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐对GlyT1转运蛋白具有pIC₅₀值为8.3(n＝1)。

在整个实施例部分，关于手性化合物使用以下术语时：当制备了两种对映异构体的混合物时，化合物描述为(±)。当制备了单个对映异构体(也就是说手性富含一种对映异构体的混合物)时，其称为“手性”。所制备的一些物质的单个对映异构体通过旋光确定，且确定这些物质为(+)或(-)对映异构体。

当反应被描述为以与之前的更详细描述的反应相类似的方式进行时，所使用的通常的反应条件是实质上一样的。使用的后处理条件是现有技术中的标准类型，但是可相互进行改编。所述起始原料不一定从所提及的批料制备。

描述1：2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈

经10分钟，向搅拌的、冰冷的吡咯烷(8.35ml；0.1mol)和丙酮(7.34ml；0.1mol)的混合物中滴加氰化钾(6.51g；0.1mol)在水(50ml)中的溶液。室温搅拌过夜后，粗反应混合物用乙醚(2 x 250ml)萃取，并将合并的萃取物用饱和盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下蒸发，得到浅绿色液体的标题产物(10.7g；78％)，其不用进一步纯化而使用。¹H NMR(CDCl₃)δ：1.51(6H，s)，1.80-1.90(4H，m)，2.70-2.80(4H，m)。

描述2：(±)[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺

在-70℃和氩气氛下，向2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈D1(10.7g；77.54mmol)在THF(400ml)中的溶液中经10分钟添加苯基锂的二丁基醚溶液(86.3ml，1.8M；155mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物在冰中冷却并同时添加饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)。再搅拌30分钟后分离各层，并将水层用醚(200ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，并蒸发。将残余的棕黄色油状物溶于甲醇(400ml)中，在冰中冷却，并经5分钟分四批添加硼氢化钠(5.2g；137mmol)。将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，除去冰并在室温下搅拌1.5小时。将混合物在冰中冷却并添加水(50ml)，然后真空浓缩至约70ml。将混合物分配于2NHCl(100ml)和乙酸乙酯(400ml)之间，并将有机相用2N HCl(2 x 100ml)萃取。合并的酸性水层用乙酸乙酯(200ml)洗涤，用50％ NaOH碱化并用DCM(3 x150ml)萃取。将合并的DCM有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，并真空蒸发，得到无色固体的标题化合物(15g：88％)¹H NMR(CDCl₃)，δ：0.75(3H，s)，0.99(3H，s)，1.70-1.76(4H，m)，1.80(2H，bs)，2.65-2.70(4H，m)，4.08(1H，s)，7.20-7.42(5H，m)。

描述3：(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺

在57℃下，将(R)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸(8.08g；49mmol)在2-丙醇(50ml)中的溶液经10分钟滴加至搅拌的[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D2(10.64g；49mmol)在2-丙醇(107ml)中的溶液中。添加完成后，再继续加热10分钟。然后除去加热，并继续搅拌1小时45分钟。再添加2-丙醇(100ml)，并将混合物过滤，且固体用2-丙醇(3 x 50ml)、乙醚(100ml)洗涤，并干燥。将固体从沸腾的2-丙醇(1L)中重结晶并过滤晶体，用冷2-丙醇、乙醚洗涤，并干燥。将样品分配于饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间，并将有机层通过相分离柱，用氩气吹扫，得到无色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)，δ：0.75(3H，s)，0.99(3H，s)，1.70-1.79(4H，m)，1.85(2H，bs)，2.65-2.70(4H，m)，4.08(1H，s)，7.20-7.42(5H，m)。手性HPLC：97.5％ee，相应于流动较慢的对映异构体2。[α]_D＝+28.5⁰(c＝1，CHCl₃，27.5℃)。剩余的游离碱以类似方式释放出来(3.55g，66％)。

拆分外消旋化合物D2的条件如下：

柱：手性OD-H 5um，250 x 4.6mm i.d.

10微米粒径

流动相：庚烷:乙醇(90:10)

梯度：等梯度(isocratic)

流速： 1ml/分钟

UV波长范围： 254nm

分析时间： 10分钟

保留时间： 5.4分钟(对映异构体1)；7.0分钟(对映异构体2)

描述D3a：对映选择性合成(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺

对于以下对映选择性合成(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺，所有试剂和溶剂购自AldrichChimica，除非另有说明。反应使用walkup HPLC(酸方法，进行8分钟或2分钟)，或LC-MS跟踪。¹H-NMR在400MHz下进行，在DMSO-d6或丙酮-d6中制备样品溶液。

阶段1：在甲醇中一锅法合成化合物3

在氮气氛下，在室温下，将2-溴异丁酰苯1(0.05mol，11.36g)和K₂CO₃99％(20g，2wt)在甲醇(HPLC级，25mL，2体积)中搅拌3小时。¹H-NMR显示反应完成。将吡咯烷99.5％(10mL，0.9体积)添加至该浆液中，并在70℃下加热40小时(HPLC，RT_RP 1.00；RT_SP 1.31；2分钟，方法)。虽然剩余一些起始原料(约5％ a/a)，但开始后处理。该溶液用TBME(11mL，1体积)稀释，并过滤。残余物用TBME(10mL x 2)冲洗，且将合并的有机层在真空下浓缩。将所得的油状物溶于EtOAc(20mL，2体积)中，并用2N HCl(5mL x 5)洗涤。该酸性溶液用6N NaOH(约10mL，1体积)水溶液调节至pH12-13，并用EtOAc(8mL x 3)萃取。蒸发有机溶液，得到黄色晶体的3(9.58g，0.044mol，88％产率)。重复该反应多次，产率介于75-90％。

阶段1：一锅法合成化合物3。替代方法(在乙醇中)

在氮气氛下，在室温下，将2-溴异丁酰苯1(15mmol，3.37g，2.5ml)和K₂CO₃ 99％(6g，1.8wt)在乙醇(9ml，2.7体积)中搅拌过夜。将吡咯烷99.5％(3.5ml，1体积)添加至该浆液中，并加热回流24小时。冷却溶液，并用EtOAc(20ml)稀释，并过滤。将残余物用EtOAc(20ml)洗涤。溶剂用水(20ml x 2)洗涤，并用2N HCl(20ml x 2)萃取。该酸性溶液用EtOAc(20ml)洗涤，接着添加EtOAc(20ml)，然后用6N K₂CO₃水溶液调节至pH12-13。分离EtOAc，且水层用EtOAc(20ml)再萃取。合并的有机溶液用水(20ml x 2)洗涤，并浓缩，得到所需的产物(2.62g，81％产率)。

阶段2：合成化合物5

在氮气下，在烧瓶中装有乙腈(35ml，10体积)中的吡咯烷酮3(3.90g，17.9mmol，1wt)、三乙基胺99.5％(9.36ml，4当量，0.072mol)和R-(+)-α-甲基苄基胺(2.60g，21.5mmol，2.77ml)。经15分钟，滴加1M氯化钛(IV)在二氯甲烷(14.3mL，3.7体积)中的溶液，在5-10℃下冷却该烧瓶(水-冰浴)。将所得的浆液在室温下保持2.5小时。将混合物冷至0℃，并分批加入硼氢化钠(1.40g，2当量)，然后滴加甲醇(8mL，2体积)。将反应在2小时内缓慢加热至室温，并搅拌下过夜。浆液用4N HCl(2ml)终止，并过滤，并用CH₃CN(2ml)洗涤。加入1N HCl(16ml，4体积)后，部分蒸发溶剂并用EtOAc(8mL，2体积x2)萃取。过滤乳液。过滤后添加2体积的2N HCl和2体积的EtOAc。分离水相(25ml)，且有机层用2N HCl(2体积，8ml)洗涤。合并的水层(33ml，10体积)用6N NaOH调节至pH 12，并溶于EtOAc(8mL x 3)。蒸发得到黄褐色油状物(5.16g，20mmol，100％)。

阶段2：合成化合物5。替代方法

在氮气下，将吡咯烷酮3(1g，4.6mmol，1wt)溶于乙腈(8mL，9体积)中，并添加R-(+)-α-甲基苄基胺(0.7mL，0.7体积)，然后添加三乙胺99.5％(2.5ml，2.5体积)。该混合物在15-20℃下搅拌。然后在15分钟内，在10℃(水-冰浴)下，伴随剧烈搅拌滴加1M氯化钛(IV)在二氯甲烷(4.6ml)中的溶液。漏斗用乙腈(2ml，2体积)洗涤。将所得的浆液在室温下搅拌1.5小时。将混合物冷却至0℃，并添加硼氢化钠(350mg，2当量)，然后经20分钟滴加甲醇(4ml)。将该反应在2小时内缓慢调节至室温，并再放置两小时。真空蒸发溶剂至5体积，并添加EtOAc(10体积)。悬浮液在Sterimat上过滤，且该固体用EtOAc(5体积)洗涤。EtOAc用2N HCl溶液(10体积 x 2)萃取，并将合并的水溶液用EtOAc(10体积)洗涤。添加EtOAc(10体积)，并将合并的水层用固体KOH调节至pH 12。分离EtOAc，且水层用EtOAc(10ml)再萃取。合并有机相，用水(3 x 10ml)洗涤，并蒸发，得到所需的化合物(1.45g，97％)。

阶段3：通过直接氢解合成(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺

将endeavor管加料手性二胺5(1.62g，1wt，5.31mmol)，溶于甲醇(HPLC级，3mL，2体积)中的10％浓硫酸，10％钯/碳(150mg，10％重量；StremChemicals，50％湿)，并在60℃和3atm氢气下进行1小时。放置该混合物以达到室温，并用硅藻土过滤。滤器用甲醇(4ml x 2.5体积)冲洗，并蒸发至5体积。将该浅黄色溶液添加至1N HCl(6mL，4体积)中，用EtOAc(6mL，4体积)萃取，并分离。有机相用2N HCl(2体积)萃取，并将合并的水层用6NNaOH(4ml，3体积)碱化至pH 12-13。将所得的乳状溶液在室温10℃下搅拌1小时后，得到白色固体。该固体用水(1体积)洗涤。过滤后在烘箱中30℃干燥过夜，回收得到白色固体(890mg，76％)。

替代阶段3：合成(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺。甲酸还原。

将手性二胺5(1.45g，1wt)溶于甲酸(5mL，3.4体积)和EtOAc(0.5mL)中。添加10％钯/碳(300mg，10％重量；Strem Chemicals，50％湿)，并将悬浮液加热至100℃。搅拌2小时后，反应完成，得到甲酸化衍生物。将悬浮液冷却至40-50℃，并在Sterimat上过滤。该Pd/C用EtOAc(5mL x 2)洗涤。溶剂在真空50℃蒸发至3-4总体积，然后添加4N HCl于水(10mL)中的溶液。该溶液在100℃下搅拌3小时，然后在室温下将水用EtOAc(10mL x 2)洗涤。添加EtOH(2mL)，并将溶液在10℃下冷却，然后添加30％NaOH至pH 12-13，将温度保持在约10℃。过滤1小时后得到固体，并用冷水(5mLx2)洗涤。将固体溶于CH₂Cl₂并在真空25℃干燥14小时，得到所需的化合物(710mg，71％)。

描述4：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺手性

在氩气下，向二异丙基乙基胺(0.915ml；5.37mmol)，2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(0.511g；1.78mmol)和(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D3(0.501g；1.74mmol)于DMF(50ml)中的溶液中分批添加HATU(0.676g；1.78mmol)。室温搅拌3小时后，静置约2天，该反应混合物使用SCX柱(离子交换柱)纯化，并将所得产物分配于乙酸乙酯和水之间。真空下除去溶剂，得到标题产物。¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(6H，s)，1.60-1.80(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.89(3H，s)，4.78(1H，s)，7.20-7.40(7H，m)，7.52(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值489(MH⁺)。C₂₄H₂₆F₆N₂O₂计算值488。保留时间2.06分钟。转化标题产物至相应的盐酸盐，得到灰白色固体(0.893g；96％)。由于使用手性中间体(D3)，得到标题产物为手性化合物。

描述4a：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺，替代步骤

R＝CH₃SO₂-，p-MePhSO₂-，(EtO)₂PO-

(i)甲磺酰氯

将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(150mg，0.55mmol)悬浮于AcCN(1.5ml，10体积)中。添加TEA(0.1ml，1.4当量)，并将混合物冷却至0℃。添加甲磺酰氯(0.054ml，0.7mmol)，并将混合物搅拌30分钟。添加(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(100mg，0.5mmol)。搅拌15分钟后，添加TEA(0.1ml，1.4当量)，并将所得的悬浮液搅拌10分钟。添加甲醇(0.2ml)，且搅拌30分钟后，部分蒸发溶剂，且将所得的悬浮液用EtOAc(2ml)稀释，并用水(3ml)、0.1％碳酸氢盐溶液、水洗涤，并蒸发，得到标题化合物(200mg，～80％产率)。

(ii)甲苯磺酰氯

将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(300mg，1.1mmol)悬浮于AcCN(3ml，10体积)中。添加TEA(0.2ml，1.4当量)，并将混合物冷却至0℃。添加甲苯磺酰氯(200mg，0.7mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(200mg，1mmol)。搅拌5分钟后，添加TEA(0.2ml，1.4当量)，并将所得悬浮液在0℃下搅拌30分钟。部分蒸发溶剂，并将所得悬浮液用EtOAc(5ml)稀释，用水(5ml)、水(2 x 5ml)中的1MNaOH、水(5ml)洗涤，并蒸发，得到标题化合物(500mg，90％a/a纯度，～70％产率)。

(iii)二乙基磷酰氯

将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(1.58g，5.5mmol)悬浮于AcCN(15ml，10体积)中。添加TEA(1.4ml，10mmol)，并将混合物冷却至0℃。经5分钟添加二乙基磷酰氯(diethylchlorophosphate)(0.8ml，5.5mmol)，并将混合物搅拌1小时30分钟。在另一烧瓶中，将(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(1.92g，5mmol)溶于CH₂Cl₂(20ml，10体积)中，并用1M NaOH(10ml)处理。分离有机相，用水洗涤并蒸发至～10ml总体积。经15分钟将CH₂Cl₂溶液添加至在-5℃下冷却的活化的酸溶液中。其用5ml CH₂Cl₂洗涤。然后在-5℃下再放置15分钟，然后部分蒸发溶剂至约总共10体积。添加EtOAc(20ml)，用1M NaOH(2 x 15ml)、水(2 x 15ml)洗涤，然后蒸发，得到标题化合物(2.33g，94％产率)。

(iv)甲磺酰氯+胺手性盐

在-10℃下，将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(1.58g，5.5mmol)悬浮于AcCN(15ml，10体积)中。添加TEA(0.8ml，0.5体积)，并将混合物冷却至-10℃，持续5分钟。添加甲磺酰氯(0.42ml，0.25体积)，并将混合物搅拌15分钟。添加CH₂Cl₂(15ml)，并冷却至-15℃。添加TEA(2ml)，然后添加(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(1.9g，5mmol)和CH₂Cl₂(15ml)。将反应温度升至5℃，在该温度搅拌30分钟后终止反应。部分蒸发溶剂，并将所得的悬浮液用EtOAc(20ml)稀释，用1M NaOH(2 x 20ml)、水(2 x 20ml)洗涤。将乙酸乙酯过滤并蒸发，得到标题化合物(2.4g，94％)。

(v)甲苯磺酰氯+胺手性盐

将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(1.7g，6mmol)悬浮于AcCN(17ml，10体积)中，并将混合物冷却至-10℃。添加TEA(0.77ml，5mmol)，然后加入甲苯磺酰氯(1g)，并将混合物搅拌20分钟。添加TEA(1.6ml)，然后加入(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(1.9g，5mmol)和CH₂Cl₂(10ml)。反应温度增加至0℃，在该温度搅拌30分钟后终止反应。部分蒸发溶剂至约5体积，并将所得悬浮液用EtOAc(20ml)稀释，用1M NaOH(2 x 20ml)洗涤，然后用水-NaOH-NaOH、水(2 x 20ml)洗涤。过滤乙酸乙酯并蒸发，得到标题化合物(2g，80％a/a纯度，～70％产率)。

(vi)二乙基磷酰氯+胺手性盐

将2，4-双三氟甲基-6-甲氧基-苯甲酸(1.58g，5.5mmol)悬浮于AcCN(15ml，10体积)中。添加TEA(1.4ml，10mmol)，并将混合物冷却至0℃。经5分钟添加二乙基磷酰氯(0.8ml，5.5mmol)，并将混合物搅拌1小时30分。该混合物冷却至-20℃，在-20℃下添加CH₂Cl₂(10ml)，然后添加(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(1.92g，5mmol)，然后添加CH₂Cl₂(5ml)。搅拌5分钟后，添加TEA(0.8ml)且在-10℃搅拌1小时30分后终止反应。部分蒸发溶剂至约10体积，添加EtOAc(20ml)，用1M NaOH(2 x 15ml)、水(2 x15ml)洗涤，然后蒸发，得到标题化合物(2.3g，96％a/a纯度，～90％产率)。

描述5：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐手性-替代方法

步骤1：(±)[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(D2)

在氮气下，并在-78℃冷却下，向2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈D1(40g；289.85mmol)于无水THF(0.8L)中的溶液中经40分钟滴加苯基锂的二丁基醚溶液(305.1mL，1.9M；579.70mmol)。2小时后，使该反应达到室温后，在此温度搅拌过夜。用饱和NaHCO₃(0.8L)溶液在0℃终止该混合物，并搅拌15分钟，用水(约0.6L)稀释。分离各相，且水相用乙醚(2 x 1L)再萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并真空蒸发，获得90g黄色油状粗物质，将其于0℃下溶于甲醇(1L)中，并用硼氢化钠(21.93g；579.70mmol)分批处理。在0℃下1小时，然后在室温下过夜，然后将混合物冷却并用水(约0.5L)终止。真空蒸发甲醇，且水相用水(200mL)稀释，用DCM(3 x 800mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并真空蒸发，获得黄色固体的标题产物(51g)，不用进一步纯化在步骤2使用。

步骤2：[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α-甲氧基苯基乙酸盐

将步骤1的[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D2(51g；234mmol)溶于异丙醇(0.765L，15体积，参考[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺的量的相对体积)。向该在50℃下加热并搅拌的溶液中添加R(-)α-甲氧基苯基乙酸(38.83g；234mmol)在异丙醇(0.255L，5体积，参考[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺的量的相对体积)中的溶液。1.5小时后，将该混合物冷却至室温，然后在此温度下搅拌过夜。过滤回收固体并用冷异丙醇洗涤。将该固体(40.5g)悬浮于异丙醇(0.648L，16体积，参考最后的过滤步骤中获得的固体量的相对体积)中，并在60℃加热2小时，在室温下过夜并过滤回收。将该固体(38.5g)悬浮于异丙醇(0.616L，16体积，参考最后的过滤步骤中获得的固体量的相对体积)，并在60℃下加热2小时，并在室温下过夜，然后过滤回收。将该固体(37.8g)悬浮于异丙醇(0.756L，20体积，参考最后的过滤步骤中获得的固体量的相对体积)，并在60℃下加热2小时，并在室温下过夜，然后过滤回收。将该固体(36.5g)悬浮于异丙醇(0.912L，25体积，参考最后的过滤步骤中获得的固体量的相对体积)，并在60℃下加热2小时，然后在室温下过滤。将该固体(34g)悬浮于异丙醇(0.850L，25体积，参考最后的过滤步骤中获得的固体量的相对体积)，并在60℃加热2小时，并在室温下过滤。将该固体(31.5g)悬浮于异丙醇(0.787L，25体积，参考最后的过滤步骤中获得的固体量的相对体积)，并在60℃下加热2小时，冷却至40℃，然后过滤，得到白色固体的标题物质(27g)。

步骤3：2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯

在0℃下，向2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(20.2g；70.14mmol)在无水DCM(400mL)中的溶液中滴加草酰氯(13.4mL；154.31mmol)，然后滴加无水DMF(5滴)。使该反应达到室温。搅拌过夜后，将溶剂真空蒸发，得到黄色浆液的标题产物(23.5g)，不用进一步纯化而使用。

步骤4：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺手性(E15)

在0℃下，将步骤2的[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α-甲氧基苯基乙酸盐(22g；57.3mmol)悬浮于DCM中，用1M NaOH溶液(86mL)处理，并在室温下搅拌20分钟。向该混合物添加水(250mL)，分离各相，且水层用DCM(2 x 300mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并真空蒸发，得到12.3g的白色固体，其在氮气下，用无水DCM(200mL)稀释，并在0℃下冷却。经30分钟，向该溶液添加三乙胺(23.92mL；172mmol)和步骤3的2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯的无水DCM溶液(190ml，步骤3物质在200mL DCM中的溶液)。将该反应在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO₃溶液(约450mL)终止。分离各相，且有机层用水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空蒸发，获得粗物质，其通过硅胶快速色谱纯化，用DCM/甲醇97/3洗脱。蒸发溶剂，得到浅黄色固体的标题物质(26g)。

步骤5：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐手性

将步骤4的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(10g；20.47mmol)溶于无水乙醚(200mL)中，冷却至0℃，并用1M HCl的乙醚(21.5mL；21.49mmol)溶液处理。0.5小时后，过滤收集固体，用乙醚洗涤并在45℃下干燥过夜，获得浅黄色固体的标题物质(9.1g)。由于使用的为步骤2中制备的手性中间体，所得的标题产物为手性化合物。

在另一批，2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐使用手性中间体(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺制备，且测定所得化合物的比旋光为-32.6°。

在单晶体结构研究中，(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺绝对构型测定为R。

实施例1：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐

方法(a)

根据描述5制备的4.84g2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐用150mL2M NaHCO₃溶液和250mL的EtOAc处理。将该混合物搅拌20分钟，然后水相用EtOAc萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并蒸发至干，获得白色固体的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(游离碱)4.5g。

在搅拌、超声处理并加热下，将300.3mg的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺和73mg(1当量)的琥珀酸溶于4ml EtOAc中。然后在搅拌下将2ml庚烷滴加至该溶液中。开始形成胶粘的固体，然后将其在加热下形成溶液。一旦冷却至环境温度，开始从溶液中沉淀固体。在接下来1小时该浆液明显变稠，并将其在环境温度下搅拌过夜。然后过滤分离固体，并在真空40℃干燥过夜。干燥后回收322.26mg的标题化合物(86％th)。

方法(b)(替代，大规模方法)

阶段1

将吡咯烷(1wt)和丙酮(1体积)在甲苯(4体积)中的混合物冷却至0℃-6℃。分批添加氰化钾(1wt)的水溶液(5体积)，保持温度低于6℃。在0℃-6℃下，将该混合物搅拌1.5小时至2小时。分离两相，并将有机层用盐水溶液(4体积)洗涤。将上面合并的水相用甲苯(8体积)萃取。在减压下将合并的有机相在硫酸镁填料(pad)上过滤(min1小时)，得到2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈(上述D3)。冷却溶液至-60℃至-50℃。添加1.9M苯基锂的二丁基醚(8.9wt)溶液，保持温度低于-50℃。添加后，在-60°至-50℃下，将该混合物再搅拌1至1.5小时，然后将其温热至15至25℃。添加丙酮(1.5体积)使放热量增加内含物的温度高达最大40℃。将该混合物冷却至20℃至26℃并添加水(10体积)。搅拌各相30-60分钟然后分离。有机层用盐水溶液(10体积)洗涤，并蒸发至干。然后将粗物质溶于甲醇(11体积)，并将溶液冷却至0℃至6℃。添加NaBH₄(0.4wt)在1M NaOH水溶液中的溶液(3.2体积)，保持温度在0℃至6℃。添加水(2体积)。将该反应混合物在0-6℃下搅拌1-2小时。将水(3.5体积)添加至混合物，保持内含物低于10℃，然后添加乙酸(2.5wt)，保持内含物低于15℃。搅拌混合物15至30分钟，然后添加另外的水(5体积)，保持内含物低于15℃。搅拌混合物15-30分钟，连续保持低于15℃，然后分离两相。将1M NaOH的水溶液(约4体积)添加至水相，保持内含物低于30℃以调节至pH>12。搅拌30-60分钟后，添加甲苯(8体积)并分离两相。水相用甲苯(2体积)萃取。将1M HCl水溶液(10体积)添加至合并的有机层，保持内含物温度低于30℃。搅拌15-30分钟后，分离两相。用甲苯(2 x 4体积)将水层洗涤两次。将1M NaOH水溶液(3.5体积)添加至水层，保持内含物温度低于30℃，以调节至pH至>12。搅拌所得的悬浮液30-60分钟，然后过滤。滤饼用水(2体积)洗涤，得到2-[甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(D2如上)。将粗化合物悬浮于水(17体积)中，并将混合物加热至30℃，并在此温度下搅拌1-2小时。将其冷却至20℃，搅拌2-3小时并过滤。滤饼用水(3体积)洗涤，并将固体在真空烘箱中35℃干燥(产率65％)。

阶段2

在氮气下，将2-[甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(20g；1wt)溶于丙酮(15体积)中，并将混合物搅拌15分钟，加热至40℃。添加15％的R-(-)-甲氧基苯基乙酸(0.726wt)的丙酮溶液(5体积)，并在40℃下搅拌15分钟。然后，添加[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α-甲氧基苯基乙酸盐作为晶种。经30分钟，添加其余的酸性溶液，并将其静置以使盐沉淀，保持温度至40℃并恒定搅拌1小时。将悬浮液冷却至室温，并将其搅拌过夜。过滤固体并用冷丙酮(2 x 2体积)洗涤。在真空烘箱40℃干燥固体过夜，得到[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α-甲氧基苯基乙酸盐(产率49％)。

阶段3

将2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α-甲氧基苯基乙酸盐(9.1g，1wt)悬浮于DCM(91ml，10体积)中，并添加1M NaOH溶液(5体积，45ml)。15分钟后，分离两相。水层用DCM(45ml，5体积)萃取。合并的有机相浓缩至干，并用现制DCM(3体积，27ml)溶解。将TBTU(9.11g，1wt)，2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(6.82g)和三乙胺(344ml，0.433体积)在乙腈(45ml，5体积)中在室温下搅拌2小时40分钟，并在5分钟内添加如上制备的DCM中的游离碱。在室温下搅拌该反应混合物2小时30分。

将反应混合物浓缩至3体积(27ml)，并添加乙酸乙酯(11体积，100ml)。有机相用15％碳酸钠水溶液(4体积，36ml)和水(4体积，36ml)洗涤。有机层用水(1 x 5体积+2 x 3体积)洗涤，并在真空浓缩至4体积。再添加乙酸乙酯(4体积，36ml)。再次浓缩有机相至4体积。添加现制的乙酸乙酯(7体积，63.77ml)。将溶液加热至70℃，并添加琥珀酸(2.25g)。20分钟后添加晶种(最终化合物)。将该反应混合物在70℃下再搅拌20分钟，然后冷却至室温并在室温下搅拌。过滤悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(1 x 2体积)洗涤，并将固体在真空烘箱干燥，得到2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐(7.87g，67％)。

阶段4

在室温下，将2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐(317.63g，1wt)溶于DCM(1588ml，5体积)中，并将该溶液搅拌15分钟并过滤。添加IPA(6.3体积)，并将混合物浓缩至8体积。然后再添加3.7体积，并再次蒸馏直到8体积。回流蒸馏混合物直到8体积。经90分钟，将混合物冷却至25℃。在65℃下添加2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐(0.001wt，0.3g)作为晶种。将悬浮液室温搅拌过夜，然后过滤并用IPA(600ml，2体积)洗涤，且固体在真空烘箱40℃干燥过夜。产率84％。

实施例2：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐

在搅拌、超声处理并加热下，将按实施例1制备的300.4mg的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺溶于4ml IPA。将114mg的1，5-萘二磺酸溶于1ml IPA，并合并2溶液。迅速形成稠状胶，然后将其加热形成溶液。一旦冷却至环境温度，开始从溶液沉淀固体。在接下来1小时该浆液明显变稠，并将其在环境温度搅拌过夜。然后过滤分离固体，并在真空40℃干燥过夜。然后在60℃下再干燥一夜。干燥后回收343.95mg的标题化合物(83％th)。

表1：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐的XRPD角和d间距

表2：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐的XRPD角和d间距

附图说明

图1：对于R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐所得的X-射线粉末衍射数据。固态形式的特征峰总结在表1中并包含计算的晶面间距。峰位置使用Highscore软件测定。

图2：对于R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐所得的X-射线粉末衍射数据。固态形式的特征峰总结在表1中并包含计算的晶面间距。峰位置使用Highscore软件测定。

图3：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐的差示扫描热量法(DSC)温度记录图。该样品表现出由于熔融的吸热，开始温度(onset temp)＝181℃。图4：R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐的差示扫描热量法(DSC)温度记录图。该样品表现出由于熔融的吸热，开始温度＝301℃。也观察到较小的吸热，开始温度＝159℃，可能由于溶剂损失或熔融，和开始温度＝225℃，可能由于熔融。

X-射线粉末衍射

数据获得于PANalytical X’Pert Pro^TM粉末衍射仪，型号PW3040/60，序列号DY1850，使用XCelerator^TM检测器。获得条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角：2.0°2，终止角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。样品通过将几毫克样品装载在Si晶片(无反射样品架)板上得到薄层粉末而制备。

应认识到光谱和衍射数据会随着不同因素(如使用的温度、浓度和仪器)会稍有改变。本领域技术人员会认识到XRPD峰位置受样品高度的不同而影响。因此本文引用的峰位置会有+/-0.15度2-θ的改变。

应注意多于一种多晶型的盐可存在于测试样品中。这会在XRPD读数中引起一些小峰。技术人员会理解到这些小峰不会在仅含一种多晶型物的样品的XRPD读数中出现。

差示扫描热量法(DSC)

DSC温度记录图通过使用TA Q1000热量计，序列号1000-0126获得。将样品称重于铝锅中，锅盖置于其上且稍微卷起而不密封该锅。使用10℃分钟^-1的加热速率进行实验。

Claims

1. 2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺琥珀酸盐或其溶剂合物。

2. 2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺萘二磺酸盐或其溶剂合物。

3.权利要求1的化合物，其为2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐或其溶剂合物。

4.权利要求1的化合物，其为R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐或其溶剂合物。

5.权利要求1的化合物，其为S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺单琥珀酸盐或其溶剂合物。

6.权利要求2的化合物，其为2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺-1，5-萘二磺酸盐或其溶剂合物。

7.权利要求2的化合物，其为2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐或其溶剂合物。

8.权利要求2的化合物，其为R-(-)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐或其溶剂合物。

9.权利要求2的化合物，其为S-(+)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺半1，5-萘二磺酸盐或其溶剂合物。

10.权利要求1-9中任一项的化合物，其为结晶形式。

11.权利要求1的化合物，其具有X-射线粉末衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自以下位置的2θ角：10.6±0.1、11.1±0.1和21.3±0.1度。

12.权利要求1的化合物，其具有基本如图1所示的XRPD衍射图。

13.权利要求1的化合物，其具有基本如表1所列的信号的XRPD衍射图。

14.权利要求2的化合物，其具有基本如图2所示的XRPD衍射图。

15.权利要求2的化合物，其具有基本如表2所列的信号的XRPD衍射图。

16.权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗。

17.权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗GlyT1介导的疾病。

18.权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗精神病。

19.权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗精神分裂症、痴呆或注意力缺陷障碍。

20.治疗患有GlyT1介导的疾病或对GlyT1介导的疾病易感的哺乳动物包括人的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。

21.治疗患有精神病或对精神病易感的哺乳动物包括人的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。

22.权利要求20的方法，其中所述精神病为精神分裂症、痴呆或注意力缺陷障碍。

23.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗GlyT1介导的疾病的药物中的用途。

24.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗精神病的药物中的用途。

25.权利要求24的用途，其中所述精神病为精神分裂症、痴呆或注意力缺陷障碍。

26.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

27.权利要求26的药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂，所述治疗剂选自抗抑郁药(选自5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂)；抗惊厥药；非典型抗精神病药物和认知增强剂。