ES2222927T3 - Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas. - Google Patents

Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas.

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ES2222927T3 ES00969414T ES00969414T ES2222927T3 ES 2222927 T3 ES2222927 T3 ES 2222927T3 ES 00969414 T ES00969414 T ES 00969414T ES 00969414 T ES00969414 T ES 00969414T ES 2222927 T3 ES2222927 T3 ES 2222927T3
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Romano c/o Glaxo Wellcome SpA DI FABIO
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Giuseppe c/o Glaxo Wellcome SpA GUERCIO
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Antonella c/o Glaxo Wellcome SpA URSINI
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Abstract

El presente invento se refiere a derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico. En particular, el invento se refiere a nuevos compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas. Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen las sales por adición de ácidos, que se han formado con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos (p.ej. metano-sulfonatos o p-tolueno-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.

Description

Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas.
El presente invento se refiere a derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
En particular, el invento se refiere a nuevos compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
El documento de patente de los EE.UU. Nº 4308387 describe algunas difenil-butil-piperazina-carboxamidas que tienen la siguiente fórmula (A)
1
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se pueden seleccionar entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo y fenilo; X es O ó S. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos mentales.
El documento de solicitud de patente internacional WO 97/36593 describe ciertos compuestos que inhiben a la farnesil-proteína-transferasa, que tienen, cuando se realiza que G = H_{2}, R_{4} = H, s = O, X = CO, p = 0, n = 0, A_{1}= A_{2} = un enlace, la siguiente estructura (B),
2
(Aryl = Arilo)
en la que
Z puede ser, entre otras cosas, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o NR_{6}R_{7};
W puede ser, entre otras cosas, un radical heterocíclico,
R_{2} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, metilo, alquilo, -CONR_{6}R_{7} o -COOR_{6};
Aryl_{1} puede estar, entre otras cosas, opcionalmente sustituido con flúor;
R_{9} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno o alquilo;
R_{8} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, (per)fluoroalquilo, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br.
Sin embargo, en los documentos antes citados no hay ninguna divulgación ni ninguna sugerencia acerca de cualquiera de los compuestos que aquí se reivindican.
El presente invento proporciona compuestos de fórmula (I)
3
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen las sales por adición de ácidos, que se han formado con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos (p.ej. metano-sulfonatos o p-tolueno-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Las referencias hechas en lo sucesivo a un compuesto de acuerdo con el invento incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como también sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, juntamente con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará por parte de los expertos en la especialidad que el compuesto de la fórmula (I) contiene dos centros quirales; esto se puede representar por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d)
4
El enlace con forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace interrumpido indica que el enlace está por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el átomo de carbono quiral, indicado como * en las fórmulas 1b y 1d, se cita a continuación como la configuración \beta, y la mostrada en las fórmulas 1a y 1c se cita como la configuración \alpha.
En general, en los compuestos específicos mencionados seguidamente, la configuración \beta junto al átomo de carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la configuración \alpha corresponde al isómero R.
La configuración de los dos átomos de carbono quirales mostrada en las fórmulas 1a y 1b se cita en lo sucesivo como la configuración anti, y la mostrada en las fórmulas 1c y 1d se citan como la configuración sin.
La asignación de las configuraciones R y S de los átomos de carbono asimétricos de los compuestos del invento se ha hecho de acuerdo con las reglas de Chan, Ingold y Prelong 1956, 12, 81.
Ha de entenderse que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y todas las mezclas de ellos se abarcan dentro del alcance del presente invento.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con el invento son:
metano-sulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico; y
acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico,
y sus solvatos;
Los compuestos del invento son agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y por consiguiente son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
La afinidad de fijación a receptores de NK_{1} se ha determinado in vitro por la aptitud de los compuestos para desplazar a la [3H]-sustancia P (SP) desde receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (de Chinese Hamster Ovary = CHO).
Las membranas de células de CHO se prepararon usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986). Por lo tanto, la fijación a un ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, de pH 7,4, que contenía 3 mM de MnCl_{2}, 0,02% de BSA (albúmina de suero bovino), 0,5 nM de [^{3}H]-sustancia P (30\div56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membranas de 25 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación se desarrolló a la temperatura ambiente durante 40 min. Se determinó la fijación inespecífica usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y ésta representa aproximadamente un 6% de la fijación total.
Los compuestos del invento fueron caracterizados adicionalmente en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Células de CHO - NK_{1} humanas se estimularon con la sustancia P y la activación de los receptores se evaluó midiendo la acumulación de citidinadifosfo-diacilglicerol (CDP-DAG) que es el precursor liponucleótido del fosfatidil-inositol difosfato. El CDP-DAG se acumula en la presencia de Li^{+} como consecuencia de la activación de fosfolipasa C (PLC) mediada por receptores (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). El método se describe con detalle por Ferraguti y colaboradores (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).
La acción de los compuestos del invento junto al receptor de NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales. Por lo tanto, la aptitud para fijarse al receptor de NK_{1} fue determinada usando el modelo de paracentesis de la pata de un gerbil, tal como ha sido descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Se ha encontrado también que los compuestos del invento exhiben una actividad ansiolítica en ensayos convencionales. Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana a un tití (Costall y colaboradores, 1988).
Los compuestos del invento pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC), en particular en el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso posterior a un parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos pánicos. Otros trastornos de la disposición de ánimo, que están abarcados dentro de la expresión de trastornos depresivos principales, incluyen un trastorno distímico con un acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos del estrés después de un traumatismo, y fobia social; una demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con disposición de ánimo deprimida, demencia vascular con disposición de ánimo deprimida, trastornos de la disposición de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y un trastorno de ajuste con disposición de ánimo deprimida. Los trastornos depresivos principales pueden resultar también de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, un infarto de miocardio, diabetes, malparto (malogro) o aborto, etc.
Los compuestos del invento son útiles como agentes analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de un dolor traumático, tal como un dolor postoperatorio, un dolor por avulsión traumática tal como la del plexo braquial; un dolor crónico tal como un dolor artrítico tal como aparece en los casos de una artritis ósea, reumatoide o psoriática; un dolor neuropático tal como una neuralgia post-herpética, una neuralgia trigeminal, una neuralgia segmental o intercostal, una fibromialgia, una causalgia, una neuropatía periférica, una neuropatía diabética, una neuropatía inducida por quimioterapia, una neuropatía relacionada con el SIDA, una neuralgia occipital, una neuralgia geniculada, una neuralgia glosofaríngea, una distrofia simpática de reflejo, un dolor ilusorio de un miembro del cuerpo; diversas formas de cefalalgia o jaqueca, tales como migraña, cefalalgia por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalalgia arracimada, odontalgia; dolor causado por un cáncer; dolor de origen visceral, dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea, dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis, dolor músculoesqueletal; dolor de la espalda baja; p.ej. estenosis espinal; disco prolapso; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras, dolores de cicatrización, comezón; y dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ictus.
Los compuestos del invento son útiles también en el tratamiento de trastornos del sueño inclusive disomnía, insomnio, apnea durante el sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos del invento son útiles también en el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos, que no se hayan especificado de otro modo.
Además, los compuestos del invento son útiles también como agentes intensificadores de la memoria y/o del conocimiento en seres humanos sanos, sin ningún defecto cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos del invento son también útiles en el tratamiento de una tolerancia a un cierto número de sustancias y una dependencia con respecto de ellas. Por ejemplo, ellos son útiles en el tratamiento de una dependencia con respecto de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a, y la dependencia con respecto de, opiatos (p.ej. cannabina, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de una adicción a cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (p.ej. dextro-anfetamina, metil-anfetamina), o una combinación de éstos.
Los compuestos del invento son también útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de una inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria de los intestinos y lesión inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia apremiante; e inflamaciones oculares y dentales.
Los compuestos de invento son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de invento son útiles también en el tratamiento de las emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos. Las emesis incluyen una emesis aguda, una emesis retardada y una emesis anticipatoria. Los compuestos del invento son útiles en el tratamiento de las emesis sin embargo inducidas. Por ejemplo, una emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes, p.ej. ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, p.ej. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, p.ej. citarabina, metotrexato y 5-fluoro-uracilo; alcaloides de vinca, p.ej. etoposido, vinblastina y vincristina; y otros, tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de ellos; dolencias causadas por radiaciones; terapia por radiaciones, p.ej. irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento de un cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por una infección, p.ej. una gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; un embarazo; trastornos vestibulares, tales como una dolencia por movimiento, vértigo, vahído o desvanecimiento, y el síndrome de Méniere; dolencias postoperatorias; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, p.ej. infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal disminuida (p.ej. el mal de altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico; indigestión causada por ácidos, indulgencia excesiva de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, acedía/regurgitación, cardialgias, tales como cardialgia episódica, cardialgia nocturna y cardialgia inducida por las comidas; y dispepsia.
Los compuestos del invento son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable, trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; trastornos vasoespásticos tales como angina, cefalalgia vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tales como vasoespasmo cerebral a continuación de una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y por colágenos tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con la intensificación o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos del invento presentan una utilidad particular en el tratamiento de estados depresivos, en el tratamiento de la ansiedad y de trastornos pánicos.
Los estados depresivos incluyen trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso después de un parto, un trastorno distímico con acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido.
Los compuestos del invento se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como agentes antagonistas de 5HT3, agentes agonistas de serotonina, agentes inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI, de selective serotonin reuptake inhibitors), agentes inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI, de noradrenaline re-uptake inhibitors), agentes antidepresivos tricíclicos o agentes antidepresivos dopaminérgicos.
Apropiados agentes antagonistas de 5HT3, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.
Apropiados agentes antagonistas de serotonina, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Apropiados SSRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
Apropiados SNRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos del invento, incluyen venlafaxina y reboxetina.
Apropiados agentes antidepresivos tricíclicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto del invento, incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Apropiados agentes antidepresivos dopaminérgicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto del invento. incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (ya sea en la misma formulación farmacéutica o en diferentes formulaciones farmacéuticas) o consecutivamente.
El invento proporciona, por lo tanto, un compuesto de fórmula (I) o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en terapia, en particular en la medicina humana.
Se proporciona también, como un aspecto adicional del invento, el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
Se apreciará que se pretende que la referencia a un tratamiento incluya la profilaxis así como también el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el producto químico bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Correspondientemente, el invento proporciona también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y que se ha formulado para su administración por cualquier vía conveniente. Dichas composiciones se encuentran preferiblemente en una forma adaptada para su uso en medicina, en particular en la medicina humana, y convenientemente se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para su administración por vía oral, bucal, parenteral, tópica (inclusive oftálmica y nasal), de depósito (liberación retardada) o rectal, o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz).
Para la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, poli(vinil-pirrolidona) o hidroxipropil-metil-celulosa); materiales de carga y relleno (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina y hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice); agentes desintegrantes (p.ej. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (p.ej. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en la especialidad. Las formulaciones líquidas para administración por vía oral puede adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado, antes del uso. Dichas formulaciones líquidas se pueden producir por medios convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y agentes conservantes (p.ej. p-hidroxi-benzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Las formulaciones pueden contener también sales tamponadoras, agentes aromatizantes, saboreantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.
Las formulaciones para administración por vía oral se pueden formular apropiadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración por vía bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o se puede formular de una manera convencional.
Los compuestos del invento se pueden formular para su administración por vía parenteral por inyección de bolos o por infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o en recipientes para dosis múltiples, con un agente conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos; y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes; alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos del invento se pueden formular para una administración por vía tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p.ej. gotas para los ojos, los oídos o la nariz). Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de apropiados agentes espesantes y/o gelificantes. Los ungüentos para la administración a los ojos se pueden producir de una manera estéril, usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, y por lo general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes suspendedores. Ellas pueden contener también un conservante.
Los compuestos del invento se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, que p.ej. contengan convencionales bases para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos del invento se pueden formular como formulaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos del invento se pueden formular con apropiados materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para una administración por vía intranasal, los compuestos del invento se pueden formular en forma de soluciones para su administración con un apropiado dispositivo de dosis medidas o unitarias, o alternativamente como una mezcla de polvos con un vehículo apropiado para su administración usando un apropiado dispositivo de suministro.
Una dosis propuesta de los compuestos del invento es de 1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, y la dosificación exacta quedará finalmente a la discreción del médico o veterinario que atienda al paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado.
Por lo tanto, para una administración por vía parenteral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de modo preferido de 1 a 80 mg por día. Para una administración por vía oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, p.ej. de 1 a 100 mg.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y los solvatos de los mismos, se pueden preparar por los métodos generales que se bosquejan a continuación.
De acuerdo con el procedimiento general (A), un compuesto de fórmula (I) se puede preparar por reducción de una ceto-piperazina de fórmula (II), en la que R_{4}a es hidrógeno o un apropiado grupo protector de nitrógeno, o seguida, cuando sea necesario o deseado, por eliminación de cualquiera de los grupos protectores.
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La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como un hidruro de litio y aluminio, un hidruro de boro o un complejo órgano-metálico tal como borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi-borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metano-sulfónico.
Apropiados disolventes para esta reacción son éteres (p.ej. tetrahidrofurano), o un hidrocarburo halogenado (p.ej. diclorometano) o una amida (p.ej. N,N-dimetil-formamida) a un a temperatura situada dentro del intervalo desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (III) en la que R_{4}a tiene el significado definido en la fórmula (II)
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con trifosgeno, en el seno de un disolvente aprótico tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietil-amina, para formar el Compuesto Intermedio de cloruro de carbonilo (IV) que se puede aislar si se requiere, seguido por una reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V)
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La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reducción de una dihidropirazin-2-ona (VI) usando un apropiado agente reductor metálico, tal como borohidruro de sodio. Alternativamente, se puede usar una hidrogenación catalítica, por ejemplo usando un catalizador de paladio o carbono, en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol.
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Compuestos alternativos de fórmula (III), en la que R_{5} es hidrógeno, se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (VII), en la que R_{11} es un grupo alquilo C_{1-4} y X es un grupo lábil apropiado tal como un halógeno, a saber un átomo de bromo o yodo, o OSO_{2}CF_{3}.
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con etilendiamina. La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un apropiado disolvente, tal como un alcohol (a saber, etanol) a una temperatura elevada.
De acuerdo con otro procedimiento general (B), un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es hidrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
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en la que R_{4}b representa un grupo protector de nitrógeno, con trifosgeno en el seno de un disolvente aprótico tal como diclorometano o ésteres alquílicos (p.ej. acetato de etilo), y en la presencia de una base orgánica tal como trietil-amina, para formar el Compuesto Intermedio de cloruro de carbonilo (IVa) que, si se requiere, se puede aislar, seguido por la reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V)
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La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano o ésteres alquílicos (a saber, acetato de etilo) opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina o trietil-amina, seguido por una desprotección cuando, sea necesaria.
Cuando R_{4}a ó R_{4}b es un grupo protector de nitrógeno, ejemplos de apropiados grupos incluyen alcoxi-carbonilo, p.ej. t-butoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, aril-sulfonilo, p.ej. fenil-sulfonilo o 2-trimetilsilil-etoximetilo.
La protección y la desprotección se pueden efectuar usando técnicas convencionales tales como las descritas en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis orgánicas] 2ª edición" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991) y tal como se describe en los ejemplos presentados a continuación.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido idóneo y en el seno de un disolvente idóneo tal como un alcohol (p.ej. etanol o metanol), un éster (p.ej. acetato de etilo), o un éter (p.ej. dietil-éter, terc.-butil-metil-éter o tetrahidrofurano).
Los compuestos de fórmulas (V), (VI) y (VIII) se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Así, por ejemplo, se pueden obtener compuestos de fórmula (VIII) por reducción de un compuesto de fórmula (III).
La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico, tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio, un borohidruro, o un complejo órgano-metálico tal como un borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi-borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en la presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también a partir de otras sales, inclusive otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar con facilidad en asociación con moléculas de disolventes por cristalización a partir de un disolvente apropiado, o por evaporación de éste, para dar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales. Así, se pueden preparar enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) por reacción de un apropiado alcohol quiral, en la presencia de una fuente de un grupo carbonilo (tal como trifosgeno o carbonil-diimidazol) separando los resultantes carbamatos diastereoisómeros por medios convencionales, p.ej. por cromatografía o por cristalización fraccionada. El requerido enantiómero de un compuesto de fórmula general (I) se puede aislar por eliminación del radical carbamato y conversión en la requerida base libre o en sales de la
misma.
Un apropiado alcohol quiral para su uso en el procedimiento incluye (R)-alcohol sec.-feniletílico, etc.
Alternativamente, enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los apropiados compuestos intermedios ópticamente activos, usando cualquiera de los procedimientos generales aquí
descritos.
Así, por ejemplo, el requerido enantiómero se puede preparar por medio de la correspondiente amina enantiomérica de fórmula (III), usando cualquiera de los procedimientos antes descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (III). El enantiómero de amina (III) se puede preparar a partir de la amina racémica (III) usando procedimientos convencionales, tales como una formación de sal con un apropiado ácido ópticamente activo tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico.
En una realización preferida del invento, el enantiómero específico de la amina (IIIa)
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se puede preparar por resolución cinética dinámica de la amina (III) con un apropiado ácido ópticamente activo, tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico en la presencia de un aldehído aromático tal como 3,5-dicloro-salicil-aldehído, salicil-aldehído, benzaldehído-p-nitro-benzaldehído.
Un aldehído preferido particularmente para su uso en esta reacción es el 3,5-dicloro-salicil-aldehído.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en el seno de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o acetato de etilo, a una temperatura que fluctúa entre 20 y 60ºC.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Compuestos Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que constituyan una limitación del invento.
En los Compuestos Intermedios y Ejemplos, a menos que se señale otra cosa distinta:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato para p.f. de Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR (de infrarrojos con transformada de Fourier). Los espectros de resonancia magnética de protones (^{1}H-NMR) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (d) a partir de Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Las siguientes abreviaturas se usan en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, Et_{2}O = dietil-éter, DMF = N,N'-dimetil-formamida, DIPEA = N,N-diisopropil-etil-amina, MeOH = metanol, TEA = trietil-amina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. Tlc (de thin layer chromatography) se refiere a una cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y el término "secada" se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a la temperatura ambiente.
El enantiómero A o enantiómero B se refiere a un único enantiómero cuya estereoquímica absoluta no había sido caracterizada.
El diastereoisómero A se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración anti, como antes se ha definido.
El diastereoisómero B se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración sin, como antes se ha definido.
Compuesto intermedio 1
[1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución 2 M de MeNH_{2} en MeOH (10 ml) se le añadió 3,5-bis(trifluorometil)-acetofenona comercial (2,1 g). Después de 12 h, la mezcla se enfrió a 0ºC y luego se añadió NaBH_{4} (0,512 g). Después de 1 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O y se extrajo con DCM. Luego, la fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por destilación para obtener el compuesto del título (1,5 g) como un aceite.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 2
Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros A, B) (2a) Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros C, D) (2b)
A una solución de cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g) en DCM (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,12 ml) y el Compuesto Intermedio 1 (0,1 g). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 h, luego se añadió acetonitrilo (5 ml) y la solución obtenida se calentó a 70ºC, y la mezcla se agitó durante una noche. Luego la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y con salmuera, y se secó. La fase orgánica se concentró para dar la mezcla bruta de compuestos diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener el compuesto del título 2a (0,05 g) y el compuesto del título 2b (0,55 g) como espumas de color blanco.
Compuesto intermedio 2a: NMR (CDCl_{3}) \delta(ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,44-3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49 (d, 3H).
Compuesto intermedio 2b: NMR (CDCl_{3}) \delta(ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,44-3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
Compuesto intermedio 3
Éster metílico de ácido (4-fluoro-2-metil-fenil)-oxo-acético
1) A una suspensión de virutas de magnesio (617 mg) en THF anhidro (6 ml) a la t.a., bajo N_{2}, se le añadió un pequeño cristal de I_{2}, seguido por 10% de una solución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno comercial (4,0 g) en THF anhidro (15 ml). La suspensión se calentó suavemente (con una pistola de calor) hasta que desapareció el color pardo. La remanente solución de bromuro de añadió gota a gota, manteniendo a la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que se hubo completado la adición (durante 15 min), la suspensión se agitó a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución de color pardo se usó en la siguiente operación.
2) Una solución de LiBr (4,41 g) en THF anhidro (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de CuBr (3,64 g) en THF anhidro (50 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h (solución de color verde oscuro con una pequeña cantidad de un material sólido de color blanco en suspensión). La solución de Grignard, preparada con anterioridad, se añadió luego gota a gota (se usó un baño de hielo para mantener la temperatura < 25ºC) seguido por cloruro de metil-oxalilo (1,95 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El THF se evaporó y el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x) y se secó. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezcla de CH y AcOEt 95:5) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (2,44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (m, 1H); 6,98-7,04 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
Compuesto intermedio 4
3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
A una solución del Compuesto Intermedio 3 (2,01 g) y etilen-diamina (684 \mul) en tolueno (40 ml) a la t.a. bajo N_{2} se le añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (2 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Luego se enfrió a la t.a. y se filtró. Los materiales sólidos se enjuagaron con DCM. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con AcOEt) proporcionando el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,29 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,33 (m, 1H); 6,95-6,90 (m, 2H); 6,56 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 2,31 (s, 3H).
Compuesto intermedio 4a
3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
A una solución, a 25ºC, del Compuesto Intermedio 4 (168 g) en metanol (2.400 ml) bajo nitrógeno, se le añadió Pd/C al 10% (44 g). La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó a 25ºC durante aproximadamente 16 horas (hasta que ya no se consumiese nada de hidrógeno adicional, y la reacción se completó por TLC, con una mezcla de EA y MeOH 9/1). El catalizador se filtró en una atmósfera de nitrógeno y el disolvente se eliminó hasta dejar un bajo volumen (360 ml), y luego se añadieron metanol (2.040 ml) y acetato de etilo (9.600 ml) y se realizó una filtración con almohadilla de sílice (800 g); la solución eluida se concentró para obtener el compuesto del título (168 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
Compuesto intermedio 5
Éster 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-{[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero 1) (5a) Éster 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-{[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero 2) (5b)
A una solución de 1,1'-carbonil-diimidazol (0,163 g) en DCM (5 ml) se le añadió (R)-alcohol sec.-fenetílico (0,122 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 2 (0,250 g) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se añadió AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y con salmuera, se secó y se concentró para dar la mezcla bruta de diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener de esta manera el compuesto del título 5a (diastereoisómero 1 - 0,08 g) y el compuesto del título 5b (diastereoisómero 2 - 0,08 g).
Compuesto intermedio 5a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40-7,24 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (q, 1H); 4,7-4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,44-2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54 (m, 6H).
Compuesto intermedio 5b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40-7,26 (m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,50-3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (m, 6H).
Compuesto intermedio 6
(+)(S)-3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
Método A
A una suspensión del Compuesto Intermedio 4 (35 g) en AcOEt (900 ml) se le añadió L(+)-ácido mandélico (27,3 g). La suspensión se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 3-5ºC durante 2 h, se filtró y se secó bajo vacío a la t.a. para obtener el L(+)-mandelato bruto de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (37 g), que se suspendió en AcOEt (370 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuviese una solubilización completa, y luego se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales, se filtró, se lavó con AcOEt (150 ml) y se secó bajo vacío, con lo que se obtuvo el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5,6-pirazin-2-ona (30,4 g) como un material sólido de color blanco. Este material (30,4 g) se suspendió en AcOEt (300 ml) y se trató con NaOH (0,73 M, 155 ml) saturado con NaCl. Luego la fase orgánica se lavó con agua (90 ml). La fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con AcOEt (90 ml). La fase orgánica combinada (1.800 ml) se secó sobre 10 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (25,04 g) como una espuma de color blanco.
Método B
A una solución, calentada a 45ºC, del Compuesto Intermedio 4a (168 g) en acetato de etilo (2.000 ml) se le añadieron L(+)-ácido mandélico (116 g) y 3,5-dicloro-salicil-aldehído (10,8 g). La solución se agitó durante 30 min a 45ºC y luego se sembró con cristales de color blanco de L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (0,4 g). La suspensión obtenida se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 45ºC durante 16 horas, y luego se agitó durante 4 horas más a 0ºC, se lavó con acetato de etilo enfriado (2 x 200 ml) y luego se secó bajo vacío a la temperatura ambiente durante 2 horas para obtener el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (126,22 g) como un material sólido de color blanco / amarillento que se suspendió en DCM (2.760 ml) y se añadió luego NaOH 0,8 M en salmuera (17,35 g de NaOH en 530 ml de salmuera). La fase orgánica se lavó luego con salmuera (380 ml) y la fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con DCM (4 x 1.500 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para obtener el compuesto del título (60,35 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento): Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) de Daicel; Fase móvil: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Caudal: 1 ml/min; Detector: UV @ 265 nm (o 210 nm para señales más altas); Fase de disolución: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Concentración de las muestras 1 mg/ml; Inyección de
5 \mul; Tiempos de retención 2:8,4 min; [\alpha]_{D} (disolvente CHCl_{3}, Fuente: Na: Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura de la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589; Concentración de la muestra [% p/v]: 1,17] = +17,9.
Compuesto intermedio 7
[1-(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-etil)-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (7a) y [1-(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-etil)-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (7b)
A una solución del Compuesto Intermedio 6 (12,1 g) en DCM anhidro (270 ml) se le añadió TEA (16,4 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota en el transcurso de 40 min una solución de trifosgeno (7,3 g) en DCM anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se llevó de retorno hasta la t.a.. Se añadió luego DIPEA (20,2 ml), seguida por una solución de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (23,6 g) en acetonitrilo (300 ml) y una cantidad adicional de acetonitrilo (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC (baño de aceite a TºC) sin ningún condensador de agua para evaporar el DCM. Cuando la temperatura interna hubo alcanzado los 70ºC, el matraz se equipó con un condensador de agua y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 h adicionales (durante 4 h en total). Luego se llevó hasta la t.a. y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y HCl al 2% y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar una mezcla bruta de compuestos del título que se purificaron por cromatografía de resolución rápida (mezcla de AcOEt y CH 8:2) para obtener los compuestos del título 7a (8,8 g) y 7b (9,0 g) como espumas de color blanco.
Compuesto intermedio 7a: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,87 (td, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,45-3,2 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,56 (d, 3H).
Compuesto intermedio 7b: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,95 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 3,45-3,15 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,52 (d, 3H).
Compuesto intermedio 8
(S)-Dihidrocloruro de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
A una solución del Compuesto Intermedio 6 (60,35 g) en THF seco (180 ml), a 0-3ºC, bajo N_{2}, se le añadió gota a gota BH_{3}\cdotTHF 1 M / THF (1.220 ml). La solución se llevó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 0-3ºC y se añadió metanol (240 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en metanol (603,5 ml), se añadió un exceso de HCl 1 N en Et_{2}O (1.207 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a 3ºC durante 4 horas. La suspensión se filtró para obtener un material sólido de color blanco, que se lavó con Et_{2}O (60,35 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título
(72,02 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 11,0-9,5 (señal ancha, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
Compuesto intermedio 9
(R)-3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución de 3,5-bis-trifluorometil-acetofenona (300 g) en MeOH (1.120 ml) se le añadió gota a gota una solución de metil-amina 8 M en EtOH (372 ml) durante 15 min a 25ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 24 h a 25ºC bajo N_{2}. Luego se añadió NaBH_{4} en porciones durante 30 min (27,9 g) a 0ºC. Se añadió una segunda cantidad de NaBH_{4} durante 30 min (17,1 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h adicionales.
La mezcla se concentró por evaporación de 600 ml del disolvente en vacío y luego se vertió lentamente en una mezcla de AcOEt (1.500 ml) y NH_{4}Cl saturado (750 ml) y agua (750 ml). La fase de agua se extrajo luego de retorno con AcOEt (1.500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua y salmuera (150 ml/150 ml) y luego se evaporó para obtener la [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) como un aceite de color amarillo.
A una solución de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (245,6 g) en EtOAc (2.380 ml) se le añadió L(-)-ácido málico en porciones (118 g). La suspensión se agitó durante 2 h a 25ºC y luego durante 3 h a 0ºC. La suspensión se filtró y la torta se lavó con EtOAc (240 ml). El material sólido se secó bajo vacío para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina bruta (135,3 g) como un material sólido de color blanco, que se suspendió en acetato de etilo (1760 ml), luego se calentó a reflujo hasta obtener una completa disolución y luego se enfrió a 25ºC. La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (135 ml) y a continuación se secó para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (128,5 g). El material sólido se agitó en una mezcla de NaOH al 10% v/v (720 ml) y de acetato de etilo (650 ml). La fase orgánica se lavó con agua (720 ml) y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (82,2 g).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de los enantiómeros A, B)
Una solución del Compuesto Intermedio 2a (0,05 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h, en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,025 g) como un polvo de color
blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) 1663
MS [Espectro de masas] (m/z): 491 [M-Cl]^{+}
Ejemplo 2 Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros C, D)
Una solución del Compuesto Intermedio 2b (0,05 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h, en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,057 g) como un polvo de color
blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (señal ancha, H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7-2,9 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) 1662
MS (m/z): 491 [M-Cl]^{+}
Ejemplo 3 Hidrocloruro de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido (-)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 5a (0,08 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,023 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[\alpha]^{D}_{20} = -164,9º, 0,12 (g/100 ml) de CHCl_{3}.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 5b (0,08 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego se añadió una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,020 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[\alpha]^{D}_{20} = +207º, 0,11 (g/100 ml) de CHCl_{3}.
Ejemplo 5 Sal acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del Compuesto Intermedio 7a (8,8 g) en THF seco (33 ml) bajo N_{2} se le añadió BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF - 87 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, luego se enfrió a la t.a. y se añadió gota a gota HCl (al 37%, 30 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Luego se añadió agua (70 ml) y se añadió NaHCO_{3} sólido (35,2 g) en porciones hasta llegar a un pH de 6,5. El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 88 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro (7,37 g).
El aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de AcOEt y MeOH 7:3). El producto obtenido se suspendió en Et_{2}O (125 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas transparentes se secaron y se evaporaron para obtener la sal acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico como una espuma de color blanco (5,27 g). Este material (5,27 g) se disolvió en Et_{2}O (79 ml) y se añadió gota a gota ácido acético (613 \mul). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 0ºC durante 1 h. La suspensión se filtró para dar el compuesto del título (4,366 g) como un material sólido de color blanco.
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,87 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,29 (q, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,2-2,6 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,89 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH_{3}COO]^{+}.
[\alpha]^{D}_{20} = -120,4º Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.
Ejemplo 6
Acetato de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del Compuesto Intermedio 7b (2,57 g) en THF seco (15,5 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, se le añadió BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF) y luego se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, se llevó de retorno a la t.a. y se añadió lentamente HCl al 37 % (9 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Luego se añadió agua (20,5 ml) y se añadió en porciones NaHCO_{3} sólido hasta llegar a un pH de 7.
El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 25,7 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para dejar un aceite de color amarillo (2,34 g). Este aceite bruto se disolvió en Et_{2}O (35 ml) y se añadió gota a gota AcOH glacial (0,245 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC, luego se filtró, se lavó con Et_{2}O (10 ml) y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,349 g).
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,92 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,2-2,6 (m, 6H); 2,79 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH_{3}COO]^{+}.
[\alpha]^{D}_{20} = +2,2º
Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.
Ejemplo 7 Metano-sulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una suspensión del Compuesto Intermedio 8 (4,9 kg) en AcOEt (137,2 l) se le añadió trietilamina (5,63 l). La mezcla se enfrió a 0ºC, luego se añadió una solución de dicarbonato de di-terc.-butilo (3,134 kg) en AcOEt (24,5 l) en el transcurso de 35 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. La suspensión se agitó a 0ºC durante 15 min, a 20/25ºC durante 1 h, luego se lavó con agua (3 x 39,2 l), se concentró hasta dejar 24,5 l y luego se añadió a una solución de trifosgeno (1,97 kg) en AcOEt (24,5 l), enfriada a 0ºC. Se añadió luego trietil-amina (3,28 l) en el transcurso de 40 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 8ºC. La suspensión se agitó durante 1 h y 45 min a 20/25ºC y durante 30 min a 70ºC y luego la solución del Compuesto Intermedio 9, diluida con AcOEt (49 l) y trietil-amina (2,6 l) se añadió en el transcurso de 30 min. La mezcla se llevó a reflujo durante 15 h.
La mezcla de reacción, enfriada a 20/25ºC, se trató con una solución acuosa de NaOH al 10% v/v (36,75 l). La fase orgánica se lavó con HCl al 4% v/v (46,55 l) y NaCl al 11,5% p/p (4 x 24,5 l) luego se concentró hasta dejar 14,7 l y se diluyó con ciclohexano (39,2 l). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (4,9 kg) que se lavó dos veces con una mezcla de CH y AcOEt 85/15 (2 x 49 l). A las fases eluidas (14,7 l), enfriadas a 20/25ºC, se les añadieron metil-terc.-butil-éter (49 l) y ácido metano-sulfónico (4,067 l). La mezcla se lavó con NaOH al 10% v/v (31,85 l) y luego con agua (4 x 31,85 l). La fase orgánica se concentró hasta dejar 9,8 l, se añadió metil-terc.-butil-éter (49 l) y la solución se filtró a través de un filtro de 5 micrómetros y luego se concentró hasta dejar 9,8 l. A 20/25ºC se añadieron MTBE (29,4 l) y ácido metano-sulfónico (1,098 l). La suspensión se puso a reflujo durante 10 min, se agitó a 20/25ºC durante 10 h y durante 2 h a 0ºC. Luego, el material precipitado se filtró, se lavó con metil-terc.-butil-éter (4,9 l), se secó bajo vacío a 20/25ºC durante 24 h para obtener el compuesto del título (5,519 kg) como un material sólido de color blanco.
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 8,99 (m ancho, 1H); 8,66 (m ancho, 1H); 8,00 (s ancho, 1H); 7,69 (s ancho, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
ES^{+} (m/z): 492 [MH-CH_{3}SO_{3}H]^{+}
ES^{-} (m/z): 586 [M-H]^{-}; 95 [CH_{3}SO_{3}]^{-}
Ejemplo 8 [1-(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del Compuesto Intermedio 7a (15,6 g) en THF anhidro (94 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, se le añadió BH_{3}\cdotTHF 1 M / THF (154 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió lentamente HCl al 37% (54 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Se añadió luego agua (125 ml) y se añadió en porciones NaHCO_{3} sólido (62,4 g) hasta llegar a un pH de 6,5. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4 x 160 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, los materiales sólidos se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (sobre gel de sílice, con una mezcla de EtOAc y metanol 7/3). El producto obtenido se suspendió en Et_{2}O (220 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 36 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco (8,7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,53 (q, 1H); 4,43 (dd, 1H); 2,9-3,5 (m, 5H); 2,78 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,47 (d, 3H).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 8 ( 0,1 g) se disolvió en dietil-éter (0,8 ml) a la temperatura ambiente, luego se añadió una solución 1 M de HCl en dietil-éter (0,6 ml). La suspensión se agitó a 3ºC durante 3 horas, luego se filtró y se lavó con dietil-éter (1 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,015 g) como un material sólido de color blanco.
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,31 (m ancho, 1H); 9,11 (m ancho, 1H); 8,02 (s ancho, 1H); 7,72 (s ancho, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,34 (q, 1H); 4,54 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
Ejemplos farmacéuticos A. Cápsulas/tabletas
Ingrediente activo 20,0 mg
Almidón 1500 2,5 mg
Celulosa microcristalina 200,0 mg
Croscarmellosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina o se puede comprimir para formar tabletas usando punzones apropiados. Las tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
B. Tabletas
Ingrediente activo 20,0 mg
Lactosa 200,0 mg
Celulosa microcristalina 70,0 mg
Povidona 25,0 mg
Croscarmellosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y una parte de la croscarmellosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de haberla dispersado en un disolvente apropiado (a saber, agua). El gránulo, después de haberlo secado y desmenuzado, se mezcla con los remanentes excipientes. La mezcla se puede comprimir usando punzones apropiados y en las tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
C. Bolos
Ingrediente activo 2-60 mg/ml
Fosfato de sodio 1,0-50,0 mg/ml
Agua para inyección c.s. hasta 1 ml
La formulación se puede envasar en ampollas o viales y jeringas de vidrio con un tapón de caucho y un sello superior de material plástico y metal (para los viales solamente).
D. Infusión
Ingrediente activo 2-60 mg/ml
Solución para infusión (NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%) c.s. hasta 100 ml
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en una bolsa de material plástico.
La afinidad del compuesto del invento para el receptor de NK1 se determinó usando el método de afinidad de fijación al receptor de NK_{1} midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar a la [3H]-sustancia P (SP) a partir de receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de ligandos desplazadores (pKi).
Los valores de pKi obtenidos como la media de por lo menos dos determinaciones con compuestos representativos del invento, se dan en la siguiente tabla:
Ejemplo Nº pKi
1 8,81
2 9
3 9,4
5 9,56
6 9,27
7 9,81
La capacidad de los compuestos del invento junto al receptor de NK_{1} se puede determinar usando el modelo de paracentesis de pata de gerbil como se ha descrito por Rupniak & Williams, en Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral y una hora más tarde se infundió un agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) (3 pmol en 5 \mul de icv) directamente en los ventrículos cerebrales de los animales. La duración de la paracentesis de pata trasera inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) se registró de un modo continuo durante 3 min usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo, requerida para inhibir en un 50% la paracentesis inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) expresada como mg/kg, se citó en forma de los valores de ID50. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por vía subcutánea o
intraperitoneal.
Los resultados representativos obtenidos para los compuestos del invento cuando se dan por administración oral se presentan en la siguiente tabla
Ej. Nº ED_{50} (mg/kg po)
6 0,04
7 0,05
No se han observado efectos adversos cuando los compuestos del invento se han administrado al gerbil en las dosis farmacológicas activas.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
13
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de éste.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es metano-sulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en una terapia.
7. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
9. Un procedimiento (A) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II), en la que R_{4}a es hidrógeno o un apropiado grupo protector de nitrógeno; o
14
un procedimiento (B) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) en que R_{4}b representa un grupo protector de nitrógeno, con trifosgeno y una fase orgánica, seguida por la adición de la amina (V)
15
seguida, cuando es necesario o se desea, por una o más de las siguientes etapas:
(i) eliminación de cualquiera de los grupos protectores;
(ii) aislamiento del compuesto en forma de una sal de éste;
(iii) separación de un compuesto de fórmula (I), o de un derivado de éste, en los enantiómeros de éste.
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