ES2246395T3 - Derivados de piperazina como antagonistas de taquiquinina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que R y R1 representan independientemente halógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; n y m son independientemente 1 ó 2 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de piperazina como antagonistas de
taquiquinina.
La presente invención se refiere a derivados de
piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
El documento WO 01/25219 describe derivados de
piperazina de fórmula general (A) y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{10} son entre otros hidrógeno, R_{1} y R_{2} son entre
otros hidrógeno o alquilo C_{1-4}, R y R_{3} son
entre otros alquilo C_{1-4} o halógeno. Los
compuestos son antagonistas de taquiquininas que incluyen sustancia
P y otras
neuroquininas.
El documento WO 97/32865 describe compuestos de
piperazinas que tienen afinidad por receptores de neuroquininas de
fórmula (B)
en la que Ar es, entre otros,
fenilo opcionalmente sustituido; R_{4} es entre otros
fenil-alquilo (C_{1-4}), en el que
el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
seleccionados, entre otros, entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometilo o trifluorometoxi; R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
El documento WO 98/57954 describe, entre otros,
compuestos de fórmula (C)
en la que R1 es arilo que puede
tener sustituyente(s); arilo es, entre otros, un grupo
fenilo que puede tener sustituyentes; X_{2} es alquileno inferior;
R6 es un grupo heterocíclico saturado que puede tener
sustituyente(s). Estos compuestos y sus sales farmacéuticas
son útiles para tratar o prevenir enfermedades mediadas por
taquiquininas en seres humanos o
animales.
Las taquiquininas son un grupo de péptidos que
comparten una secuencia terminal de carboxilo común
(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH_{2}).
Están activamente involucradas en la fisiología de formas de vida
tanto inferiores como avanzadas. En las formas de vida de los
mamíferos las principales taquiquininas son la sustancia P (SP),
neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) que actúan como
neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de los
mamíferos pueden contribuir a la patofisiología de un cierto número
de enfermedades humanas.
Han sido identificados tres tipos de receptores
de taquiquinina, a saber, NK1 (que prefiere SP), NK2 (que prefiere
NKA) y NK3 (que prefiere NKB) que están ampliamente distribuidos en
el sistema nervioso central (CNS) y nervioso periférico.
Se ha encontrado ahora que una clase particular
de compuestos, que no está específicamente descrita, es
particularmente útil para el tratamiento de estados mediados por
taquiquininas que incluyen la sustancia P y otras neuroquininas.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos
particularmente útil para el tratamiento de estados depresivos y/o
ansiedad.
Por tanto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I)
en la
que
R y R_{1} representan independientemente
halógeno o alquilo C_{1-4};
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
n y m son independientemente 1 ó 2;
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales por adición
de ácidos con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuros, sulfatos,
alquil o aril-sulfonatos (por ejemplo,
metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos), fosfatos,
trifluoroacetatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos,
fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
Las referencias en lo sucesivo a un compuesto
según la invención incluyen tanto los compuestos de fórmula (I)
como sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
los compuestos de fórmula (I) contienen al menos un centro quiral
(a saber, el átomo de carbono mostrado como * en la fórmula (I)) y
los representados por las fórmulas (Ia) y (Ib)
El enlace en forma de cuña indica que el enlace
está por encima del plano de papel. El enlace discontinuo indica
que el enlace está por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el átomo de
carbono quiral indicada como * en la fórmula Ia es \alpha y en la
fórmula Ib es \beta.
En general, en los compuestos específicos
nombrados con posterioridad, la configuración \beta en el átomo de
carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la
configuración \alpha corresponde al isómero R.
La asignación de la configuración R y S en los
átomos de carbono asimétricos de los compuestos de la invención se
ha hecho según las reglas de Cahn, Ingold y Prelog 1956, 12,
81.
Debe comprenderse que todas las formas
estereoisómeras, que incluyen todos los enantiómeros y sus mezclas,
están abarcadas dentro del alcance de la presente invención y la
referencia al compuesto de fórmula (I) incluye todas las formas
estereoisómeras, salvo que se establezca otra cosa.
La expresión "alquilo
C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo lineal o
ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de
tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo o
terc-butilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando R representa halógeno, este es
adecuadamente cloro o flúor y cuando R es alquilo
C_{1-4}, este es adecuadamente metilo.
Cuando m o n son 2, los grupos R y R_{1} pueden
ser respectivamente iguales o diferentes.
Los valores adecuados para R_{1} incluyen flúor
o metilo.
Los valores adecuados para R_{2} incluyen
hidrógeno o metilo.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I)
son aquellos en los que el átomo de carbono quiral indicado como *
está en la configuración \beta.
Para los compuestos de fórmula (I) n es
convenientemente 2.
Para los compuestos de fórmula (I) m es
convenientemente 2 y, dentro de estos compuestos, se prefieren
aquellos en los que R_{1} está en la posición 2 y la 4 del anillo
de fenilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
son aquellos en los que R se selecciona entre flúor, cloro o metilo,
R_{1} es flúor o metilo en la posición 2 y en la 4 del anillo de
fenilo, R_{2} es hidrógeno o metilo, n y m son 2.
Los compuestos preferidos según la invención
son:
Acetato de
(2,4-dimetilbencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazino-1-carboxílico;
(3,5-Dimetil-bencil)-metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazino-1-carboxílico;
(3,5-Diclorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3-Cloro-4-fluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazino-1-carboxílico;
(4-Fluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3,5-Difluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(2,5-Diclorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3,4-Diclorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
y sus sales (por ejemplo,
hidrocloruro, acetato de trifluoroacetato) o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención
es (2,5-diclorobencil)-metilamida de
ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico,
y sus sales (por ejemplo, hidrocloruro) y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de taquiquininas, que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas, tanto in vitro como in vivo y, por
tanto, se usan en el tratamiento de estados mediados por
taquiquininas que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas.
Los compuestos de la presente invención tienen
también actividad como inhibidores de la reabsorción de
serotonina.
serotonina.
Por tanto, los compuestos de la presente
invención combinan una actividad dual como antagonistas de
taquiquininas, incluida la sustancia P y otras neuroquininas, y
como inhibidores de la reabsorción de serotonina.
La afinidad de unión a receptores de NK_{1} se
ha determinado in vitro por la capacidad de los compuestos
para desplazar [3H]-sustancia P (SP) de receptores
de NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas de
células de ovario de hamster chino (CHO).
Las membranas de células de CHO se prepararon
usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R
(Peptides, 7:855-864, 1986). Por tanto, la unión
del ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que
contenía MnCl_{2} 3 mM, BSA al 0,02%,
[H^{3}]-sustancia P 0,5 nM (30\div56 Ci/mmol,
Amersham), una concentración final de membrana de 25 \mug de
proteína/ml y los compuestos del ensayo. La incubación se realizó a
temperatura ambiente durante 40 minutos. La unión no específica se
determinó usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y representa
aproximadamente un 6% de la unión total.
Los compuestos de la invención se caracterizaron
adicionalmente en un ensayo funcional para la determinación de su
efecto inhibidor. Células humanas de NK_{1}-CHO
fueron estimuladas con sustancia P y la activación receptora se
evaluó midiendo la acumulación de citidinofosfidilacilglicerol
(CDP-DAG), que es el precursor de liponucleótidos
de difosfato de fosfatidilinositol. El CDP-DAG se
acumula en presencia de Li^{+} como consecuencia de la activación
mediada por receptores de fosfolipasa C (PLC) (Godfrey, Biochem, J.,
258:621-624, 1989). El método se describe en
detalle por Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci.,
5:269-276, 1994).
La acción de los compuestos de la invención en el
receptor de NK_{1} y/o el transportador de serotonina se puede
determinar usando modelos convencionales en animales. Por tanto, la
capacidad de unión en el receptor de NK_{1} y/o el transportador
de serotonina se determinó usando el modelo dirigido al aislamiento
pup de cobayas descrito por Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 y
Rupniak et al., Neuropharlacology, 2000.
La afinidad de unión de transportador de
serotonina humana (hSERT) se determinó in vitro por medio de
la capacidad del compuesto para desplazar
[H^{3}]-imitramina de transportadores de
serotonina humana expresada en membranas de células de riñón
embriónico humano HEK293 (Receptor Biology Inc.). Para la reacción
de unión, se incubó [H^{3}]-initramina 4 nM (703
GBq/mmol, Amersham) con 0,02 mg/ml de membrana celular y el
compuesto que iba a ser ensayado a diferentes concentraciones (7
puntos de concentración) en Tris 50 mM-HCl, pH 7,5,
NaCl 120 mM y KCl 5 mM. La reacción se realizó durante 60 minutos a
40ºC y se terminó por filtración a través de filtros GF/B Unifilters
de 96 pocillos/placa (previamente humedecida en PEI al 0,5%) usando
un recolector de células (Packard). Se añadió fluido de
escintilación a cada mancha filtrada y se terminó la radioactividad
usando un contador de escintilación (TopCount (Packard)). La unión
no específica se determinó usando imipramina (100 \muM) y
representa aproximadamente un 5% de la unión total. Se realizaron
experimentos de competición con determinación duplicada para cada
punto. Se usó un conjunto de software Msat601 para elaborar los
datos de unión de competición. Los valore de IC_{50} se
convirtieron en valores de K_{i} usando la ecuación de
Cheng-Prusoff.
La actividad inhibidora de los compuestos en el
transportador de serotonina en rata se determinó in vitro
usando células rSERT-LLCPK (células LLCPK
transfectadas con SERT de ratas). Las células se dispusieron en
placas sobre placas de 96 pocillos (60.000 células/pocillo).
Después de 24 h, las células se lavaron en tampón de absorción
(solución salina equilibrada de Hank + Hepes 20 mM) y fueron
pre-incubadas durante 10 minutos a temperatura
ambiente con 50 \mul de tampón que contenía los compuestos del
ensayo. Se añadieron 50 \mul de solución 50 nM de [3H] serotonina
(5HT) (concentración final: [3H]-5HT 25 nM) y las
placas se incubaron durante 7 minutos a temperatura ambiente,
durante los cuales las células absorbieron 5 HT radiomarcada.
Aspirando la solución y lavando rápidamente las células con tampón
frío se terminó la absorción.
La cantidad de 5HT radioactiva incorporada en las
células se midió añadiendo la combinación de escintilación
directamente a las células y leyendo la placa en el contador Top.
Los datos se trataron digitalmente para obtener los valores de la
pIC_{50} de los antagonistas. Los valores de pKi se calcularon
usando la ecuación de Chen-Prusoff.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos del CNS y trastornos psicóticos, en
particular en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/o
en el tratamiento de la ansiedad.
Los estados depresivos incluyen los principales
trastornos depresivos que incluyen depresión bipolar, depresión
unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con
o sin características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas o síndrome de
post-parto, el tratamiento de la ansiedad y el
tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos del carácter
abarcados por la expresión "trastornos depresivos principales"
incluyen trastorno distímico con aparición temprana o tardía y con
o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos de
estrés post-traumático y fobia social; demencia del
tipo Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con carácter
deprimido; demencia vascular con carácter deprimido; trastornos del
carácter inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocoaínas,
alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes,
hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno
esquizoafectivo de tipo deprimido; y trastorno de ajuste con
carácter deprimido. Los trastornos depresivos principales pueden
resultar también de un estado médico general que incluye, pero sin
limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o
provocado, etc.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor
traumático como dolor post-operatorio; dolor por
desgarro traumático como plexo branquial; dolor crónico como dolor
artrítico tal como osteoartritis o artritis reumatoide o
psoriática; dolor neuropático como neuralgia
post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia
segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía
periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por
mioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia
occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofis
simpatética refleja, dolor fantasma en los miembros; diversas formas
del dolor de cabeza como migraína, dolor de cabeza por tensión
agudo o crónico, dolor temporomandibular, dolor de los senos
maxilares, dolor de cabeza combinado, odontalgia; dolor de cáncer,
dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de
atrapamiento nervioso; dolor de heridas deportivas; dismenorrea;
dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor
musculoesquelético; dolor de espalda inferior, por ejemplo,
estenosis espinal; disco prolapsado; ciática, angina, espondiolitis
anquilosante; gota, quemaduras; dolor de cicatrices; picor; dolor
talámico como dolor talámico post-apoplejía.
Los compuestos de la invención son útiles también
en el tratamiento de trastornos del sueño que incluyen disomnia,
insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos rítmicos
circadianos.
Los compuestos de la invención son útiles también
en el tratamiento o prevención de los trastornos cognoscitivos. Los
trastornos cognoscitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y
trastornos cognoscitivos no especificados de otra forma.
Además de ello, los compuestos de la invención
son útiles también como mejoradores de la memoria y/o el
conocimiento en seres humanos sanos sin déficit cognoscitivos y/o
de memoria.
Los compuestos de la invención son útiles también
en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de un cierto
número de sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de
la dependencia de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina
(compuestos de tipo fenciclidina) o en el tratamiento de la
tolerancia y dependencia de opiáceos (por ejemplo, cannabis,
heroína o morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la
adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o drogas
relacionadas con las anfetaminas (por ejemplo, dextroanfetamina o
metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención son útiles también
como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el
tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica
y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal como enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa; enfermedad de irritación intestinal y deterioro
inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroidales;
enfermedades inflamatorias de la piel como herpes y eccema;
enfermedades inflamatorias de la vejiga como cistitis e
incontinencia urinaria; y en la inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención son útiles también
en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos
alérgicos de la piel como urticaria y trastornos alérgicos de las
vías respiratorias como rinitis.
Los compuestos de la invención son útiles también
en el tratamiento de la emesis, es decir náuseas, arcadas y
vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis
anticipada. Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de la emesis inducida de cualquier modo. Por ejemplo,
la emesis puede estar inducida por fármacos como agentes
quimioterapéuticos del cáncer como agentes alquilantes, por ejemplo,
ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos
citotóxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorubicina,
mitomicina-C y bleomicina;
anti-metabolitos, por ejemplo, citarabina,
metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por
ejemplo, etopósido, vinblastina y vincristina; y otros como
cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus
combinaciones; enfermedades de radiación; terapia de radiación, por
ejemplo, radiación del tórax o el abdomen, como en el tratamiento
del cáncer; venenos, toxinas, como toxinas causadas por trastornos
metabólicos o por infección, por ejemplo, gastritis, o liberadas
durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo;
trastornos vestibulares, como cinetosis, vértigo, confusión y
enfermedad de Meniere; enfermedad post-operatoria;
obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida,
dolor visceral, por ejemplo, infarto de miocardio o peritonitis;
migraína; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal
disminuida (por ejemplo, mal de la altura); analgésicos opioides,
como morfina; y enfermedad de reflujo
gastro-esofagal, indigestión ácida, abuso de los
alimentos o bebidas, acidez estomacal, agriamiento estomacal, ardor
gástrico/regurgitación, pirosis, como pirosis episódica, pirosis
nocturna y pirosis inducida por comidas y dispepsia.
Los compuestos de la invención son útiles también
en el tratamiento de trastornos gastrointestinales como el síndrome
de irritación intestinal; trastornos de la piel como psoriasis,
pruritis y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas como
angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia
cerebral como vasoespasmo cerebral después de una hemorragia
subaracnoide; enfermedades fibrosantes y de colágeno como
escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con
el aumento o supresión inmune como lupus sistémico eritematoso y
enfermedades reumáticas como fibrositis; y de la tos.
\newpage
Los compuestos de la invención se ha encontrado
que exhiben una actividad ansiolítica en ensayos convencionales.
Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana de tití (Costall et
al., 1988).
Por lo tanto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para ser usado en terapia, en particular en
medicina humana.
Se proporciona también como un aspecto adicional
de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de
estados mediados por taquiquininas (que incluyen la sustancia P y
otras neuroquininas).
Según un aspecto adicional o alternativo, la
presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la
preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de
estados depresivos y/o ansiedad.
Los compuestos de fórmula i pueden ser usados en
el tratamiento de un mamífero, incluido el hombre, en particular en
el tratamiento de estados mediados por taquiquininas que incluyen
la sustancia P y otras neuroquininas.
Un método para el tratamiento de estados
depresivos y/o ansiedad comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto que combina una actividad dual como
antagonistas de taquiquininas, que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas, y como inhibidores de la reabsorción de
serotonina.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto que combina una actividad dual
como antagonistas de taquiquininas (que incluyen la sustancia P y
otras neuroquininas) y como inhibidores de la reabsorción de
serotonina, en la preparación de un medicamento para ser usado en el
tratamiento de la depresión y/o ansiedad.
Un compuesto que combina una actividad dual como
antagonistas de taquiquininas (que incluyen la sustancia P y otras
neuroquininas) y como inhibidores de la reabsorción de serotonina
puede ser usado en la preparación de un medicamento para ser usado
en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
está destinada a incluir la profilaxis así como el alivio de los
síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
administrados como el producto químico en bruto, pero el ingrediente
activo se presenta preferentemente como una formulación
farmacéutica.
Consecuentemente, la invención proporciona
también una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y formulada para ser administrada por cualquier vía
conveniente. Tales composiciones están preferentemente en una forma
adaptada para ser usada en medicina, en particular en medicina
humana, y se pueden formular convenientemente de una manera
convencional usando uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden
ser formulados para una administración oral, bucal, parenteral,
tópica (incluida la oftálmica y nasal), depósito o rectal, o en una
forma adecuada para una administración por inhalación o insuflación
(a través de la boca o la nariz).
Para una administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables como agentes aglutinantes (por ejemplo,
almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil-metilcelulosa); materiales de carga
(por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o
hidrogeno-fosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato de
sodio); o agentes humectantes (por ejemplo,
lauril-sulfato de sodio). Los comprimidos pueden
estar revestidos por métodos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para una administración oral pueden adoptar
la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para ser constituido con
agua otro vehículo adecuado antes de ser usados. Tales
preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como
agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de
celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes
(por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por
ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico o
aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil-
o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales
tamponantes, aromas, agentes colorantes y edulcorantes en la
medida
apropiada.
apropiada.
Las preparaciones para una administración oral se
pueden formular adecuadamente para que proporcionen una liberación
controlada del compuesto activo.
Para una administración bucal, la composición
puede adoptar la forma de comprimidos o ser formulada de una manera
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para una administración parenteral por inyección de bolos o
infusión continua. Las formulaciones para inyectar se pueden
presentar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes
suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser
constituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada
exenta de pirógenos, antes de ser usado.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para una administración tópica en la forma de ungüentos, cremas,
geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas
para los ojos, los oídos o la nariz). Los ungüentos y cremas se
pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la
adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los
ungüentos para una administración a los ojos se pueden elaborar de
una manera estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa o aceitosa y contendrán también en general uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes,
agentes suspensores, agentes espesantes o agentes colorantes. Las
gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que
comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes
estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes suspensores. Pueden
contener también un conservante.
Los compuestos de la invención se pueden formular
también en composiciones rectales como supositorios o enemas de
retención, que contengan, por ejemplo, bases convencionales para
supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden formular
también como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga
actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por
vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por
tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden
formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por
ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por
ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para una administración intranasal, los
compuestos de la invención se pueden formular como soluciones para
una administración a través de un dispositivo adecuado de dosis
medida o unitarias o, alternativamente, como una mezcla en polvo con
un vehículo adecuado para una administración usando un dispositivo
de suministro adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es 1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Se apreciará que
puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la
dosificación, dependiendo de la edad y estado del paciente y la
dosificación precisa estará finalmente a la discreción del
facultativo o veterinario encargado. La dosificación dependerá
también de la vía de administración y del compuesto particular
seleccionado.
Por tanto, para una administración parenteral,
una dosis diaria estará normalmente en el intervalo de 1 a
aproximadamente 100 mg, preferentemente 1 a 80 mg por día. Para una
administración oral, una dosis diaria estará normalmente en el
intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, 1 a 100 mg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
solvatos se pueden preparar por métodos generales indicados con
posterioridad. En la descripción que sigue, los grupos R, R_{1},
m y n tienen los significados previamente definidos para los
compuestos de fórmula (I) salvo que se establezca otra cosa.
Según el procedimiento general (A), un compuesto
de fórmula (I) se puede preparar por reducción de una
cetopiperazina de fórmula (II) en la que R_{a} es hidrógeno o un
grupo protector de nitrógeno adecuado seguido cuando sea necesario o
deseado de la separación de cualquier grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede llevar a cabo usando un
agente reductor metálico adecuado como un hidruro metálico, por
ejemplo, un hidruro de borano o un hidruro metálico complejo como
hidruro de litio-aluminio, un borohidruro o un
complejo organometálico como borano-sulfuro de
metilo, 9-borabiciclononano (9-BBN),
trietilsilano, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de
sodio.
Alternativamente, los boranos se pueden producir
in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia
de yodo, un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido sulfúrico) o un
ácido orgánico como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido
acético o ácido metanosulfónico.
Los disolventes adecuados para esta reacción son
éter (por ejemplo, tetrahidrofurano) o un halohidrocarburo (por
ejemplo, diclorometano) o una amida (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida) a una temperatura dentro del
intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
tratando compuestos de fórmula (III) en los que R_{a} tiene el
significado definido en la fórmula (II)
con trifosgeno en un disolvente
aprótico como diclorometano y en presencia de una base orgánica
como trietilamina, para formar el compuesto intermedio de cloruro de
carbonilo (IV) que puede ser aislado, si es necesario, y
seguidamente realizar la reacción del compuesto (IV) con el
compuesto de amina
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción tiene lugar convenientemente en un
disolvente aprótico como un hidrocarburo, un halohidrocarburo como
diclorometano o un éter como tetrahidrofurano, opcionalmente en
presencia de una base como una amina terciaria, por ejemplo,
diisopropil-etil-amina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por reducción de una
dihidropirazin-2-ona (VI) usando un
agente reductor metálico adecuado como borohidruro de sodio.
Alternativamente, se puede usar una hidrogenación catalítica, por
ejemplo, usando un catalizador de paladio sobre carbono en un
disolvente adecuado como metanol.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III)
se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula (VII) en
la que R_{3} es un grupo alquilo de C_{1-4} y X
es un grupo lábil adecuado como un halógeno, es decir, un átomo de
bromo o yodo, o OSO_{2}CF_{3},
con etilendiamina. La reacción
tiene lugar convenientemente en un disolvente adecuado como un
alcohol (es decir, etanol) a una temperatura
elevada.
Según un procedimiento general (B) adicional, un
compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a} representa un
grupo protector de nitrógeno, con trifosgeno en un disolvente
aprótico como diclorometano o ésteres alquílicos (por ejemplo,
acetato de etilo) y en presencia de una base orgánica como
trietilamina, para formar el compuesto intermedio (IVa) de cloruro
de carbonilo que se puede aislar si es necesario, y seguidamente
hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto de amina
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción tiene lugar convenientemente en un
disolvente aprótico, como un hidrocarburo, un halohidrocarburo como
diclorometano o un éter como tetrahidrofurano o ésteres alquílicos
(es decir, acetato de etilo) opcionalmente en presencia de una base
como una amina terciaria, por ejemplo,
diisopropil-etil-amina o
trietilamina seguida, cuando sea necesario, de desprotección.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
según las reacciones anteriormente descritas usando procedimientos
sintéticos en fase sólida bien conocidos.
Por tanto, el intermedio (VIII) en el que R_{a}
es hidrógeno puede ser anclado a una resina Merrifield
funcionalizada en un disolvente adecuado como
N,N-dimetilformamida. La resina Merrifield
funcionalizada se puede preparar por técnicas convencionales como
las descritas por Leger R., Tetrahedron Leters, 1998, vol. 39,
4171-4174.
La escisión de la resina para obtener los
compuestos de la invención se llevó a cabo usando métodos
convencionales como, por ejemplo, con un ácido apropiado.
Cuando R_{a} es un grupo protector de
nitrógeno, ejemplos de grupos adecuados incluyen alcoxicarbonilo,
por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
arilsulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo o
2-trimetilsililetoximetilo.
La protección y la desprotección se pueden
efectuar usando técnicas convencionales como las descritas en
"Protective Groups in Organic Synthesis 2ª Ed." por T.W.
Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) y como se describe
en los ejemplos con posterioridad.
Los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) se
pueden preparar por métodos análogos a los usados para los
compuestos conocidos.
Así, por ejemplo, los compuestos de formula
(VIII) se pueden obtener por reducción de un compuesto de fórmula
(III).
La reacción se puede llevar a cabo usando un
agente reductor metálico adecuado como un hidruro metálico, por
ejemplo, un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico
como hidruro de litio-aluminio, borohidruro o un
complejo organometálico como borano-sulfuro de
metilo, 9-borabiciclononano (9-BBN),
trietilsilano, tiracetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de
sodio.
Alternativamente, los boranos se pueden producir
in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia
de yodo, un ácido inorgánico (por ejemplo, sulfúrico) o un ácido
orgánico como ácido fórmico, trifluoroacético, ácido acético o ácido
metanosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar también a partir de otras sales, que incluyen otras sales
farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) usando
métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar
fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por
cristalización en un disolvente apropiado o evaporación del mismo
para proporcionar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), este se puede obtener, por
ejemplo, por resolución de una mezcla enantiómera correspondiente
de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales.
Por tanto, los enantiómeros específicos de los
compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción
de un alcohol quiral adecuado, en presencia de una fuente de un
grupo carbonilo (como trifosgeno o
carbonil-diimidazol) separando los carbamatos
diastereoisómeros resultantes por medios convencionales, por
ejemplo, cromatografía o por cristalización fraccionada. El
enantiómero requerido de un compuesto de fórmula general (I) se
puede aislar por separación de carbamato y conversión en la base
libre requerida o sus sales.
Los alcoholes quirales adecuados para ser usados
en el procedimiento incluyen alcohol
(R)-sec-feniletílico, etc.
Alternativamente, los enantiómeros de un
compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de
los intermedios ópticamente activos apropiados usando cualquiera de
los procedimientos generales descritos en la presente memoria
descriptiva.
Por tanto, por ejemplo, el enantiómero requerido
se puede preparar por medio de la correspondiente amina enantiómera
de fórmula (III) usando cualquiera de los procedimientos
anteriormente descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a
partir de la amina (III). El enantiómero de amina (III) se puede
preparar a partir de la amina racémica (III) usando procedimientos
convencionales como formación de la sal con un ácido ópticamente
activo adecuado como ácido L-(+)-mandélico o ácido
(1S)-(+)-10-canforsulfónico.
En una realización preferida de la invención, el
enantiómero específico de piperazina (IIIa)
se puede preparar por resolución
cinética dinámica de la piperazina (III) con un ácido ópticamente
activo adecuado como ácido L-(+)-mandélico o ácido
(1S)-(+)-10-canforsulfónico en
presencia de un aldehído aromático como
3,5-diclorosalicilaldehído, salicilaldehído,
benzaldehído o
p-nitro-benzaldehído.
Un aldehído particular preferido para ser usado
en esta reacción es 3,5-diclorosalicilaldehído.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente aprótico como tetrahidrofurano o acetato de etilo a
una temperatura que varía en el intervalo entre
20-60ºC.
La invención se ilustra adicionalmente por medio
de los siguientes Intermedios y Ejemplos, que no están concebidos
como una limitación de la invención.
En los Intermedios y Ejemplos, salvo que se
establezca otra cosa:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un
aparato para p.f. Gallenkamp o en un aparato de puntos de fusión
Büchi 530 y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren
a ºC. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento de
FT-IR. Los espectros de H^{1}-RMN
se registraron a 400 ó 500 MHz, los desplazamientos químicos se
expresan en ppm (\delta) usando la línea residual del disolvente
como patrón interno, mientras que los F^{19}-RMN
se registraron a 400 ó 500 MHz usando ácido trifluoroacético (-78,5
ppm) como patrón interno. LOs MAS-RMN se registraron
a 400 MHz usando CDCl_{2} como patrón interno. Las señales fueron
asignadas como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes
(dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La
cromatografía de columna rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice
(Merck AG Darmstaadt, Alemania). Se usan las siguientes
abreviaturas en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH =
ciclohexano, DCM = diclorometano, Et_{2}O = dietil-éter, DMF =
N,N'-dimetilformamida, DIPEA =
N,N-diisopropiletilamina, MeOH = metanol, TEA =
trietil-amina, TFA = ácido trifluoroacético, THF =
tetrahidrofurano. TLC se refiere a cromatografía de capa fina sobre
placas de sílice, y seca se refiere a una solución secada sobre
sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a temperatura
ambiente.
Intermedio
1
Se añadieron TEA (201 \mul) y una solución de
trifosgeno (71 mg) en DCM anhidro (4,6 ml) a una solución de
3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona
(100 mg) en DCM anhidro (5,0 ml), previamente enfriado a 0ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó de 0ºC a
t.a. durante 4 h.
Se añadieron seguidamente DIPEA (84 \mul) e
hidrocloruro de
N-metil-2,4-dimetilbencilamina
(105 mg) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h.
Seguidamente se diluyó con DCM adicional y se lavó con solución de
ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó y se concentró a
vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía rápida
(AcOEt/MeOH 95:5) para proporcionar el compuesto del título
(93 mg) en forma de una espuma amarilla.
IR (nujol, cm^{-1}): 3195 (NH), 1674 (C=O),
1647 (C=O y C=C).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,24 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,91 (dd,
1H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (td, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,59
(d, 1H), 4,17, d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,43-3,38 (m,
2H), 2,77 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 384 [MH]^{+}.
\newpage
Intermedio
2
Se añadieron TEA (201 \mul) y una solución de
trifosgeno (71 mg) disueltos en DCM anhidro (5 ml) a una solución
de
3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona
(100 mg) en DCM anhidro (5 ml) previamente enfriado a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h
y la temperatura se dejó que alcanzara 23ºC. Seguidamente se
añadieron DIPEA (167 \mul) e hidrocloruro de
N-metil-3,5-dimetilbencilamina
(107 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y
seguidamente se añadió una solución saturada de cloruro de amonio.
La fase orgánica se extrajo con DCM, se secó y se concentró a vacío
hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía rápida (en
AcOEt al 100% hasta AcOEt/MeOH 9:1) para proporcionar el
compuesto del título (118 mg) en forma de una espuma blanca.
IR (nujol, cm^{-1}): 3230 (NH), 1677 (C=O),
1620 (C=C).
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,11 (s ancho, 1H);
7,21 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,81(s, 1H);
6,55 (s, 2H); 5,24 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,40 (m,
2H); 3,24 (m, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,31 (s, 3 H); 2,14 (s, 6H).
MS (ES/+): m/z = 384 [MH]^{+}.
Intermedio
3
Se añadieron TEA (219 \mul) y una solución de
trifosgeno (70 mg) en DCM anhidro (5,0 ml) a una solución de
3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona
(109 mg, 0,52 mmol) en DCM anhidro (5,4 ml) previamente enfriado a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó
de 0ºC hasta t.a. durante 4 h.
Seguidamente se añadieron DIPEA (91 \mul) e
hidrocloruro de
N-metil-3,5-diclorobencilamina
(143 mg) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h.
Seguidamente se diluyó con DCM y se lavó con solución de ácido
clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío
hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía rápida
(AcOEt/MeOH 95:5) para proporcionar el compuesto del título
(147 mg) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8,14 (s ancho, 1H),
7,44 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (dt,
1H), 5,26 (s, 1H), 4,33 (AB, 1H), 3,5-3,4 (m, 2H),
3,32 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,72, (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z = 424 [MH]^{+}.
Intermedio
4
Se añadieron TEA (129 \mul) y una solución de
trifosgeno (41 mg) en DCM anhidro (3,0 ml) a una solución de
1-(benciloxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina
(101mg, 0,31 mmol) en DCM anhidro (3,2 ml) previamente enfriado a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó
de 0ºC a t.a. durante 4 h.
Seguidamente se añadieron DIPEA (54 \mul) e
hidrocloruro de
N-metil-3-cloro-2-fluorobencilamina
(90 mg) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h.
Seguidamente se diluyó con DCM adicional y se lavó con solución de
ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó y se concentró a
vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía rápida
(CH/AcOEt 6:4) para proporcionar el compuesto del título (138
mg) en forma de una espuma blanca.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
7,34-7,24 (m, 7H), 7,06 (d, 1H),
7,03-6,97 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 5,09 (d, 2H), 4,40
(s ancho, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,79 (m, 2H),
3,44-3,30 (m, 2H), 3,09 (s ancho, 1H), 2,94 (s
ancho, 1H), 2,93 (s ancho, 3H), 2,87 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z = 528 [MH]^{+}.
Intermedio
5
Se añadieron TEA (77 \mul) y una solución de
trifosgeno (24 mg) en DCM anhidro (1,8 ml) a una solución de
1-(benciloxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina
(60 mg) en DCM anhidro (1,8 ml) previamente enfriado a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó de 0ºC a t.a.
durante 4 h.
Seguidamente se añadió hidrocloruro de
N-metil-4-fluorobencilamina
(35 mg). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h.
Seguidamente se diluyó con DCM adicional y se lavó con solución de
ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó, se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt
6:4) para proporcionar el compuesto del título (136 mg) en
forma de un aceite incoloro.
IR (película, cm^{-1}): 1701 (C=O), 1660 (C=O
urea).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
7,40-7,30 (m, 5H), 7,30 (dd, 1H),
7,10-7,00 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,91 (td, 1H),
5,10 (dd, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (dd, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,42 (m,
2H), 3,14 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 494 [MH]^{+}.
Intermedio
6
Se disolvió cloroformiato de
p-nitrofenilo (0,363 g) en DCM (3 ml) y se añadió a
resina de tipo Boc (0,3 g, 1 mmol/g) preparada siguiendo el
procedimiento de la bibliografía (Leger R., Tetrahedron Letters,
1998, vol. 39, 4171-4174) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió seguidamente N-metilmorfolina
(0,198 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una
noche. La solución se purgó y la resina se lavó con THF y DCM bajo
una atmósfera de nitrógeno y seguidamente se secó para proporcionar
la resina de carbonato de p-nitrofenilo.
La resina activada (0,2 g) se hinchó en DMF (2,5
ml) y se añadió una solución de dihidrocloruro de
2-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina
(0,266 g) y DIPEA (0,36 ml) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a
t.a. durante una noche. La solución se purgó y la resina se lavó
con DMF, DCM, MeOH, DCM y finalmente se secó para proporcionar el
compuesto del título (0,2 g).
^{1}H-MAS-RMN
(CD_{2}Cl_{2}): \delta (ppm) 7,53 (s ancho, 1H); 6,84 (m
ancho, 2H); 4,0 (m ancho, 2H); 3,80 (d ancho, 1H); 3,01 (s ancho) y
2,8 (s ancho) y 2,58 (s ancho) (6H); 2,35 (s, 3H); 2,04 (s ancho,
2H conector); 1,48 (s ancho, 6H conector).
^{19}F-MAS-RMN
(CD_{2}Cl_{2}): \delta (ppm)-116,3.
Intermedio
7
Se añadieron TEA (149 \mul) y una solución de
trifosgeno (48 mg) en DCM anhidro (3,0 ml) a una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina
(105 mg) en DCM anhidro (4,13 ml) previamente enfriado a 0ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó de 0ºC a
t.a. durante 4 h.
Seguidamente se añadió hidrocloruro de
N-metil-3,5-difluorobencilamina
(83 mg). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h.
Seguidamente se diluyó con DCM adicional y se lavó con solución de
ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó, se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt
6:4) para proporcionar el compuesto del título (121 mg) en
forma de una espuma blanca.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1686 (C=O), 1649
(C=O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 50ºC):
\delta (ppm) 7,23 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H), 6,67
(m, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,59 (dd, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,32 (d, 1H),
3,90 (m ancho, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,48
(s, 9H).
MS (FAB+/NBA): m/z = 478[MH]^{+},
477 [M]^{+}.
Intermedio
8
Se añadieron TEA (149 \mul) y una solución de
trifosgeno (48 mg) en DCM anhidro (3,0 ml) a una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina
(105 mg, 0,36 mmol) en DCM anhidro (4,13 ml) previamente enfriado a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó
de 0ºC hasta t.a. durante
4 h.
4 h.
Seguidamente se añadió hidrocloruro de
2,5-diclorobencilamina (97 mg). La mezcla de
reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Seguidamente se diluyó con
DCM adicional y se lavó con solución de ácido clorhídrico 1 N. La
capa orgánica se secó, se concentró a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt 6:4) para proporcionar
el compuesto del título (119 mg) en forma de una espuma
amarilla.
IR (nujol, cm^{-1}): 3340 (NH), 1698 (C=O),
1632 (C=O).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 70ºC): \delta (ppm) 7,37 (d, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (dt,
1H), 6,73 (t, 1H), 5,19 (t, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,90
(dt, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,7-3,58 (m, 2H), 3,54 (m,
1H), 3,26 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 496 [MH]^{+}.
Intermedio
9
Se añadió t-butóxido de sodio (69
mg) a una solución del Intermedio 8 (119 mg) en THF anhidro (2,5
ml) a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a. durante 15 minutos y seguidamente se añadió yodometano (60
\mul). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 60 minutos y
se vertió en una mezcla de AcOEt y solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases se separaron
y la capa acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos
orgánicos combinados se secaron, se concentraron a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía rápida (CH/AcOEt 6:4) para
proporcionar el compuesto del título (108 mg) en forma de
una espuma blanca.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1688 (C=O), 1659
(C=O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (m, 3H), 4,56 (m
ancho, 1H), 4,47 (AB, 2H), 3,81, (m ancho, 2H), 3,33, (m, 2H), 3,10
(m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
MS (EI/+): m/z = 509 [M]^{+}.
Intermedio
10
El Intermedio 6 (50 mg) en un soporte fue
hinchado en DCM (0,25 ml) y se añadió a la suspensión una solución
de trifosgeno (24 mg) en DCM (0,25 ml). Seguidamente se añadió
trietilamina (0,070 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a.
durante 2 h. La solución se purgó y la resina se hinchó rápidamente
con DCM anhidro obteniéndose el intermedio de cloruro de carbamoilo
en un soporte, que fue inmediatamente hinchado en DCM y tratado con
la 3,4-diclorobencilamina (0,067 ml). La mezcla de
reacción se agitó a t.a. durante una noche. La solución se purgó y
la resina se lavó con DCM, MeOH, DCM y finalmente se secó lo
obtenido para proporcionar el compuesto del título (50
mg).
^{1}H-MAS-RMN
(CD_{2}Cl_{2}): \delta (ppm) 7,27 (s ancho, 3H); 5,0 (s
ancho, 1H); 4,3-3,8 (m ancho) y
3,8-3,3 (m ancho) (8H); 2,56 (m ancho, 2H conector);
2,34 (s ancho, 3H); 1,48 (s ancho, 6H conector).
Intermedio
11
El Intermedio 10 (16 mg) de la resina se puso en
suspensión en THF (0,3 ml) y se añadió NaH (solución al 80% en
aceite mineral-7,2 mg). La mezcla se agitó a t.a.
durante 5 minutos y seguidamente se añadió yoduro de metilo (0,024
ml). Se apreció un calentamiento de la mezcla de reacción y se
formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC
durante una noche. La solución se purgó y la resina se lavó con MeOH
y DCM y se secó para proporcionar el compuesto del título
(16 mg).
^{1}H-MAS-RMN
(CD_{2}Cl_{2}): \delta (ppm) 7,28 (m ancho, 3H); 4,50 (s
ancho, 1H); 4,41-4,2 (d 2 ancho, 2H); 3,93 (ancho,
2H); 3,28 (m ancho, 2H); 3,01 (m ancho, 2H); 2,85 (s ancho, 3H);
2,58 (s ancho, 2H conector); 2,41 (s, 3H); 1,48 (s, 6H
conector).
Se añadió borano (solución 1 M en
THF-1,93 ml) a una solución del Intermedio 1 (123
mg) en THF anhidro (3,2 ml) a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno.
La solución se calentó a reflujo durante 4 h. Seguidamente se
enfrió a t.a. y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) para
destruir el exceso de borano. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC
durante 1 h y seguidamente se añadió agua, a continuación carbonato
de potasio hasta que cesó el desprendimiento gaseoso (pH
8-9). La capa acuosa se extrajo tres veces con
AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se
concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
rápida (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH conc. 90:6:4) para proporcionar
(2,4-dimetilbencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico
puro
(95 mg).
(95 mg).
Este compuesto se disolvió en Et_{2}O anhidro
(2 ml) y se añadió AcOH (37 \mul). El disolvente se evaporó para
proporcionar el compuesto del título (71 mg) en forma de un
sólido vítreo amarillo.
IR (nujol, cm^{-1}): 1709 (C=O), 1661 (C=O)
cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
9,00-7,00 (b, 2H), 7,35 (dd, 1H),
6,92-6,85 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,36
(d, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (s, 3H),
2,90-2,70 (m, 4H), 2,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21
(s, 3H), 2,07 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z = 370
[M-AcO]^{+}.
Se añadió borano (solución 1 M en
THF-1,8 ml) a 23ºC a una suspensión de Intermedio 2
(110 mg) en THF anhidro (5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, y
la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 h. Seguidamente
se enfrió a t.a. y se añadió ácido clorhídrico concentrado (158
\mul). La mezcla se agitó a 23ºC durante 2 h y seguidamente se
añadió DCM (15 ml). La fase orgánica obtenida se lavó dos veces con
una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se secó y se
concentró a vacío para proporcionar
(3,5-dimetilbencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazino-1-carboxílico
(70 mg). Este material se disolvió en Et_{2}O (2 ml) y se trató
con HCl (solución 1 M en Et_{2}O-0,5 ml). El
precipitado húmedo inicialmente obtenido se agitó en una mezcla de
Et_{2}O/petróleo para proporcionar el compuesto del título
(60 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,36 (d, 2H); 7,36
(s, 1H); 7,01-6,96 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 6,47 (s,
2H); 4,54 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,16 (d, 1H);
3,62-2,88 (m, 6H); 2,81 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,14
(s, 6H).
MS (FAB^{+}/NBA): m/z = 370
[MH-Cl]^{+}.
Se añadió borano (solución 1 M en
THF-2,0 ml) a una solución de Intermedio 3 (135 mg)
en THF anhidro (3,3 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno a t.a. La
solución se calentó a reflujo durante 4 h. Seguidamente se enfrió a
t.a. y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) para destruir
el exceso de borano. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante
1 h, seguidamente se añadió agua y a continuación carbonato de
potasio hasta que cesó el desprendimiento gaseoso (pH
8-9). La capa acuosa se extrajo tres veces con
AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se
concentraron a vacío hasta dar un residuo que se purificó por
cromatografía rápida (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH conc. 90:6:4) para
proporcionar (3,5-diclorobencil)metilamida de
ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico
(134 mg).
Este compuesto se disolvió en Et_{2}O anhidro
(2 ml) y se trató con HCl (1,0 M en Et_{2}O-662
\mul). El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto
del título (110 mg) en forma de un sólido amarillo. P.f.
110-112ºC.
IR (nujol, cm^{-1}): 3376 (NH), 1653 (C=O).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,29 (s ancho, 2H),
7,38 (t, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,91 (td,
1H), 4,60 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,40
(m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,95 (t, 1H),
2,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
MS (FAB^{+}/NBA): m/z = 410
[M]^{+}.
Se añadió paladio sobre carbono (10%-33 mg) a una
solución de Intermedio 4 (0,130 g) en MeOH anhidro (5 ml), a t.a.
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se colocó
bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó a P y T atmosféricas
durante 4 h. El catalizador se separó seguidamente por filtración y
se aclaró con AcOEt. La solución se concentró a vacío para
proporcionar
(2-cloro-3-fluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico
(112 mg).
Este material se disolvió en Et_{2}O anhidro (2
ml) y se trató con HCl (solución 1 M en
Et_{2}O-492 \mul). El precipitado sólido se
aisló por filtración para proporcionar el compuesto del
título (84 mg) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,05 (s ancho, 2H),
7,35 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,05-6,85 (m, 4H),
4,57 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m,
1H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 394
[M-Cl]^{+}.
Se añadió paladio sobre carbono (10%-15 ml) a una
solución de Intermedio 5 (0,61 g) en MeOH anhidro (2,5 ml) a t.a.
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se colocó
bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó a P y T atmosféricas
durante 4 h. El catalizador se filtró y se aclaró seguidamente con
AcOEt. La solución se concentró a vacío para proporcionar
(4-fluorobencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico
(64 mg).
(64 mg).
Este material se disolvió en Et_{2}O anhidro (2
ml) y se trató con HCl (solución 1 M en
Et_{2}O-248 \mul). El sólido formado se filtró,
se aclaró con Et_{2}O y se secó para proporcionar el hidrocloruro
del compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido
blanco.
P.f. 108-110ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,22 (s ancho, 2H),
7,40 (dd, 1H), 7,04-6,99 (m, 6H), 4,58 (dd, 1H),
4,34 (m, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,22 (dd,
1H), 3,10 (m, 1H), 2,96 (t, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Se añadió ácido trifluoroacético (1,75 ml) a una
solución de Intermedio 7 (165 mg) en DCM anhidro (1,75 ml) a t.a.
bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a.
durante 15 minutos y seguidamente se vertió en una solución de
hidróxido de sodio 1 N y las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron a vacío para proporcionar
(3,5-difluorobencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico
(123 mg). Este material se disolvió en Et_{2}O anhidro (2 ml) y se
trató con HCl (solución 1 M en Et_{2}O-519
\mul). El sólido formado se filtró, se aclaró con Et_{2}O y se
secó para proporcionar el compuesto del título (94 mg) en
forma de un sólido blanco.
IR (nujol, cm^{-1}): 3388 (NH_{2}^{+}),
1659 (C=O), 1621 (C=C).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,19 (s ancho, 1H),
8,96 (s ancho, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,06 (tt, 1H), 7,03 (dd, 1H),
6,93 (td, 1H), 6,51 (d ancho, 2H), 4,49 (dd, 1H), 4,46 (d, 1H),
4,19 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,38 + 3,30 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,01
(m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
MS (FAB^{+}/NBA): m/z= 378
[MH]^{+}.
Se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml) a una
solución de Intermedio 9 (103 mg) en DCM anhidro (2,0 ml) a t.a.
bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a.
durante 30 minutos y seguidamente se vertió en una solución de
hidróxido de sodio 1 N y las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron a vacío para proporcionar (2,5-
diclorobencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico
(106 mg). Este material se disolvió en Et_{2}O anhidro y se trató
con HCl (solución 1 M en Et_{2}O - 519 \mul). El sólido
formado se filtró, se aclaró con Et_{2}O y se secó para
proporcionar el compuesto del título (81 mg) en forma de un
sólido blanco.
IR (nujol, cm^{-1}): 3428 (NH_{2}^{+}),
1666 (C=O).
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}): \delta (ppm) 10,51 (s ancho,
2H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,78
(d, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,72 (dd, 1H),
3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,82 (s,
3H), 2,48 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 410
[M-Cl]^{+}.
El Intermedio de la resina 11 (11 mg) se puso en
suspensión en una solución de ácido trifluoroacético al 10% en DCM
(0,5 ml) y se agitó a t.a. durante 1,5 h. La resina se filtró y se
lavó con DCM. Las soluciones se recogieron y se concentraron a vacío
para proporcionar el compuesto del título (4,0 mg) en forma
de una cera amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,29 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H); 6,97 (d, 1H);
6,92-6,84 (m, 2H); 6,71 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H); 4,55
(d, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,53 (m, 1H), 3,43 (m, 2H); 3,33 (m, 2H);
3,06 (t, 1H); 2,94 (s, 3H); 2,42 (s, 3H).
| Ingrediente activo | 20,0 mg |
| Almidón 1500 | 2,5 mg |
| Celulosa microcristalina | 200,0 mg |
| Croscarmelosa de sodio | 6,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
El ingrediente activo se mezcla con los demás
excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de
gelatina o ser comprimida para formar comprimidos usando punzones
apropiados. Los comprimidos pueden ser revestidos usando técnicas y
revestimientos convencionales.
| Ingrediente activo | 20,0 mg |
| Lactosa | 200,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 70,0 mg |
| Povidona | 25,0 mg |
| Croscarmelosa de sodio | 6,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa de sodio. La
mezcla se granula con povidona después de dispersar en un
disolvente adecuado (es decir, agua). El gránulo, después de secar y
desmenuzar se mezcla con los restantes excipientes. La mezcla puede
ser comprimida usando punzones apropiados y los comprimidos pueden
ser revestidos usando técnicas y revestimientos convencionales.
| Ingrediente activo | 2-60 mg/ml |
| Fosfato de sodio | 1,0-50,0 mg/ml |
| agua para inyección | c.s. hasta 1 ml |
La formulación puede ser envasada en ampollas de
vidrio o viales y jeringuillas con un tapón de caucho y un
sobresellado de plástico/metal (viales solamente).
| Ingrediente activo | 2-60 mg/ml |
| Solución de infusión (NaCl al 0,9% ó 5% en dextrosa) | c.s. hasta 100 ml |
La formulación puede ser envasada en viales de
vidrio o una bolsa de plástico.
La afinidad del compuesto de la invención para un
receptor de NK_{1} se determinó usando el método de afinidad de
unión a receptores de NK_{1} medido in vitro por la
capacidad de los compuestos para desplazar
[3H]-sustancia P (SP) de receptores de NK_{1}
humanos recombinantes expresados en membranas de células de ovario
de hamster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como
el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de
ligandos desplazados (pKi).
\newpage
Los valores de pKi obtenidos como el promedio de
al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la
invención se proporcionan en la siguiente tabla:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ejemplo Nº \+ \hskip2cm \+ Pki\cr \+\+\cr 2 \+ \+
9,14\cr 3 \+ \+ 9,43\cr 6 \+ \+ 8,78\cr 7 \+ \+ 9,07\cr 8 \+ \+
9,19\cr}
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R y R_{1} representan independientemente
halógeno o alquilo C_{1-4};
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
n y m son independientemente 1 ó 2
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el átomo de carbono quiral indicado como * está en la
configuración \beta.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que m es 2 y R_{1} está en la posición 2 y
la 4 del anillo de fenilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R se selecciona entre flúor, cloro
o metilo, R_{1} es flúor o metilo en la posición 2 y la 4 del
anillo de fenilo, R_{2} es hidrógeno o metilo, y n y m son 2.
5.
(2,5-Diclorobencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazino-1-carboxílico,
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto seleccionado entre:
Acetato de
(2,4-Dimetilbencil)metilamida de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazino-1-carboxílico;
(3,5-Dimetilbencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3,5-Diclorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3-Cloro-4-fluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazino-1-carboxílico;
(4-Fluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3,5-Difluorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(2,5-Diclorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
(3,4-Diclorobencil)metilamida
de ácido
2(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazino-1-carboxílico;
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para ser usado en terapia.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para ser
usado en el tratamiento de trastornos del CNS y trastornos
psicóticos.
9. Una composición farmacéutica, que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 mezclado
con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
10. Un procedimiento (A) para la preparación de
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que
comprende la preparación por reducción de una cetopiperazina de
fórmula (II), en la que R_{a} es hidrógeno o un grupo protector
de nitrógeno adecuado
con un agente reductor metálico
adecuado;
o un procedimiento (B) para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
la reacción de un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R_{a} representa un
grupo protector de nitrógeno, con trifosgeno y una base orgánica,
seguido de la adición de la amina
(V);
seguido, cuando sea necesario o deseado, de una o
más de las siguientes etapas:
i) separación de grupo protector de
nitrógeno;
ii) aislamiento del compuesto en forma de una sal
o solvato del mismo;
iii) separación de un compuesto de fórmula (I) o
un derivado del mismo en forma de sus enantiómeros.
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