ES2345114T3 - Compuestos de imidazol-2-ona utiles en el tratamiento de diversos trastornos. - Google Patents

Compuestos de imidazol-2-ona utiles en el tratamiento de diversos trastornos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: - R representa un grupo seleccionado de: **(Ver fórmula)** en donde R6 es halógeno, ciano, alquilo C1-4 o trifluorometilo y p es 2 ó 3 o R6 es halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi o trifluorometilo y p es 0 ó 1; - R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo C2-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C1-4; - R2 representa hidrógeno o (CH2)qR7; - R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; - R5 representa: fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C1-4, ciano, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, halógeno, S(O)ralquilo C1-4 o un fenilo sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C1-4, ciano, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C1-4; naftilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C1-4, ciano, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C1-4; un grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C1-4, ciano, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C1-4 o R5 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C1-4, ciano, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C1-4; - R7 es hidrógeno, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, amina, alquil C1-4-amina, (alquil C1-4)2amina, OC(O)NR8R9 o C(O)NR8R9; - R8 y R9 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; - -A-B- es un radical bivalente de la fórmula (v), (vi) o (vii) (v)-CH=C(R11)- (vi)-(-CR10)=CH- o (vii)-C(R12)(R10)-C(R11)(R13)- en donde R10, R11, R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; - n es 1 ó 2; - q es un número entero de 1 a 4; - r es 1 ó 2; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de imidazol-2-ona útiles en el tratamiento de diversos trastornos.
La presente invención se refiere a derivados de ureído, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
El documento WO 9631485 revela compuestos que tienen la fórmula general (A) de utilidad para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad enzimática o catalítica anormal de la fosfodiesterasa IV y a enfermedades relacionadas con un exceso fisiológico nocivo de citoquinas.
1
Sin embargo, en el documento citado con anterioridad, no se revela ni se sugiere ningún compuesto tal como se reivindica en la presente.
De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
2
en donde:
R representa un grupo seleccionado de:
3
en donde
R_{6} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4} o trifluorometilo y p es 2 ó 3 o R_{6} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o trifluorometilo y p es 0 ó 1;
R_{1} representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo C_{2-4}, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o (CH_{2})qR_{7};
R_{3} y R_{4} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{5} representa:
fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno, S(O)ralquilo C1-4 o un fenilo sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4};
naftilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4};
un grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4} o
R_{5} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4};
R_{7} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, amina, alquil C_{1-4-}amina, (alquil C_{1-4})_{2}amina, OC(O)NR_{8}R_{9} o C(O)NR_{8}R_{9};
R_{8} y R_{9} representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
A-B es un radical bivalente de la fórmula (v), (vi) o (vii)
(v)-CH=C(R_{11})-
(vi)-(-CR_{10})=CH-
o
(vii)-C(R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})-
en donde
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n es 1 ó 2;
q es un número entero de 1 a 4;
r es 1 ó 2;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de ellos mismos. Se comprenderá que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, yodhídrico, metafosfórico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p. ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, láctico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, alcanforsulfónico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico y galacturónico; y ácido arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con menos de uno o uno o más equivalentes del ácido, por ejemplo para formar una sal dihidrocloruro. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Esta invención también incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas polimórficas alternativas, las cuales están incluidas en la presente invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula (I), cuando n es 1 y cuando n es 2 y R_{1} no es hidrógeno, contengan al menos un centro quiral (a saber, el átomo de carbono mostrado como * en la fórmula (I)) y pueden estar representados por las fórmulas (1a) y (1b).
4
El enlace en cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.
Son posibles otros átomos de carbono asimétricos cuando R_{3} y R_{4} no son el mismo grupo y/o R_{1} es diferente de hidrógeno y/o cuando A-B es -C (R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})- en donde R_{10}, R_{12} no son el mismo grupo y/o R_{11}, R_{13} no son el mismo grupo.
Se entiende que todas las formas estereoisoméricas, incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y todas sus mezclas, incluyendo racematos, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención y la referencia a compuestos de la fórmula (I) incluye todas las formas estereoisoméricas, a menos que se establezca otra cosa.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas I y siguientes salvo en que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como ^{3}H o ^{14}C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación, e incluso puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse en general realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.
La expresión alquilo C_{1-4}, tal como se utiliza en la presente memoria, como grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} se refiere a un anillo de hidrocarburo, monocíclico, no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La expresión grupo alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-1-2-oxi, butoxi, excepto -1-2-oxi o metilprop-2-2-oxi.
Cuando R_{5} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros conforme a la invención, este incluye furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo o 1,3,5-triazinilo y similares.
La terminología grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, hace referencia a un sistema anular bicíclico 5, 6/6, 5 ó 6, 6, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión grupo heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, hace referencia también a un fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftalazinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3-benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6 tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,4,7,8 hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1,3-tiazolo[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, imidazolilpiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3,4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4,5.6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo ó 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo, y similares.
En los compuestos de la fórmula (I), en donde n es 1, el grupo R_{1} puede estar en posición 1, 3 ó 4, tal como se representa en la fórmula (1c).
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En los compuestos de la fórmula (I), en donde n es 2, el grupo R_{1} puede estar en posición 2, 3, 5 ó 6 del anillo piperidina tal como se representa en la fórmula (1d).
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En una realización, n es 2.
En una forma de realización, R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno (por ejemplo, flúor) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metil).
En otra forma de realización, R es fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno (por ejemplo, flúor).
En una realización, R_{1} es hidrógeno.
En una forma de realización, R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metil).
En una forma de realización, R_{3} es hidrógeno.
En una forma de realización, R_{4} es hidrógeno o metilo.
En una forma de realización, R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o 2 grupos seleccionados de ciano, metilo, cloro, bromo o flúor o R_{5} es naftilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, metilo, cloro, bromo o flúor.
En otra forma de realización, R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o 2 grupos seleccionados de cloro, bromo o flúor o R_{5} es naftilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, cloro, bromo o flúor.
R_{10} es preferentemente hidrógeno o metilo.
R_{11} es preferentemente hidrógeno o metilo.
R_{12} es preferentemente hidrógeno o metilo.
R_{13} es preferentemente hidrógeno o metilo.
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En una forma de realización, R es fenilo sustituido con un flúor, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metil), R_{3} es hidrógeno, R_{4} es hidrógeno o metilo, R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados, de modo independiente, de ciano, cloro, bromo o flúor, R_{10}, R_{11}, R_{12} o R_{13} son hidrógeno y n es 2.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-imidazolidinona;
4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;
7-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;
6-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;
1-[(3-cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
y enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato o citrato) y sus solvatos.
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Los compuestos de la invención son antagonistas de los receptores de taquiquinina, incluyendo sustancia P y otras neuroquininas, tanto in vitro como in vivo, y por tanto tienen utilidad en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas, incluyendo sustancia P y otras neuroquininas.
Las taquiquininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH_{2}) común carboxilo terminal. Están involucradas activamente en la fisiología tanto de las formas vivas inferiores como de las avanzadas. En las formas vivas de mamíferos las taquiquininas principales son la sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de mamíferos pueden contribuir a la patofisiología de varias enfermedades humanas.
Se han identificado tres tipos de receptores de taquiquininas, a saber NK1 (SP-preferente), NK2 (NKA-preferente) y NK3 (NKB-preferente) que están ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central (CNS) y en el sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NK1.
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Los compuestos de la presente invención también tienen actividad como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (denominados en lo sucesivo SSRI) y de esta manera son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de recaptación de serotonina.
De esta manera, los compuestos de la presente invención combinan dos actividades como antagonistas de taquiquinina, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas, y como SSRI. En particular, los compuestos de la invención combinan dos actividades como antagonistas del receptor NK1 y como SSRI.
Se determinó la afinidad de unión con el receptor NK_{1} in vitro en un ensayo por proximidad de centelleo de unión (SPA) midiendo la capacidad de los compuestos de desplazar la sustancia [^{125}I]Tyr8-P (SP) de los receptores de NK_{1} recombinante humano establemente expresados en membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO) preparadas usando una modificación del método descrito por Beattie D.T. et al. (Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995). En resumen, se mezclaron perlas Leadseeker WGA-SPA de poliestireno (Amersham Biosciences) con membranas celulares en una relación de perlas/membrana de 50:1 (p/p) en tampón de ensayo (Tris 75 mM pH 7,8, NaCl 75 mM, MnCl2 4 mM, EDTA 1 mM, Chaps al 0,05%, PMSF 1 mM). La mezcla se puso en hielo durante 30 minutos para permitir la formación del complejo de membrana/perla antes de añadir BSA con una concentración final de 1%. Después de otros 30 minutos de incubación en hielo, el complejo de perla/membrana se lavó dos veces y se suspendió en tampón de ensayo. Después se añadió [^{125}I]Tyr8-SP (2200 Ci/mmol, PerkinElmer) al complejo de perla/membrana con una concentración final de 0,4 nM. Después se distribuyeron 30 \mul de la mezcla resultante en cada pocillo de una placa Nalgen NUNC de 384 pocillos con 1 \mul de compuesto distribuido previamente en DMSO. Después las placas se cerraron y se centrifugaron por pulsos a 1100 rpm. Después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente con agitación, las placas se centrifugaron durante 2 minutos a 1100 rpm y se midieron en Viewlux imager (PerkinElmer) durante 5 minutos con un filtro 618-nm. La inhibición de la unión de [^{125}]Tyr8-SP al receptor NK_{1} se midió por la reducción de la señal luminiscente. Se determinaron los valores de IC_{50} de cada compuesto por medio de una curva de inhibición 3x-dilución de 11 puntos. los valores de pK_{i} se calcularon usando el K_{D} de [^{125}I]Tyr8-SP determinado en un experimento separado.
Para los compuestos representativos de la invención, también se determinó la afinidad de unión con el receptor NK_{1} in vitro usando técnicas de filtración convencional midiendo la capacidad de los compuestos de desplazar [^{3}H]-SP de los receptores de NK_{1} recombinantes humanis expresados en membranas celulares CHO preparadas tal como se describió con anterioridad. En resumen, se realizó unión de ligando en 0,2 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía MnCl_{2} 3 mM, BSA al 0,5%, [^{3}H]-Sustancia P-56 nM (30-56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membrana de 30-50 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación tuvo lugar a temperatura ambiente durante 40 min y se detuvo por filtración. La unión no específica se determinó usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y representa aproximadamente 6-10% de la unión total.
Los compuestos de la invención luego se caracterizaron en un ensayo funcional usando tecnología FLIPR para la determinación de su efecto para inhibir el incremento de calcio intracelular inducido por SP tanto en células NK_{1} humanas y células U2OS humanas transducidas con el virus NK_{1} BacMan. En breve, se sembraron 10K-15K células/cavidad en una placa Greiner bio-ona de 384 cavidades en medio de cultivo (DMEM con 10% de FBS), se incubaron durante la noche en CO2 a 37ºC. Para las células U2OS humanas, se mezcló 1% (v/v) de virus BacMan que porta el gen NK_{1} con células antes de plaquear. Después de aspirar el medio, las células se cargaron con indicador de calcio citoplasmático Calcium 3 dye (Molecular Devices Co.) en 30 ul/cavidad de tampón (sales equilibradas con Hank con 20 mM de Hepes) y se incubaron en CO2 a 37ºC durante 60 minutos. Luego se añadieron 10 ul/cavidad de tampón de ensayo (sales equilibradas de Hank con 20 mM de Hepes) que contenían diferentes concentraciones de compuestos a las células durante otros 30 minutos de incubación a 37ºC. Finalmente, se añadieron 10 ul/cavidad de SP en tampón de ensayo con 0,1% de BSA a las células y se leyó la señal de fluorescencia en un sistema FLIPR. Se determinaron los valores de pIC_{50} de cada compuesto por medio de una curva de inhibición de dilución 3X en 11 puntos. La potencia del antagonista (valor de fpK_{i} o valor de pK_{B}) se calculó a partir de pCI50 por la ecuación de Cheng-Prusoff o se calcula a partir de un análisis de Schild.
Se determinó la afinidad de unión con el transportador de serotonina humana (hSERT) in vitro por medio de la capacidad de los compuestos de desplazar el [^{3}H]-citalopram de las membranas derivadas de células LLCPK de porcino (ATCC.) establemente transfectadas con hSERT (hSERT-LLCPK). Para la reacción de unión, se incubaron una concentración final de 0,25 nM de [^{3}H]-citalopram (84 Ci/mmol, Amersham) con 3-5 \mug/ml de membrana celular y el compuesto por ensayar en 50 mM de Tris HCl, pH 7,7, con 120 mM de NaCl, 5 mM de KCI, 10 \muM de pargilina y 0,1% de ácido ascórbico. La reacción se realizó durante 120 min a 22ºC y se determinó a través de GF/B Unifilter (preembebido en 0,5% de PEI) usando un recolector celular. Se añadió líquido de centelleo a cada mancha filtrada y se determinó la radiactividad usando un contador de centelleo (TopCount (Packard)). La unión no específica se determinó usando un exceso de paroxetina (10 \muM) y representa aproximadamente 2-5% de la unión total. Se realizaron experimentos competitivos con determinación por duplicado para cada punto. Se determinaron los valores de pIC_{50} de cada compuesto por medio de una curva de inhibición de dilución 2X en 7 puntos. Se calculó la afinidad del inhibidor (valor de pK_{i}) a partir de pIC_{50} por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff y usando el K_{D} de [^{3}H]-citalopram determinado en experimentos por separado.
Para los compuestos representativos de la invención, se determinó la actividad inhibidora de los compuestos en hSERT in vitro usando células hSERT-LLCPK. Las células se han cultivado en placas de 96 pocillos (10000 células/pocillo). Después de 24 horas, las células se han lavado en tampón de captación (solución salina equilibrada de Hank + Hepes 20 mM) y se han preincubado durante 10 minutos a 30ºC con 50 \mul de tampón que contenía los compuestos de ensayo. Se han añadido 50 \mul de solución de [^{3}H] Serotonina (5HT) 50 nM (concentración final: [^{3}H] 5HT 25 nM) y las placas se han incubado durante 7 minutos a TA, tiempo durante el cual las células absorben el 5HT radiomarcado. La captación termina aspirando la solución y lavando rápidamente las células con tampón frío. La cantidad de 5-HT radiactivo incorporado en las células se midió añadiendo el cóctel de centelleo directamente en las células y leyendo la placa en el Top Count. Se determinaron los valores de pIC_{50} de cada compuesto por medio de una curva de inhibición de dilución 2X en 2 puntos.
La acción de los compuestos de la invención en el receptor NK_{1} y/o en el transportador de serotonina puede determinarse usando modelos animales convencionales.
La actividad antiansiedad obtenida por la administración de un compuesto de acuerdo con la invención se puede demostrar en un modelo de interacción social del gerbo, de acuerdo con el método descrito por Cheeta et al. (Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175).
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de la ansiedad definida en, pero sin restricción, el Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM), IV edición, editada por American Psychiatric Association and International Classification Diseases, 10ª revisión (-10ICD10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.
Dentro del contexto de la presente invención, el término trastorno psicótico incluye esquizofrenia, incluyendo los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295,60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una dolencia médica generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293,81) y con alucinaciones (293,82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9); Depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo principal, episodio maníaco, episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, que incluyen trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311); trastornos bipolares, que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo el trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica generalizada (293.83) que incluye los subtipos con síntomas depresivos, con episodios de tipo depresivo mayor, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con síntomas depresivos, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90).
Trastornos de ansiedad incluyendo el trastorno de ansiedad social, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo sangre-inyección-lesión, de tipo exógeno y de otros tipos), fobia social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a una enfermedad generalizada (293.84), trastorno de ansiedad inducido por fármacos, trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00).
Los compuestos de la invención también son de utilidad en el tratamiento de trastornos del sueño incluyendo trastornos del sueño primarios tales como disomnios, tales como disomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastornos del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnias como el trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y parasomnias no especificadas (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, tales como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto.
Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias, incluyendo trastornos del uso de sustancias tales como dependencia de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como la intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por consumo de alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabolizantes, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento del trastorno autista (299.00); trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01), el trastorno de falta de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hiperquinético; trastornos del comportamiento destructivo, tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de aparición en la infancia (321.81), del tipo de aparición en la adolescencia (312.82) y de aparición no especificada (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23).
Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos de la personalidad incluyendo los subtipos trastorno de la personalidad paranoide (301.0), trastorno de la personalidad esquizoide (301.20), trastorno de la personalidad esquizotípico (301.22), trastorno de la personalidad antisocial (301.7), trastorno de la personalidad borderline (fronterizo) (301.83), trastorno de la personalidad histriónico (301.50), trastorno de la personalidad narcisista (301.81), trastorno de la personalidad evitativo (301.82), trastorno de la personalidad dependiente (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra manera (301.9).
Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo comer en exceso/vomitar; bulimia nerviosa (307.51), que incluye los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50).
Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales incluyendo trastornos del deseo sexual tales como trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno de aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual, tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo, tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75); trastorno sexual por dolor, tal como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306,51); disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias, tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad sexual, tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9).
Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático, como el dolor posoperatorio; dolor de avulsión traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico tal como que el aparece en la osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia posterpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía inducida por SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, dolor de miembro fantasma; diversas formas de cefaleas tales como migraña, cefalea de tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos; odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; comezón y dolor talámico tal como dolor talámico por apoplejía.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además los compuestos de la invención también pueden ser útiles como potenciadores de la memoria y/o del conocimiento en personas sanas sin insuficiencia cognitiva y/o de la memoria. Potenciación del conocimiento incluyendo el tratamiento de la alteración del conocimiento en otras enfermedad tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y las afecciones psicóticas asociadas con la alteración cognitiva, p. ej. la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y lesión inducida por antiinflamatorios no esteroides; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; Las enfermedades inflamatorias de la vejiga como cistitis e incontinencia de urgencia e inflamación dental.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de trastornos de vejiga hiperactiva incluyendo síntomas de frecuencia urinaria, sin o con incontinencia de urgencia, nocturia y urgencia.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel, tales como la urticaria, y de trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como la rinitis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de emesis, aunque sea inducida. Por ejemplo, la emesis puede inducirse por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; enfermedad por radiación; radioterapia, por ejemplo irradiación del tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas producidas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o las liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares tales como mareo por movimiento, vértigo, desvanecimiento y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migraña; aumento de la presión intercraneal; reducción de la presión intercraneal (por ejemplo, mal de altura); analgésicos opiáceos tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) tales como GERD erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestión ácida, consumo excesivo de alimento o bebidas, acidez de estómago, ardor de estómago, sialorrea/regurgitación, acidez gástrica, tal como acidez gástrica episódica, acidez gástrica nocturna y acidez gástrica inducida por comida, dispepsia y dispepsia funcional.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) tal como GERD erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestión ácida, consumo excesivo de alimentos o bebidas, acidez de estómago, ardor de estómago, sialorrea/regurgitación, acidez gástrica, tal como acidez gástrica episódica, acidez gástrica nocturna y acidez gástrica inducida por comida, dispepsia y dispepsia funcional (tal como dispepsia de tipo úlcera, dispepsia de tipo dismotilidad y dispepsia no especificada) y estreñimiento crónico; trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmune tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención también son útiles en el trastornos disfórico premenstrual (PMDD), en el síndrome de fatiga crónica y en la esclerosis múltiple.
Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para uso en terapia, en particular en medicina humana.
También se proporciona como un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas (incluyendo sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina.
También se proporciona como un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas (incluyendo sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina.
En un aspecto más se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de depresión y/o ansiedad.
En un aspecto más se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de depresión y/o ansiedad.
Se apreciará que la referencia al tratamiento pretende incluir la profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como producto químico en bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y está formulado para la administración por cualquier vía conveniente. Estas composiciones preferiblemente están en una forma adaptada para uso en medicina, en particular en medicina humana, y convenientemente pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo.
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Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o formularse de la manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, el oído o la nariz). Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración en el ojo pueden fabricarse de una manera estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para administración a través de un dispositivo adecuado de dosificación unitaria o medida o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para la administración usando un dispositivo de liberación adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente, y la dosificación precisa estará finalmente a la discreción del médico o veterinario a cargo del caso. La dosificación también dependerá de la vía de administración y del compuesto concreto seleccionado.
Así, para la administración parenteral, una dosis diaria estará comprendida, de forma típica, en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg diarios. Para la administración oral, una dosis diaria típicamente estará dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden prepararse por los métodos generales indicados más adelante en la presente memoria. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, A, X, Y, U, Z, W, n, m, p y q tienen el significado definido para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde A-B es -C(R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})-, se pueden preparar por N-alquilación de un compuesto de la fórmula (II),
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en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y A-B es -C(R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})-, con el compuesto (III), en donde L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato o tosilato y, de ser necesario, seguido de eliminación del grupo protector de nitrógeno.
La N-alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio), con preferencia, a una temperatura que va de 0 a 25ºC.
Los compuestos de la fórmula (II) también pueden prepararse por reacción de ciclación de un compuesto de la fórmula (IX)
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en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II) y L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio.
La reacción de ciclación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio), con preferencia, a una temperatura que va de 0 a 25ºC.
Los compuestos de la fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (V)
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en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II), con un isocianato de la fórmula (VI) en donde L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato o tosilato.
La reacción de ciclación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio), con preferencia, a una temperatura que va de 0 a 25ºC.
Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar por hidrólisis de un compuesto de la fórmula (VII), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II), en presencia de un ácido inorgánico apropiado (por ejemplo, HCl) o una base (por ejemplo, KOH).
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La reacción se puede llevar a cabo en un medio acuoso a una temperatura que va de 0 a reflujo.
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Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar por reacción de un ácido carboxílico de la fórmula (VIII), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II)
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con un derivado de azida (IX) en donde R_{14} es fenilo.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, tolueno o acetonitrilo y, con preferencia, por calentamiento hasta el punto de ebullición del disolvente.
De modo alternativo, los isocianatos (VII) se pueden preparar por reacción de un derivado activado del ácido carboxílico (VIII) con azida sódica.
Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo incluyen haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado tal como tioéster o el derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como el que se usa en la química de péptidos, por ejemplo carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida.
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico tal como hidrocarbono, halohidrocarbono tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano.
Los derivados activados del ácido carboxílico (VIII) pueden prepararse por medios convencionales.
La reacción se lleva a cabo apropiadamente en un disolvente como NN-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde A-B es -CH=CR_{11}-, se pueden preparar por ciclación de un compuesto de la fórmula (X), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II),
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en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) y seguido, de ser necesario, por eliminación del grupo protector de nitrógeno.
La reacción de ciclación se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tales como alcanol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura dentro del intervalo de 20 a 60ºC.
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Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (VII), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II),
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con una amina de la fórmula (XI). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, tolueno o acetonitrilo y, con preferencia, por calentamiento hasta el punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde A-B es -CR_{10}=CH-, se pueden preparar por ciclación de un compuesto de la fórmula (XII), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (II),
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en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) y seguido, de ser necesario, por eliminación del grupo protector de nitrógeno.
La reacción de ciclación se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tales como alcanol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura dentro del intervalo de 20 a 60ºC.
Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un isocianato (XVI)
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La reacción de ciclación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio), con preferencia, a una temperatura que va de 0 a 25ºC.
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Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar por N-alquilación de un compuesto de la fórmula (V) con (XV)
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en donde L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato, tosilato.
La reacción de ciclación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio), con preferencia, a una temperatura que va de 0ºC a reflujo.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar por alquilación de la amina (XVI), con (XVII)
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en donde L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato, tosilato.
La reacción de ciclación se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio), con preferencia, a una temperatura que va de 0ºC a reflujo.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R_{2} es hidrógeno, también se pueden preparar por desalquilación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R_{2} es alquilo C_{1-4}, con clorurocarbonato de 1-cloroetilo.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprótico tales como dicloroetano, con preferencia, a una temperatura que va de 0ºC a reflujo.
Cuando R_{2a} es un grupo protector de nitrógeno, los ejemplos de grupos apropiados incluyen alcoxicarbonilo de bencilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo, fenisulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo.
La protección y la desprotección pueden realizarse usando técnicas convencionales tales como las descritas en "Protective Groups in Organic Syntesis 3rd Ed." by T.W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1999) y como se describe en los ejemplos que se muestran a continuación en este documento.
Los ácidos de la fórmula (VIII) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 200422539. Los compuestos de las fórmulas (III), (VI), (IX), (XV), (XVI) o (XVII) son compuestos asequibles en comercios o se pueden preparar por medio de métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Cuando se requiere un enantiómero o diastereómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiomérica o diastereomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
De esta manera, por ejemplo, los enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de la mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando el procedimiento de HPLC quiral.
Como alternativa, los enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) pueden sintetizarse a partir de los intermedios ópticamente activos apropiados usando cualquiera de los procesos generales descritos en este documento.
Así, en una forma de realización de la invención, los enantiómeros del compuesto de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de una amina quiral (XVI) usando cualquiera de los procesos descritos con anterioridad para preparar compuestos de la fórmula (I) a partir de la amina (XVI).
La amina quiral (XVI) puede prepararse a partir de la amina racémica correspondiente (XVI) usando cualquier procedimiento convencional tal como formación de sal con un ácido ópticamente activo adecuado tal como por ejemplo ácido di-p-toluoil-D-tartárico, ácido (S)-metoxifenilacético o ácido di-p-toluoil-L-tartárico, o usando el procedimiento de HPLC quiral.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de la base libre con una cantidad apropiada del ácido adecuado en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o un éter (por ejemplo, éter dietílico, terc-butilmetil éter o tetrahidrofurano).
Datos biológicos
La afinidad del compuesto de la invención por el receptor NK_{1} se determinó usando el método de afinidad de unión del receptor NK_{1} (ensayo de centelleo por proximidad (SPA)) medido in vitro por la capacidad de los compuestos de desplazar [^{125}I]Tyr8-sustancia P (SP) de los receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como logaritmo negativo de la constante de inhibición (pK_{i}) de ligandos del desplazador. Los valores de pKi obtenidos como media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 7 a 9.
La afinidad de los compuestos de la invención por el transportador de serotonina se determinó usando el método de afinidad de unión de hSERT y midiendo in vitro la capacidad de los compuestos de desplazar [^{3}H]-citalopram del transportador de serotonina humana recombinante expresado en membranas celulares LLCPK de riñón epitelial porcino. Los valores de la afinidad se expresan como logaritmo negativo de la constante de inhibición de los ligandos del desplazador (pK_{i}). Los valores de pKi obtenidos como media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 7,5 a 8,5.
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Ejemplos de farmacia Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar por medio del método normal como compresión directa o granulación húmeda.
Los comprimidos pueden revestirse con película con un material formador de película apropiado como, por ejemplo, Opadry, usando una técnica estándar.
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Ejemplo A
Comprimidos (compresión directa)/cápsulas
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El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina, o comprimir para formar comprimidos, usando punzones apropiados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
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Ejemplo B
Comprimidos (compresión directa)/cápsulas 
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El ingrediente activo y los excipientes intragranulares (PVP, Avicel, Crospovidona) se mezclan en un agitador principal elevado (impulsor) durante algunos minutos. La mezcla resultante se humedece, se añade el aglutinante líquido (agua) rociándolo en el polvo mientras se corren ambos agitadores, el impulsor y la cuchilla, a baja velocidad. Las partículas se dejan crecer como resultado de la emergía mecánica provista (ambos agitadores corren a alta velocidad) y se secan por calentamiento de las paredes de la cámara del granulador, se tamizan y los otros excipientes extragranulares (estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal) se añaden y luego se mezclan.
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Ejemplo C
Comprimidos/cápsulas (granulación seca) 
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La mezcla resultante se comprime para obtener comprimidos o se encapsula para obtener cápsulas.
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Ejemplo D
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La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en bolsas de plástico.
En los Intermedios y Ejemplos, a menos que se indique otra cosa:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de punto de fusión y están sin corregir. Ta se refiere a temperatura ambiente. Los espectros infrarrojos (IR) se midieron en cloroformo o soluciones de nujol en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 300400 ó 500 MHz, en un instrumento Bruker a 300 MHz y los desplazamientos químicos se informan en ppm (\delta) usando la línea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de disgregación se denominan s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se registraron a temperaturas que varían de 25 a 90ºC. Cuando se detectó más de un confórmero, se indican los desplazamientos químicos para el más abundante. Los espectros de masas (MS) se tomaron en un espectrómetro de masas cuadrupolar triple 4 II (Micromass UK) o en un espectrómero de masas Agilent MSD 1100, que funcionaba en modo de ionización ES (+) y ES (-) o sobre un espectrómetro de masas Agilent LC/MSD 1100, que funcionaba en modo de ionización ES (+) y ES (-) acoplado con un instrumento de HPLC Agilent 1100 Series [LC/MS-ES (+): el análisis se realizó sobre un Supelcosil ABZ +Plus (33 x 4,6 mm, 3 m) (fase móvil: 100% [agua + HCO_{2}H al 0,1%] durante 1 min, después de 100% [agua + HCO_{2}H al 0,1%] a 5% [agua + HCO_{2}H al 0,1%] y 95% [CH_{3}CN] en 5 min, y por último en estas condiciones durante 2 min; T = 40ºC; flujo = 1 ml/min; LC/MS-ES (-): análisis realizado en un Supelcosil ABZ +Plus (33 x 4,6 mm, 3 um) (fase móvil: 100% [agua + NH_{3} al 0,05%] durante 1 min, después de 100% [agua + NH_{3} al 0,05%] a 5% [agua + NH_{3} al 0,05%] y 95% de [CH_{3}CN] en 5 min, y por último en estas condiciones durante 2 min; T = 40ºC; flujo = 1 ml/min]. En los espectros de masas sólo se presenta un pico en el grupo de iones moleculares. Las rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco DIP360 (I = 10 cm, volumen celular = 1 ml, \lambda = 589 nm). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice se realizó sobre gel de sílice de malla 230-400 suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania, sobre cartuchos precargados Varian Mega Be-Si o sobre cartuchos de sílice Biotage precargados.
HPLC (walk-up) se refiere a análisis de HPLC realizado en un Luna C18 (fase móvil: de 100% [agua +0,05% de TFA] a 5% [agua +0,05% de TFA] y 95% [CH_{3}CN +TFA de 0,05%] en 8 min; T = 40ºC; flujo = 1 mL/min).
T.L.C. se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de 0,25 mm de gel de sílice (60F-254 Merck) y se visualiza con luz UV y/o ninhidrina. Las separaciones de las fases se realizaron usando un dispositivo de microfiltración: cartucho de separación de fases con una frita de polipropileno de Whatman and Alltech. SCX significa: cartuchos SCX (carga de 0,75 mmol/g) de Varian.
Las soluciones se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.
El cloruro de metileno se redestiló sobre hidruro de calcio y el tetrahidrofurano se redestiló sobre sodio.
En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOEt = acetato de etilo, DCE = dicloroetano; CH = ciclohexano, DCM = cloruro de metileno, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N'-dimetilformamida, Et2O = éter dietílico, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, CH3CN= acetonitrilo, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametilouronio, sat. = saturado.
Enantiómero 1 o enantiómero 2 implica un compuesto de la invención o uno de sus intermediarios como un enantiómero individual cuya configuración no fue determinada.
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Intermedio 1
[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amina
Una solución de 3-cloro-naftalencarbaldehído (1,93 g) en THF seco (12 mL) se añadió gota a gota a solución 1 M de bis(trimetilsilil)-amida de litio en THF (10,1 mL) a -30ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla amarilla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno de -30ºC a -5ºC durante 1 h, luego se enfrió hasta -60ºC y se añadió solución 1,6 M de metil-litio en Et2O (11 mL) manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción < - 55ºC. La mezcla de reacción resultante de color violeta oscuro se agitó durante 40 minutos a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se neutralizó cuidadosamente a -50ºC con HCl acuoso 2 M (30 mL) hasta pH = 2. La reacción se concentró al vacío y el residuo acuoso se lavó con 1:1 CH/Et20 (50 mL). La fase acuosa separada luego se alcalinizó (pH = 14) a 0ºC con pellets de NaOH. Esta fase acuosa básica se extrajo con Et2O (3 x 60 mL), las capas orgánicas recolectadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1,12 g) en forma de un aceite amarillo.
T.L.C.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.25 (detección con ninhidrina).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (dd, 1H); 7.94-7.85 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H); 4,80 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 189 [M-NH_{2}]^{+}.
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Intermedio 2 e Intermedio 3
[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]amina (Enantiómero 2)
y
[1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]amina (Enantiómero 1)
A una solución de intermedio 1 (1,12 g) en acetona (10 mL), se añadió una solución de ácido (S)-metoxifenilacético (0,9 g) en acetona (10 mL). La suspensión espesa se calentó a 56ºC durante 40 minutos, luego se agitó a ta durante la noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido se lavó con acetona (10 mL). El sólido (0,87 g) se trituró en acetona (10 mL) calentando a reflujo durante 1 h, enfriando hasta ta y agitando durante la noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido (0,6 g) se lavó con acetona (10 mL) y se trituró otra vez más tal como se describió con anterioridad para dar sal ácido (S)-metoxifenilacético de [1-(3-cloro-naftalen-1-il)-etil]amina (0,45 g). El sólido se agitó en una mezcla de NaHCO_{3} saturado acuoso (20 mL) y DCM (20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título intermediario 2 (0,25 g) en forma de un aceite incoloro.
Los licores madre de la precipitación y la primera trituración se recogieron, se concentraron al vacío, se trataron con NaHCO_{3} saturado acuoso (20 mL) y se extrajeron con DCM (20 mL). El aceite incoloro así obtenido (1 g) se trató con ácido (R)-metoxifenilacético (0,8 g) en acetona (8 mL) tal como se describió con anterioridad (una precipitación y dos trituraciones) para dar sal de ácido (R)-metoxifenilacético de 1-(3-cloro-naftalen-1-il)-etilamina (0,43 g). Una porción de este sólido (200 mg) se agitó en una mezcla de NaHCO_{3} saturado acuoso (10 mL) y DCM (10 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título intermedio 3 (0,100 g) en forma de aceite incoloro.
Intermedio 2 (Enantiómero 2):
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (dd, 1H); 7.94-7.85 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H); 4,80 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 189 [M-NH_{2}]^{+}.
[\alpha]_{D} = +69.7 (c=0.96, CH_{3}CN).
Condiciones analíticas de SFC (Gilson): columna: Chiralcel OD 25 x 4.6 mm; fase móvil: CO_{2}/etanol + 0,1% de isopropanol 92/8 v/v; caudal = 2.5 ml/min; P = 180 bar; T = 35ºC; detección: \lambda=225 nm): tiempo de retención = 13,8 minutos; pureza (a/a %) >99%.
Intermedio 3 (Enantiómero 1):
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (dd, 1H); 7.94-7.85 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H); 4,80 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z= 189 [M-NH_{2}]^{+}.
[\alpha]_{D} = -66.9 (c=1.065, CH_{3}CN).
Condiciones analíticas de SFC (Gilson): columna: Chiralcel OD 25 x 4.6 mm; fase móvil: CO_{2}/etanol + 0,1% de isopropanol 92/8 v/v; caudal = 2.5 ml/min; P = 180 bar; T = 35ºC; detección: \lambda=225 nm): tiempo de retención = 12.4 minutos; pureza (a/a %) >99%.
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Intermedio 4
[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amina
Una solución de 3,5-diclorobenzaldehído (54,3 g) en THF seco (300 mL) se añadió gota a gota a bis(trimetilsilil)-amida de litio (solución 1 M en THF-340 mL) a -30ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla anaranjada resultante se dejó calentar hasta -5ºC bajo agitación en una atmósfera de nitrógeno en 1 hora, luego se enfrió hasta -60ºC y se añadió metil-litio (solución 1,6 M en Et2O-290 mL) manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción < -55ºC.
La mezcla de reacción resultante de color violeta oscuro se agitó durante 1 hora a -60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se neutralizó cuidadosamente a -60ºC con solución 2 N de ácido clorhídrico (20 mL) seguido de solución 6 N de ácido clorhídrico hasta pH = 2. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo acuoso se lavó con 1:1 CH/Et2O (500 mL). La fase acuosa separada luego se alcalinizó (pH = 14) a 0ºC con pellets de NaOH. La fase acuosa básica se extrajo con Et2O (4 x 400 mL), las capas orgánicas recolectadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (60 g) en forma de un aceite amarillo. T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH, Rf = 0,5 (detección con ninhidrina).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.25-7.15 (m, 3H); 4,05 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 190 [M+H]^{+}.
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Intermedio 5 e Intermedio 6
[1-(3,5-Diclorofenil)etil]amina (enantiómero 1)
y
[1-(3,5-diclorofenil)etil]amina (enantiómero 2)
Una solución de ácido (S)-metoxifenilacético (23 g) en acetona (140 mL) se añadió a una solución de intermedio 4 (25 g) en acetona (140 mL). La suspensión espesa se calentó a 56ºC durante 1 hora, luego se agitó a ta durante la noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido se lavó con acetona (200 mL). El sólido (47 g) se trituró en acetona (500 mL) calentando a reflujo durante 1 hora, enfriando hasta temperatura ambiente y agitando durante la noche. La suspensión se filtró y el residuo sólido (29 g) se lavó con acetona (500 mL) y se trituró tres veces tal como se describió con anterioridad para dar sal de ácido (S)-metoxifenilacético de [1-(3,5-dicloro-fenil)-etil]amina (16,6 g). El sólido se agitó en una mezcla de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (200 mL) y DCM (200 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 mL), se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título intermedio 5 (8,2 g) en forma de un aceite incoloro.
Se realizó el mismo procedimiento en un lote distinto del intermedio 4 (7,5 g) para obtener el compuesto del título intermedio 5 (1,6 g); los licores madre de la precipitación se evaporaron al vacío para dar un residuo (9,5 g), que se trató con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL). El aceite incoloro así obtenido (5 g) se trató con ácido (R)-metoxifenilacético (4,3 g) en acetona tal como se describió con anterioridad (una precipitación y dos trituraciones) para dar sal de ácido (R)-metoxifenilacético de [1-(3,5-dicloro-fenil)-etil]amina (3,26 g). El sólido se agitó en una mezcla de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (50 mL) y DCM (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título intermedio 6 (1,6 g) en forma de aceite incoloro.
Intermedio 5: (Enantiómero 1)
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.25-7.15 (m, 3H); 4,05 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 190 [M+H]^{+}.
HPLC (columna: Chiral-AGP 15 cm x 2 mm, 5 \mum; volumen de inyección = 1 \muL; fase móvil: tampón de fosfato de amonio 100 mM pH = 4,4/MeOH isocrático 99/1% v/v; caudal = 0.13 ml/min; detección: \lambda = 210 nm): tiempo de retención = 5.4 minutos; pureza (a/a %) >98%.
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Intermedio 6: (Enantiómero 2)
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.25-7.15 (m, 3H); 4,05 (q, 1H); 1,35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 190 [M+H]^{+}.
HPLC (columna: Chiral-AGP 15 cm x 2 mm, 5 \mum; volumen de inyección = 1 \muL; fase móvil: tampón de fosfato de amonio 100 mM pH = 4,4/MeOH isocrático 99/1% v/v; caudal = 0.13 ml/min; detección: \lambda = 210 nm): tiempo de retención = 6.2 minutos; pureza (a/a %) >99%.
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Intermedio 7
1-(3-Cloro-1-naftalenil)metanamina
El 3-cloro-1-naftalencarbaldehído (2 g) disuelto en THF seco (12 mL) se añadió gota a gota a bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (11,5 mL) previamente enfriada a -40ºC. La mezcla amarilla resultante se agitó de -40ºC a -20ºC durante 1.5 h; luego se enfrió a -50ºC y se añadió hidruro de litio y aluminio 1 M en Et2O (10,6 mL); la mezcla se agitó a -40ºC durante 2 h, luego se neutralizó con HCl 2 N (10 mL) y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con más solución acuosa 2 N de HCl (20 mL) y se extrajo con CH/Et_{2}O 1/1 (50 mL). La fase acuosa ácida se alcalinizó a 0ºC con pellets de NaOH hasta pH = 14, luego se extrajo con éter dietílico (2 x 150 mL). La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,78 g) en forma de un sólido blanco.
T.L.C.: 8:2 de DCM/MeOH, Rf = 0,43 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z= 175 [M-NH_{2}]^{+}.
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Intermedio 8
[2,2-Bis(metiloxi)etil][1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]amina (Enantiómero 2)
Una mezcla de intermedio 2 (80 mg), 2-bromo-1,1-bis(metiloxi)etano (92 \muL) y K_{2}CO_{3} (107,5 mg) en DMF anhidra (2 ml) se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min (3 ciclos). Se añadió 2-bromo-1,1-bis(metiloxi)etano adicional (23 \muL) a la mezcla que se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min (1 ciclo). La mezcla se dejó enfriar hasta ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 9:1 a 85:15 para obtener el compuesto del título (114 mg) en forma de un aceite incoloro.
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,26 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 294 [M+H]^{+}.
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Intermedio 9
N-[(3-cloro-1-naftalenil)metil]-2,2-bis(metiloxi)etanamina
Una mezcla de intermedio 7 (100 mg), 2-bromo-1,1-bis(metiloxi)etano (74 \muL) y K_{2}CO_{3} (108 mg) en DMF anhidra (2 ml) se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt, las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 10:0 a 9:1 para obtener el compuesto del título (127 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,03 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 4,49 (t, 1H); 4,22 (s, 2H); 3,36 (s, 6H); 2,83 (d, 2H),
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Intermedio 10
[N-[(3,5-diclorofenil)metil]-2,2-bis(metiloxi)etanamina
Una mezcla de [(3,5-diclorofenil)metil]amina (100 mg), 2-bromo-1,1-bis(metiloxi)etano (123 \muL) y K_{2}CO_{3} (95 mg) en DMF anhidra (2 mL) se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min (3 ciclos). La mezcla se dejó enfriar hasta ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 9:1 a 85:15 para obtener el compuesto del título (120 mg) en forma de un aceite incoloro.
MS (ES/+): m/z = 264 [M+H]^{+}.
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Intermedio 11
N-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-2,2-bis(metiloxi)etanamina (Enantiómero 2)
Una mezcla de intermedio 6 (250 mg), 2-bromo-1,1-bis(metiloxi)etano (218 \muL) y K_{2}CO_{3} (268 mg) en DMF anhidra (2 mL) se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min (3 ciclos). La mezcla se dejó enfriar hasta ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 9:1 a 85:15 para obtener el compuesto del título (125 mg) en forma de un aceite incoloro.
MS (ES/+): m/z = 278 [M+H]^{+}.
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Intermedio 12
N-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-2,2-bis(metiloxi)etanamina (Enantiómero 1)
Una mezcla de intermedio 5 (356 mg), 2-bromo-1,1-bis(metiloxi)etano (338 \muL) y K_{2}CO_{3} (345 mg) en DMF anhidra (2 mL) se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min (3 ciclos). La mezcla se dejó enfriar hasta ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 9:1 a 85:15 para obtener el compuesto del título (125 mg) en forma de un aceite incoloro.
MS (ES/+): m/z = 278 [M+H]^{+}.
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Intermedio 13
4-(4-fluorofenil)-4-isocianato-1-metilpiperidina
El hidrocloruro de ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidincarboxílico (273 mg) se disolvió en tolueno seco (10 mL) y se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno y a ta, TEA (0,33 mL) y difenilfosforilazida (0,34 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Luego se añadieron agua y AcOEt; la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash (elución con DCM:MeOH 9:1) para obtener el compuesto del título (47 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 235 [M+H]^{+}.
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Intermedio 14
N-[2,2-bis(metiloxi)etil]-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-N'-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]urea
Una solución de intermedio 13 (70 mg), e intermedio 10 (112 mg) en THF anhidro (10 mL) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con DCM:MeOH = 97:3 a 95:5 para obtener el compuesto del título (86 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 498 [M+H]^{+}.
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Intermedio 15
N-[2,2-Bis(metiloxi)etil]-N-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-N'-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperldinil]urea (Enantiómero 1)
Una solución de intermedio 13 (40 mg), e intermedio 12 (61,7 mg) en THF anhidro (6 mL) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 3.5 h y a 70ºC durante 1 h. Se añadió intermedio adicional 12 (33 mg) en THF anhidro (0,3 ml) a la mezcla que se calentó a 70ºC durante otras 7 h. A fin de completar la reacción, se añadió tolueno anhidro (5 mL), se eliminó el THF por evaporación, se añadió intermedio 12 (47 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con DCM:MeOH = 97:3 a 95:5 para obtener el compuesto del título (42 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 95:5 de DCM/MeOH, Rf = 0,11 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 512 [M+H]^{+}.
De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para obtener el intermedio 15, se preparó el intermedio 16.
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Intermedio 16
N-[2,2-Bis(metiloxi)etil]-N-1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]-N'-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]urea (Enantiómero 2)
A partir del intermedio 13 (38 mg) e intermedio 8 (142,6 mg), se obtuvieron 47 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 528 [M+H]^{+}.
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Intermedio 17
4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinamina
TEA (1,3 mL) y difenilfosforilazida (0,98 mL) se añadieron a una suspensión de hidrocloruro de ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidincarboxílico (500 mg) en tolueno seco (40 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC y se agitó durante la noche. Luego se enfrió hasta ta y se lavó con una solución saturada acuosa de K_{2}CO_{3}. La capa acuosa se separó y la fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. Este material se suspendió en HCl 5 M (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. Luego se enfrió hasta 0ºC y se trató con solución acuosa 4 M de NaOH hasta pH = 9. La capa acuosa se extrajo con AcOEt, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron al vacío en un residuo que se purificó por cartucho de sílice (de DCM a DCM/MeOH/TEA 90:5:5) para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de una espuma blanca. T.L.C.: DCM/MeOH/TEA 8:1:1, Rf=0,34 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 209 [M+H]^{+}.
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Intermedio 18
N-(2-cloroetil)-N'-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]urea
Una solución de 1-cloro-2-isocianatoetano (38 mg), e intermedio 17 (75 mg) en THF anhidro (4 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a ta durante 8 h. Se añadieron agua y AcOEt, la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con DCM:MeOH = 97:3 a 95:5 para obtener el compuesto del título (92 mg) en forma de una espuma blanca.
T.L.C.: 9:1 de DCM/MeOH, Rf = 0,45 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 314 [M+H]^{+}.
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Intermedio 19
1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperldinil]-2-imidazolidinona
El Intermedio 18 (92 mg) se disolvió en THF seco (5 mL) y a 0ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH al 60% dispersión en aceite mineral (14 mg). La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó en estas condiciones durante 8 h. Se añadieron agua y AcOEt; la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash (elución con DCM-MeOH de 9:1 a 8:2) para obtener el compuesto del título (78 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 278 [M+H]^{+}.
\newpage
Intermedio 20
4-(Bromometil)-2-naftalencarbonitrilo
A una solución de 4-(hidroximetil)-2-naftalencarbonitrilo (200 mg) en DCE seco (5 mL), se añadieron CBr_{4} (542,8 mg) y (Ph)_{3}P, la mezcla resultante se agitó a ta durante 40 min y luego se neutralizó con 40 mL de agua. La fase acuosa se lavó con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 1:1) para dar el compuesto del título (216 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 247 [M+H]^{+}.
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Intermedios 21 y 22
4-bromo-7-fluoro-2-naftalencarboxilato de metilo
y
4-bromo-6-fluoro-2-naftalencarboxilato de metilo
Isoamilnitrito (3.56 mL) disuelto en dimetoxietano (18 mL) y una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (4,11 g) en dimetoxietano (18 mL) se añadieron ambos en corrientes separadas a una velocidad de 90 min a una solución en reflujo de éster metílico de ácido 3-bromo-cumálico (3 g) en dimetoxietano (25 mL) y una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético (21 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otra hora después de finalizadas las adiciones. Luego se redujo la temperatura hasta 50ºC y se añadió tolueno (40 mL). La mezcla luego se enfrió hasta ta, las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso 0,5 M (20 mL), metabisulfito de sodio acuoso al 5% (20 mL), agua (20 mL), HCl acuoso 2 M (20 mL) y finalmente agua (20 mL). Luego se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash Biotage eluyendo con CH:AcOEt = 95:5 para dar el compuesto del título 21 (625 mg) y el compuesto del título 22 (547 mg) en forma de aceites amarillos.
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Intermedio 21
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,67.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,48 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,27 (dd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7.46 (td, 1H);3.96 (s, 3H).
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Intermedio 22
T.L.C.: 7:3 de CH/AcOEt, Rf = 0,60.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,53 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,94 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,34 (td, 1H); 3,96 (s, 3H).
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Intermedio 23
Ácido 4-bromo-7-fluoro-2-naftalencarboxílico
Intermedio 21 (970 mg) se disolvió en THF (20 mL) y agua (10 mL) y luego se añadió LiOH H_{2}O (577 mg). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Luego se enfrió hasta ta y se añadió solución acuosa 2 M de HCl. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (850 mg) en forma de un sólido amarillo.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 13,4 (s a, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8.07 (dd, 1H);7.71 (td, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
Ácido 4-bromo-6-fluoro-2-naftalencarboxílico
Intermedio 22 (3,89 g) se disolvió en THF (60 mL) y agua (30 mL) y luego se añadió LiOHH_{2}O (2,32 g). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Luego se enfrió hasta ta y se añadió solución acuosa 2 M de HCl. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (3,4 g) en forma de un sólido amarillo.
HPLC(LC/MS): t_{R} = 4.00 min
MS (ES/-): m/z=267 [M-H]^{-}.
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Intermedio 25
4-Bromo-7-fluoro-N-hidroxi-2-naftalencarboxamida
Intermedio 23 (850 mg) se disolvió en DMF (3 mL) y luego se añadieron TBTU (1,32 g) y DIPEA (1,9 mL). La mezcla se agitó durante 30 min bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (286 mg); después de agitar durante 2 h, se añadió solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica luego se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO_{3}, se secó y se evaporó al vacío para dar un crudo que se trituró con pentane para obtener el compuesto del título (360 mg) en forma de un sólido blancuzco.
MS (ES/+): m/z = 284 [M+H]^{+}.
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Intermedio 26
4-Bromo-7-fluoro-2-naftalencarbonitrilo
Intermedio 25 (360 mg) se suspendió en fluorobenceno (11 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a ta y se vertió gota a gota tribromuro de fósforo (358 \muL) en la mezcla durante 5 min. La suspensión se calentó a reflujo a 80ºC durante 18 h; luego se enfrió hasta ta y se añadió solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash biotage eluyendo con CH:AcOEt = 98:2 para obtener el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido marrón pálido.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,66 (s, 1H); 8,32 (dd, 1H); 8,28(d, 1H); 8,01 (dd, 1H); 7,84 (dt, 1H).
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Intermedio 27
4-Bromo-6-fluoro-2-naftalencarbonitrilo
Una solución de intermedio 24 (3,2 g), TBTU (4,58 g) y DIPEA (3,19 mL) en DMF anhidra (50 ml) se agitó a ta durante 1 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,1,1,3,3,3-Hexametildisilazano (5,02 mL) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se lavó con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3}, con una solución acuosa 2 M de HCl, y luego la capa orgánica se secó, se concentró al vacío para obtener un compuesto intermedio (3,15 g) que se disolvió en cloruro de tionilo (45 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (1.66 g).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,18 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,43 (td, 1H).
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Intermedio 28
4-Etenil-7-fluoro-2-naftalencarbonitrilo
Una solución de intermedio 26 (25 mg), TETRAKIS (trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg), tributil(etenil)estannano (32 \muL) y un cristal de hidroquinona en tolueno seco (1 mL) se calentó a 110ºC durante 4 h. La mezcla luego se enfrió hasta ta y se añadieron solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y AcOEt; la fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa al 10% de KF, se secó y se evaporó al vacío para dar el crudo. Luego se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 9:1, para dar el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido amarillo.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,51 (s, 1H); 8,40 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,70 (td, 1H); 7,57 (dd, 3H); 6,07 (d, 1H); 5,65 (d, 1H).
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Intermedio 29
4-Etenil-6-fluoro-2-naftalencarbonitrilo
Una solución de intermedio 27 (1,66 g), TETRAKIS (trifenilfosfin)paladio (0) (485 mg), tributil(etenil)estannano (2,34 mL) y un cristal de hidroquinona en tolueno seco (50 mL) se calentó a 110ºC durante 4 h. La mezcla luego se enfrió hasta ta y se añadieron solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y AcOEt; la fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa al 10% de KF, se secó y se evaporó al vacío para dar el crudo. Luego se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 95:5 a 9:1, para dar el compuesto del título (1,21 g) en forma de un sólido amarillo.
T.L.C.: 95:5 de CH/AcOEt, Rf = 0,39.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,13 (s, 1H); 7,91 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,38 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 5,61 (d, 1H).
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Intermedio 30
7-Fluoro-4-formil-2-naftalencarbonitrilo
Intermedio 28 (14 mg) se disolvió en THF (1,5 mL) y agua (0,3 mL); se añadieron solución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (22 \muL) y peryodato de sodio (30 mg) y la solución se agitó vigorosamente a ta y bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Luego se añadió una solución al 5% de metabisulfito de sodio en solución saturada acuosa de NaHCO_{3}; la fase orgánica se extrajo con AcOEt, se secó y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,38 (s, 1H); 9,23 (dd, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8.03 (dd, 1H); 7.87 (td, 1H).
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Intermedio 31
6-Fluoro-4-formil-2-naftalencarbonitrilo
Intermedio 29 (100 mg) se disolvió en THF (3 mL) y agua (1 mL); se añadieron solución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (310 \muL) y peryodato de sodio (217 mg) y la solución se agitó vigorosamente a ta y bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h. A continuación, se añadió una solución al 5% de metabisulfito de sodio en una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}; la fase orgánica se extrajo con AcOEt, se secó y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (99 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 10,31 (s, 1H); 9,00 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.50 (td, 1H).
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Intermedio 32
4-(Bromometil)-7-fluoro-2-naftalencarbonitrilo
Intermedio 30 (540 mg) se disolvió en MeOH (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (102 mg) en porciones. Después de 1 h, se añadió solución saturada acuosa de NH4Cl y la solución se agitó durante ½ h. A continuación, se agregó AcOEt y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash con CH:AcOEt = 9:1 para obtener el compuesto del título un compuesto intermedio {MS (ES/+): m/z=202 [M+H]^{+}} (383 mg) en forma de un sólido blanco.
Una porción de este compuesto (200 mg) se suspendió en DCE (10 mL) a ta y bajo una atmósfera de nitrógeno; luego se añadieron trifenilfosfina (524 mg) y tetrabromuro de carbono (498 mg) y la solución se agitó en estas condiciones durante 2 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 99:1 a 9:1 para obtener el compuesto del título (130 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,2 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,53 (td, 1H); 4,86 (s, 2H).
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Intermedio 33
4-(Bromometil)-6-fluoro-2-naftalencarbonitrilo
Intermedio 31 (8300 mg) se disolvió en MeOH (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (158 mg) en porciones. Después de 1 h, se añadió solución saturada acuosa de NH4Cl y la solución se agitó durante ½ h. A continuación, se agregó AcOEt y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash con CH:AcOEt = 9:1 para obtener el compuesto del título un compuesto intermedio {MS (ES/+): m/z=202 [M+H]^{+}} (383 mg) en forma de un sólido blanco.
Una porción de este compuesto (180 mg) se suspendió en DCE a ta y bajo una atmósfera de nitrógeno; luego se añadieron trifenilfosfina (473 mg) y tetrabromuro de carbono (450 mg) y la solución se agitó en estas condiciones durante 2 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH:AcOEt = 99:1 a 9:1 para obtener el compuesto del título (124 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,2 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,43 (td, 1H); 4,83 (s, 2H).
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Ejemplo 1 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
El Intermedio 14 (86 mg) se disolvió en MeOH (2,5 mL) y se añadió solución acuosa 2 M de HCl (2,5 mL). La mezcla se calentó a 60ºC durante 0,5 h, luego se eliminaron los disolventes por evaporación al vacío. DCM y solución acuosa 2 N de NaOH se añadieron al residuo crudo y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con DCM:MeOH = 9:1 a 80:20 para obtener el compuesto del título (75 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (-CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (s, 1H); 7,29 (s, 2H); 7,23 (dd, 2H); 7,04 (m, 2H); 6.45 (2d, 1H); 6,28 (2d, 1H); 4,74 (s, 2H); 2,95 (s ancho, 4H); 2.5/2.3 (m, 4H); ; 2.4 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 434 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
El Ejemplo 1 (150 mg) se disolvió en Et2O (10 mL), se enfrió hasta 0ºC y se trató con solución 1 M de HCl en Et20 (0,42 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, luego se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (148,0 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta 12 (ppm) 9.8-9.6 (br, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,34 (s, 2H); 7,20 (dd, 2H); 7,00 (m, 2H); ; 6.5 (2d, 1H); 6,20 (2d, 1H); 4,55 (s, 2H); 2,90 (s ancho, 4H); 2,5 (m, 4H); 2.4 (s, 3H).
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Ejemplo 3 1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
Una mezcla del Ejemplo 2 (11 mg), cloruro carbonato de 1-cloroetilo (4 \muL) y TEA (6,5 \muL) en 1,2-dicloroetano anhidro (100 \muL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadieron cloruro carbonato de 1-cloroetilo adicional (3x4 \muL) y TEA (3x6,5 \muL) durante las siguientes 5 h mientras se agitaba. La mezcla se concentró al vacío, se añadió MeOH (200 \muL) al residuo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se agregaron DCM y una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} al residuo crudo y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM:MeOH = 95:5 a 9:1, luego 8:2 con 0,5% de NH_{4}OH) para obtener el compuesto del título (5,8 mg) en forma de una espuma blanquecina.
T.L.C.: DCM/MeOH 8:2 con 0,5% de NH_{4}OH Rf=0.45 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 420 [M+H]^{+}.
HPLC (creciente): t_{R}= 4.27 min.
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Ejemplo 4 1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Enantió- mero 1)
Intermedio 15 (42 mg) se disolvió en MeOH (1,4 mL) y se añadió solución acuosa 2 M de HCl (1,4 mL). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h, luego se eliminaron los disolventes por evaporación al vacío. DCM y solución acuosa 2 N de NaOH se añadieron al residuo crudo y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash eluyendo con DCM:MeOH = 9:1 a 8:2 para obtener el compuesto del título (32 mg) en forma de una espuma blanca. T.L.C.: 95:5 de DCM/MeOH, Rf = 0,13 (detección con ninhidrina).
MS (ES/+): m/z = 448 [M+H]^{+}.
De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para obtener el Ejemplo 4, se preparó el Ejemplo 5.
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Ejemplo 5 1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Enan- tiómero 2)
A partir del intermedio 16 (47 mg), se obtuvieron 38 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 464 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 Hidrocloruro de 1-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Enantiómero 1)
El Ejemplo 4 (32 mg) se disolvió en Et20 (1.4 mL), se enfrió hasta 0ºC y se trató con solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,128 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos, luego se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título 22 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,98 (s a, 1H); 7,50 (s ancho, 1H); 7,19 (s ancho, 2H); 7,13 (t, 2H); 7,06 (m, 2H); 6,99 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 5,20 (q, 1H); 3,47 (ma, 2H); 3,14-2,85 (ma, 4H); 2,79 (s, 3H); 2,27 (m, 2H); 1,62 (d, 3H),
MS (ES/+): m/z = 448 [M+H]^{+}.
HPLC (creciente): t_{R} = 4.39 min.
De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para obtener el Ejemplo 6, se preparó el Ejemplo 7.
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Ejemplo 7 Hidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-1-naftalenil)etil]-3-r4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Enantiómero 2)
A partir del Ejemplo 5 (38 mg), se obtuvieron 32 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,10 (s a, 1H); 8,09(d,1H); 8,02 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 6,83 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 5,95 (q, 1H); 3,48 (ma, 2H); 3,1-2,5 (ma, 4H); 2,75 (s ancho, 3H); 2,3 (bt, 2H); 1,72 (d, 3H),
MS (ES/+): m/z = 464 [M+H]^{+}.
HPLC (creciente): t_{R} = 4.55 min.
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Ejemplo 8 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-imidazolidinona
Intermedio 19 (45 mg) se disolvió en DMF seca (5 mL) y, bajo una atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, se añadió NaH 60% dispersión en aceite mineral (8 mg) y la solución se agitó durante 20 min. Luego se añadió 1,3-dicloro-5-(clorometil)benceno (34 mg) y la solución se agitó a ta durante 8 h. Se agregaron agua y AcOEt; la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía flash (elución con DCM-MeOH de 9:1 a 8:2) para obtener el compuesto del título (12 mg) en forma de una espuma blanca.
MS (ES/+): m/z = 436 [M+H]^{+}.
RMN (-CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,4 (m, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,15 (s, 2H); 7,04 (t, 2H); ; 4.30 (s, 2H); 3,1 (s ancho, 4H); 2,85 (ma, 2H); 2.70 (bm, 2H);2.4 (t, 2H); ; 2.35 (s, 3H), 2.15 (bt, 2H).
De acuerdo con el mismo procedimiento descrito para obtener el Ejemplo 8, se prepararon los Ejemplos 9, 10, 11 y 12.
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Ejemplo 9 4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo
A partir del Intermedio 19 (50 mg) e intermedio 20 (44 mg), se obtuvieron 32 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,3 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,7 (td, 1H); 7,7 (td, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4 (dd, 2H); 7,0 (t, 2H); 4,8 (s, 2H); 3,1 (s, 4H); 2,9 (s, 4H); 2,6 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3 (a, 2H).
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Ejemplo 10 7-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo
A partir del Intermedio 19 (30 mg) e intermedio 32 (26 mg), se obtuvieron 32 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,3 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 7.6 (dtd, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4 (dd, 2H); 7,0 (t, 2H); 4,8 (s, 2H); 3,1 (s, 4H); 2,9 (s, 4H); 2,6 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3 (a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 6-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo
A partir del Intermedio 19 (30 mg) e intermedio 33 (26 mg), se obtuvieron 32 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,3 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8.0 (dd. 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,0 (t, 2H); 4,8 (s, 2H); 3,1 (s, 4H); 2,8-3,0 (b, 4H); 2,2 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2 (a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 1-[(3-cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
Una solución de intermedio 9 (40 mg) e intermedio 13 (33,5 mg) en THF anhidro (3 mL) se procesó por irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min (2 ciclos). El disolvente se eliminó al vacío para dar un crudo que se purificó por un instrumento de preparación dirigida de masa de Waters (System Fraction Lynx^{TM}) realizado en una X Terra Prep MS C 18 (30 x 150 mm; 10 \mum) (fase móvil: de 99% [agua +0,1% de HCO_{2}H] y 1% [CH_{3}CN +0,1% de HCO_{2}H] a 100% [CH_{3}CN +0,1% de HCO_{2}H] en 8 min y 30''; 100% [CH_{3}CN + 0,1% de HCO_{2}H] durante 6 min; de 100% [CH_{3}CN + 0,1% de HCO_{2}H] a 99% [agua + 0,1% de HCO_{2}H] y 1% [CH_{3}CN + 0,1% de HCO_{2}H] en 30''; 99% [agua + 0,1% de HCO_{2}H] y 1% [CH_{3}CN + 0,1% de HCO_{2}H] durante 12''); T=rt; caudal = 40 ml/min; detección UV: 210-400 nm; modo de detección de MS: ES (+)/ES (-), rango de masa: 100-900] para obtener un compuesto intermedio (22 mg) en forma de un aceite incoloro.
Este intermedio se disolvió en MeOH (1,5 mL) y se añadió solución acuosa 2 M de HCl (1,5 mL). La mezcla se calentó a 60ºC durante 0,5 h, luego se eliminaron los disolventes por evaporación al vacío. El crudo obtenido se coevaporó con Et2O y CH3CN para obtener un compuesto (21 mg), cuya porción (15 mg) se disolvió en DCM (2 mL). Luego se añadió solución saturada acuosa 2 M de K_{2}CO_{3} (1,5 mL) y de la separación de fases y la evaporación del disolvente orgánico, se obtuvo el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,94 (d, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,24(m, 1H); 7,14 (dd, 2 H); 6,95 (t, 2H); 6,35 (d, 1H); 6,12 (d, 1H), 5,14 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,28 (m, 4H); 2,28 (m, 3H).

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
23
en donde:
\bullet R representa un grupo seleccionado de:
24
en donde R_{6} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4} o trifluorometilo y p es 2 ó 3 o R_{6} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o trifluorometilo y p es 0 ó 1;
\bullet R_{1} representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo C_{2-4}, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C_{1-4};
\bullet R_{2} representa hidrógeno o (CH_{2})qR_{7};
\bullet R_{3} y R_{4} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\bullet R_{5} representa:
fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno, S(O)ralquilo C_{1-4} o un fenilo sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4};
naftilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4};
un grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4} o
R_{5} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_{1-4};
\bullet R_{7} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, amina, alquil C_{1-4-}amina, (alquil C_{1-4})_{2}amina, OC(O)NR_{8}R_{9} o C(O)NR_{8}R_{9};
\bullet R_{8} y R_{9} representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
\bullet -A-B- es un radical bivalente de la fórmula (v), (vi) o (vii)
(v)-CH=C(R_{11})-
(vi)-(-CR_{10})=CH-
o
(vii)-C(R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})-
en donde R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\bullet n es 1 ó 2;
\bullet q es un número entero de 1 a 4;
\bullet r es 1 ó 2;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno (por ejemplo, flúor) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo).
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{1} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{5} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o 2 grupos seleccionados de ciano, metilo, cloro, bromo o flúor o R_{5} es naftilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, metilo, cloro, bromo o flúor.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo).
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en donde R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} son hidrógeno o metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en donde R es fenilo sustituido con un flúor, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), R_{3} es hidrógeno, R_{4} es hidrógeno o metilo, R_{5} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados, de modo independiente, de ciano, cloro, bromo o flúor, R_{10}, R_{11}, R_{12} o R_{13} son hidrógeno y n es 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-imidazolidinona;
4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;
7-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;
6-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;
1-[(3-cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
y enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato o citrato) y sus solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas (incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de la recaptación de serotonina.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 en el tratamiento de condiciones mediadas por taquiquininas (incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por inhibición selectiva de la proteína transportadora de la recaptación de serotonina.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 en mezcla con uno o varios portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y -A-B- es -C(R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})- con el compuesto (III) en donde L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato o tosilato,
25
para obtener un compuesto de la fórmula (1), en donde -A-B- es -C(R_{12})(R_{10})-C(R_{11})(R_{13})-;
(b) ciclación de un compuesto de la fórmula (X), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y -A-B- es -CH=C(R_{11})-,
26
en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso), para obtener un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -A-B- es -CH=C(R_{11})-;
(c) ciclación de un compuesto de la fórmula (XII), en donde R_{2a} tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y -A-B- es -C(R_{10})=CH-
27
en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso), para obtener un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -A-B- es - -C(R_{10})=CH-;
seguido, de ser necesario o deseado, por reacción del producto de los procesos (a), (b), o (c) que comprende una o varias de las siguientes etapas:
(i) eliminación de cualquier grupo protector;
(ii) aislamiento del compuesto en forma de una de sus sales o solvatos;
(iii) separación de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados en sus enantiómeros.
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