ES2307169T3 - Derivados 4-alquil y 4-alcanoil piperidina sustituidos y su uso como antagonistas de la neuroquinina. - Google Patents

Derivados 4-alquil y 4-alcanoil piperidina sustituidos y su uso como antagonistas de la neuroquinina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) (Ver fórmula) las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, donde: n es un entero, igual a 1; m es un entero, igual a 1; cada R 1 independientemente uno de otro, es seleccionado del grupo Ar 1 , Ar 1 -alquil y di(Ar 1 )-alquil; R 4 es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; Z es un radical bivalente -(CH2)r , donde r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5 y donde un radical -CH2- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O; o R 4 y Z son tomados juntos para formar un radical trivalente =CH-(CH2)r - 1, donde r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5 y donde un radical -CH2- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O; P es un entero igual a 1; Q es O o NR 3 X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR 3 -; cada R 3 independientemente de uno u otro, es hidrógeno o alquil; R 2 es alquil, Ar 2 , Ar 2 -alquil Het 1 , Het 1 -alquil, q es un entero, igual a 0 ó 1; j es un entero, igual a 1; k es un entero, igual a 0 ó 1; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=O) o -SO2-; cada Alk representa...

Description

Derivados 4-alquil y 4-alcanoil piperidina sustituidos y su uso como antagonistas de la neuroquinina.
Campo de la invención
Esta invención concierne a derivados 4-alquil y 4-alcanoil piperidina sustituidos que tienen actividad antagonista a la neuroquinina, en particular actividad antagonista a NK_{1} y una actividad antagonista combinada NK_{1}/NK_{3}, las mezclas que los componen y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia, emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable(IBS), alteraciones en el ritmo circadiano, preeclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos en la micción como la incontinencia urinaria.
Antecedentes de la invención
Las taquiquininas pertenecen a la familia de péptidos pequeños que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol Pharmacol. 73:908- 914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli y otros, Pharmacol Rev. 46 (1994)). Ellos comparten una secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Las taquiquininas liberadas desde las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas se cree que están implicadas en la inflamación neurogénica. En el cordón espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden jugar un papel en la transmisión del dolor/percepción y en algunos reflejos autónomos y de comportamiento. La tres mayores taquiquininas son Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) con afinidad preferencial para tres subtipos de receptores de neuroquininas diferentes, calificados como NK_{1}, NK_{2}, y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales en receptores clonados sugieren una interacción cruzada funcional fuerte entre las 3 taquiquininas y sus correspondientes receptores de neuroquininas (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci 18: 351-355 (1997)).
Las diferencias de las especies en la estructura de receptores NK_{1} son responsables por las diferencias de potencia de los antagonistas NK_{1} relacionados a las especies (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli y otros, Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). El receptor NK_{1} humano es muy parecido al receptor NK_{1} de cobayos y jerbos pero difiere marcadamente del receptor NK_{1} de roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquinina ha conducido hasta el momento a una serie de compuestos peptídicos de los cuales podría ser anticipado que ellos también son metabólicamente lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. y otros, DN&P 8(1):5-23 (1995)).
Las taquiquininas están involucradas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados a stress), emésis, respuesta inflamatoria, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Los antagonistas de neuroquinina son desarrollados para indicaciones como emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones en el ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos urinarios y nocicepción. En particular, los antagonistas NK_{1} tienen un elevado potencial terapéutico en emésis y depresión y los antagonistas NK_{2} tienen un elevado potencial terapéutico en tratamientos de asma. Los antagonistas NK_{3} parecen jugar un papel en el tratamiento del dolor/inflamación (Giardina, G. y otros. Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939-960 (2000)) y esquizofrenia.
Esquizofrenia
El antagonista NK_{3} SRl42801 (Sanofi) recientemente fue mostrado tener actividad antisicótica en pacientes esquizofrénicos sin afectación de los síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, December 2001). La activación de los receptores NK_{1} causa ansiedad, eventos estresantes que provocan niveles plasmáticos elevados de sustancia P (SP) y antagonistas NK_{1} se reportan como ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista NK_{1} de la Merck, MK-869 muestra efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no fueron concluyentes debido a una elevada velocidad de respuesta a placebo. Además, el antagonista NK_{1} de la Glaxo-Welcome (S)- GR205,171 fue mostrado que aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal pero no en el estriato (Lejeune y otros. Soc. Neurosci., Noviembre 2001). Es por lo tanto hipotético que el antagonista NK_{3} en combinación con el antagonista NK_{1} podría ser beneficioso contra los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
Ansiedad y depresión
La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna con una elevada y todavía en aumento prevalencia, particularmente en los miembros más jóvenes de la población. El tiempo de vida de las tasas de prevalencia de la depresión profunda (MDD, DSM-IV) es actualmente estimada en 10-25% para mujeres y 5-12% para hombres, según el cual alrededor del 25% de los pacientes el tiempo de vida de la MDD es recurrente, sin caer en la recuperación inter-episodio y la superposición en el trastorno distímico. Existe una elevada co-morbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en población más joven de elevada asociación con el abuso de fármacos y alcohol. En vistas del hecho de que la depresión afecta principalmente a la población entre 18-44 años de edad, por ejemplo, la población más productiva, es evidente que esta impone una pesada carga en las personas, las familias y la sociedad en su conjunto.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, el tratamiento con antidepresivos es indiscutiblemente el más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos al mercado en el transcurso de los últimos 40 años. No obstante, ninguno de los actuales antidepresivos satisface todos los criterios de un fármaco ideal (elevada eficacia terapéutica y profiláctica, rápido inicio de acción, totalmente satisfactoria a corto y largo plazo de seguridad, farmacocinética simple y favorable) o está, sin efectos colaterales que de una u otra manera limita su uso a todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.
Dado que ningún tratamiento de la causa de la depresión existe en la actualidad, ni aparece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes; el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda eludir cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles se justifica.
Varios hallazgos indican la implicación de SP en estados de ansiedad relacionadas con el estrés. La inyección centralizada/céntrica de SP induce una respuesta cardiovascular parecida a la clásica reacción "lucha o fuga" caracterizada fisiológicamente por la dilatación vascular en músculos esqueléticos y disminución del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular es acompañada de una respuesta del comportamiento observada en roedores después de estímulos tóxicos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). En ratones, agonistas y antagonistas NK_{1} centralmente administrados son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira y otros, Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad de antagonistas NK_{1} para inhibir lo descomunalmente inducido por SP (o por choque eléctrico; Ballard y otros, Trends Pharmacol. Sci 17:255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en jerbos desempeña descomunalmente el papel como una señal de alerta o de advertencia a congéneres.
El receptor NK_{1} ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los temidos caminos de tratamiento del cerebro, incluyendo la amígdala, hipocampo, septum, hipotálamo, y periacueducto gris. Además, la sustancia P es liberada centralmente en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos y la transmisión neuro-asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar participando en la ansiedad, temor, y los trastornos emocionales que acompañan a trastornos afectivos como la depresión y la ansiedad. En apoyo de esta opinión, cambios en la sustancia P contenida en regiones cerebrales discretas pueden ser observados en respuesta a estímulos estresantes (Brodin y otros, Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
La inyección centralizada de mimetizadores de la sustancia P (agonistas) induce una variedad de alteraciones en el comportamiento defensivo y cardiovascular incluyendo la aversión condicionada al sitio (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)), respuesta sobresaltada a una acústica potenciada (Krase y otros, Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), angustia para las vocalizaciones, comportamiento de fuga (Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998)) y ansiedad sobre el laberinto más elevado (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaron la función motora y la coordinación en el aparato rotatorio o de ambulación en una actividad enjaulada. La hiporegulación de la biosíntesis de la sustancia P ocurre en respuesta a la administración de conocidas fármacos ansiolíticas y antidepresivos (Brodin y otros, Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama y otros, Brain. Res. 739:70-78 (1996)). Del mismo modo, una respuesta de vocalización inducida por agonista NK_{1} centralmente administrados en cobayas puede ser antagonizada por los antidepresivos como la imipramina y la fluoxetina, así como el L-733,060, un antagonista NK_{1}. Estos estudios proporcionan evidencias sugiriendo que el bloqueo de los receptores centrales NK_{1} pueden inhibir el estrés psicológico de un modo parecido a los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los efectos colaterales de los medicamentos actuales.
Emésis
La náusea y el vómito están dentro de los más angustiosos efectos colaterales de la quimioterapia de cáncer. Estos reducen la calidad de vida y pueden causar en los pacientes el retardo o rechazo, a fármacos potencialmente curativas (Kris y otros, J. Clin. Oncol, 3:1379-1384 (1985)). La incidencia, intensidad y patrón de emésis está determinado por diferentes factores, como el agente quimioterapéutico, dosis y vía de administración. Típicamente, la emésis temprana o aguda comienza dentro de las primeras 4 h después de la administración de la quimioterapia, alcanzando un pico entre las 4 y 10 h, y disminuyendo desde las 12 a las 24 h. La emésis retardada (desarrollada después de las 24 h y continuando hasta los días 3-5 post-quimioterapia) es observada con la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos de elevada emetogenicidad (nivel 4 y 5 de acuerdo con Hesketh y otros, J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)). En humanos, estos tratamientos anti cancerígenos de elevada emetogenicidad, incluyendo cis-platino, inducen emésis aguda en > 98% y la emésis retardada en 60-90% de pacientes con cáncer.
Modelos animales de quimioterapia como emésis inducida por cisplatino en hurones (Rudd y Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor y Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996)) han pronosticado satisfactoriamente la eficacia clínica de los antagonistas receptor 5-HT3. A pesar de A pesar de que este descubrimiento conduce a una terapia satisfactoria para el tratamiento de enfermedades inducidas por quimioterapia y radiación en pacientes con cáncer, los antagonistas 5-HT3 como ondansetron y granisetron (puede o no asociarse con dexametasona) son efectivos en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 h) pero puede sólo reducir el desarrollo de la emésis retardada (> 24 h) con una eficiencia pobre(De Mulder y otros, Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos comúnmente más efectivos para la prevención de ambas emésis aguda y retardada, aún el 50% de los pacientes sufren de vómitos retardados y/o náuseas (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
A diferencia de los antagonistas 5-HT3, los antagonistas NK_{1} como CP-99,994 (Piedimonte y otros, L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) y aprepitante (también conocido como MK-869 o L-754,030; Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999)) ahora han sido mostrados como inhibidores no sólo de la fase aguda sino también de la retardada de la emésis inducida por cisplatino en animales (Rudd y otros, Br. J. Pharmacol 119:931-936 (1996); Tattersall y otros, Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). Los antagonistas NK_{1} han sido también demostrados como reductores de la emésis "retardada" en ausencia de una terapia concomitante (Cocquyt y otros, Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari y otros, N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Cuando administrado junto con dexametasona y antagonistas 5-HT3, además de, antagonistas NK_{1} (como MK-869 y CJ-11,974, también conocido como Ezlopitant) han sido mostrados como productores de efectos adicionales en la prevención de emésis aguda (Campos y otros, J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh y otros, Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores centrales de neuroquinina NK_{1} desempeñan un papel principal en la regulación de la emésis. Los antagonistas NK_{1} son activados contra una amplia variedad de estímulos eméticos (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall y otros, Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696-709 (2002)). Los compuestos son sugeridos para actuar bloqueando los receptores centrales de NK_{1} en el núcleo del tracto solitario. Excepto para el antagonismo de NK_{1}, la penetración al SNC es por consiguiente un prerrequisito para la actividad antiemética de estos compuestos. La emésis inducida por Loperamida en hurones puede ser empleada como un modelo de tamizaje rápido y confiable para la actividad antiemética de los antagonistas NK_{1}. La evaluación adicional de su valor terapéutico en el tratamiento de ambas fases aguda y retardada de la emésis inducida por cisplatino ha sido demostrada en un modelo establecido para hurones (Rudd y otros, Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). Este modelo estudia ambas emésis aguda y retardada después de cisplatino y ha sido validado en término a su sensibilidad para antagonistas receptores 5-HT3, glucocorticoides (Sam y otros, Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001)) y otros retos farmacológicos. Es poco probable que algún futuro antiemético pudiera encontrar aceptación clínica al no ser un tratamiento satisfactorio para ambas fases aguda y retardada de la emésis.
Dolor visceral y Síndrome del intestino irritable (IBS)
La sensación visceral se relaciona con toda la información sensorial que se origina en las vísceras (corazón, pulmones, tracto GI, tracto hepatobiliar y tracto urogenital), y es trasmitido para el sistema nervioso central resultando en una percepción concisa. Ambos el nervio vago vía ganglio nodoso y los nervios aferentes simpáticos primarios vía ganglios de la raíz dorsal (DRG) y neuronas de segundo orden en el cuerno dorsal sirven como caminos iniciales a través la información sensorial visceral es trasmitida al tallo cerebral y a la corteza viscero-somática. El dolor visceral puede ser causado por procesos neoplásicos (por ejemplo cáncer de páncreas), inflamación (por ejemplo colecistitis, peritonitis), isquemia y obstrucción mecánica (por ejemplo cálculo en la uretra).
El pilar del tratamiento médico para el dolor visceral unido a trastornos orgánicos (en caso de cáncer de las vísceras) aún focaliza a los opiáceos.
Evidencias recientes sugieren que trastornos viscerales no orgánicos como síndrome de irritación intestinal (IBS), dolor de pecho no-cardíaco (NCCP) y dolor pélvico crónico pueden originarse a partir de un estado de "hiperalgia visceral". Ésta es definida como una condición en la cual el estímulo fisiológico, visceral no doloroso (por ejemplo distensión intestinal) conduce a una percepción concisa del dolor debido a la disminución del umbral para el dolor. La hiperalgesia visceral puede reflejar un estado de reposición permanente, post-inflamatorio del umbral para la despolarización de membrana en sinapsis neuronal dentro del camino sensorial visceral. La inflamación inicial puede ocurrir en la periferia (por ejemplo gastroenteritis infecciosa) o en el sitio de integración de la información sensorial visceral (inflamación neurogénica en el cuerno dorsal). Ambos SP y péptidos asociados al gen de la calcitonina (CGRP) han sido mostrados que actúan como neuropéptidos pro-inflamatorios en la inflamación neurogénica.
La hiperalgesia visceral es actualmente considerada como uno de los principales blancos para el desarrollo del fármaco propuesto para el tratamiento de enfermedades intestinales, las cuales ocurren en el 15 al 25% de la población del occidente. Ellos constituyen un enorme problema socioeconómico en términos de costos de cuidados médicos, costos de prescripción y ausentismo. Opciones actuales de tratamientos incluyen antiespasmódicos (IBS y NCCP), agentes promovedores (por ejemplo tegasorod en IBS-constipación), laxantes (IBS-constipación), y loperamida (IBS-diarrea), entre otros. Ninguna de estas propuestas ha mostrado ser muy efectiva, particularmente en el tratamiento del dolor. Bajas dosis de antidepresivos tricíclicos y SSRIs son empleados en tratar la hiperalgesia visceral en IBS predominando el dolor, pero ambas clases de compuestos pueden tener efectos considerables sobre el transporte en el colon. Investigaciones en curso en este campo han identificado un considerable número de blancos moleculares que podrían servir para el desarrollo de fármacos en la hiperalgesia visceral. Estas incluyen receptores NK, el receptor CGRP, receptores 5-HT3, receptores de glutamato, y el receptor opioide kappa. Lo ideal sería, un "compuesto analgésico visceral" que debería bloquear la transferencia sensorial creciente desde las vísceras hasta el SNC sin afectar la homeostasis fisiológica normal del tracto GI con relación a la actividad motora propulsora, absorción y secreción, y sensación. Existe una evidencia convincente enlazando taquiquinina a señales nociceptivas viscerales. Un número de publicaciones preclínicas sobre el papel de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en el dolor visceral y la hiperalgesia visceral indican discrepancia entre la implicación de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en los diferentes modelos de roedores con hipersensibilidad a la inflamación. Recientemente, Kamp y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001) sugirió que un antagonista receptor de neuroquinina combinado podría ser más activo que un antagonista receptor de neuroquinina selectivo. La sustancia P y los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} son elevados en estados de dolor clínico, incluyendo estados de dolor visceral (Lee y otros, Gastroenterol. 118: A846 (2000)). Dados los fracasos recientes de antagonistas al receptor NK_{1} como analgésico en padecimientos de dolor en humanos (Goldstein y otros, Clin. Pharm. Ther. 67:419-426 (2000)), combinaciones de antagonistas pueden ser necesarias para tener un efecto clínico notorio. Los antagonistas del receptor NK_{3} son anti-hiperalgésicos (Julia y otros, Gastroenterol. 116:1124-1131 (1999)); J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001)). Recientemente, la participación de receptores NK_{1} y NK_{3} pero no de receptores NK_{2} a nivel espinal fue demostrado en hipersensibilidad visceral mediada por entradas aferentes nociceptivas y no-nociceptivas (Gaudreau & Ploudre, Neurosci. Lett. 351:59-62 (2003)). Combinaciones de actividad antagónica de NK_{1-2-3} podrían_{ }por consiguiente representar un blanco terapéutico interesante para el desarrollo de novedosos tratamientos de la hiperalgesia visceral.
Un número razonable de publicaciones preclínicas sobre el papel de los receptores NK_{1} en el dolor visceral han sido publicadas. Empleando receptor NK_{1} de ratones knockout y antagonistas NK_{1} en modelos animales, diferentes grupos han demostrado el importante papel desempeñado por el receptor NK_{1} en hiperalgesia y dolor visceral. La distribución de receptores NK_{1} y sustancia P favorece un importante papel en el dolor visceral bastante más que en el somático. Realmente más del 80% del aferente primario visceral contiene sustancia P comparado con sólo el 25% de aferentes de piel. Los receptores NK_{1} también están participando en la motilidad gastrointestinal (Tonini y otros, Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Debido a este doble papel tanto en la motilidad gastrointestinal como en la nocicepción, los antagonistas NK_{1} se considera que tienen potencial para mejorar los síntomas en pacientes con IBS.
Incontinencia urinaria
La incontinencia urinaria impulsiva es causada por la vejiga urinaria o hiperreflexia detrusora ("vejiga irritable"). Esta hiperreflexia se refiere a la hiperexcitabilidad de las fibras C aferentes sensoriales de la vejiga proyectadas hacia el cordón espinal. El origen de la hiperexcitabilidada de la fibra C es multifactorial pero ocurre por ejemplo después de la infección en la vejiga y la distensión crónica de la pared de la vejiga (por ejemplo hipertrofia prostática benigna, HPB). Por lo tanto, el tratamiento debe ser dirigido a la disminución de la hiperexcitabilidad neuronal. La instilación intravesical de vanilloides (por ejemplo capsaicina) resulta en un efecto beneficioso a largo plazo sobre la hiperreflexia detrusora que no responde al tratamiento convencional con fármacos anticolinérgicas. De manera análoga a los estudios en animales, el efecto de vanilloides es mediado a través de un efecto neurotóxico sobre los terminales nerviosos sensoriales. En vejigas humanas, los nervios sensoriales subendoteliales contienen taquiquininas, las cuales conducen la hiperexcitabilidad detrusora. Los receptores NK que participan en este efecto son receptores NK_{2} periféricos y en menor grado, también los receptores NK_{1}. Los últimos son reivindicados para desempeñar un papel en la hiperreflexia de la vejiga al nivel del cordón espinal. Como consecuencia, el antagonista NK_{1} actuando centralmente/NK_{2} actuando periféricamente es preferido para el tratamiento de la hiperexcitabilidad detrusora. De manera interesante, la activación de receptores NK_{2} incrementa la actividad de la aromatasa en células de Sertoli. Los antagonistas del receptor NK_{2} reducen los niveles de testosterona sérica en ratones, y esto puede ser de importancia terapéutica para HPB.
Antecedentes previos al arte
Los compuestos conteniendo una mitad de l-piperidin-4-il-piperazinil fueron publicados en WO 97/16440-A1, publicados el 9 de Mayo, 1997 por Janssen Pharmaceutica N. V. para empleo como antagonistas de la sustancia P, en WO 02/32867, publicado el 25 de Abril, 2002 por Glaxo Group Ltd. Para sus ventajas especiales como antagonistas de neuroquinina (más específicamente fueron revelados derivados del amino ácido 4-piperazin-l-il-piperidina-l-carboxílico), en WO 01/30348-A1, publicado el 03 de Mayo, 2001 por Janssen Pharmaceutica N. V., para empleo como antagonistas de la sustancia P para influenciar en el sistema de ritmo circadiano, y en WO 02/062784-A1, publicado el 15 de Agosto, 2002 por Hoffmann-La Roche AG para empleo como antagonistas de la neuroquinina 1.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos del arte anterior en la sustitución de las mitades piperazinil/imidazolidinil, así como en su capacidad aumentada como potentes antagonistas de la neuroquinina activa oralmente y centralmente con valor terapéutico, especialmente para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia, emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable(IBS), alteraciones en el ritmo circadiano, preeclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos en la micción como la incontinencia urinaria.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados 4-alquilo- y 4-alcanoil-piperidina de acuerdo con la Fórmula general (I)
1
las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde:
n
es un entero, igual a 1;
m
es un entero, igual a 1;
cada R^{1} independientemente uno de otro, es seleccionado del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil y di(Ar^{1})-alquil;
R^{4}
es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi;
Z
es un radical bivalente -(CH_{2})_{r}, donde r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5 y donde un radical -CH_{2}- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O; o
R^{4} y Z son tomados juntos para formar un radical trivalente =CH-(CH_{2})_{r-1}, donde r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5 y donde un radical -CH_{2}- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O;
P
es un entero igual a 1;
Q
es O o NR^{3}
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR^{3}-;
cada R^{3} independientemente de uno u otro, es hidrógeno o alquil;
R^{2}
es alquil, Ar^{2}, Ar^{2}-alquil Het^{1}, Het^{1}-alquil,
q
es un entero, igual a 0 ó 1;
j
es un entero, igual a 1;
k
es un entero, igual a 0 ó 1;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=0) o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquil, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(alquiloxicabonil) amino, Ar^{3}, Ar^{3}-cabonil, Het^{2} y Het^{2}-carbonil;
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenii o fenil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del de grupo halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil;
Ar^{3}
es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-\alpha]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterociclico monociclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterociclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por uno o más radicales seleccionados del grupo halo y alquil;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monociclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrezolidinil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, 2H-pirrolil, pirrolinil, imidazolinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil; o un radical heterociclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazo[1,2-\alpha]piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterociclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por uno o más radicales seleccionados del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y
alquil es un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino;
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), a las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde la mitad R^{1} es Ar^{1}-metil unido a la posición-2 o R^{1} es Ar^{1}-metil unido a la posición-3, como se ejemplifica en cada una de las siguientes fórmulas para compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) donde m y n son igual a 1 y Ar es un fenil no sustituido. Preferiblemente, Ar^{1} es un radical fenil no sustituido y Ar^{1}-metil es un radical bencil no sustituido.
2
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde la mitad R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonil.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde Z es seleccionado del grupo de -CH_{2}, >C=O, -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}C(=O) o donde Z y R^{4} son tomados juntos para formar el radical trivalente =CH-C(=O)-.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde R^{4} es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y metoxi.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde Alk es un enlace covalente, -CH_{2}, CH(CH_{3})-, -CH(fenil)-, -CH_{2}CH(fenil)- o -CH_{2}CH=CH-.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde L es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3}, Het^{2} y Het^{2}carbonilo y Ar^{3} y Het^{2} son definidos como en la Fórmula (I).
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, donde:
n
es un entero, igual a 1;
m
es un entero, igual a 1;
R^{1}
es Ar^{1}-alquil;
R^{4}
es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi;
Z
es un radical bivalente -(CH_{2})_{r}, donde r es 1 ó 2 y donde un radical -CH_{2}- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O; o
R^{4} y Z son tomados juntos para un radical trivalente =CH-(CH_{2})_{r-i}, donde r es 2 y donde un radical -CH_{2}- es sustituido por un radical >C=O;
P
es un entero igual a 1;
Q
es O
X
es un enlace covalente
R^{2}
es Ar^{2};
q
es un entero, igual a 0;
j
es un entero, igual a 1;
k
es un entero, igual a 0 o 1;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=O) o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado, lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con un radical fenilo;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3}, y Het^{2};
Ar^{1}
es fenil,
Ar^{2}
es fenil, opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes alquil;
Ar^{3}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente cada de uno u otro, seleccionado del grupo alquiloxi, alquilo, halo y hidroxi;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, furanil, tienil, isoxazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, indolil, cromenil y bencimidazolil,; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en algún átomo por uno o más radicales seleccionados de el grupo Ar^{1}, halo, alquil, y oxo; y
alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
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En el marco de esta solicitud, alquilo es definido como un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metil, etil, propil, butil, 1-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, hexil; alquil además define un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil, metilciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. La definición de alquil también comprende un radical alquilo que es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino, por ejemplo hidroxialquil, en particular hidroximetil y hidroxietil y polihaloalquil, en particular difluorometil y trifluorometil.
En el marco de esta solicitud, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo a la invención" se quiso decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo.
En el marco de esta solicitud, especialmente en la mitad Alk^{a}-Y-Alk^{b} en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicha mitad indican un enlace covalente, entonces un enlace simple covalente es indicado. Por ejemplo, cuando Alk^{a} y Y indican ambos un enlace covalente y Alk^{b} es -CH_{2}-, entonces la mitad Alk^{a}-Y-Alk^{b} indica -CH_{2}-. Del mismo modo, si cada Alk^{a}, Y y Alk^{b} indican un enlace covalente y L indica H, entonces la mitad Alk^{a}-Y-Alk^{b}-L indica -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables definidas comprenden la adición de formas salinas ácidas no-tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden ser obtenidas por tratamiento de la forma básica de estos compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular el ácido clorhídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) conteniendo protones acídicos pueden también ser convertidos en sus formas salinas por adición de metales o aminos no-tóxicos terapéuticamente activos por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas con base apropiada comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales alcalinas y de metal alcalinas térreas, en particular litio, sodio, potasio, magnesio y sales de calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
A la inversa, dichas formas de sales pueden ser convertidas en formas libres por tratamiento con un ácido o base apropiada.
El término sal de adición como empleado en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar así como las sales de éstos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Las formas N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) significan que comprenden aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados para los denominados N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo del radical piperazinil o piperidinil) son N-oxidados. Tales N-óxidos pueden ser fácilmente obtenidos por una persona versada sin ninguna destreza inventiva y ellos son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) dado que estos compuestos son metabolitos, los cuales son formados por oxidación en el cuerpo humano tras la absorción. Como es generalmente conocido, la oxidación es normalmente el primer paso que participa en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es generalmente conocido también, la forma de metabolito de un compuesto puede también ser administrada a un humano en lugar del compuesto por sí, con muchos de los mismos efectos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos 2 nitrógenos oxidables (mitades aminas terciarias). Por consiguiente es altamente probable que los N-óxidos se formen en el metabolismo humano.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser convertidos a las correspondientes formas de N-óxidos siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir el nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo por la reacción del material inicial de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinos térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo tert-butil hidroperóxido. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y los similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes.
El término "formas estereoquímicamente isómericas" como es empleado de aquí en adelante define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la Fórmula (I) pueden poseer. A menos que otra cosa sea mencionada o indicada, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros esterogénicos pueden tener la configuración R- o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener cualquiera de las configuraciones cis- o trans. Los compuestos que engloban doble enlace pueden tener una esteroquímica E o Z en dicho doble enlace. Formas esteroquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I) son obviamente pretendidas para que sean abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o S es asignado (basado en la regla de secuenciación de Cahn-Ingold-Prelog) para el centro quiral numerado inferior, el centro de referencia. Cada R* y S* indican centros estereogénicos óptimamente puros con configuración absoluta indeterminada. Si "\alpha" y "\beta" son empleados: la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de anillo, es arbitrariamente siempre en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) en relación con la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia es denominado "\alpha", si es en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si es en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermediarios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura.
La invención también comprende compuestos derivados (usualmente llamados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, los cuales son degradados in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Las pro-fármacos son usualmente (pero no siempre) de inferior potencia en el receptor diana que los compuestos para los que estos son degradados. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando los compuestos deseados tienen propiedades físicas o químicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo pobremente soluble, puede ser pobremente transportado a través del epitelio mucoso, o puede tener una vida media plasmática indeseablemente corta. Discusión adicional sobre profármacos puede ser encontrada en Stella, V. J. y otros, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente-activos de acuerdo con la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptable del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, tienen un grupo ácido el cual es esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados están los grupos de fórmula -COOR*, donde Rx es un C_{1}-_{6}alquil, fenil, bencil o uno de los siguientes grupos:
3
Grupos amidados incluyen grupos de fórmula -CONR^{y}R^{z}, donde R^{y} es H, C_{1}-_{6}alquilo, fenilo o bencilo y R^{Z} es ^{-}OH, H, C_{1-6} alquilo, fenilo o bencilo. Compuestos de acuerdo con la invención tienen un grupo amino que puede ser derivado con una cetona o un aldehído como formaldehído para formar la base Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) como los preparados en los procesos descritos debajo pueden ser sintetizados en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separadas una de otra siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de la Fórmula (I) pueden ser convertidos en las formas diateroisoméricas correspondientes por la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros son liberados de ahí por álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la Fórmula (I) es aquel donde participa la cromatografía líquida empleando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas esteroquímicamente puras pueden también ser derivadas de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida, proporcionando que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente si el estereoisómero es deseado, dicho compuesto podría ser sintetizado por métodos estereospecíficos de preparación. Estos métodos emplearán con ventaja los materiales iniciales enantioméricamente puros.
Farmacología
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de los efectos mediados por la neuroquinina, en particular aquellos mediados vía receptor NK_{1} y NK_{3}, y pueden por consiguiente ser descritos como antagonistas de la neuroquinina, especialmente como antagonistas de la sustancia P, como puede ser indicado in vitro en la relajación de las arterias coronarias de cerdo inducida por el antagonismo de la sustancia P. La afinidad de unión de los compuestos presentes para los receptores de la neuroquinina humanos, de cobayos y jerbo pueden ser determinados in vitro en una prueba de unión al receptor empleando la sustancia P-H^{3} como radioligando. Los compuestos sometidos también muestran in vivo actividad de antagonismo a la sustancia P como puede ser evidenciado en, por ejemplo, la extravasación plasmática en cobayos inducida por el antagonismo de la sustancia P, o la emésis en hurones inducida por el antagonismo de fármacos (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
En vistas de su capacidad para antagonizar las acciones de la taquiquininas bloqueando los receptores de la neuroquinina, y en particular bloqueando el receptor NK_{1} y NK_{3}, los compuestos de acuerdo con esta invención son útiles como medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las afecciones mediadas por taquiquininas. En particular son compuestos de acuerdo con la invención útiles como medicamentos oralmente activos, centralmente penetrantes en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las afecciones mediadas por taquiquininas.
Más en particular, ha sido encontrado que algunos compuestos exhiben, actividad antagónica combinada NK_{1}/NK_{3} como puede ser visto a partir de la Tablas en la sección experimental.
La invención por consiguiente se refiere al compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y profármacos del mismo, para su uso como medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y profármacos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por la neuroquinina.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos del SNC, en particular depresión, trastornos de ansiedad, trastornos asociados al estrés, trastornos del sueño, trastornos cognoscitivos, trastornos de personalidad, trastornos esquizoafectivos, trastornos alimenticios, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de adicción, trastornos de humor, disfunción sexual, dolor y otras afecciones asociadas al SNC; inflamación; trastornos alérgicos; emésis; trastornos gastrointestinales, en particular síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos de la piel; enfermedades vasoespásticas; enfermedades fibrosas y del colágeno; trastornos asociados a la mejoría o supresión inmune y enfermedades reumáticas y control del peso corporal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de la depresión incluyendo pero limitadas a los trastornos depresivos mayores que incluyen depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos mayores simples o recurrentes con o sin características sicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de aparición post-parto, y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos del humor englobados dentro del término "trastorno depresivo mayor" incluye trastorno distímico con apariciones tempranas o tardías y con o sin características atípicas, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo corto recurrente, trastorno afectivo mezclado, depresión neurótica, trastorno por estrés post-traumático y fobia social; demencia del tipo Alzheimer con apariciones tempranas o tardías, con humor depresivo; demencia vascular con humor depresivo; trastornos de humor inducidos por sustancias como trastornos de humor inducido por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de adaptación con humor depresivo. Trastornos depresivos mayores pueden también resultar de afección médica general que incluyen, pero no se limitan a, infarto del miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado, etc.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de ansiedad, que incluyen pero no se limitan a ataque de pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin historia de trastorno de pánico; fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad debido a afección médica general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad de otro tipo no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos asociados a estrés vinculados con depresión y/o ansiedad, que incluyen pero no se limitan a reacción de estrés agudo; trastornos de adaptación, como reacción depresiva corta, reacción depresiva prolongada, reacción de ansiedad y depresión mezclada, trastorno de adaptación con alteraciones predominantes de otras emociones, adaptación trastorno con alteraciones predominantes de conducta, trastorno de adaptación con alteraciones mezcladas de emociones y conducta y trastornos de adaptación con otros síntomas predominantes especificados; y otras reacciones de estrés
severo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos del sueño, que incluyen pero no se limitan a disomnia y/o parasomnias como trastornos del sueño primario; insomnia; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos del ritmo circadiano; trastornos del sueño asociados a otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a una afección médica general; trastorno del sueño inducido por sustancia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos cognoscitivos, que incluyen pero no se limitan a demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognoscitivos de otro tipo no especificado, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia de vitaminas o trastornos endocrinos ; demencia del tipo Alzheimer, con apariciones tempranas o tardías, con humor depresivo; demencia vinculada a SIDA o trastornos amnésicos causados por alcohol o otras causas de deficiencia de tiamina, daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por Herpes simple y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria por anoxia/hipoglicemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III. Además, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles para mejorar la memoria y/o cognición en humanos saludables con déficit de la memoria y/o no cognitivo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de personalidad, que incluyen pero no se limitan a trastorno de la personalidad paranoide; trastorno de personalidad esquizoide; trastorno de personalidad esquizotipica; trastorno de personalidad antisocial; trastorno de personalidad fronteriza; trastorno de personalidad histriónica; trastorno de personalidad narcisista; trastorno de personalidad esquivante; trastorno de personalidad dependiente; trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva y trastorno de personalidad de otro tipo no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizoafectivos como resultado de varias causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mezclado; paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado y esquizofrenia residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno sicótico corto; trastorno sicótico de acción; trastorno sicótico inducido por sustancia; y trastorno sicótico de otro tipo no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de alimentación, incluyendo anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; sobrealimentación vinculada con otras alteraciones sicológicas; vómito vinculado con otras alteraciones sicológicas; y trastornos alimenticios no especificados.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas, que incluyen pero no se limitan a la enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos de desmielinización, como esclerosis múltiple y ALS; otras neuropatías y neuralgia; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; accidente cerebro-vascular y trauma craneal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de adicción, que incluyen pero no se limitan a la dependencia de sustancia o abuso con o sin dependencia fisiológica, particularmente donde la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetamina, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (como cannabis, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos similares a fenciclidina, hipnóticos-sedativos, benzodiazepinas y/o otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento de abstinencia de las sustancias anteriores y de delirio por abstinencia al alcohol.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de humor inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de disfunción sexual, que incluyen pero no se limitan a trastornos de los deseos sexuales; trastornos de excitación sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debido a afección médica general; disfunción sexual inducida por sustancia y disfunción sexual de otro tipo no especificada.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención del dolor, que incluyen pero no se limitan a dolor traumático como dolor postoperatorio; dolor de avulsión traumática como plexo braquial; dolor crónico como dolor crónico inducido por pancreatitis o dolor artrítico como sucede en la artritis osteo-reumatoide o soriática; dolor neuropático como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía asociada a SIDA, neuralgia occipital, neuralgia genicular, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático y dolor fantasma; varias formas de dolor de cabeza como migraña, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar y dolor de cabeza en racimo; odontalgia; dolor de cáncer ; dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor de incitación nerviosa; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor del músculo esquelético; dolor lumbar como estenosis espinal, disco prolapsado, ciática, angina, espondiolitis anquilosa; gota; quemaduras; dolor de cicatriz; picazón; y dolor talámico como dolor talámico post accidente cardiovascular.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes afecciones asociadas al SNC: aquinesia, síndromes aquinéticos rígidos, parquisonismo inducido por disquinecia y medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, tremor, corea, mioclones, tics y distonia, déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, Parkisonismo inducido por fármaco, Parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, complejo demencial ALS-parquisonismo y calcificación ganglio basal, alteración del comportamiento y trastornos de conducta en la demencia y el retardo mental, incluyendo descontento y agitación, trastornos de movimientos extra-piramidales, síndrome de Down y Acatisia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de inflamación, que incluyen pero no se limitan a afecciones inflamatorias en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; afecciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal como, pero no se limitan a enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria y daño inducido por fármacos no-esteroidales antiinflamatorios; afecciones inflamatorias de la piel como herpes y eczema; afecciones inflamatorias la vejiga como cistitis y incontinencia impulsiva; e inflamación ocular y dental y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y aguda.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos alérgicos, que incluyen pero no se limitan a trastornos alérgicos de la piel como pero no limitados a urticaria; y trastornos alérgicos de las vías aéreas como pero no se limita a la rinitis.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de la emésis, esto es náusea, arcadas y vómito, que incluyen pero se limitan a emésis aguda, emésis retardada y emésis anticipatoria; emésis inducida por fármacos como agentes quimioterapéuticos del cáncer como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por ejemplo etoposida, vinblastina y vincristina; y otras fármacos como cisplatino, dacarbazina, procarbazina y hidroxiurea; y combinaciones de éstos; enfermedad de radiación ; terapia de radiación, como en el tratamiento de cáncer; envenenamientos; toxinas como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, como gastritis, o liberadas durante la infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, como enfermedad de movimiento, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatorio; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, como infarto del miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal incrementada; presión intracraneal reducida (como enfermedad de altitud); analgésicos opioides, como morfina; enfermedad de reflujo gastro-esofágica; indigestión ácida; sobre-indulgencia de comida o bebida; acidez estomacal; estómago agrio; regurgitación; ardor de estómago, como acidez episódica, acidez nocturnal y acidez inducida por comida; y dispepsia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales, que incluyen pero no se limitan al síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de la piel como soriasis, prurito y quemadura de sol; enfermedades vasoespásticas como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia cerebral como vasoespasmo cerebral seguido de hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosas y del colágeno como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos asociados a la mejoría o supresión inmune como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas como fibrositis; tos; y control del peso corporal incluyendo la obesidad.
Más en particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia, emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, preeclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos en la micción como incontinencia urinaria.
La presente invención también se refiere al método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por neuroquinina, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia, emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, preeclampsia, nocicepción, dolor, en particular visceral y dolor neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos en la micción como incontinencia urinaria, comprendiendo la administración a un humano necesitado de tal administración de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo.
La invención también se refiere a la mezcla farmacéutica comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeúticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo, o cualquier subgrupo o combinación de éstos puede ser Formulado en varias formas farmacéuticas para los propósitos de la administración. Como mezclas apropiadas aquí pueden ser citadas todas las mezclas usualmente utilizadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las mezclas farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente adicionada en forma de sal, como el ingrediente activo es combinado en adición íntima con el portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas mezclas farmacéuticas son convenientes en una adecuada forma de dosis única, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percútanea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de mezclas en forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser utilizados como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales como suspensiones, siropes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan las más ventajosas formas de dosis única oral en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente utilizados. Para mezclas parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o la mezcla de solución salina y glucosa. Soluciones inyectables, también pueden ser preparadas en cuyo caso para portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser utilizados. También incluidas están las preparaciones en forma sólida que están dirigidas a ser convertidas, brevemente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las mezclas adecuadas para administraciones percutáneas, el portador opcionalmente comprende un agente para mejorar la penetración y/o agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial notorio sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser prácticos en la preparación de las mezclas deseadas. Estas mezclas pueden ser administradas de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como mancha,
como ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis única para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis única como es empleada aquí se refiere a unidades diferenciadas físicamente adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de cada forma de dosis única son las tabletas (incluyendo las tabletas marcadas y recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y los similares, y segregados múltiples de éstos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes antagonistas NK_{1} y NK_{1}/NK_{3} oralmente administrables, las mezclas farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas.
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Síntesis
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden generalmente ser preparados por una sucesión de etapas, cada unas de las cuales es conocida por la persona experta. Los compuestos de Fórmula (I) son convenientemente preparados por N-alquilación reductora de un intermediario de Fórmula (II) donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, m, n, p y Z son definidos como en la Fórmula (I), con piperidinona N-sustituída de Fórmula (III) donde R^{1}, Alk, Y, L, j, k y q son definidos como en la Fórmula (I). Dicha N-alquilación reductora puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla de éstos, y en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianobrorohidruro de sodio o borohidruro de triacetoxi. En caso de que un brorohidruro sea empleado como agente reductor, puede ser conveniente emplear un agente formador de complejo como, por ejemplo, isopropilato de titanio(IV) como es descrito en J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Empleando dicho agente formador de complejo puede resultar también en una relación cis/trans mejorada a favor del isómero trans. También puede ser conveniente emplear el hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio en carbón o platino en carbón. En caso de que un hidrógeno sea empleado como agente reductor, puede ser ventajoso adicionar un agente deshidratante a la mezcla de reacción como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para prevenir hidrogenaciones indeseables adicionales de algunos grupos funcionales en los productos reactivos y de reacción, puede también ser ventajoso adicionar un catalizador-veneno apropiado para la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofano o quinolina-azufre. Agitación y temperaturas y/o presión opcionalmente elevadas pueden mejorar la velocidad de la reacción.
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En estas y las siguientes preparaciones, los productos de la reacción pueden ser aislados del medio de reacción y, si es necesario, purificados adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en el arte como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Especialmente ventajosa es la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema de reacción previo en el cual la mitad Alk-Y-Alk-L es bencilo, así dando lugar a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en el cual la mitad Alk-Y-Alk-L- es bencilo. Dicho compuesto es farmacológicamente activo y puede ser convertido en un compuesto de acuerdo con la invención en el cual la mitad Alk-Y-Alk-L es hidrógeno por hidrogenación empleando por ejemplo hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. El compuesto resultante de acuerdo con la invención puede luego ser convertido en otros compuestos de acuerdo con la invención por transformaciones conocidas en el arte, por ejemplo acilación y alquilación.
En particular, los compuestos de Fórmula (I^{a}) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I), con un compuesto acilo de Fórmula (V) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{1} es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, un halo, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o benceno-sulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I^{a}) pueden también ser preparados por la reacción de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I) con un ácido carboxílico de Fórmula (VI) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) (reacción de adición nucleofílica con catalizador básico). La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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La reacción arriba puede también ser llevada a cabo bajo condiciones equivalentes con el éster carboxílico del ácido carboxílico de Fórmula (VI).
En particular, los compuestos de Fórmula (I^{b}) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I), con un compuesto ceto de Fórmula (VII) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{2} es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los compuestos of Fórmula (I^{c}) pueden ser preparados por aminación/alquilación reductora de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I) con un compuesto de Fórmula (VIII) donde Alk and L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{3} es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, a hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los materiales de partida y algunos intermediarios son compuestos conocidos y comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos de la reacción convencional generalmente conocidos en el arte. La preparación de intermediarios es descrita en la sección experimental, en WO 97/16440-A1, publicada en Mayo 9, 1997 por Janssen Pharmaceutica N.V, la cual es divulgada aquí como referencia así como otras publicaciones mencionadas en WO 97/16440-A1, como, por ejemplo EP-0,532,456-A.
Compuestos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos unos en otros siguiendo las reacciones de transformación conocidas en el arte, como es ilustrado más adelante.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula (XIII), donde A es un aril o heteroaril, K puede ser cualquier mitad, preferiblemente una mitad K1 como es definido abajo, Het un heteroarilo no saturado y r es un entero en el rango desde 1 hasta un número igual al número de átomos carbonos disponibles en la mitad A aril o heteroaril, por ejemplo 5 en fenil y 4 en pirrolil, puede ser obtenida por la novedosa reacción tipo de Heck donde un compuesto de Fórmula (XI), donde K, A y r son como definidos en la Fórmula (XIII) y Hal es un halógeno, que comprende un aril halo-sustituido o un heteroaril halo-sustituido activo o inactivo, más preferiblemente una mitad bromo y/o yodoaril o heteroaril mono o polisustituido se reacciona con un heteroaril no saturado de acuerdo con la Fórmula (XII) en presencia de cantidades catalíticas de Pd(OAc)_{2} y 1,3-bis difenil-fosfinopropano, en presencia de una base adecuada, preferiblemente Cs_{2}CO_{3} o K(AcO), en una reacción con un solvente polar inerte como, preferiblemente NMP, DMA, DMF o similares y a una temperatura de reacción elevada, preferiblemente a 140-150ºC por un cierto período de tiempo, preferiblemente alrededor de 6-20 horas, más preferiblemente 12-18 horas.
Preferiblemente, r es 1. Het puede ser una mitad de heteroaril monocíclica o bicíclica no saturada, como por ejemplo imidazo[l,2-\alpha]piridinil, pirrolil, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, furanil, tienil, bencimidazolil, benzoxazolil, benztiazolil, benzofuranil, benzotienil o indolil o como cualquiera de los radicales no saturados en los grupos Het^{1} y Het^{2} como es definido en la Fórmula (I), opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil.
Preferiblemente, A es fenil o piridinil. Dicha reacción tiene un rendimiento mejorado por encima de lo esperado en el proceso de acuerdo con el arte previo (Yutaka Aoyagi y otros, Heterocycles, 1992, 33, 257 y Sommai Pivsa-Art, Bull. Chem.Soc. Jpn., 1998, 71, 467).
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También, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos en una sal de adición ácida por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición básica por tratamiento con una base, o a la inversa, la forma de sal de adición ácida puede ser convertida en una base libre por tratamiento con álcali, la forma de sal de adición básica puede ser convertida en un ácido libre por tratamiento con ácido.
Los siguientes ejemplos están dirigidos a ilustrar y no a limitar el alcance de la presente invención.
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Parte experimental
De aquí en lo adelante "RT" significa temperatura ambiente, "CDI" significa 1,1'-carbonildiimidazol, "DIPE" significa diisopropileter, "MIK" significa metil isobutil cetona, "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina], "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinona, "Pd_{2}(dba)_{3}" significa tris(dibencilideneacetona)dipaladio, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "DMAP" significa N,N-dimetil-4-piridinamina, "EDCF" significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida .HCl y "HOBT" significa hidroxibenzotriazol.
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Preparación de los compuestos intermediarios Ejemplo A1 a. Preparación del compuesto intermedio 1
11
Et_{3}N (0.55 mol) fue adicionado a una mezcla en agitación de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (preparado de acuerdo con las enseñanzas en WO97/24350 cuyo contenido es aquí incluido como referencia) (0.5 mol) en tolueno (1500 ml). Cloruro de 3,5-Bis(trifluorometil)benzoil (0.5 mol) fue adicionado por un período de más de una 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se dejó reposar durante el fin de semana y fue lavada tres veces con agua (500 ml, 2 x 250 ml). La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado, rindiendo 245 g de fracción 1 (100%). Parte de esta fracción fue cristalizada a partir del éter de petróleo. El precipitado fue filtrado libremente y secado, rindiendo 1.06 g del compuesto intermedio 1.
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b. Preparación del compuesto intermedio 2 y 3
12
HCl cp (300 ml) fue adicionado a una mezcla del compuesto intermedio 1 (de acuerdo con A1.a) (0.5 mol) en etanol (300 ml) y H_{2}O (300 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 60ºC durante 20 horas. El precipitado fue filtrado libremente, triturado, agitado en H_{2}O, filtrado libremente, lavado con éter de petróleo y secado, rindiendo 192 g de la fracción 1 (89.4%). Parte (75 g) de esta fracción fue separada en sus isómeros ópticos por cromatografía en columna quiral en Chiralcel AS (20 \mum, 100 \ring{A}; eluyente: hexano/2-propanol 70/30). Dos grupos de fracciones fueron colectados y su solvente fue evaporado. Rendimiento: 36.9 g del compuesto intermedio 2 y 37.5 g compuesto intermedio 3.
c. Preparación del compuesto intermedio 4
13
NaH, 60% (0.04 mol) fue lavado 3 veces con hexano, luego DMSO (30 ml) fue adicionado y la mezcla fue agitada durante 1 hora bajo N_{2} y a 60ºC. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y THF (40 ml) fue adicionado. La mezcla resultante fue enfriada a 0ºC y una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (0.032 mol) fue adicionada gota a gota en DMSO (40 ml). Después de agitar durante 30 min. a 0ºC, la solución del compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo con A1.b) (0.02 mol) fue adicionada gota a gota en DMSO (20 ml) y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en hielo, lavada con solución de NH_{4}Cl y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 7.3 g del compuesto intermedio 4 (83%).
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Ejemplo A2 a. Preparación del compuesto intermedio 5
14
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0.0055 mol) y N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0083 mol) en THF, p.a., seco (20 ml) fue agitado a -70ºC. BuLi/hexano 2.3 M (0.0055 mol) fue adicionado gota a gota. Más BuLi/hexano 2.3 M (2.2 ml) fue adicionado. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min a 20ºC. La mezcla fue reenfriada a -25ºC. Una solución de 1-[3.5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (preparado de acuerdo con las enseñanzas en WO97/24350 cuyo contenido es aquí incluido como referencia) (0.005 mol) fue adicionado gota a gota en un poco de THF, p.a., seco y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente, luego descompuesta con agua. El solvente orgánico fue evaporado y el concentrado acuoso fue extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice sobre filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 1.30 g de compuesto intermedio 5 (57%).
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b. Preparación del compuesto intermedio 6 
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15
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2.a) (0.0028 mol) en HCl 1.6 N (6 ml) y THF (6 ml) fue agitada durante una hora a 40ºC. El THF fue evaporado y el concentrado acuoso fue extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada fue lavada con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}, secada, filtrada y el solvente evaporado. Rendimiento: 1.24 g de compuesto intermedio 6 (100%).
c. Preparación del compuesto intermedio 7
16
Una mezcla del compuesto intermedio 6 (preparado de acuerdo con A2.b) (0.0028 mol) y 1-(fenilmetil)piperazina (0.0028 mol) en THF (5 ml) y metanol (100 ml) fue hidrogenada con Pd/C, 10% (0.5 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (0.5 ml). Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. El residuo fue tratado con ácido (E)-2-butenodioico en metanol. La sal fue filtrada libremente y reconvertida en base libre con 50% NaOH, luego extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo solidificó espontáneamente y fue secado. Rendimiento: 0.56 g del compuesto intermedio 7 (33%).
c. Preparación del compuesto intermedio 8
17
La mezcla del compuesto intermedio 7 (preparado de acuerdo con A2.c) (0.133 mol) en metanol (500 ml) fue hidrogenada el fin de semana con Pd/C, 10% (5 g) como catalizador. Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. Rendimiento: 67.5 g del compuesto intermedio 8.
Ejemplo A3 a. Preparación del compuesto intermedio 9
18
La mezcla del compuesto intermedio 6 (preparado de acuerdo con A2.b) (0.0081 mol) en CH_{3}CN (p.a) (20 ml) fue agitada en baño de hielo, dando la mezcla (I). La mezcla de NaOCl_{2} (0.00975 mol) disuelta en H_{2}O (20 ml) fue adicionada gota a gota a <10ºC para la mezcla (I). La mezcla reacción fue agitada durante 2 horas a <10ºC y fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. NaOH (25 ml, 10%) fue adicionado gota agota a la mezcla a temperatura ambiente y la reacción mezcla fue lavada con DIPE (2 veces). La capa acuosa fue acidificada con HCl (10%) a <10ºC, luego extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}) y filtrada libremente. El solvente fue evaporado y el residuo fue cristalizado a partir del DIPE. Rendimiento: 3.0 g del compuesto intermedio 9 (80%).
Ejemplo A4 a. Preparación del compuesto intermedio 10
19
La mezcla del compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con A1.c) (0.0165 mol) y éster del ácido 1,1-dimetiletil-l-piperazinacarboxílico (0.0165 mol) en etanol p.a. (100 ml) fue agitada y refluida durante 14 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97.5/2.5). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 8.3 g del compuesto intermedio 10 (80%).
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b. Preparación del compuesto intermedio 11
20
La mezcla del compuesto intermedio 10 (preparado de acuerdo con A4.a) (8.3 g; 0.0132 mol) en DMF p.a. (250 ml) fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2}. NaH 60% (0.64 g; 0.016 mol) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de CH_{3}I (2.25 g; 0.0158 mol) disuelta en DMF fue adicionada gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. NaH 60% extra (0.64 g) fue adicionado y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Extra CH_{3}I (2.25 g) fue adicionado y la mezcla fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con DIPE. La capa orgánica fue secada con MgSO_{4}, filtrada y evaporada. Rendimiento: 6.4 g del compuesto intermedio 11 (75%).
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c. Preparación del compuesto intermedio 12
21
La mezcla del compuesto intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.b) (6.0 g; 0.0093 mol), HCl/iPrOH (25 ml) y metanol (100 ml) fue agitada a 50ºC durante 1 hora. El solvente fue evaporado y el residuo fue vertido en H_{2}O. K_{2}CO_{3} 10% (3 g) fue adicionado. El filtrado fue extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada, y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 5.1 g del compuesto intermedio 12 (100%).
Ejemplo A5 a) Preparación del compuesto intermedio 13
22
La mezcla de NaH, 60% (0.036 mol) en THF, p.a., secada en un tamiz molecular (200 ml) fue agitada a temperatura ambiente y una solución de etil éster del ácido (dietoxifosfinil)acético (0.036 mol) en THF, p.a., secada en tamiz molecular (c.s.) fue adicionada gota a gota, luego la mezcla fue agitada durante 30 min. a temperatura ambiente y la solución del compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo con Al.b) (0.03 mol) en THF, p.a., secada en tamiz molecular (c.s.) fue adicionada gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada durante 90 min. a temperatura ambiente. NH_{4}Cl (15 g) y H_{2}O (200 ml) fueron adicionados. El solvente orgánico fue evaporado y el concentrado acuoso fue extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 98/2). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 14.3 g del compuesto intermedio 13 (95%).
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b) Preparación del compuesto intermedio 14
23
La mezcla del compuesto intermedio 13 (preparado de acuerdo con A5.a) (0.0126 mol) en etanol (100 ml) fue hidrogenada a 20ºC durante 18 horas con Pd/C 10% (1 g) como catalizador. Después de coger el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. Rendimiento: 7.1 g del compuesto intermedio 14 (100%).
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c) Preparación del compuesto intermedio 15
24
La mezcla del compuesto intermedio 14 (preparado de acuerdo con A5.b) (0.014 mol) en NaOH (1N) (75 ml), metanol (70 ml) y H_{2}O (70 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente orgánico fue evaporado, HCl (100 ml, 1N) fue adicionado y la mezcla de reacción fue extraída (2 veces) con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 5.5 g del compuesto intermedio 15 (83%).
Ejemplo A6 Preparación del compuesto intermedio 16 
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25 
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La mezcla del compuesto intermedio 26 (preparado de acuerdo con A2.a) (0.0133 mol) en 37% HCl (10 ml), H_{2}O (30 ml) y THF (40 ml) fue agitada durante 2 horas a 50ºC, luego el solvente orgánico fue evaporado y el concentrado acuoso fue extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con una solución de NaHCO_{3} y con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 98/2). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 2.7 g del compuesto intermedio 16 (66%).
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Ejemplo A7 Preparación del compuesto intermedio 17 
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27 
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La mezcla del compuesto intermedio 13 (preparado de acuerdo con A5.a) (0.0143 mol) en NaOH (1N) (75 ml), metanol (170 ml) y H_{2}O (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente fue evaporado hasta el agua y el residuo fue lavado con DIPE. HCl (100 ml, 1N) fue adicionado y la mezcla de reacción fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 5.9 g del compuesto intermedio 17 (88%).
Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación del compuesto final 1
28
La mezcla del compuesto intermedio 8 (preparado de acuerdo con A2.d) (0.04 mol) y 1-(fenilmetil)-3-pirrolidinona (0.04 mol) en metanol (250 ml) fue hidrogenado a 50ºC durante 18 horas con Pd/C 10% (3 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (2 ml). Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. El residuo fue extraído en H_{2}O/CH_{2}Cl_{2} y K_{2}CO_{3} (5 g). Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 95/5 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 22.0 g del compuesto final 1 (82%).
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b) Preparación del compuesto final 2
29
La mezcla del compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con Al.c) (0.0165 mol) y 1-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]piperazina (preparado de acuerdo con las enseñanzas en WO96/20173, cuyo contenido es aquí incluido como referencia) (0.0165 mol) en etanol p.a. (100 ml) fue agitada y refluida toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 95/5 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 7.6 g del compuesto final 2 (67%).
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c) Preparación del compuesto final 3
30
La mezcla del compuesto intermedio 9 (preparado de acuerdo con A3) (0.02 mol), N,N-dimetil-4-piridinamina (0.028 mol) y Et_{3}N (0.028 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (300 ml) fue agitada a temperatura ambiente, luego EDCI (0.028 mol) fue adicionado porción a porción y la mezcla de reacción fue agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución de 1-[1-(fenilmetil)-4-piperidin-il]piperazina (preparada de acuerdo con las enseñanzas en WO96/20173, cuyo contenido es aquí incluido como referencia) (0.02 mol) en CH_{2}Cl_{2} fue adicionado gota a gota y la mezcla fue agitada el fin de semana a temperatura ambiente. NaOH (150 ml, 1 N) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 min. a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 3.2 g del compuesto final 3 (23%).
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d) Preparación del compuesto final 4
31
La mezcla del compuesto final 3 (0.0041 mol) en H_{2} (50 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 72 horas con Pd/C 10% (0.5 g) como catalizador. Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. Rendimiento: 2.4 g del compuesto final 4 (96%).
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Ejemplo B2 a) Preparación del compuesto final 5
32 
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La mezcla del compuesto intermedio 33 (trans) (preparado de acuerdo con A2.d) (0.02 mol) y éster del ácido 1,1-dimetiletil 4-oxo-l-piperidina-carboxílico (0.02 mol) en metanol (250 ml) fue hidrogenado a 50ºC con Pd/C 10% (2 g) como catalizador en la presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/MeOH desde 97/3 hasta 94/6). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 10.4 g del compuesto final 5 (75%).
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b) Preparación del compuesto final 6
34
El compuesto final 5 (preparado de acuerdo con B2.a) (0.0139 mol) en HCl/2-propanol (15 ml) y 2-propanol (60 ml) fue agitado a 50ºC durante 3 horas. El solvente fue evaporado. Rendimiento: 9.3 g del compuesto final 6 (95%).
Ejemplo B3 a) Preparación del compuesto final 7
35
La mezcla del compuesto intermedio 15 (preparado de acuerdo con A5.c) (0.006 mol), DMAP (0.0077 mol) y Et_{3}N (0.0077 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente. EDCI (0.0077 mol) fue adicionado y la mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, dando la mezcla (I). La mezcla del éster del ácido 1,1-dimetiletil 3-(1-piperazinil)-1-pirrolidinacarboxílico ((preparado de acuerdo con las enseñanzas en WO2004/056799 cuyo contenido es incluido aquí) (0.006 mol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} fue adicionada gota a gota a la mezcla (I) y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. H_{2}O (100 ml) y NaOH (50 ml, 1 N) fueron adicionados y la mezcla fue agitada durante 5 min. a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 2.1 g del compuesto final 7 (50%).
b) Preparación del compuesto final 8
36
La mezcla del compuesto final 7 (0.00295 mol) en CF_{3}COOH (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en hielo/H_{2}O/K_{2}CO_{3}. La capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 1.7 g del compuesto final 8 (94%).
Ejemplo B4 a) Preparación del compuesto final 9
37
La mezcla del compuesto intermediario 16 (preparado de acuerdo con A6) (0.0088 mol) y éster del ácido 1,1-dimetiletil 3-(1-piperazinil)-1-pirrolidinacarboxílico ((preparado de acuerdo con las enseñanzas en WO2004/056799 cuyo contenido es incluido aquí como referencia) (0.01 mol) en metanol (150 ml) fue hidrogenado a 50ºC durante 48 horas con Pd/C 10% (l g) como catalizador en la presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de coger el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 95/5). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 3.6 g del compuesto final 9 (75%).
b) Preparación del compuesto final 10
38
La mezcla del compuesto final 9 (preparado de acuerdo con B4.a) (0.0066 mol) en HCl/2-propanol (10 ml) y metanol (40 ml) fue agitada and refluida durante 1 hora. El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en H_{2}O. La mezcla fue alcalinizada con NaOH y extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O_{5} secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 2.6 g del compuesto final 10 (88%).
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Ejemplo B5 Preparación del compuesto final 11
39
La mezcla de ácido 3-furancarboxílico (0.0027 mol), DMAP (0.0027 mol) y Et_{3}N (0.0027 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente. Luego, EDCI (0.0027 mol) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, dando la mezcla (I). La mezcla del compuesto final 60 (preparado de acuerdo con Bl.d) (0.002 mol) disueltas en CH_{2}Cl_{2} fue adicionada gota a gota a la mezcla (I) y la mezcla reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en NaOH (1 N) y agitada durante 15 min. a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectados y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.914 g del compuesto final 11 (67%)
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Ejemplo B6 Preparación del compuesto final 12
40
La mezcla del compuesto final 6 (preparado de acuerdo con Bl.d) (0.0021 mol) and Et_{3}N (0.01 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (50 ml) fue agitada en un baño de hielo. Cloruro de 3.5-dimetilbenzoil (0.0025 mol) fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y adicionado gota a gota a la mezcla de reacción la cual fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. K_{2}CO_{3} (2 g) fue adicionado y H_{2}O y la mezcla fue extraída. La capa acuosa separado fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánica combinadas separadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y al filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/MeOH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectados y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 1.38 g del compuesto final 12 (90%).
Ejemplo B7 Preparación del compuesto final 13
41
La mezcla del compuesto final 66 (preparado de acuerdo con Bl.d) (0.00134 mol) y Et_{3}N (0.01 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (40 ml) fue agitada a temperatura ambiente, luego la solución de cloruro de 2-tiofenosulfonil (0.0016 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (c.s.) fue adicionado gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. NaOH (1 N, 20 ml) fue adicionado gota a gota, la mezcla resultante fue agitada durante 10 min. a temperatura ambiente y luego las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}; la capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectados y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.791 g del compuesto final 13 (80%).
Ejemplo B8 Preparación del compuesto final 14
42
El compuesto final 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (0.000168 mol) fue convertido en la base libre. La mezcla de la base libre del compuesto final 6 (0.000168 mol), 2-cloro-1H-benzimidazol (0.000182 mol) y CuO (0.010 g) en N,N-dimetilacetamida (3 ml) fue agitada durante 3 horas a 150ºC y luego el solvente fue evaporado. El residuo obtenido fue tomado en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y H_{2}O/NH_{3} fue adicionado. La mezcla fue agitada durante 2 horas y fue filtrada a través de Extrelut, luego el residuo del filtrado fue lavado con CH_{2}Cl_{2} (2 x 2 ml) y purificado por cromatografía líquida de alta resolución (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Las fracciones producto fueron colectados y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.011 g del compuesto final 14.
Ejemplo B9 Preparación del compuesto final 15
43
El compuesto final 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (0.000168 mol) fue convertido en base libre. La mezcla de la base libre del compuesto final 6 (0.000168 mol), cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.001182 mol) y Et_{3}N (0.0005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) fue agitada el final de semana a temperatura ambiente y luego H_{2}O (2 ml) fue adicionada. La mezcla fue agitada durante 30 min. y fue filtrada a través de Extrelut, luego el residuo del filtrado fue lavado con CH_{2}Cl_{2} (2 x 2 ml) y purificado por cromatografía líquida de alta resolución (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.109 g del compuesto final 15.
Ejemplo B10 Preparación del compuesto final 16
44
El compuesto final 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (0.000168 mol) fue convertido en base libre. La mezcla de ácido 2-quinolinacarboxílico (0.000182 mol), Et_{3}N (0.0005 mol) y PyBOP (benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato) (0.0002 mol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) fue agitada durante 3 horas, luego la base libre del compuesto final 6 (0.000168 mol) fue adicionada y la mezcla de reacción fue agitada en el final de semana a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. Las
fracciones producto fueron colectados y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.083 g del compuesto final 16.
Ejemplo B11 Preparación del compuesto final 17
45
El compuesto final 6 (preparado de acuerdo con B2.b) (0.000168 mol) fue convertido en base libre. La mezcla de la base libre del compuesto final 6 (0.000168 mol), 2-cloropirimidina (0.000182 mol) y Na_{2}CO_{3} (0.0005 mol) en N,N-dimetilacetamida (4 ml) fue agitada en el final de semana a 60ºC y luego el solvente fue evaporado. El residuo obtenido fue tomado en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y H_{2}O (2 ml) fue adicionada. La mezcla fue agitada durante 30 min. y fue filtrada a través de Extrelut, luego el residuo del filtrado fue lavado con CH_{2}Cl_{2} (2 x 2 ml) y purificado por cromatografía líquida de alta resolución (gradiente 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.059 g del compuesto final 17.
TABLA 1
46
47
48
49
50
51
TABLA 2
52 
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53
54
Algunos de los números experimentales se refieren a análogos; sin embargo los compuestos de acuerdo con esta Tabla 2 fueron preparados en una vía análoga con compuestos intermedios como descrito arriba.
TABLA 3 
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55 
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56
57 
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TABLA 4
58 
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59 
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C. Datos analíticos
Para un número de compuestos, ninguno de los puntos de fusión o datos LCMS fueron documentados.
1. Condiciones LCMS
El gradiente HPLC fue suministrado por el sistema Waters Alliance HT 2790 con un juego de columnas calefactores a 40ºC. El flujo desde la columna fue dividido al detector de matriz fotodidica Waters 996 (PDA) y al espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electronebulización operado en el modo de ionización positivo y negativo. La fase reversa en HPLC fue llevada a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 \mum, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) fueron utilizadas para correr una condición desde 100% A hasta 50% B y 50% C en 6.5 min., hasta 100% B en 1 min, 100% B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 min. Un volumen de inyección de 10 \muL fue usado.
Espectros de masa fueron adquiridos escaneando desde 100 hasta 1000 en 1 s empleando el tiempo de retención de 0.1 s. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV y la fuente de temperatura fue mantenida a 140ºC. El nitrógeno fue empleado como gas nebulizador. El voltaje cónico fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo. La adquisición de datos fue realizada con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Picos parentales por LCMS y tiempo de retención para los compuestos seleccionados
61
62
63
D. Ejemplo Farmacológico Ejemplo D.1 Experimento de unión para los receptores h-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3}
Los compuestos de acuerdo con la invención fueron investigados para la interacción de varios receptores de neurotransmisores, canales iónicos y sitios de unión del transportador empleando una técnica de unión al radioligando. Membranas a partir de homogenatos de tejidos o a partir de células, expresando el receptor o transportador de interés, fueron incubadas con una sustancia marcada radiactivamente (ligando [^{3}H]- o [^{125}I]) para marcar un receptor particular. La unión al receptor específico del radioligando fue distinguida de la de una membrana inespecífica marcando por inhibición selectiva del receptor marcado con un fármaco no marcado (el blanco), conocido para competir con el radioligando por los enlaces a los sitios receptores. Siguiendo la incubación, las membranas marcadas fueron centrifugadas y lavadas con abundante tampón frío para remover la radioactividad no unida por rápida filtración bajo succión. La radioactividad unida a la membrana fue contada en un contador cintiliante y los resultados fueron expresados en conteo por minuto (cpm).
Los compuestos fueron disueltos en DMSO y probados en concentraciones de 10 comprendiendo desde 10-^{10} hasta 10-^{5} M.
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para desplazar la sustancia P-[^{3}H] de los receptores h-NK_{1} humanos clonados expresados en células CHO, para desplazar la sustancia SR-48968-[^{3}H] de los receptores h-NK_{2} humanos clonados expresados en células Sf9, y, para desplazar la sustancia SR-142801-[^{3}H] de los receptores h-NK_{3} humanos clonados expresados en células CHO fue evaluada.
Los valores de unión al receptor (pIC_{50}) para h-NK_{1} se oscilan para todos los compuestos de acuerdo con la invención entre 10 y 6.
Ejemplo D.2 Señal de transducción (ST)
Esta prueba evalúa in vitro la actividad antagonista NK_{1} funcional. Para las mediciones de las concentraciones de Ca^{++} intracelular las células fueron crecidas en placas de 96-pocillos (pared negra/tapa transparente) de Costar durante 2 días hasta alcanzar la confluencia. Las células fueron cargadas con Fluo3 2 \muM en DMEM conteniendo BSA 0.1% y probenecid 2.5 mM durante 1 h a 37ºC. Las mismas fueron lavadas 3x con tampón Krebs (NaCl 140 mM, MgCl_{2}x6H_{2}O 1 mM, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM; CaCl_{2} 1.25 mM; pH 7.4) conteniendo probenecid 2.5 mM y BSA 0.1% (tampón-Ca^{++}). Las células fueron preincubadas con un rango de concentración de antagonistas durante 20 min a SR- 142801 RT y las señales de Ca^{++} después de la adición de los agonistas fueron medidas en un Lector de Placas para Imagen Fluorescente (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del Ca++ fugaz fue considerado como una señal relevante y los valores significativos de los pocillos correspondientes fueron analizados como es descrito abajo.
Las curvas sigmoidales de dosis-respuesta fueron analizadas por la curva de ajuste computarizada, empleando el programa GraphPad. El valor de EC_{50} de un compuesto es la dosis efectiva que muestra el 50% del efecto máximo. Para las curvas significativas la respuesta para el antagonista con la mayor potencia fue normalizada a 100%. Para la respuesta antagonista el valor IC_{50} fue calculado empleando regresión no-lineal.
Los datos pIC_{50} para la prueba de transducción de la señal para una selección representativa compuestos son presentados en la Tabla 6. La última columna indica - sin estar limitado a esto - para que uso los compuestos podrían ser más adecuados. Por supuesto, dado que para algunos receptores de neuroquinina el dato no fue determinado, es obvio que estos compuestos podrían ser atribuidos a otro uso adecuado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6 Datos farmacológicos para la señal de transducción para compuestos seleccionados
64
65
66
E. Ejemplo de mezclas
"Ingrediente activo" (A.I.) como es empleado en todos estos ejemplos se refiere al compuesto de Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y el profármaco del mismo.
Ejemplo E.1 Gotas orales
500 gramos del A.I. fue disuelto en 0.5 1 de 2-ácido hidroxipropanoico y 1.5 l de polietileno glicol a 60\sim80ºC. Después de enfriado a 30\sim40ºC fueron adicionados 35 l de polietileno glicol y la mezcla fue bien agitada. Luego fue adicionada una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 l de agua purificada y mientras se agitaba fueron adicionados 2.5 l de sabor cocoa y polietileno glicol c.s. para un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gota oral comprendiendo 10 mg/ml de A.I. La solución resultante fue rellenada en contenedores adecuados.
Ejemplo E.2 Solución oral
9 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 1 gramo de propil 4-hidroxibenzoato fueron disueltos en 4 l de agua purificada hirviendo. En 3 l de esta solución fueron disueltos primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y a partir de entonces 20 gramos del A.I. La última solución fue combinada con la parte remanente de la solución formada y 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de una solución de sorbitol 70% fueron adicionados a estos. 40 gramos de sacarina de sodio fueron disueltos en 0.5 l de agua y 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de grosella silvestre fueron adicionados. La última solución fue combinada con la formada, el agua fue adicionada c.s. hasta el volumen de 20 l proporcionando una solución oral comprendiendo 5 mg de ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La solución resultante fue rellenada en contenedores adecuados.
Ejemplo E.3 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta
La mezcla de 100 gramos de A.I., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón fue bien mezclada y a partir de entonces humedecidas con una solución de 5 gramos de sodio dodecil sulfato y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de peso húmedo fue tamizada, secada y tamizada nuevamente. Luego fueron adicionados 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Todo fue bien mezclado y comprimido en las tabletas, dando lugar a 10.000 tabletas, cada conteniendo 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solución de 10 gramos de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado fue adicionada una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Luego fueron adicionados 75 ml de diclorometano y 2.5 ml 1,2,3-propanotriol. 10 gramos de polietileno glicol fue fundido y disuelto en 75 ml de diclorometano. La última solución fue adicionada a la formada y luego fueron adicionados 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y el entero fue homogenizado. Los núcleos de las tabletas fueron recubiertos con las mezclas así obtenidas en un aparato de recubrimiento.
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Ejemplo E.4 Solución inyectable
1.8 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 0.2 gramos de propil 4-hidroxibenzoato fueron disueltos en aproximadamente 0.5 l de agua para inyección hirviendo. Después de enfriarla a aproximadamente 50ºC fueron adicionados mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propileno glicol y 4 gramos de A.I. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y suplementada con agua para inyección c.s. hasta 1 l, dando lugar a una solución que comprende 4 mg/ml de A.I. La solución fue esterilizada por filtración y rellenada en contenedores estériles.

Claims (15)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)
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67 
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las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, donde:
n
es un entero, igual a 1;
m
es un entero, igual a 1;
cada R^{1} independientemente uno de otro, es seleccionado del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil y di(Ar^{1})-alquil;
R^{4}
es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi;
Z
es un radical bivalente -(CH_{2})_{r}, donde r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5 y donde un radical -CH_{2}- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O; o
R^{4} y Z son tomados juntos para formar un radical trivalente =CH-(CH_{2})_{r-1}, donde r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5 y donde un radical -CH_{2}- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O;
P
es un entero igual a 1;
Q
es O o NR^{3}
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR^{3}-;
cada R^{3} independientemente de uno u otro, es hidrógeno o alquil;
R^{2}
es alquil, Ar^{2}, Ar^{2}-alquil Het^{1}, Het^{1}-alquil,
q
es un entero, igual a 0 ó 1;
j
es un entero, igual a 1;
k
es un entero, igual a 0 ó 1;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=O) o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquil, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(alquiloxicabonil) amino, Ar^{3}, Ar^{3}-cabonil, Het^{2} y Het^{2}-carbonil;
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenii o fenil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del de grupo halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil;
Ar^{3}
es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-\alpha]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterociclico monociclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterociclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por uno o más radicales seleccionados del grupo halo y alquil;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monociclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrezolidinil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, 2H-pirrolil, pirrolinil, imidazolinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil; o un radical heterociclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazo[1,2-\alpha]piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterociclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por uno o más radicales seleccionados del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y
alquil es un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino;
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es Ar^{1} metil y unido a la posición 2 o R^{1} es Ar^{1} y unido a la posición 3.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la mitad R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonil.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z es seleccionado del grupo de -CH_{2}-, >C=O, -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}C(=O)- o caracterizado porque Z y R^{4} son tomados juntos para formar el radical trivalente =CH-C(=O)-.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{4} es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y metoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Alk es un enlace covalente, -CH_{2}-, CH(CH_{3})-, -CH(fenil)-, -CH_{2}CH(fenil)- o -CH_{2}CH=CH-.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque L es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3}, Het^{2} y Het^{2}carbonil y Ar^{3} y Het^{2} son definidos como en la Fórmula (I).
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
n
es un entero, igual a 1;
m
es un entero, igual a 1;
R^{1}
es Ar^{1}-alquil;
R^{4}
es seleccionado del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi;
Z
es un radical bivalente -(CH_{2})_{r}, donde r es 1 ó 2 y donde un radical -CH_{2}- es opcionalmente sustituido por un radical >C=O; o
R^{4} y Z son tomados juntos para un radical trivalente =CH-(CH_{2})_{r-1}, donde r es 2 y donde un radical -CH_{2}- es sustituido por un radical >C=O;
P
es un entero igual a 1;
Q
es O
X
es un enlace covalente
R^{2}
es Ar^{2};
q
es un entero, igual a 0;
j
es un entero, igual a 1;
k
es un entero, igual a 0 o 1;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=O) o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado, lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con un radical fenilo;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3}, y Het^{2};
Ar^{1}
es fenil,
Ar^{2}
es fenil, opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes alquil;
Ar^{3}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente cada de uno u otro, seleccionado del grupo alquiloxi, alquilo, halo y hidroxi;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, furanil, tienil, isoxazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, indolil, cromenil y bencimidazolil,; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en algún átomo por uno o más radicales seleccionados de el grupo Ar^{1}, halo, alquil, y oxo; y
alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como un medicamento.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para tratar las condiciones mediadas por neuroquinina.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la esquizofrenia, emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos en la micción como la incontinencia urinaria.
12. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque está en una forma adecuado para ser administrada oralmente.
14. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable es íntimamente mezclado con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), más específicamente de acuerdo con la Fórmula (I^{a}), Fórmula (I^{b}) o Fórmula (I^{c}), caracterizado porque
a)
un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I) es obtenido por N-alquilación reductora de un producto intermedio de acuerdo con la Fórmula (II) donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, m, n, p y Z son definidos como en la Fórmula (I), con una piperidinona N-substituida de Fórmula (III) donde R^{1}, Alk, Y, L, j, k y q son definidas como en la Fórmula (I), en un solvente de reacción inerte y en presencia de un agente reductor; o
68
b)
un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{a}) es obtenido mediante la reacción de un compuesto final de Fórmula (I) donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidas como en la Fórmula (I), con un compuesto acil de Fórmula (V) donde Alk y L son definidas como en la Fórmula (I) y W^{1} es un grupo saliente, en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
69 
\vskip1.000000\baselineskip
c)
un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{a}) es obtenido por una reacción de adición nucleofílica con catalizador básico de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidas como en la Fórmula (I), con un ácido carboxílico de Fórmula (VI) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I), en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
70 
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d)
un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{b}) es obtenido por una reacción de adición nucleofílica con catalizador básico de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I), con un compuesto ceto de Fórmula (VII) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{2} s un grupo saliente, en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
71 
\vskip1.000000\baselineskip
e)
un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{c}) es obtenido por aminación/alquilación reductora de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, Z, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I) con un compuesto de Fórmula (VIII) donde Alk and L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{3} es un grupo saliente, en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
72 
\vskip1.000000\baselineskip
f)
un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I) es obtenido por la conversión de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en otros siguiendo las reacciones de transformación conocidas en el arte; y además, opcionalmente convertir los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en una sal de adición ácida por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición básica por tratamiento con una base, o contrariamente, la forma de sal de adición ácida puede ser convertida en la base libre por tratamiento con álcali, o la sal de adición básica puede ser convertida en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y preparando el N-óxido y/o las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
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