PT1663971E - 2-carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas substituídas e 1-carbonilamino-3-piperidinaminobenzenos substituídos como agonistas de 5-ht1f - Google Patents

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John Hudziak Kevin
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Brian Michael Mathes
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Description

1
Descrição " 2-Carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas substituídas e l-carbonilamino-3-piperidinaminobenzenos substituídos como agonistas de 5-HT1F"
Antecedentes da Invenção
Até recentemente as teorias que dizem respeito à patofisiologia da enxaqueca têm sido dominadas desde 1938 pelo trabalho de Graham e Wolff. Arch. Neurol. Psychiatry, 39:737-63, 1938. Estes autores propuseram que a causa das dores de cabeça da enxaqueca era a vasodilatação de vasos extra-cranianos. Este ponto de vista encontrava-se baseado no conhecimento de que os alcaloides ergot e sumatriptan, um agonista hidrofílico de 5-HTi que não atravessa a barreira sanguínea do sangue, induz a contracção do músculo encefálico vascular liso e são eficazes no tratamento da enxaqueca. Humphrey, et al. , Ann. NY Acad. Sei., 600:587-600, 1990. Contudo, trabalho recente de Moskowitz mostrou que a ocorrência de dores de cabeça da enxaqueca é independente das alterações no diâmetro dos vasos. Chephalalgia, 12:5-7, 1992.
Moskowitz propôs que os factores que desencadeiam a dor actualmente desconhecidos estimulam os gânglios trigeminais que inervam a vasculatura do tecido encefálico, dando origem à libertação de neuropéptidos vasoactivos a partir de axões da vasculatura. Estes neuropéptidos libertados activam então uma série de acontecimentos, cuja consequência é a dor. Esta inflamação neurogénica é bloqueada pelo sumatriptano e alcaloides ergot, através de mecanismos que envolvem receptores 5-HT, que se considera estarem intimamente relacionados com o subtipo 5-HTiD, localizado nas fibras trigémino-vasculares. Neurology, 43 (suplem. 3): S16-S20 1993. De facto, o sumatriptano possui 2 uma elevada afinidade para os receptores 5-HTiB e 5-HTiD, Ki=10,3 nM e 5,1 nM, respectivamente, cuja actividade pode ser indicadora de actividade vasoconstritora. 0 sumatriptano e compostos análogos sugeridos inicialmente para o tratamento da enxaqueca tenderam a ser seleccionados com base na actividade vasoconstritora com base nas premissas dos modelos do estado da técnica para as enxaquecas. A serotonina (5-HT) exibe uma actividade fisiológica variada mediada por pelo menos sete classes de receptores, parecendo ser 5-ΗΤχ o mais heterogéneo. Um gene humano que expressa um destes subtipos de receptores 5-HTi, designados 5-HTiF, foi isolado por Kao e colaboradores. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 90:408-412, 1993. Este receptor 5-HTiF exibe um perfil farmacológico distinto de qualquer receptor serotonérgico já descrito. Verificou-se que o sumatriptano, para além das fortes afinidades acima mencionadas para os receptores 5-HTiB e 5-HTm, possui também actividade para o subtipo do reactor 5-HTiF, com um Κχ de cerca de 23 nM. Isto sugere um possível papel para o receptor 5-HTiF na enxaqueca. Vários agonistas dos receptores 5-HTiF foram posteriormente desenvolvidos mostraram uma selectividade relativa para a sub-classe do receptor 5-HTiF e foi mostrado que tal selectividade geralmente reduz a actividade vasoconstritora característica de outros compostos sugeridos como agentes potenciais para o tratamento da enxaqueca e desordens associadas.
Incluídos entre estes agonistas de receptores 5-HTiF encontram-se compostos revelados nas publicações seguintes: Patentes US 5,708,187 e 5,814,653 que descreve uma família de 6-substituidos-3-amino(alquil)-tetrahidrocarbazoles e 7-substituídos-4-amino(alquil)ciclohepta [7,6b] indois; 3 US 5,521,196, US 5,721,252, US 5,521, 197, e WO 96/29075, que descreve várias famílias de 5-substituídos-piperidina-3-il-indois e 5-substituídos 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-indois; W097/13512 que descreve uma família de 5-substituídos-3-aminoetilindois; WO 98/46570 que descreve uma família de indois 5-substituídos, pirrolo[3,2-b]piridinas, benzofuranos, e benzotiofenos, possuindo a posição 3-substituída com octahidroindolizinilo, octahidro-2H-quinolizinilo, decahidropirido[l, 2-a]azepinil, 1,2,3,5,8,8a- hexahidroindolizinilo, 1,3,4,6,9a-hexahidro-2H- quinolizinilo, ou 1, 4,6 , 7, 8,9,10,1Oa-octahidropirido[l, 2-a]azepinilo; WO98/20875 e W099/25348 que descreve duas famílias de 5-substituídos piperidina-3-il-azaindois e 5-substituídos-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-azaindois; WO 00/00487 que descreve uma família de 5-substituídos (piperidin-3-il ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indois, azaindois, benzofuranos, e benzotiofenos; WO 98/08502 descreve uma família de 8-substituídos-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas e 9-substituídos-2- aminociclohepta[b]benzofuranos; WO 98/55115 descreve uma família de 3-amino-l, 2,3, 4-tetrahidro-9Hcarbazois-6-carboxamidas e 4-amino-10H-ciclohepta[7, 6-b]indol-7-carboxamidas; WO 98/15545 que descreve uma família seleccionada entre indois 3,5-disubstituídos e benzofuranos; WO 00/00490 que descreve uma família de 5-alil-substituídos (piperidin-3-il ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indois, azaindois, benzofuranos, e benzotiofenos; WO 00/47559 descreve uma família de 4-(3-substituídos-benzoil)piperidinas; 4 WO 00/50426 descreve uma família de azabenzofuranos 3,5-disubstituídos; e WO 00/34266 que descreve uma família de 3-heteroaril-5-(2-(aril ou heteroaril)-2-oxoetil)indois.
Uma investigação continuada deu agora origem surpreendentemente a uma nova e inesperada classe de agonistas 5-ΗΤχΡ seleccionados que possuem propriedades químicas e de ligação ao receptor distintas que inibem o extravasamento de péptidos enquanto evitam uma actividade vasoconstritora significativa, e são por isso úteis para o tratamento da enxaqueca e outras desordens associadas ao receptor 5-HTif.
Sumário da Invenção A presente invenção diz respeito a 2-carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas substituídas e compostos 1- carbonilamino-3-piperidinaminobenzenos de fórmula geral I:
ou um seu sal de adiçao de ácido f armaceut icamente aceitável, em que; X é -C(R3c)= ou -N=; R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído, em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo constituído por piridinilo, 5 tiofenilo, e furanilo e em que fenilo substituído é considerado resíduo cíclico que é i. substituído com um a três substituintes halo; ou ii. substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por halo, metilo, metóxi, trifluorometilo, trifluorometóxi, e ciano; e em que heterociclo substituído é considerado o resíduo cíclico que se encontra monosubstituído com halo; R2 é hidrogénio, n-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 - alquilo
C1-C3, ou um grupo de fórmula II
I 3c \ -,3c RJa, R3b, e, quando X é -C(RJC)=, RJC, são cada um independentemente hidrogénio, fluoro, ou metilo desde que não mais do que um de R3a, R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio; R4 é hidrogénio; R3 é hidrogénio, ou metilo, desde que R3a seja diferente de hidrogénio, R5 é hidrogénio; R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-Cô; e n é um inteiro de 1 a 6 inclusivé. para a A presente invenção diz também respeito a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente. Numa outra concretização, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas adaptadas para a activação de receptores 5-HTiF, para a inibição do 6 extravasamento neuronal de proteínas, e/ou para o tratamento ou prevenção da enxaqueca em mamíferos, em particular em seres humanos, contendo um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
Para além disso, a presente invenção diz respeito a um processo para activar receptores HTiF em mamíferos, particularmente em seres humanos, compreendendo a administração a um mamífero com necessidade de uma tal activação de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção diz respeito a um processo para inibir o extravasamento de proteína neuronal em mamíferos, em particular seres humanos compreendendo a administração a um mamífero com necessidade de uma tal inibição de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção diz respeito a um processo para tratar ou evitar a enxaqueca em mamíferos, em particular em seres humanos, compreendendo a administração a um animal com necessidade de um tal tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição f armaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização de um composto de fórmula I como medicamento, e em particular de um medicamento adaptado para a activação de receptores 5-HTiF, para a inibição do extravasamento da proteína neuronal, e/ou para o tratamento ou prevenção da enxaqueca em mamíferos, em particular em seres humanos. Isto quer dizer, que a presente invenção diz respeito à 7 utilização de um composto de fórmula I para a activação de receptores 5-HTiF, para a inibição do extravasamento da proteína neuronal, e/ou para o tratamento ou prevenção da enxaqueca em mamíferos, em particular em seres humanos.
Além disso, a presente invenção diz respeito à utilização de um ou vários compostos de fórmula I no fabrico de um medicamento para a activação de receptores 5-HTif, para a inibição do extravasamento da proteína neuronal, e/ou para o tratamento ou prevenção da enxaqueca em mamíferos, em particular em seres humanos.
Além disso, a presente invenção disponibiliza processos para o tratamento e/ou prevenção de desordens mediadas por 5-HTiF compreendendo a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento, ou prevenção, particularmente um ser humano, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Em concretizações preferidas, a desordem mediada por 5-HTiF é o extravasamento de proteína neuronal e/ou enxaqueca.
Descrição Detalhada da Invenção É disponibilizada a seguinte memória descritiva para auxiliar os peritos no estado da técnica na prática da invenção. Mesmo assim, a seguinte memória descritiva não deverá ser construída para limitar indevidamente a presente invenção de modo que possam ser feitas modificações e variações aqui discutidas pelos peritos no estado da técnica sem se afastarem do espírito e âmbito da presente invenção. Tais modificações e variações são contempladas como encontrando-se no âmbito da invenção.
Uma concretização da presente invenção é um processo para aumentar a activação de receptores 5-HTiF, evitando ao mesmo tempo a actividade vasoconstritora, para tratar uma 8 variedade de desordens que estiveram associadas a uma neurotransmissão diminuída da serotonina em mamíferos. Estão incluídas nestas desordens enxaqueca, dor geral, neuralgia trigeminal, dores de dentes, ou dor da disfunção da articulação temperomandibular, ansiedade, desordem da ansiedade geral, desordem de pânico, depressão, desordens do sono, síndroma da fadiga crónica, síndroma pré-menstrual, ou síndroma da fase lútea tardia, síndroma pós-traumático, perda de memória, demência, incluindo demência por envelhecimento, fobia social, autismo, desordem de hiperactividade de déficit de atenção, desordens de comportamentos disruptivos, desordens de controlo de impulsos, distúrbio de personalidade marginal, distúrbio compulsivo obsessivo, ejaculação prematura, disfunção eréctil, bulimia, anorexia nervosa, alcoolismo, abuso de tabaco, mutismo, e tricotilomania. Os compostos desta invenção são úteis como um tratamento profiláctico para a enxaqueca. Quaisquer destes processos utilizam um composto de fórmula I. Em concretizações preferidas, o mamífero a ser tratado, através da administração dos compostos de fórmula I é um ser humano.
Naqueles casos em que os distúrbios que podem ser tratados por agonistas da serotonina são conhecidos por classificações estabelecidas e aceites, as suas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Por exemplo, actualmente a quarta edição de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.), disponibiliza um instrumento de diagnóstico para identificar muitas das doenças aqui descritas. Também, a International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), disponibiliza classificações para muitas das desordens aqui descritas. 0 perito no estado da técnica irá reconhecer que existem nomenclaturas alternativas, 9 nosologias, e sistemas de classificação para os distúrbios aqui descritos, incluindo aqueles descritos em DSM-IV e ICD-10, e que a terminologia e sistemas de classificação evolvem com o progresso cientifico médico. A utilização de um composto de fórmula I para a activação do receptor 5-HTiF, para a inibição do extravasamento do péptido neuronal, em geral ou devido especificamente à estimulação dos gânglios trigeminais, e/ou para o tratamento de quaisquer distúrbios descritos acima são todos concretizações da presente invenção. Numa concretização preferida, a invenção disponibiliza um processo para o tratamento de enxaqueca num mamífero, como por exemplo um ser humano, compreendendo a administração a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula I. Numa outra concretização preferida, a invenção disponibiliza um processo para a prevenção da enxaqueca num mamífero, como por exemplo um ser humano, compreendendo a administração a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula I.
Igualmente a utilização de um composto de fórmula I, ou uma combinação de mais do que um composto de fórmula I, no fabrico de um medicamento para a activação do receptor 5-HTiF, para a inibição do extravasamento do péptido neuronal, em geral ou devido especificamente à estimulação dos gânglios trigeminais, e/ou para o tratamento de quaisquer distúrbios descritos acima são todos concretizações da presente invenção.
Os termos químicos gerais utilizados ao longo deste documento possuem os significados habituais. 0 termo "n-alquilo C1-C3" diz respeito a metilo, etilo, e n-propilo. 0 termo "alquilo C1-C3" diz respeito a metilo, etilo, e n-propilo, e isopropilo. 0 termo "alquilo Ci-Cê" diz respeito 10 a todos os grupos alquilo ramificados e não ramificados possuindo de um a seis átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo C3-C6" refere-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclohexilo. Cicloalquilalquilo diz respeito a um resíduo cicloalquilo ligado através de uma cadeia n-alquilo, como por exemplo, mas não se encontra limitada a "cicloalquilo C3-C6-alquilo-Ci-C3", que diz respeito ao resíduo cicloalquilo C3-C6~ligado, através de uma cadeia n-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 0 termo "halo" diz respeito a fluoro, cloro e bromo ou iodo. Grupos halo preferidos são flúor, cloro, e bromo. Grupos halo mais preferidos são flúor e cloro.
Numa outra concretização, os heterociclos incluem piridinilo, tiofenilo, e furanilo.
Noutra concretização, substituições preferidas para "fenilo substituído" incluem substituição com um ou três substituintes halo seleccionados independentemente; ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por halo, metilo, metóxi, trifluorometilo, trifluorometóxi, e ciano.
As abreviaturas aqui definidas são definidas como se segue: BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. DMF significa N,N-dimetilformamida, DMSO significa dimetilsulfóxido.
Pd2 (dba)3 significa tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) Pd(0Ac)2 significa diacetato de paládio. THF significa tetrahidrofurano. 0 termo "grupo protector amino", quando utilizado nesta especificação diz respeito a um substituinte utilizado habitualmente para bloquear ou proteger a funcionalidade amino enquanto se faz reagir outros grupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos protectores amino incluem o grupo formilo, o grupo tritilo, o grupo 11 ftalimido, o grupo acetilo, o grupo tricloroacetilo, o grupo cloroacetilo, os grupos bromoacetilo, e iodoacetilo, grupos bloqueantes do tipo uretano, tais como benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetóxicarbonilo ("FMOC"), t-butóxicarbonilo (t-BOC), e semelhantes; e grupos protectores amino semelhantes. 0 tipo do grupo protector amino utilizado não é critico desde que o grupo amino derivatizado seja estável nas condições das reacções seguintes ou noutras posições da molécula e possam ser removidas na altura adequada sem destruir o restante da molécula. A selecçao e utilização (adiçao e remoção posterior) dos grupos protectores amino é bem conhecida do perito no estado da técnica. Outros exemplos de grupos referidos pelas expressões acima por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, NY, 1999 capitulo 7, referido a seguir como "Greene". 0 termo "farmacêutico", ou "farmaceuticamente aceitável", quando aqui utilizado como um adjectivo, significa substancialmente não tóxico e substancialmente não prejudicial para o hospedeiro.
Por "composição farmacêutica" pretende-se dizer que o veiculo, solvente, excipientes e sal têm de ser compatíveis com o principio activo da composição (por ex. um composto de fórmula I). Os peritos no estado da técnica compreendem que os termos "formulação farmacêutica" e "composição farmacêutica" são geralmente permutáveis, e também são assim utilizados no âmbito deste documento. 0 termo "sal de adição ácido" diz respeito a um composto preparado através da reacção do composto com um ácido mineral, ou orgânico. Os compostos da presente invenção formam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com uma larga variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis 12 que são frequentemente utilizados na quimica farmacêutica. Tais sais são também concretizações desta invenção. Um "sal de adição (de ácido) farmaceuticamente aceitável" é formado a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável como é bem conhecido do estado da técnica. Tais sais incluem sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificados em Berge, S. M. Bighley, L. D., e Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sei., 66:1, (1977), que são bem conhecidos dos peritos no estado da técnica. Ácidos inorgânicos habitualmente utilizados para formar sais incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Ácidos orgânicos habitualmente utilizados para formar tais sais incluem ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p- bromofenilssulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são assim o sulfato, pirossulfato, bissulfato, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butine-1,4-dioato, hexine-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzenzoato, hidróxibenzoato, metóxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidróxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e semelhantes. É bem conhecido que tais compostos podem formar sais em várias proporções molares para 13 disponibilizar por exemplo o hemi-ácido, mono-ácido, sais di-ácido, etc. 0 termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto de fórmula I que é capaz de activar os receptores 5-HTiF e/ou inibir o extravasamento da proteína neuronal. 0 termo "solvente adequado" diz respeito a qualquer solvente, ou mistura de solventes inertes em relação à reacção a ocorrer que solubiliza suficientemente os reagentes para dar origem a um meio dentro do qual se efectua a reacção desejada.
Entende-se que os compostos da presente invenção podem existir como esterioisómeros. Como tal, todos os enantiómeros, diasteriómeros, e suas misturas são incluídas no âmbito da presente invenção. Quando são identificadas estereoquímicas específicas neste documento, são utilizadas as designações de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- e (S)- e a designação cis trans de estereoquímica relativa para se referirem isómeros específicos e estereoquímica específica. Enquanto todos os enantiómeros, diasteriómeros,e suas mistura estão contempladas na presente invenção concretizações preferidas são enantiómeros isolados e diasteriómeros isolados.
Enquanto todos os compostos da presente invenção são úteis como agonistas de 5-ΗΤχΡ, determinadas classes são preferidas, como por exemplo, compostos que possuem qualquer uma das selecções de substituintes enumeradas seguintes: compostos em que 1) R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído 2) R1 é fenilo substituído 3) R1 é fenilo mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir 14 de halo, alquilo Ci, alcóxi Ci, trifluorometilo, trifluorometóxi e ciano; iJR1 é fenilo mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir de halo, alcóxi Ci, trifluorometilo e trifluorometóxi; 5) 13.1 é fenilo mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir de halo, trifluorometilo e trifluorometóxi; 6) R1 é fenilo mono-, di- ou trisubstituído com halo; 10) R1 é heterociclo substituído, ou não substituído em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo constituído por piridinilo, tiofenilo, e furanilo; 11) R1 é heterociclo mono-, di- ou trisubstituído com halo, sendo cada grupo halo seleccionado independentemente; 14) R1 é heterociclo mono substituído com halo; 15) R1 é heterociclo não substituído; 21) R2 é hidrogénio ou n-alquilo C1-C3; 22) R2 é hidrogénio ou metilo; 23) R2 é pirazolilalquilo ou pirazolilalquilo N-substituído; 24) R2 é pirazol-4-il-etilo; 25) R2 é 1-(alquilo C1-C3)pirazol-4-il-etilo; 26) R2 é ciclopropilmetilo; 27) R3a, R3b, e R3c se presentes são cada um hidrogénio; 28) Um de R3b ou R3c se presente é fluoro; 31) R5 é hidrogénio; 32) R5 é metilo; 33) R3a, R3b, e R3c se presentes sao cada um hidrogénio , ou fluoro, desde que não mais do que um R3a, R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio; 36) R3b, e R3c se presentes são hidrogénio, ou fluoro, desde que não mais do que um R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio; 15 37) R2 é hidrogénio, ou metilo, R3a, R3b, e R3c se presentes são cada um hidrogénio, ou flúor, desde que não mais do que um R3a, R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio; 38) R1 é fenilo mono-, di-, ou trisubstituido em que os substituintes são seleccionados independentemente entre halo, alcóxi Ci, trifluorometilo e trifluorometóxi; R2 é hidrogénio, ou metilo, R3a, R3b, e R3c se presentes são cada um hidrogénio, ou flúor, desde que não mais do que um R3a, R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio; 39) R1 é fenilo mono-, di-, ou trisubstituido em que os substituintes são seleccionados independentemente entre halo, R2 é hidrogénio, ou metilo, R3a, R3b, e R3c se presentes são cada um hidrogénio, ou flúor, desde que não mais do que um R3a, R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio; 41) R1 é um heterociclo substituído, ou não substituído seleccionado a partir do grupo constituído por piridinilo, tiofenilo, e furanilo, R2 é hidrogénio ou metilo, R3a, R3b, e R3c se presentes são cada um hidrogénio, ou flúor, desde que não mais do que um R3a, R3b, e R3c seja diferente de hidrogénio;
Será compreendido que as classes acima podem ser combinadas para formar classes adicionais preferidas, como por exemplo a combinação de selecções preferidas para dois ou mais substituintes. Exemplos ilustrativos de combinações de classes preferidas que formam classes adicionais preferidas são: 42) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1) a 20) com qualquer uma das classes preferidas 21) a 26); 43) a combinação de qualquer uma classe preferida 42) com a classe preferida 27) ou 28); 45) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 42), 43), ou 44) com a classe preferida 31) ou 32);
Compostos da presente invenção podem ser sintetizados através de várias vias alternativas. Os esquemas 1-7 dizem 16 respeito à síntese de compostos em que X é -C(R3c) = . Os esquemas 8 e 9 dizem respeito à síntese de compostos em que X é -N=. Condições reaccionais adequadas para os passos destes esquemas são bem conhecidas do estado da técnica e substituições adequadas de solventes e co-reagentes encontram-se no âmbito do estado da técnica. De forma semelhante será considerado pelos peritos no estado da técnica que os intermediários sintéticos podem ser isolados e/ou purificados, através de técnicas bem conhecidas, quando necessárias ou desejadas, e que frequentemente será possível utilizar vários intermediários directamente em passos sintéticos seguintes com pouca ou sem purificação. Todos os subst ituintes, a não ser que indicado de outro modo estão de acordo com o previamente definido, e todos os reagentes são bem conhecidos e compreendidos no estado da técnica.
Esquema 1:
Os compostos da presente invenção em que X é -CH= podem ser sintetizados através dos processos de acordo com o esquema 1 acima, em que R7 é n-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C3, ou um grupo de fórmula II acima, ou um grupo protector de hidrogénio adequado. 0 esquema compreende a aminação redutiva de um R3-substituído 3- 17 aminonitrobenzeno com o reagente piperidina-4-ona adequado, seguindo-se a redução do grupo nitro, e finalmente a acilação da amina primária com o cloreto de acilo-R1 apropriado. Opcionalmente, outra aminação redutiva pode ser efectuada para obter compostos em que R5 é diferente de hidrogénio. Quando R7 é um grupo protector, a remoção do grupo protector disponibiliza compostos da presente invenção em que R2 é hidrogénio. Outros compostos em que R2 é diferente de hidrogénio podem ser preparados de uma forma directa por alquilação do azoto piperidinilo. A aminação redutiva do 3-aminonitrobenzeno com o reagente apropriado piperidin-4-ona pode ser efectuada num solvente inerte, tal como diclorometano. THF, tolueno, ou análogos a temperaturas tipicamente entre cerca de 0 -40°C na presença de um hidreto de boro, tal como borohidreto de sódio, triacetóxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, ou análogos. Preferencialmente a reacção é efectuada em diclorometano à temperatura ambiente na presença de triacetóxiborohidreto de sódio. Redução da função nitro, através de hidrogenação catalítica na presença de Pd/C é efectuada num solvente adequado, tal como metanol, etanol, isopropanol, ou semelhante, a temperaturas tipicamente entre cerca de 20-40°C. Preferencialmente, a hidrogenação é efectuada em metanol à temperatura ambiente. Finalmente, a acilação da amina primária é efectuada com um excesso de cloreto de ácido, tipicamente entre cerca de 1.1-1.3 equivalentes, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, base de Hunig, ou semelhantes num solvente adequado tal como THF, CH2C12, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico, dioxano, DMF, tolueno, acetato de etilo, acetona, ou semelhantes, a temperaturas tipicamente entre cerca de 0-40°C. Preferencialmente, a acilação é efectuada em THF, acetona ou acetato de etilo com 1.1 equivalente do cloreto de ácido 18 à temperatura ambiente na presença de 2.2 equivalentes de trietilamina.
Compostos em que R5 é alquilo Ci podem ser efectuados por aminação redutiva com o aldeido adequado, na presença de um ácido orgânico e um borohidreto adequado. Preferencialmente esta segunda aminação é efectuada em metanol, com ácido acético e cianoborohidreto de sódio à temperatura ambiente.
Esquema 2:
Alternativamente compostos da presente invenção em que X é -CH= podem ser sintetizados através de processos de acordo com o esquema 2, acima, em que a condensação com 3-aminonitrobenzeno eventualmente substituído em R3 com o cloreto de acilo-R1 adequado é efectuada primeiro, seguindo-se a redução do grupo nitro e aminação redutiva com o reagente piperidin-4-ona adequado. Tal como no esquema 1, podem ser obtidos compostos em que R5 é diferente de hidrogénio, através de outra aminação redutiva no azoto em ponte. Também como no esquema 1, quando R7 é um grupo protector, a remoção do grupo protector disponibiliza compostos da presente invenção em que R2 é hidrogénio. Outros compostos em que R2 é diferente de hidrogénio podem ser preparados de uma maneira simples por alquilação do azoto piperidinilo. 19
Tipicamente, combinar o 3-aminonitrobenzeno eventualmente substituído em R3 com um solvente adequado, tal como dioxano, piridina, THF, N,N-dimetilacetamida, ou semelhantes. Tratar a mistura com o cloreto ácido adequado (1,0 a 2,0 equivalentes). Agitar a reacção entre cerca de 2-48 horas entre cerca de 0-40°C, à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas. Transferir a mistura reaccional para acetato de etilo ou outro solvente adequado, e lavar sucessivamente com HC1 aquoso (IN), NaOH aquoso (IN), NaCl aquoso saturado. Processamentos normais da fase orgânica disponibilizam o intermediário benzamida.
Adicionar o intermediário benzamida a uma solução aquecida (cerca de 35-70°C, digamos cerca de 55°C) de SnCl2.2H20 em etanol. Adicionar HC1 concentrado e depois agitar e aquecer a mistura entre cerca de 50-65°C, digamos cerca de 60°C durante cerca de 20-60 minutos, digamos cerca de 30 min. Arrefecer a mistura reaccional e depois basificar a mistura até pH de cerca de 14 com NaOH aquoso. Extrair o produto com um solvente adequado, tal como acetato de etilo ou semelhante, Processamentos normais das fases orgânicas combinadas disponibilizam o intermediário aminobenzamida.
Agitar a mistura do intermediário benzamida, 4-piperidona N-protegida, e peneiros moleculares em pó (4Ã) num solvente adequado tal como THF, dicloroetano, diclorometano, ou análogos, sob atmosfera inerte. Adicionar ácido acético glacial. Depois de 1-8 h., digamos cerca de 1 h. adicionar NaBH(OC(O)CH3) 3. Deixar a mistura reagir durante cerca de 8-24 h, a cerca de 0°C-40°C, digamos a cerca da temperatura ambiente. Verter a mistura reaccional num solvente adequado, tal como diclorometano, acetato de etilo, ou análogos, e lavar com NaOH aquoso. Processamentos normais da fase orgânica disponibilizam a piperidinilbenzamida desejada. 20
Tal como no esquema 1, o azoto em ponte pode ser eventualmente substituído se desejado para disponibilizar compostos em que R5 é diferente de hidrogénio.
Esquema 3:
O
HjN
ψ t R7
ir
HjH
*R
Compostos da presente invenção em que X é -CH= podem ser também sintetizados, através de processos de acordo com o esquema 3, acima compreendendo a protecção de um grupo amino do 1,3-diaminobenzeno, aminação redutiva com um reagente 4-piperidin-4-ona adequado, desprotecção, e finalmente acilação da amina primária com um cloreto de acilo-R1. As condições reaccionais são semelhantes às dos esquemas 1 e 2, acima. De salientar igualmente que a substituição do azoto em ponte pode ser efectuada antes, ou depois do passo de acilação, como desejado.
Esquema 4: 21
Compostos da presente invenção em que R3c é flúor podem ser sintetizados como indicado no esquema 4. Uma aminação redutiva inicial do 3-amino-l-cloro-2-fluorobenzeno com uma 4-piperidona convenientemente substituída é seguida por conversão do grupo cloro num grupo amino, e subsequente condensação com um composto de halogeneto de acilo-R1 adequado. As condições reaccionais são semelhantes às dos esquemas 1-3, acima. De salientar igualmente que a substituição do azoto em ponte pode ser efectuada antes ou depois do passo de acilação de acordo com o desejado.
Esquema 5
22
Compostos em que R3c é fluoro e R5 é alquilo Ci podem ser sintetizados como indicado no esquema 5 que mostra Rs=metilo como um exemplo. Uma condensação inicial de 1-bromo-2-fluorobenzeno com uma 4-amino-piperidina convenientemente substituída é seguida por halogenação do anel benzilo, conversão do grupo halo num grupo amino, e condensação posterior com o composto halogeneto de acilo-R1 adequado.
Esquema 6
Compostos da presente invenção em que R3b é flúor e R5 é alquilo Ci podem ser sintetizados como indicado no esquema 6 que apresenta Rs=metilo a titulo de exemplo. Uma condensação inicial do 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno com uma 4-aminopiperidina substituída convenientemente seguida por conversão do grupo bromo restante num grupo amino, e condensação subsequente com o composto halogeneto de acilo-R1 adequado. Alternativamente, pode ser utilizado o 1,3- 23 difluoro-5-nitrobenzeno na condensação inicial com uma 4-aminopiperidina substituída convenientemente seguida de redução do grupo nitro num grupo amino e condensação subsequente com um composto halogeneto de acilo-R1 adequado.
Tipicamente o 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno dissolvido num solvente adequado, tal como tolueno, benzeno, ou análogos é combinado com metil-(l-metilpiperidin-4-il)amina, t-butóxido de sódio, Pd2dba3, e BINAP, aquece-se, como por exemplo, entre 50°C e 100°C, digamos cerca de 80°C, entre cerca de 1-3 h, digamos cerca de duas horas. A reacção é terminada, como por exemplo através da adição de água, ou de outros meios adequados. O intermediário (3-bromo-5-fluorofenil)-metil-(l-metilpiperidin-4-il) pode ser processado, através de procedimentos comuns, como por exemplo remoção de solvente, procedimentos de extracção, e/ou purificação por cromatografia, etc. 0 intermediário (3-bromo-5-fluorofenil)-metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amina é então aminado na posição benzénica 3, como por exemplo fazendo reagir o intermediário com BINAP, Pd2dba3, benzidrilidenamida, e t-butóxido de sódio, num solvente adequado, tal como tolueno, ou semelhante, sob uma atmosfera inerte durante 1-3 h, digamos cerca de 2 h, a cerca de 50°C a cerca de 100 °C, digamos cerca de 80°C. 0 intermediário resultante é tratado com HC1 1 M, ou análogo num solvente adequado, tal como THF de 0°C à temperatura ambiente, preferencialmente temperatura ambiente durante 1-2 horas, digamos durante 1 h. O intermediário resultante 5-flúor-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,3-diamina pode então ser isolado e purificado, através de processos conhecidos, tais como, mas não limitados à remoção de solvente, extracção e/ou cromatografia, etc. 24
Os compostos finais podem então ser sintetizados por condensação com o cloreto de acilo-R1. Tipicamente o intermediário 5-fluoroaminobenzeno é feito reagir com o intermediário cloreto de acilo-R1 apropriado num solvente adequado, tal como dioxano, piridina, DMF, ou análogos entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C, preferencialmente entre cerca de 50-100°C, até a reacção ficar completa, como por exemplo entre 1-4 h, digamos cerca de 2 h. A reacção é então arrefecida através de adição de água e o produto final é purificado, através de procedimentos normais.
Alternativamente o intermediário 5-flúor-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,3-diamina pode ser preparado fazendo reagir 1,3-difluoro-5-nitrobenzeno com metil-(l-metilpiperidin-4-il)amina na presença de acetato de sódio num solvente adequado, tal como etanol ou análogo, por exemplo entre cerca de 8-16 h, digamos cerca de 12 h a 80-120°C, digamos cerca de 100°C num tubo selado. A reacção é então terminada, através da adição de água ou semelhante e o intermediário (3-fluoro-5-nitrofenil)-metil-(1-metilpiperidin-4-il)amina é purificado, através de procedimentos normais. 0 grupo nitro é então reduzido a um grupo amino, como por exemplo, através de tratamento com ferro e HC1 1 M num solvente adequado, tal como metanol, ou semelhante durante cerca de 8 h até de um dia para o outro, digamos cerca de 16 horas, entre cerca de 80-100°C, digamos cerca de 100°C. 0 intermediário 5-flúor-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,3-diamina pode então ser isolado e purificado, através de procedimentos habituais.
Esquema 7 25 Βί
Br 1. BufehwaM 2, hydrolysss
ammation
O
"Th
Compostos da presente invenção em que R3b é fluoro e R5 é hidrogénio podem ser sintetizados como indicado no esquema 7, em que 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno é convertido num composto 1,3-diamino, condensado com o composto halogeneto de acilo-R1 adequado, seguido por aminação redutiva com uma 4-aminopiperidina convenientemente substituída.
Tipicamente, 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno, benzofenonaimina, Pd2dba3, BINAP e t-butóxido de sódio são misturados num solvente adequado, tal como tolueno, xileno, 1,4-dioxano, ou semelhantes, e aquecido, como por exemplo entre 60-130°C durante cerca de 8-20 h, digamos cerca de 15 h. A reacção é terminada com solução de NaHCCd saturada extraída várias vezes com um solvente orgânico, tal como acetato de etilo, diclorometano, ou semelhantes. As fases orgânicas são combinadas e o solvente é removido. O resíduo é dissolvido num solvente adequado, tal como THF, éter, metanol, ou semelhantes e é adicionado HC1 aquoso, como por exemplo, entre 1-6N HC1, digamos cerca de HC1 5 N. A mistura reaccional é agitada durante cerca de 1-3 h entre cerca de 0-60°C, digamos a cerca da temperatura ambiente. A mistura reaccional é então diluída com HC1 aquoso diluído e extraída com um sistema de solvente acetato de etilo/hexanos, ou equivalente. A fase orgânica é lavada com HC1 aquoso diluído e a fase aquosa é então basificada com NaOH e extraída com um solvente orgânico, tal como 26 diclorometano ou semelhantes. 0 extracto é seco, filtrado, concentrado e depois purificado por cromatografia para dar o intermediário diamino. A mistura do intermediário diamino e o cloreto de acilo-R1 desejado num solvente apropriado, tal como dioxano, piridina, THF, ou DMF com uma amina terciária adequada, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, ou diisopropiletilamina é agitada entre cerca de 0-40°C até a reacção ser completada, como por exemplo entre cerca de 2-20 h, digamos cerca de 12 h. A reacção é então terminada pela adição de NaOH aquoso diluído. O processamento normal e procedimentos de purificação disponibilizam o intermediário amida. Triacetóxiborohidreto de sódio é então adicionado a uma mistura do intermediário amida, 4-piperidona-l-substituída ou N-protegida adequada, ácido acético, e um peneiro molecular (tipicamente de 4 Ã) , num solvente adequado, tal como THF, dicloroetano, diclorometano, ou semelhante. A mistura reaccional é agitada durante cerca de 8-20 h, digamos cerca de 12 h, a cerca de 0-40°C, digamos à temperatura ambiente. A reacção é então terminada com NaOH aquoso diluído, extraído com um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, acetato de etilo, ou semelhantes. A fase orgânica é seca, filtrada, concentrada e ainda mais purificada como por exemplo por cromatografia para disponibilizar o produto desejado. Quando R7 é um grupo protector, um método de desprotecção adequado é utilizado para disponibilizar compostos em que R2 é hidrogénio. Se desejado, o resíduo piperidinilo não substituído pode então ser alquilado, através de alquilação redutiva normal para disponibilizar compostos com R2 diferente de hidrogénio.
Esquema 8 27
2,6-Dihalopiridina (X=C1, ou Br) é alquilada com uma 4-(metilamino)piperidina convenientemente substituída na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, n-butillítio, hidreto de sódio, etc. em DMF, acetonitrilo, THF, ou solvente semelhante. Alternativamente, a 2,6-dihalopiridina pode ser tratada com BINAP (ou outro ligando aceitável), Pd(0Ac)2, a piperidina, e terc-butóxido de sódio (ou outra base adequada) em tolueno (ou solvente semelhante) para dar o intermediário l-metil-4-(N-(6-halopiridinil)metilaminopiperidina. A halopiridina é então tratada com BINAP (ou outro ligando aceitável), Pd(0Ac)2, benzofenona imina (ou outra amina equivalente), e terc-butóxido de sódio (ou outra base adequada) em tolueno (ou solvente semelhante) para dar origem ao intermediário 4-(N-(6-aminopiperidinil)metilaminopiperidina substituído. A amina é então acilada com uma variedade de cloretos de ácido em piridina, THF, 1,4-dioxano, ou solvente semelhante para dar o produto final. De forma semelhante os compostos em que R5 é etilo, ou propilo podem ser preparados utilizando a 4-(etilamino)piperidina ou 4-(propilamino)piperidina adequada.
Esquema 9: 28 Ο Η,Κ -Ν.
Η Rk^NyN^NE,Ο \J
NaBH(OAe}; R2-Gí3or#-Boc
(S7 = protecting group)
R
Tipicamente, uma mistura de cloreto de acilo-R1 e 2,6-diaminopiridina num solvente adequado, tal como dioxano, THF, DMF, ou semelhante é agitada a cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C durante cerca de 2-20 h, digamos cerca de 12 h. Procedimentos de processamento normais, tais como extracção, filtração, e/ou cromatografia, disponibiliza o intermediário N-(6-aminopiridin-2-il)amida.
Triacetóxiborohidreto de sódio é então adicionada a uma mistura do intermediário acima com a 4-piperidona 1-substituida adequada, ácido acético, e um peneiro molecular num solvente adequado, tal como THF, dicloroetano, diclorometano, ou semelhante. A mistura reaccional é 29 agitada durante cerca de 0-40°C, digamos cerca da temperatura ambiente, durante cerca de 8-20 h, digamos cerca de 12 h. Tipicamente, outra aliquota do reagente piperidona e triacetóxiborohidreto de sódio é adicionado e deixado reagir com qualquer intermediário N-(6-aminopiridin-2-il)amida restante. A reacção é então terminada com NaOH aquoso diluído. Processamentos de rotina e procedimentos de purificação disponibilizam o composto N-(5-piperidin-4-ilamino)amida. Quando R7 é o resíduo R2 desejado, então os procedimentos de purificação normais finais são utilizados para disponibilizar o produto final. Quando R7 é um grupo protector, o grupo protector é removido, através de procedimentos adequados para fornecer compostos em que R2 é hidrogénio. Estes compostos podem ser, quando desejado alquilados, através de procedimentos bem conhecidos para disponibilizar produtos finais em que R2 é diferente de hidrogénio.
As preparações seguintes e exemplos são disponibilizados para elucidar melhor a prática da presente invenção e não deverão ser interpretados de modo algum como limitando o âmbito da invenção.
Preparações
Preparação 1.N-(3-aminofenil)-2-cloro-4-fluorobenzamida
Misturar 3-nitroanilina (3,0 g, 21,7 mmol), diclorometano (100 ml), piridina (2,11 ml, 26,0 mmol) e cloreto de 2- 30 cloro-4-fluorobenzoílo (3,07 ml, 23,9 mmol). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrar o precipitado branco, lavar com éter (2x10 ml), e secar sob vácuo para disponibilizar 2-cloro-4-fluoro-N-(3- nitrofenil)benzamida (4,92 g, 77%). Combinar 2-cloro-4-fluoro-N-(3-nitrofenil)benzamida, (4,92 g, 16,7 mmol) com etanol (150 ml), SnCl2.2H20 (18,9 g, 83,6 mmol) e ácido clorídrico concentrado (8,24 ml, 83,6 mmol). Agitar em refluxo sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Neutralizar com hidróxido de amónio (15 ml). Filtrar através de celite, lavar com diclorometano (2x15 ml), separar o filtrado, extrair com diclorometano (2x80 ml), e secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio. Filtrar e concentrar até à secura para disponibilizar o intermediário do título como um sólido esbranquiçado (3,04 g, 69%): espectro de massa (spray de iões): m/z=265.9 (M+l); ^RMN (DMSO-d6) : 10,16(bs, N-H) , 7,60(dd, J=6,2 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,54(dd, J=2,5 Hz, 9,0Hz, 1H), 7,30(td, J=2,5Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,04(t, J=2,0 Hz, 1H), 6,93(t, J=8,0Hz, 1H) , 6,74 (bd, J=7,9 Hz, 1H) , 6,29(dd, J=2,2 Hz, 7,9Hz, 1H), 5,10(bs, 2H).
Preparação 2.N-(3-aminofenil)-2-cloro-6-fluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (1,0 g, 3,39 mmol) obtém-se o intermediário do título (820 mg, 91%) respectro de massa (spray de iões): m/z=265.1 (M+l); 1HRMN (DMS0-d6): 10,42(bs, N-H), 7,50(td, J=6,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40(d, J=8,0Hz, 1H) , 7,34(t, J=8,7 Hz, 1H) , 7,03(t, 31 J=2,1 Hz, 1 H), 6,9 4 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=2,l Hz, 8,0 Hz, 1 H), 6,31 (dd, J=2,l Hz, 8,0 Hz, 1H) , 5,13 (bs, 2H) .
Preparação 3.N-(3-aminofenil)-2,6-difluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2,6-difluorobenzoilo (1,0 g, 3,59 mmol) obtém-se o intermediário do titulo (723 mg, 81%):espectro de massa (spray de iões): m/z=248.9 (M+l); 1HRMN (DMSO-d6) : 10,44(bs, N-H), 7, 58-7, 50(m, 1H) , 7,24- 7,17(m, 2H), 7,02(t, J=2,0 Hz, 1 H), 6,94(t, J=8,0 Hz, 1H), 6,72 (bd, J=8,0 Hz, 1 H), 6,31 (dd, J=2,l Hz, 8,0 Hz, 1H), 5, 14 (bs, 2H) .
Preparação 4.N-(3-aminofenil)-2,4-difluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2,4-difluorobenzoilo (1,0 g, 3,59 mmol) obtém-se o intermediário do titulo (664 mg, 74%):espectro de massa (spray de iões): m/z=248.9 (M+l); 1HRMN (DMSO-d6): 10,08(bs, N-H), 7,68(dd,J=8,1 Hz, 15,1 Hz, 1H), 7,38(td, J=2,5 Hz, 10,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J=2,5 Hz, 32 8,5Hz, 1Η), 7,01(bs, 1H), 6,93(t, J=7,8Hz, 1H) , 6,76(bd, J=7,8Hz, 1H), 6,29(dd, J=l,9Hz, 8,0 Hz), 5,10(bs, 2H).
Preparação 5.N-(3-aminofenil)-2,6-difluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2,4,β-trifluorobenzoílo (1,0 g, 3,37 mmol) obtém-se o composto do titulo (485 mg, 54%):espectro de massa (spray de iões): m/z=266.9 (M+l); 1HRMN (DMSO-d6): 10,43(bs, N-H), 7,34 (t, J=8,5 Hz, 2 H), 6,99(d, J=l,15 Hz, 1H), 6,94 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,31(d, J=8,2Hz, 1H), 5,15(bs, 2H).
Preparaçao 6.N-(3-aminofenil)-2-bromobenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2-bromobenzoílo (1,0 g, 3,11 mmol) obtém-se o intermediário do titulo (744 mg, 82%) : espectro de massa (spray de iões): m/z=293,0 (M+l); 1HRMN (DMSO-d6): 10,14(bs, N-H), 7,68(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,50-7, 43(m, 2H) , 7,37(td, J=2,5 Hz, 7,3 Hz, 1 H) , 7,07(bs, 1H) , 6,92(t, J=7, 8 Hz, 1H), 6,74 (bd, J=8,0 Hz, 1 H) , 6,29 (bd, J=8,0
Hz, 1H) , 5,10 (bs, 2H) .
Preparação 7. N-(3-aminofenil)-2-clorobenzamida 33
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2-clorobenzoílo (4,0 g, 14,5 mmol) obtém-se o intermediário do titulo (2,48 g, 78%):espectro de massa (spray de iões): m/z=247,0 (M+l); 1HRMN (DMS0-d6):
H) , 5,10(bs, 2H) .
Preparação 8. N-(3-aminofenil)-2-trifluorometóxibenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 1, utilizando cloreto de 2-trifluorometóxibenzoílo (300 mg, 1,01 mmol) obtém-se o intermediário do titulo (274 mg, 69%)na forma de uma espuma branca: espectro de massa (spray de iões): m/z=394.2 (M+l); 1HRMN (CDC13) : 8,18(bs, N-H) , 8,07(d, J=7,5Hz, 1H) , 7,55(t, J=7,7 Ηζ,ΙΗ), 7,45(t, J=7,5
Hz,1H), 7,34(d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,21(s, 1H), 7,13(t, J=8,0
Hz, 1 H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 6,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,70-3,63(bm, 1H) , 3,38-3,28 (bm, 1H) , 3,85-3,77(bm, 2H) , 2,3 0(s, 3H), 2,21-2,04(bm, 4H), 1,57-1, 46(bm, 2H) .
Preparação 9. éster terc-butilico do ácido (3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)carbâmico 34
Adicionar uma solução de di-terc-butil dicarbonato (5,04 g, 23,11 mmol) em clorofórmio (100 ml + 100 ml de lavagem) a uma solução de 1,3-fenilenodiamina (5,0 g, 46,23 mmol) em clorofórmio (100 ml). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Lavar com hidróxido de sódio (1 N aq. 200 ml) e separar a fase orgânica. Purificar, através de cromatografia flash (acetato de etilo/hexanos V4 a 1/1) para se obter éster terc-butilico do ácido (3-amino-fenil)carbâmico (4,17 g, 87%).
Combinar éster terc-butilico do ácido (3-amino-fenil)carbâmico (0,156 g, 0,756 mmol), l-metilppiperidin-4-ona (0,093 ml, 0,756 mmol), triacetóxiborohidreto de sódio (208 mg, 0,982 mmol), ácido acético (0,043 ml, 0,756 mmol) e diclorometano (8 ml). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir com diclorometano (5ml) e lavar duas vezes com hidróxido de sódio (10 ml IN aq) . Combinar as fases orgânicas e lavar com NaCl aquoso saturado (10 ml) . Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar sob pressão reduzida e concentrar até à secura. Purificar por cromatografia flash num enchimento de silica Biotage® eluindo com uma mistura 20/1 de diclorometano e amónia 2N em metanol para dar a base livre do composto do titulo. Dissolver o resíduo em éter dietilico e tratar com cloreto de hidrogénio etéreo. Triturar a goma resultante com éter para dar o composto do titulo na forma de um sólido branco: pf. 124-5°C; espectro de massa (spray de iões) :m/z=306,2 (M+l), 1HRMN(CDC13) : 7, 06(t, J=8,0 Hz, 1H) , 6,68(bs, 1H), 6,51-6,48(m, 1H), 6,42(bs, 1H) , 6,30-6,27(m, 35
Preparação 10. éster terc-butílico do ácido (3-metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)carbâmico
Combinar éster terc-butilico do ácido (3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)carbâmico (Preparação 9, 1,15 g, 3,77 mmol), metanol (15 ml) e formaldeido (37% aq., 0,92 ml, 11,3 mmol). Agitar à temperatura ambiente durante 45 min. Arrefecer a 0°C. Adicionar ácido acético (0,22 ml, 3,77 mmol) e cianoborohidreto de sódio (414 mg, 6,59 mmol). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Concentrar até à secura. Dissolver o resíduo numa mistura 2/1 de acetato de etilo e hexanos (20 ml) e lavar com hidróxido de sódio (IN aq., 2x20 ml). Separar a fase orgânica e secar sobre sulfato de magnésio. Filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar através de cromatografia flash eluindo com uma mistura 20/1 de diclorometano e 2 M de amónia em metanol para disponibilizar o composto do título (990 mg, 82%):espectro de massa (spray de iões): m/z=320, 3(M+1).
Preparação 11. Tricloridrato de l-metil-4-(N-(3 aminofenil)-N-metilamino)piperidina 36
Combinar cloreto de acetilo (5ml) com metanol seco (10 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Agitar durante 1 h a 0°C. Adicionar uma solução de éster terc-butílico do ácido (3-metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)carbâmico (Preparação 10, 990 mg, 3,1 mmol) em metano (2 ml). Agitar de um dia para o outro. Concentrar sob pressão reduzida. Triturar com éter dietílico (1 ml) para disponibilizar o intermediário do titulo (671 mg, 66%) : espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=220,3 (M+l). Análise calculada para C13H24CI3N3CI3: C, 47, 50; H, 7,36; N, 12,78. Det. C, 47,28; H, 7,28; N, 12,46.
Preparaçao 12. 4-(2-hidróxietil)-1-isopropil-lH-pirazol
Misturar 2,3-dihidrofurano (25 ml, 0,33 mol) e trietilortoformato (93,3 ml, 0,56 mol) e adicionar depois lentamente eterato dietilico de trifluoreto de boro (2,0 ml, 0,017 mol) enquanto se agita rapidamente. Deixar a reacção continuar durante 18 horas. Destilar a reacção a 60°C sob vácuo de 8 mm de Hg para remover 2,3-dihidrofurano em excesso e trietilortoformato. Aquecer uma porção do resíduo restante (10 g, 45 mmol) em refluxo em HC1 1 N com isopropil hidrazina (3,4 g, 45 mmol) . Após 2 h a 37 temperatura é reduzida para 80°C e a reacção é agitada durante 18 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é basificada com NaOH 1 N a um pH >12 e diluída com ch2 Cl2. Separar e extrair a fase aquosa com CH2C12 (duas vezes), combinar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, e concentrar. Cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de 0 -10% (2M NH3 em metanol ) em CH2C12 dá origem ao intermediário do titulo na forma de sólido castanho (3,6 g, 52%). Espectro de massa (spray de iões) :m/z = 155,2(M+l) ; ^RMN (DMSO, ppm) 7,52(s, 1H) , 7, 2 4 ( s, 1H), 4, 59 (t, J=5,5, 10,6 Hz, 1H) , 4,39(m, 1H) , 3,51(m, 2H), 2,51(m,2H), l,38(s, 3H), l,35(s, 3H)
Preparação 13. 2-cloro-4-fluoro-N- (4-fluoro-3-nitrofenil) benzamida
Combinar 4-fluoro-3-nitroanilina (1,0 g, 6,4 mmol) com dioxano (20 ml). Tratar a mistura com cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (1,6 g, 8,3 mmol) . Agitar a reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Tranferir a mistura reaccional para acetato de etilo (220 ml), lavar depois sucessivamente com HC1 aquoso (IN, 50 ml), NaOH aquoso (IN, 50 ml), NaCl aquoso saturado (50 ml). Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e depois evaporar o solvente sob pressão reduzida. Continuar a purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel, utilizando um gradiente de 10-30% de acetato de etilo em hexanos para obter o intermediário do título (1,7 g, 85% de 38 rendimento): espectro de iões):m/z=313,0(M+l). massa (spray de
Preparaçao 14 . N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-cloro-4- fluorobenzamida
f
Adicionar 2-cloro-4-fluor-N-(4-fluoro-3-nitrofenil) benzamida (Preparação 11, 1 g, 3,2 mmol) a uma solução quente (55°C) de SnCl2.2H20 (3,6 g, 16 mmol) em etanol (25 ml). Adicionar HC1 concentrado (25 ml). Agitar e aquecer a mistura a 60°C durante 30 min. Arrefecer e depois basificar a mistura para pH 14 com NaOH aquoso. Extrair o produto três vezes com acetato de etilo (3x150 ml) . Combinar as fases orgânicas e secar sobre sulfato de sódio anidro. Evaporar o solvente sob pressão reduzida. Continuar a purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel, utilizando um gradiente de 10-50% de acetato de etilo em hexanos para obter o intermediário do título (800 mg, 89% de rendimento) : espectro de massa (spray de iões) : m/z = 2 83,0 (M+l) .
Preparação 15. 2 , 4-Difluoro-N-(4-fluoro-3-nitrofenil) benzamida
39
Utilizando um método semelhante à Preparação 13, utilizando 4-fluoro-3-nitroanilina (1,0 g, 6,4 mmol), dioxano (20 ml), e cloreto de 2,4-difluorobenzoilo (1,46 g, 8,3mmol) para dar o intermediário do titulo (1,6 g, 84% de rendimento) : espectro de massa (spray de iões):m/z=297,0 (M+l).
Preparação 16. 2,4-Difluoro-N-(3-amino-4-fluorofenil) benzamida
Utilizando um processo semelhante à preparação 14 utilizando 2, 4-difluoro-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzamida (Preparação 13) (1,0 g, 3,38 mmol), SnCl2-2H20 (3,8 g, 16,9 mmol), etanol (25 ml), e HC1 concentrado (25 1), dá origem ao intermediário do titulo (803 mg, 89% de rendimento):espectro de massa (spray de iões):m/z=267,0 (M+l) .
Preparação 17. 1-Metil-4-(3-nitrofenilamino)piperidina
Combinar 3-nitroanilina (25,0 g, 180,0 mol), l-metil-4-piperidona (40,9 ml, 360,0 mmol), e ácido acético (21,7 ml, 360,0 mmol) em 350 ml de dicloroetano. Agitar à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (76,4 g, 360,0 mmol) em várias porções, e agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 dias. 40
Terminar a reacção, através da adição de NaHC03 aquoso saturado, e efectuar a partição entre CH2CI2 e água. Ajustar a fase aquosa a um pH de cerca de 8, e extrair 3 vezes com CH2C12. Combinar as fracções orgânicas e lavar com NaCl aquoso saturado, secar sobre MgS04, e concentrar. Continuar a purificar por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de 1-10% de metanol em acetato de etilo para obter o intermediário do título (23,8 g, 56% de rendimento) :espectro de massa (spray de iões) :m/z=236,2 (M+l); Anal. calcd. para C12H17N3O20.3 H20: Teoria: C, 59,88; H, 7,37; N, 17,45. Det. C, 60, 07; H, 7,18; N,17,09.
Alternativamente, adicionar a uma solução de 3-nitroanilina (360 g, 2,6 mol) em diclorometano (7,2 1) sob atmosfera de azoto, adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (1,38 kg, 6,5 mol) em porções durante 1 h. Depois adicionar ácido acético (370 ml, 6,5 mol) a uma velocidade de modo que Tmass não exceda 25°C, seguindo-se l-metil-4-piperidona (450 g, 3,98 mol) que é introduzido ao longo de 150 min mantendo a temperatura abaixo de 25°C. Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionar mais triacetóxiborohidreto de sódio (280 g, 1,32 mol), ácido acético (74 ml, 1,29 mol), e 1-metil 4-piperidona (90g, 0,8 mol) e agitar a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Terminar a reacção com água (4 1) e ajustar o pH entre 8-9 com 30% de hidróxido de sódio.
Extrair a fase orgânica e lavar a fase aquosa com diclorometano (2 1) . Lavar as fases orgânicas combinadas com água (1 1), secar sobre MgS04 (100 g) e concentrar (2x). Filtrar a suspensão resultante, lavar com diclorometano (500 ml) e concentrar os filtrados sob pressão reduzida (40°C) para disponibilizar a l-metil-4-(3-nitrofenilamino)piperidina como um sólido laranja (620 g) . Suspender a l-metil-4-(3-nitrofenilamino)piperidina (590 g) numa mistura de água (5,9 1) e isopropanol (590 ml). Agitar 41 a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Filtrar os cristais amarelos resultantes, lavar a mistura com água (600 ml) e isopropanol(60 ml) e secar sob pressão reduzida à temperatura ambiente de um dia para 0 outro para disponibilizar 1-metil-4-(3-nitrofenilamino)piperidina (524 g, 94% de rendimento).)piperidina
Preparação 18. triacetato de 1-metil-4-(3-aminofenilamino) piperidina
Combinar 1-metil-4-(3-nitrofenilamino)piperidina (Preparação 17) (8,2 g, 34,8 mmol) , ácido acético (6,3 g, 110 mmol), e paládio sobre carbono (10%, 2,1 g) em 300 ml de etanol. Evacuar o balão reaccional, carregar com gás H2 (pressão atmosférica) e agitar à temperatura ambiente durante 18 h. Filtrar através de celite, lavar com acetato de etilo, e concentrar para disponibilizar 13,1 g do intermediário do título, que é tipicamente utilizado nas reacções seguintes sem mais purificação. Dissolveu-se uma pequena amostra da amina base livre dissolvendo o sal triacetato em metanol colocando numa coluna SCX de 1 g (mega bond elu® Varian), e lavando com metanol, eluindo com 2 M NH3 em metanol, e concentrou-se sob vácuo:espectro de massa (spray de iões): m/z=206,2 (M+l); 1HRMN δ (CDCI3, ppm) 6,93 (t, J=7,9 15,8 Hz, 1), 6,03(d, J=7,9 Hz, 2H) , 5,94(s, 1H), 3,46(bs, 3H), 3,24(bs, 1H), 2,79(m, 2H), 2,28(s, 3H), 2,10(m, 4H), l,40(m, 2H). 42
Carregar alternativamente um reactor Parr de 2 1 com 1-metil-4-(3-nitrofenilamino)piperidina (100 g; 0,425 mol) , 10% de Pd/C (5 g) e metanol (11) . Agitar a mistura de um dia para o outro sob uma pressão inicial de hidrogénio de 4 atm, mantendo a temperatura abaixo de 35°C. Filtrar o catalisador e lavar com metanol (100 ml). Concentrar os filtrados sob pressão reduzida para disponibilizar 1-metil-4-(3-aminofenilamino)piperidina como um óleo vermelho (95,7 g, 100% de rendimento) que cristaliza deixando em repouso à temperatura ambiente.
Preparação 19. l-metil-4-(3-cloro-2-fluorofenil)amino) piperidina
X>k
Combinar 3-cloro-2-fluoroanilina (4,37 g, 30 mmol), de 1-metilpiperidin-4-ona (3,39 g, 30 mmol), de triacetóxiborohidreto de sódio (5,26 g, 33 mmol), e ácido acético (5,4 g, 90 mmol) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Efectuar a partição da mistura reaccional entre diclorometano e NaCl aquoso saturado contendo NH4OH, secar sobre sulfato de sódio anidro e purificar numa coluna de sílica gel (110 g), utilizando um gradiente de diclorometano-2M NH3 em metanol para dar 2,34 g do composto do título (32% de rendimento): espectro de massa (spray de iões): m/z=243(M+l); 1HRMN (CDCI3) : 6,88 (ddd, 1H 6,63 (ddd, 1H) , 6,56(dd, 1H) , 3,85(br, d, 1H) , 3,28(m, 1H), 2,80(m, 2H), 2,30(s, 3H) , 2,13(m, 2H), 2,04(m, 1H), l,53(m, 2H). (ficheiro mn4-b6k-284-2) 43
Preparação 20. 2-fluoro-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzeno- 1,3-diamina
Combinar l-metil-4-(3-cloro-2-fluorofenil)amino) piperidina (Preparação 19) (0,439 g, 1,8 mmol), benzofenona imina (0,393 g) , Pd2(dba)3 (4,1 mg), 2-
(diciclohexilfosfino)bifenil (4,7 mg), e t-butóxido de sódio (0,242 g) com tolueno (5 ml) e aquecer em refluxo de um dia para o outro. Dissolver a mistura reaccional em metanol e filtrar através de uma coluna SCX (10 g) , lavar com metanol, eluir o produto com NH3 2M em metanol, evaporar o solvente, e continuar a purificar numa coluna de sílica gel (35 g, utilizando um gradiente de diclorometano-2M NH3 em metanol) para dar l-metil-4-(3-benzidrilidenoamino-2-fluorofenil)amino) piperidina (0,372 g). Adicionar HC1 IN (2 ml) a uma solução do intermediário de benzidrilidenilo em THF (10 ml) e agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Basificar com NH4OH, extrair com acetato de etilo, secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar e purificar numa coluna de sílica gel (10 g) , utilizando um gradiente de diclorometano-2M NH3 em metanol para dar o intermediário do título (0,08 g) : espectro de massa (spray de iões): m/z=224 (M+l); 1HRMN (CDC13) :6,75(ddd, 1H, 6,12(m, 2H), 3,70(br d, 1H) , 3,62(br, s, 2H), 3,25(m, 1H) , 2,80(m,2H), 2,29(s, 3H) , 2,10(m, 4H) , 1,53(m, 2H).
Preparação 21. l-metil-4- (N-(3-cloro-2-fluorofenil) metilamino) piperidina 44
Misturar 1-meti1-4-(3-cloro-2-fluorofenilamino)piperidina (Preparação 19) (0,961 g) , formaldeido (37%) (0,973 g) de cianoborohidreto de sódio (0,917 g) e ácido acético (1,66 g) em metanol (50 ml) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar formaldeido (37%) (0,973 g) , cianoborohidreto de sódio (0,917 g) e ácido acético (2 ml) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Efectuar a partição da mistura reaccional entre diclorometano e NaCl saturado aquoso, seco sobre sulfato de sódio anidro, evaporar e purificar numa coluna de silica gel, utilizando um gradiente de diclorometano 2 M NH3 em metanol para dar 1,06 g do intermediário do titulo.
Preparação 22. l-Metil-4-(N-(3-amino-2-fluorofenil) metilamino) piperidina
Aquecer uma mistura de l-metil-4-(N-(3-cloro-2-fluorofenil)metilamino)piperidina (Preparação 21) (0,77 g) , benzofenona imina (0,652 g) , Pd2(dba)3 (6,9 mg), BINAP racémico (7,9 mg) e t-butóxido de sódio (0,404 g) em tolueno (10 ml) durante 44 horas. Diluir a mistura reaccional com metanol, carregar numa coluna SCX (10 g) , lavar com metanol, eluir o produto com 2 M NH3 em metanol, evaporar e purificar numa coluna de silica gel (110 g) , 45 utilizando um gradiente de diclorometano 2 Μ NH3 em metanol para dar 0,21 g de l-metil-4-(N-(3-benzidrilidenilamino-2-fluorofenil)metilamino)piperidina.
Adicionar 2 ml de HC1 1 N numa solução de diamina (0,21 g) e agitar durante 30 min., basificar com NH4OH, extrair com acetato de etilo, secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar e purificar numa coluna de silica gel (10 g) , utilizando um gradiente de diclorometano-2 M NH3 em metanol para dar 44 mg do intermediário do titulo.
Preparação 23. l-metil-4-(N-(2-fluorofenil)metilamino) piperidina
Misturar l-bromo-2-fluorobenzeno (3,50 g) , l-metil-4-(metilamino)piperidina (2,56 g), Pd2(dba) 3 ( 0,366 g) , BINAP racémico (0,498 g) e t-butóxido de sódio (2,70 g) em tolueno (40 ml) e aquecer em refluxo durante dois dias. Filtrar através de um leito de celite, efectuar a partição entre diclorometano e NaCl aquoso saturado, secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar e purificar numa coluna de silica gel (3,5 g) , utilizando um gradiente de diclorometano-2 M NH3 em metanol para dar 1,1 g do intermediário do titulo.
Preparação 24. l-metil-4-(N-(2-fluoro-3-bromofenil) metilamino) piperidina 46
Adicionar n-butil litio (1,6 M em hexanos, 4,3 ml) para uma solução de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0,97 g) em THF (10 ml) a -78°C e agitar durante 30 minutos. Adicionar uma solução de l-metil-4-(N-(2-fluorofenil) metilamino) piperidina (Preparação 23, 1, 02 g) em THF (10 ml) em pequenas porções e agitar durante 10 minutos. Adicionar 1,2-dibromo-l,1,2,2-tetracloroetano (1,50 g) em THF (10 ml) gota a gota e agitar durante 1 hora. Remover o banho de arrefecimento e agitar durante 30 minutos. Efectuar a partição entre acetato de etilo e NaCl aquoso saturado, secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar e purificar numa coluna em sílica gel (110 g) , utilizando um gradiente de diclorometano-2 M NH3 em metanol para dar 0,49 g do intermediário do título.
Preparação 25. l-metil-4-(N-(2-fluoro-3-aminofenil) metilamino) piperidina
f-ysi
Misturar l-metil-4-(N-(2-fluro-3-bromofenil)metilamino)piperidina (Preparação 24, 0,42 g) benzof enona imina (0,303 g) , Pd2(dba)3 (25 mg), BINAP racémico (35 mg) e t-butóxido de sódio (0,187 g) em tolueno (10 ml) e aquecido em refluxo durante 3 horas. Diluir a mistura reaccional com metanol (5 ml), carregar numa coluna 47 SCX (10 g) , lavar com metanol, eluir com 2 M NH3 em metanol, evaporar e continuar a purificar numa coluna de sílica gel (10 g) utilizando um gradiente de diclorometano-2 M NH3 em metanol para dar 0,44 g do intermediário do título.
Preparação 26. l-metil-4-(N-(2-fluoro-3-clorofenil) etilamino) piperidina
Adicionar acetaldeído (0,817 g) a uma solução de l-metil-4-(3-cloro-2-fluorofenilamino)piperidina (Preparação 19) (0,45 g) , cianoborohidreto de sódio (0,123 g) e ácido trifluoroacético (0,633 g) em metanol (20 ml) e aquecer num tubo selado a 80°C durante três dias. Carregar numa coluna SCX (10 g), lavar com metanol, eluir com 2 M NH3 em metanol evaporado, e ainda purificar numa coluna em sílica gel (35 g) , utilizando um gradiente de diclorometano-2 M NH3 em metanol para dar 0,50 g do intermediário do título como um óleo incolor: espectro de massa (spray eléctrico) m/z=271 (M+l); 1HRMN (CDC13) : 6,94 (m, 3H) , 3,14(q, J=7,0 Hz, 2H) 3, 06(m, 1H) , 2,84(br, d, 2H) , 2,22(s, 3H), 1,93 (m, 2H) 1, 74(m, 4H) , 0,95(t, J=7,0 Hz, 3H) .
Preparação 27. l-metil-4-(N-(2-fluoro-3-aminofenil) etilamino) piperidina 48 48 RJt
T < VN>
Misturar 1-meti1-4-(N-(2-fluoro-3-clorofenil)etilamino) piperidina (Preparação 26) (0,367 g) , benzofenona imina (0,295 g) , Pd2(dba)3 (50 mg), 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (32 mg), e t-butóxido de sódio (0,182 g) em tolueno (10 ml) e aquecer em refluxo durante três dias. Diluir com metanol (5 ml), 30 minutos após adicionar 2 ml de HC1 5N, carregar numa coluna SCX (10 g), lavar com metanol, eluir o produto com 2 Μ NH3 em metanol, evaporar e purificar numa coluna de silica gel (35 g), utilizando um gradiente de diclorometano-2 Μ NH3 em metanol para dar 39 mg do composto do titulo: espectro de massa (spray eléctrico) m/Z=252 (M+l).
Preparação 28. l-metil-4-(N-(3-nitro-5-fluorofenil) metilamino) piperidina
Ψ
Combinar 1,3-difluoro-5-nitro-benzeno (1,78 ml, 15,7 mmol), l-metil-4-(metilamino)piperidina (2,74 ml, 18,85 mmol), acetato de sódio (2,45 g, 29,8 mmol) e etanol absoluto (10 ml) num tubo selado. Aquecer e agitar a 100°C durante 16 h. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verter sobre água (100 ml). Extrair com acetato de etilo (2x100 ml). Lavar fases orgânicas combinadas com solução de NaCl aquoso saturado (100 ml), secar sobre sulfato de 49 sódio, filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10% (2 Μ NH3 em metanol] ) em CH2CI2 para obter 0,06 g d, 4%) do intermediário do título: 1HRMN (CDC13):7,3 (m, 1H) , 7, 2 (m, 1H) , 6,7(m, 1H ) , 3,6(m, 1H), 3,0(m, 2H) , 2,8(s, 3H) , 2,3(s, 3H), 2,2(m, 2H ) , 1,9(m, 2H), 1,7(m,2H). Preparação 29 . l-metil-4-(N-(3-amino-5- fluorofenil) metilamino) piperidina
Combinar l-metil-4-(N-(3-nitro-5-fluorofenil)metilamino)piperidina (Preparação 28) (0,06 g, 0,22 mmole), pó de ferro (0,06 g 1,12 mmol), metanol (5 ml) e HC1 1 M (0,22 ml, 0,22 mmol), agitar, e aquecer em refluxo durante 18 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluir com acetato de etilo (50 ml), e adicionar uma solução de hidróxido de sódio IN até se tornar básica (pH=9). Separar a fase orgânica, lavar com solução aquosa saturada de NaCl, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar para obter 0,036 g (69%) do intermediário de título: 1HRMN (CDCI3) : 5,9 (m, 1H), 5,7(m, 2H), 3,6(bs,2H), 3,4(m, 1H), 2,9(m, 2H), 2,7(s, 3H), 2,3(s, 3H), 2,0(m, 2H), l,8(m, 2H), l,7(m, 2H).
Preparação 30. l-metil-4-(N-(3-bromo-5-fluorofenil)metil) amino) piperidina 50
Combinar 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno (5,0 g, 19,7 mmol), 1-metil-4-(metilamino)piperidina (2,48 ml, 17,7 mmol), 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,49 g, 0,79 mmol), t-butóxido de potássio (2,57 g, 27,58 mmole) e tolueno (100 ml), agitar e aquecer a 80°C. Após 10 minutos, adiciona-se Pd2(dba)3 (0,49 g, 0,79 mmol). Após 3 h a 80°C, arrefecer até à temperatura ambiente. Diluir com acetato de etilo (100 ml) e lavar com água (50 ml) . Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar até a um óleo. Purificar o resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10% (2 M NH3 em metanol) em CH2CI2 para obter 2,95 g (55%) do intermediário do título: 1HRMN (CDCI3) : 6,6 ( s, 1H), 6,5(m, 1H) , 6,3(m, 1H) , 3,5(m, 1H) , 2,9(m, 2H), 2, 7(s, 3H) , 2,3(s, 3H), 2,0(m, 2H), l,8(m, 2H), 1, 7(m, 2H) .
Preparação 31. l-Metil-4-(N-(3-amino-5-fluorofenil) metilamino) piperidina
Combinar l-metil-4-(N-(3-bromo-5-fluorofenil) metilamino) piperidina (Preparação 30, 2,90 g, 9,63 mmol), benzofenona imina (1,94 ml, 11,55 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 binaftil (0,24 g, 0,39 mmol), t-butóxido de sódio (1,26 g, 13,48 mmol), e tolueno (60 ml), agitar e aquecer a 80°C. Após 10 minutos, adicionar Pd2<dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol). 51
Após 3 h a 80°C, arrefecer à temperatura ambiente. Diluir com acetato de etilo (100 ml) e lavar com água (50 ml) . Separar a fase orgânica, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Dissolver este material em tetrahidrofurano (120 ml) e tratar com uma solução ácida de ácido clorídrico aquoso 1 M (40 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionar uma solução de hidróxido de sódio 2 M'(21 ml). Extrair com acetato de etilo (2x100 ml). Lavar a fase orgânica com uma solução de NaCl aquosa saturada (75 ml), secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar até a um óleo. Purificar o resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10% do composto do título (NH3 2 M em metanol) em CH2C12 para obter 1,96 g (86%) do composto do titulo.
Preparação 32. 1,3-Diamino-5-fluorobenzeno
Adicionar 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno (5,078 g, 20 mmol), benzofenona imina (8, 700 g, 48 mmol), Pd2(dba)3 (366 mg, 0,4 mmol), ΒΙΝΆΡ (747 mg, 1,2 mmol) e t-butóxido de sódio (4,998 g, 52 mmol) a tolueno (100 ml). Aquecer a mistura reaccional a 80 °C durante 15 h. Terminar a reacção adicionando uma solução saturada de NaHC03. Extrair a mistura com acetato de etilo três vezes. Lavar as fases orgânicas combinadas com uma solução de NaCl saturada, secar sobre Na2SC>4, filtrar e concentrar para dar um resíduo. Dissolver o resíduo em THF (80 ml), adicionar HC1 5 N (14 ml), e agitar durante 2 horas. Diluir a mistura reaccional com HC1 0,1 N e extrair com acetato de 52 etilo/hexanos (1:2) duas vezes. Lavar a fase orgânica combinada uma vez com HC1 0,1 N, combinar as fases aquosas, ajustar para pH>ll com NaOH 5N. Extrair a mistura túrbida com CH2CI2 três vezes. Combinar as fases orgânicas, secar sobre Na2SC>4, filtrar e concentrar para dar um óleo cor de laranja. Purificar por cromatografia em sílica gel, eluir com 30-60% de acetato de etilo em hexanos para obter o intermediário do título na forma de um óleo amarelo (1,955 g, 77%) : espectro de massa (spray de iões): m/z = 127,l (M+l); ^RMN (CDC13, ppm) :5,82 (m, 3H) , 3,67(s, br, 2H) .
Preparação 33. l-metil-4-(Ν-6-bromopiridinil) metilamino piperidina
Dissolver 2,6-dibromopiridina (5,0 g, 21,1 mmol), (±)-BINAP (1,09 g, 1,76 mmol), e Pd2(dba) 3 (805 mg, 0,88 mmol) em tolueno. Agitar e adicionar l-metil-4-(metilamino)piperidina (2,56 ml, 17,6 mmol) seguindo-se t-butóxido de sódio (2,37 g, 24,6 mmol). Aquecer a mistura reaccional a 80°C durante 40 h. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e efectuar a partição entre acetato de etilo e água. Separar a fase orgânica, e extrair a fase aquosa com diclorometano (2x50 ml). Combinar os extractos orgânicos, secar sobre MgS04, filtrar, e concentrar sob vácuo. Carregar o resíduo numa coluna SCX e lavar com metanol. Eluir com amónia 2 M em metanol e concentrar sob vácuo. Continuar a purificar o produto por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando um gradiente de 2%-10% (NH3 2M em metanol) em CH2CI2) para dar 53 o composto intermediário do titulo (632 mg, 13%): espectro de massa (spray de iões): m/z 286.0 (M+l); 1HRMN: δ (CDC13, ppm) 7,25 (m, 1H), 6,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J=8,4
Hz, 1H), 4,37 (m, 1H) , 2,94(m, 2H) , 2,85(s, 3H) , 2,30(s, 3H), 2,13(m, 2H), l,85(m, 2H), l,68(m, 2H).
Preparação 34. l-Metil-4-(N-(6-aminopiridinil)metilamino piperidina
Misturar l-metil-4-(N-(6- bromopiridinil)metilaminopiperidina (1,02 g, 3,59 mmol) (Preparação 33), (±)-BINAP (224 mg, 0,36 mmol), e Pd2(dba)3 (164 mg, 0,18 mmol) em tolueno (20 ml). Adicionar benzofenona-imina (723 μΐ, 4,31 mmol) e terc-butóxido de sódio (483 mg, 5,03 mmol) à reacção e aquecer a 89°C durante 19 h. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e efectuar uma partição entre acetato de etilo e água. Separa a fase orgânica, e extrair a fase aquosa com diclorometano (2x50 ml). Combinar os extractos orgânicos, secar (MgS04) , filtrar, e concentrar sob vácuo. Dissolver o resíduo em 50 ml de 1:1 THF/H20 e tratar com 50 ml de HC1 aquoso 1 N durante 2 horas. Carregar a solução numa coluna SCX, e lavar sucessivamente com 1:1 THF/H20, metanol, e finalmente com amónia 2 M em metanol. Concentrar as lavagens básicas sob vácuo, e purificar o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando um gradiente de 2%-10% (NH3 2M em etanol) em CH2CI2 para dar o intermediário do título (459 mg, 58%) : espectro de massa (spray de iões): m/z=221,2 (M+l); Anal. calcd. para 54 C12H20N4.0. ICH2CI2: C, 63,51; Η, 8,90; Ν, 24, 49. Det. C, 63,42; Η, 8,56; Ν, 24,25.
Preparaçao metilamino 35. l-Metil-4-(N-(6-cloropiridin-2-il] piperidina
Cív JSk JN>
Dissolver l-metil-4-(metilamino)piperidina (10 ml, 68,8 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) e arrefecer a -78°C. Adicionar lentamente n-butillitio (1,6 N em hexano, 43 ml, 68,8 mmol) à mistura reaccional e agitar a -78°C durante 30 min. Aquecer a mistura reaccional à temperatura ambiente e agitar durante 30 min. Depois arrefecer a mistura reaccional a -78°C e adicionar 2,6-dicloropiridina (11,2 g, 75,7 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml). Agitar a mistura reaccional a -78°C durante 15 min, aquecer à temperatura ambiente, e depois aquecer a 60°C durante 19 h. Arrefecer a mistura reaccional à temperatura ambiente e efectuar uma partição entre acetato de etilo e água. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com diclorometano (2x50 ml). Combinar os extractos orgânicos, secar (MgSCh) , filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando um gradiente de 2%-10% (NH3 2 M em metanol) em CH2C12 para dar o intermediário do título (11,91 g, 72%): espectro de massa (spray de iões): m/z=240,l (M+l); 1RMN:ô (CDCI3, ppm) 7,34(t, J=7,6, 16,0 Hz, 1H), 6,50(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,33(d J=8,8 Hz, 1H), 4,41(m, 1H), 2,94(m, 2H), 2,86(s, 3H) 2,32(s, 3H), 2,15(m, 2H), l,84(m, 2H), 1,68 (m, 2H) . 55
Preparação 36. 1-meti1-4-(N-(6-aminopiridina)metilamina) piperidina
Colocar l-metil-4-(N-(6-cloropiridin-2-il)metilamino) piperidina (Preparação 35, 1,62 g, 6,76 mmol), ±BINAP (420 mg, 0,68 mmol), e Pd2(dba)3 (310 mg, 0,34 mmol) em tolueno (15 ml). Adicionar benzofenona-imina (1,36 ml, 8,11 mmol) e terc-butóxido de sódio (910 mg, 9,46 mmol) à reacção e aquecer a 80°C durante 20 h. Arrefecer a reacção à temperatura ambiente e efectuar a partição entre acetato de etilo e água. Separar a fase orgânica, e extrair a fase aquosa com diclorometano (2x50 ml). Combinar os extractos orgânicos, secar sobre MgS04, filtrar, e concentrar sob vácuo. Carregar o resíduo numa coluna SCX, lavar com metanol, eluir com amónia 2M em metanol, e concentrar sob vácuo. Dissolver o resíduo em 50 ml de 1:1 THF/H20 e tratar com 50 ml de HC1 IN durante 2 h. Carregar a solução numa coluna SCX, e lavar sucessivamente com 1:1 THF/H20, metanol, e finalmente com amónia 2M em metanol. Concentrar a lavagem básica sob vácuo e purificar o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando um gradiente de 2%-10% (NH3 2M em metanol) em CH2C12 para dar o intermediário do título (1,38 g, 93%) : espectro de massa (spray de iões):m/z=221,1 (M+l); 1HRMN: ô(CDC13, ppm) 7,23 (t, J=9,2, 17,2 Hz, 1H) , 5,86(d, J=8,0 Hz, 1H) , 5,78(d, J=7,2 Hz, 1H), 4, 46 (m, 1H) , 4,13 (bs, 2H) , 2,94(m, 2H) , 2,81 ( s, 3H), 2,31 ( s, 3H), 2,ll(m, 2H), l,84(m, 2H), 1,65 (m, 2H) . 56
Preparaçao 37. N-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorobenzamida
Combinar trietilamina (15,8 ml, 111,0 mmol) e 2,6-diaminopiridina (6,5 g, 59,6 mmol) em dioxano (200 ml). Adicionar cloreto de 4-fluorobenzoilo (5,46 ml, 44,7 mmol) em pequenos incrementos. Após adição completa, agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. Verter para dentro de água e diluir com acetato de etilo e água. Separar e extrair duas vezes a fase aquosa com CH2CI 2, combinar as fracções orgânicas, secar sobre MgSCU, e concentrar. Efectuar uma cromatografia em silica gel, eluir com um gradiente de 0%-10% (NH3 2 M em metanol) em CH2C12 para dar 0 intermediário do titulo (8,91 g, 86,3%) : espectro de massa (spray de iões):m/z=232,3 (M+l); Anal. Calcd. para C12H10N3OF. 0.1 H20: C, 61,85; H, 4,41; N, 18,03. Det. : C, 61,75; H, 4,08; N, 17,66.
Preparação 38. N-(6-aminopiridin-2-il)-2-cloro-4- fluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante à preparaçao 37, utilizando cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoilo, dá origem ao intermediário do titulo como um sólido castanho: 57 espectro de massa (spray de ioes):m/z=266,2 (M+l); Anal. calcd. para Ci2Hi9N3OC1F : C, 54,25; H, 3,41; N, 15,82. Det. C, 53,98; H, 3,23; N, 15,54.
Preparação 39. Éster t-butílico do ácido 4-(6-(4-fluorobenzoilamino)piridina-2-ilamino)piperidina-1-carboxílico
Colocar N-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorobenzamida (Preparação 37) (2 g, 8,3 mmol) e l-boc-4-piperidona (15,Og, 83 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml). Agitar durante 1 h, a seguir adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (4,38 g, 20,8 mmol) . Após agitação durante 36 h, arrefecer com NaOH IN e dilui-se com CH2C12. Separar e extrair a fase aquosa duas vezes com CH2C12 combinar as fases orgânicas, secar sobre MgSCq, e concentrar. Recolher o residuo em CH2C12 e colocar em duas colunas SCX de 10 g. Lavar a coluna sucessivamente com CH2C12 e depois com metanol. Eluir o produto com NH3 2M em metanol. Concentrar e efectuar uma cromatografia em silica gel, eluir com um gradiente de 0-10% NH3 2M em metanol) em CH2C12) para dar o intermediário do titulo 3,11 g (90%):espectro de massa (spray de iões):m/z 415,4 (M+l); pf 82,7°C.
Preparação 40. Éster terc-butílico de ácido 4-(6-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino) piridina-2-ilamino) piperidina-1- carboxilico 58
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 39, utilizando N-(6-aminopiridin-2-il)-2-cloro-4- fluorobenzamida (Preparação 38, 2,0g, 7,5 mmol), dá origem ao intermediário do titulo como um sólido branco: espectro de massa (spray de iões):m/z=449,4 (M+l); pf 82,0°C.
Preparação 41. Éster terc-butilico do ácido 4-((6-(4-fluorobenzoilamino)piridin-2-il)metilamino)piperidina-1-carboxilico
Colocar éster t-butílico do ácido 4-(6-(4-fluorobenzoilamino) piridin-2-ilamino) piperidina-1-carboxílico (Preparação 39) (3,1 g, 7,4 mmol) e formaldeido (37% em água) (6,1 ml, 74 mmol) em metanol (10 ml) e agitar durante 36 h. Adicionar cianoborohidreto de sódio (2,3 g, 37,0 mmol) e agitar durante 2 h. Terminar a reacção com NaOH IN e diluir com CH2CI2. Separar e extrair a fase aquosa duas vezes com CH2CI2, e uma vez com 3:1 CHCI3: isopropanol. Combinar as fracções orgânicas, secar sobre MgSCg, e concentrar. Efectuar a cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-10% (NH3, 2M em metanol) em CH2CI2 para dar o intermediário do título (0,97 59 g, 30,6%): espectro de massa (spray de iões): m/z=429,4 (M+l); pf 77,7°C.
Preparação 42. Éster terc-butílico do ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino)piridin-2-il)metilamino)piperidina-1-carboxílico
Utilizando um processo semelhante à preparação 41, utilizando éster t-butilico do ácido 4-(6-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino)piridin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilico (Preparação 40, 2,llg, 4,6 mmol), dá origem ao intermediário do titulo na forma de sólido branco: espectro de massa (spray de iões): m/z=463,3 (M+l); pf 79,1 °C.
Preparação 43. N-(6-aminopiridin-2-il)-2, 4, 6- trifluorobenzamida
Combinar cloreto de 2,4,6-trifluorobenzoilo (3,891 g, 20 mmol), 2,6-diaminopiridina (6,548 g, 60 mmol) e dioxano (25 ml) e agitar durante 1 h, à temperatura ambiente seguindo-se aquecimento a 40°C de um dia para o outro. Diluir a mistura reaccional com CH2C12 (100 ml), e lavar com uma solução de NaOH 0,1N. Extrair a fase aquosa três vezes com 60 CH2CI2. Combinar as fases orgânicas, secar sobre Na2SC>4, filtrar, e concentrar até se obter um resíduo. Efectuar uma cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 40-50% de acetato de etilo em hexanos para dar o intermediário do título (3,95 g, 74%) :espectro de massa (spray de iões): m/z=267, 9 (M+l) ; ^RMN (CDC13, ppm) : 8,28 (s, br, 1H) , 7,66(d, 1H), 7,52(t, 1H), 6,78(m, 2H), 6,31(d, 1H), 4,36(s, br, 2H).
Preparação 44. N-(6-amino-piridin-2-il)acetamida
Dissolver 2,6-diaminopiridina (9,822 g, 90 mmol) em dioxano (100 ml) e arrefecer a 0°C. Adicionar lentamente cloreto de acetilo (2,355 g, 2,1 ml, 30 mmol)e agitar durante lha 0°C. Remover o banho de gelo e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminar a reacção com solução saturada de NaHC03, extrair com acetato de etilo três vezes. Combinar as fases orgânicas, secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar um sólido. Efectuar uma cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de 60-70% de acetato de etilo em hexanos dá origem ao intermediário do título (3,45g, 76%) : espectro de massa (spray de iões) :m/z = 152,1 (M+l); 1HRMN (CDC13, ppm) :7,49 (m, 3H), 6,28(d, 1H), 4,31(s, br, 2H) , 2,19(s, 3H) .
Preparação 45. N-(6-aminopiridin-2-il)-2-clorobenzamida 61
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 44, utilizando cloreto de 2-clorobenzoílo (875 mg, 5,0 mmol) dá origem ao intermediário do título na forma de um sólido branco (l,172g, 95%) : espectro de massa (spray de iões) m/z = 247,9(M+l) ; 1HRMN (CDC13, ppm) : 8,37(s, 1H) , 7,72(m, 2H), 7,44(m, 4H), 6,31(d, 1H), 4,36(s, br, 2H).
Preparação 46. N-(6-aminopiridin-2-il)-2-bromobenzamida
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 44, utilizando cloreto de 2-clorobenzoílo (1,097 g, 5,0 mmol) dá origem ao intermediário do titulo na forma de um sólido branco (l, 445g, 99%) : espectro de massa (spray de iões) m/z = 291,9(M+l) ; 1HRMN (CDC13, ppm): 8,27(s, br, 1H) , 7,65(m, 4H), 7,34(m, 2H), 6,29(d, 1H) , 4,36(s, br, 2H) .
Preparação 47 (6-aminopiridin-2-il)amida do ácido ciclohexanocarboxílico
•F
62
Utilizando um processo semelhante ao da Preparação 44, utilizando cloreto de ciclohexanocarbonilo (733 mg, 5,0 mmol) dá origem ao intermediário do titulo na forma de um sólido branco (l,137g, 100%): espectro de massa (spray de iões) m/z=242, 0 (M+Na) ; ^RMN (CDC13, ppm) : 7,97(s, 1H) , 7, 56(d, 1H) , 7, 43(dd , 1H) , 6,23(dd, 1H), 4, 40 (s, br, 2H) , 2,18(m, 1H) , 1,81(m, 4H) , 1,66(1H), 1,46(2H) , 1,20 (m, 3H) .
Preparação 48 N-(6-aminopiridin-2-il)-2-cloro-6- fluorobenzamida
Dissolver 2,6-diaminopiridina (1,3 g, 12 mmol) em dioxano (30 ml). Adicionar cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (768 mg, 4 mmol) . Agitar sob atmosfera de azoto (40°C, 64 h) .
Transferir a mistura reaccional para acetato de etilo (150 ml). Lavar com solução saturada de bicarbonato de sódio (80 ml). Secar sobre sulfato de sódio anidro. Remover o solvente sob pressão reduzida e purificar por cromatografia (sílica gel, 10% de acetato de etilo/hexanos) para dar o intermediário do titulo (820 mg,78% de rendimento): espectro de massa (spray de iões):m/z=266,0 (M+l).
Preparação 49. N-(6-aminopiridin-2-il)-3-cloro-2,6- difluorobenzamida 63 63
48, mg, 67%
Utilizando um processo semelhante à Preparação utilizando cloreto de 3-cloro-2,6-difluorobenzoílo (840 4 mmol) dá origem ao intermediário do titulo (761 mg, de rendimento): espectro de massa: m/z=284,0 (M+l).
Preparaçao 50. N-(6-aminopiridin-2-il)-2,6-difluoro-3- metil-benzamida
Utilizando um processo semelhante à Preparação 48, utilizando cloreto de 2,6-difluoro-3-metilbenzoílo (760 mg, 4 mmol) dá origem ao intermediário do titulo (669 mg, 64% de rendimento): espectro de massa (spray de iões): m/z = 26 4, 1 (M+l) .
Preparação 51. N-(6-aminopiridin-2-il)-2,4- difluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante à Preparação 48, utilizando cloreto de 2,4-difluorobenzoílo (704 mg, 4 mmol, 64 agitar a 25°C durante 16 h) dá origem ao intermediário do titulo (625 mg, 63% de rendimento) : espectro de massa (spray de iões): m/z=250,0 (M+l).
Preparação 52. N-(6-aminopiridin-2-il)-2,6-diclorobenzamida
Utilizando um processo semelhante à Preparação 48, utilizando 2,6-diaminopiridina (2,6 g, 24 mmol), dioxano (75 ml) e cloreto de 2,6-diclorobenzoílo (1,68 g, 8 mmol) (agitar a 25°C durante 16 h) dá origem ao intermediário do titulo (1,5 g, 66% de rendimento): espectro de massa (spray de iões): m/z=282,0 (M+l).
Preparação 53. N-(6-Aminopiridin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
Utilizando um processo semelhante à Preparação 48, utilizando 2,6-diaminopiridina (2,6 g, 24 mmol), dioxano (75 ml), e cloreto de 2,6-difluorobenzoílo (1,4 g, 8 mmol) (agitar a 25°C durante 16 h) para dar o intermediário do título (1,5 g, 75% de rendimento): espectro de massa (spray de iões): m/z=250,1(M+l).
Preparação 54. N-(6-aminopiridin-2-il)-2,4-diclorobenzamida 65
**h
Utilizando um processo semelhante à Preparação 48, utilizando cloreto de 2,4-diclorobenzoílo (838 mg, 4 mmol) (agitar a 0-25°C durante 16 h) dá o intermediário do titulo (621 mg, 56% de rendimento) : espectro de massa (spray de iões): m/z=282,0 (M+l).
Preparação 55. N-(6-aminopiridin-2-il)-2,4,6- triclorobenzamida
Ci
Ο
Utilizando um processo semelhante à Preparação 48, utilizando diaminopiridina (2,6 g, 12 mmol), dioxano (80 ml), e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (agitar a 0-25°C durante 16 h) dá o intermediário do titulo (1,0 g, 39% de rendimento): espectro de massa (spray de iões): m/z=316,0 (M+l) .
Exemplos
Exemplo 1. Cloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(Ιmetilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida 66 66
MCI
Combinar 2-cloro-4-fluoro-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 1, 200 mg, 0,756 mmol), 1-metilpiperidin-4-ona (0,093 ml, 0,756 mmol), triacetóxiborohidreto de sódio (208 mg, 0,982 mmol), ácido acético (0,043 ml, 0,756 mmol) e diclorometano (8 ml) . Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir com diclorometano (5ml) e lavar duas vezes com hidróxido de sódio (10 ml IN aq.). Combinar as fases orgânicas e lavar com NaCl aquoso saturado (10 ml) . Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar sob pressão reduzida e concentrar até à secura. Purificar por cromatografia flash num enchimento de sílica Biotage® eluindo com uma mistura de 20/1 de diclorometano e amónia 2N em metanol para dar a base livre do composto do título (239 mg, 87%) . Dissolver o resíduo em éter dietílico e tratar com ácido clorídrico etéreo. Triturar a goma resultante com éter para dar o composto de título na forma de um sólido branco (31 mg) : pf. 180°C; espectro de massa (base livre, spray de iões); m/z=362,l (M+l), ^RMN (base livre, CDC1 3) : r- 1 o co r- 75(m, 2H) , 7,23(bs, 1H),7, 19(dd, J= 2,4 H z, 8, 3Hz , 1H), 7, ,13(t,J=8 ;,2 H z, 1H), 7,08(dd, J=2,4 Hz , 8,3 Hz, 1H) , 6,67 (d , J=7,8 Hz, 1H), 6,41(dd, J= =2, 0Hz, 8, 3Hz, 1H) , 3,< 58 (bd, J= =7,9 Hz, 1H) , 3,36(b >s, 1H), 2,92- 2, 81 (bm , 2H ) , 2,35 ( s, 3H), 2, 82- 2 ,17(bm, 2H), 2, 10(bd, J= 13,0 Hz, 2h; ), 1,64- 1,51(bm, 2H) Anál. calcd. para Cl! 3H23C13 FN30: C, 51,95; H, 5,39; N, 9 ,57. Det : C, 52, 03; H, 5, 46; N , 9,1 7 .
Alternativamente, a uma solução de l-metil-4-(3- aminofenilamino)piperidina (92 g, 17 mmol) e trietilamina 67 (156 ml, 39 mmol) em THF seco (11), adicionar gota a gota cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoilo (3,6 g, 18,6 mmol), sob hidrogénio, durante 1 h, mantendo TmaSs entre 20°C e 26°C. Agitar a suspensão à temperatura ambiente durante 1 h. Terminar a reacção com água (100 ml) e 30% de NaOH (40 ml) para obter uma solução bifásica (pH~8-9). Extrair com éter metil t-butilico (500 ml), lavar a fase orgânica com água (100 ml) secar sobre MgS04, e concentrar sob pressão reduzida para obter 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida como sólido amorfo. Suspender o sólido com éter metil t-butilico (400 ml) e aquecer a mistura em refluxo durante 2 h. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente, adicionar ciclohexano (100 ml) e éter metil t-butilico (250 ml) . Filtrar os cristais resultantes, lavar com éter metil t-butilico (160 ml) e secar sob pressão reduzida a 50°C de um dia para o outro para obter 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(l-metil-piperidin-4-ilamino)fenil)benzamida na forma de um pó branco (123 g, 76% de rendimento).
Exemplo IA. Sal fumarato de 2-Cloro-4-fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Adiciona-se ácido fumárico (170 mg; 1,46 mmol) a uma suspensão de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(l-metilpiperidin-4-ilamino)fenilbenzamida (base livre do Exemplo 1, 500 mg, 1,38 mmol) em isopropanol (5 ml) à temperatura ambiente. A suspensão é aquecida sob refluxo durante 1 h arrefecida à temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 2 h. Os cristais são filtrados, lavados com isopropanol (2x0,5 ml) e secos sob pressão reduzida a 40°C para dar um sólido branco (665 mg, 100% de rendimento) . Estes cristais (100 mg; 0,21 mmol) são novamente suspensos em água (1 ml) e agitados à temperatura ambiente. Após 5 min de agitação, a 68 suspensão torna-se uma solução laranja homogénea (após cerca de 5 minutos) e depois aparecem cristais finos (depois de cerca de 10 min) . A mistura é posteriormente agitada de um dia para o outro. A suspensão é então filtrada, o sólido é lavado com água (0,1 ml) e seco sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como sólido branco puro (76 mg, 76% de rendimento).
Exemplo 2. cloridrato de 2,2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-ciclopropilcarbonil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil) benzamida
Combinar dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(1- metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida (Exemplo 1, 48 mg, 0,134 mmol), dioxano (1 ml) e cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,013 ml, 0,148 mmol). Agitar e aquecer (106°C) num bloco reaccional J-Kem® durante 2 h. Carregar numa coluna SCX (Varian) e eluir com amónia 2 M metanol para dar a base livre do composto do titulo (54 mg, 93%). Após um processo de formação de um sal semelhante ao descrito no Exemplo 1 dá origem ao composto do titulo na forma de sólido branco (47 mg): pf 133-6 °C; espectro de massa (base livre spray de iões): m/z=430,l (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) :8,31(bs, N-H)7,76(dd, J=6,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,61-7,56(m, 2H) , 7,38(t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,19(dd, J=2,4 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 7,09(td, J=2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 6,96(d, J=8,2 Hz, 1H), 4,62-4,53(m, 1H) , 2,80(bd, J=ll,5
Hz, 2H), 2,2 0 (s, 3H), 2,05(td, J=2,2 Hz, 12,1 Hz, 2H) , 69 1, 83-1, 69(bm, 2H) , 1,59-1, 37(bm, 2H) , 1,21-1,13(m, 1H), 0,99-0, 89(bm, 2H) , 0,56(bd, J=7, 4 Hz, 2H) . Análise calcd. para C23H26CI2FN3O2.0 .8H20: C, 57,46; H, 5,79; N, 8,74. Det. C, 57,16; Η, 5,73; N, 8,70.
Exemplo 3. Cloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N- ciclobutanecarbonil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando cloreto de ciclobutilcarbonilo (0,017 ml, 0,148 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de sólido branco (base livre, 46 mg, 78%; cloridrato, 30 mg): espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=442,2 (M+l), ^RMN (base livre, CDC13) : 8,29 (bs, N-H) , 7,77(dd, J= 6,0 Hz, 1H) , 7, 54 (d, J=í 5,2 Hz, 1H) , 7,50-7 ,48 (bs, 1H) , 7, 34 (t, J= = 8,0 Hz, 1H), 7, 19(dd, J=2,4 Hz, 8 ,5 Hz, 1H), 7, 09(td, J =2,3 Hz, 8,2 Hz, 1H), 4, 56(tt, J=4, 2 Hz, 12,1 Hz, 1H), 2,89- 2,76( m, 3H), 2,32 -2,18 (m , 5H), 2,06(td, J=2,1 Hz, 12 , 1 Hz, 2H), 1 , 82 -1,64(bm, 6H), 1 ,54-1, 32(bm, 2H) . Análise calculada para C24 H28CI2FN3O; 2.1, oh2o : C. 57,83; H, 6,07; N, 8,43. Determinado: C, 57,77; H, 5,97; N, 8,36.
Exemplo 4. Dicloridrato de 2-cloro-6-fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida 70
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2-cloro-6-fluoro-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 2, 300 mg, 1,133 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de sólido branco (base livre, 358 mg, 87%; dicloridrato, 415 mg): pf. 192-4°C; espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=362,0 (M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3): 7, 41 (bs, N-H) , 7,38-7,32(m, 1H) t 7,24(bs, 1H) , 7, 13(t, J=8,2 Hz, 1H) , 7, 08(td, J=0,9 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=2 , 0 Hz , 8,0 Hz, 1H), 6,41(dd, J =2,1 Hz , 8,0 Hz, 1H) , 3,69(bd, J=7, 9 Hz, , 1H) r 3,35(bs, N-H) , 2, 88- -2,80 (bm, 2H) , 2,33(s, 3H) , 2, 19 (bt, j= = 11,2 Hz, 2H) , 2, 12- -2,05 (bm, 2H) , 1, 61-1,50 (bm, 2H) . Análise calcd. para C19H23CI3FN3O: C, 52,49; H, 5,33; N, 9,66. Determinado: C, 52,24; H, 5,43; N, 9,27.
Exemplo 5. Dicloridrato de 2,6-difluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2,6-difluoro-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 3, 300 mg, 1,208 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 355 mg, 85%; dicloridrato 411 mg) : pf. 198°C (dec) ; espectro de 71
massa (base livre, spray de ioes): m/z=346,0 (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) : 7,55(bs, N-H), 7, 45-7, 36(m, 1H), 7,24(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,12(t, J=8,0 Hz, 1H), 6,99(t, J=8,l Hz, 2H), 6,66(dd, J=l,4 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,40(dd, J=2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 3,67(bd, J=8,l Hz, 1H), 3,34(bs, N-H), 2,83(bd, J=11,0 Hz, 2H) , 2,32(s, 3H), 2,18(bt, J=11.6 Hz, 2H), 2,08(bd, J=12,7 Hz, 2H) , 1,59-1, 48(m, 2H) . Análise calcd. para C19H23CI2F2N3O: C, 54, 55; H, 5,54; N, 10,04. Determinado: C, 54,78; H, 5,69; N, 9,78.
Exemplo 6. Dicloridrato de 2,4-difluoro-N-(3-(1- metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2,4-difluoro-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 4, 307 mg, 1,236 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 394 mg, 92%; dicloridrato 394 mg): pf. 262°C (dec); espectro de
massa (base livre, spray de iões): m/z=346,0 (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) :8,20-8, 02(m, 2H) , 7,14(t, J=l,9 Hz, 1H), 7,0 5(t, J=8,0 Hz, 1H), 7, 00-6,93(m, 1H), 6,92-6, 80(m, 1H), 6,63(dd, J=l,3 Hz, 7,9 Hz, 1H), 6,33(dd, J=l,9 Hz, 7,9 Hz, 1H) , 3,58(bd, J=8,lHz, 1H) , 3,27(bs, N-H), 2,73(bd, J=11, 8 Hz, 2H), 2,22(s, 3H) , 2,07 (bt, J=ll,l Hz, 2H) , 2,01(bd, J=12,9 Hz, 2H), l,50-l,35(m, 2H).
Exemplo 7. Dicloridrato de 2,4,6-trifluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida 72
MO ho;
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2,4,6-trifluoro-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 5, 290 mg, 1,089 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 355 mg, 90%; dicloridrato 355 mg): pf. 257°C (dec); espectro de
massa (base livre, spray de iões): m/z=346,0 (M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3) : 7,43(bs, N-H] ), 7, 13(t, J=2, 0 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,69(t, J=8,2 Hz, 2H) , 6,57(dd, J=l,4 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,33(dd, J=1,9 Hz, \—1 00 Hz, 1H) , 3,59(bd, J=8,0 Hz, 1H) , 3,25(bs, N-H), 2,72(bd, J=ll,8 Hz, 2H), 2,22(s, 3H), 2,06(bt, J=ll,2 Hz, 2H) , 2,00(bd, J=ll,7 Hz, 2H), 1,50-1,35(m, 2H).
Exemplo 8. Dicloridrato de 2-bromo-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2-bromo-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 6, 304 mg, 1,044 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 377 mg, 93%; dicloridrato 395 mg): pf. 192-3°C (dec); espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=388,l (M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3) : 7, 65-7, 60(m, 2H) , 7,57(bs, N-H), 7,40(td, J=l,l Hz, 7,5 Hz, 1H) , 7,31(td, J=l,7 Hz, 7,8 Hz, 1H) , 73 7,24(bt, J=2,1 Hz, 1H), 7,13(t, J=8,0 Hz, 1H) , 6,67(dd, J=1,5 Hz, 7,9 Hz, 1H), 6,40(dd, J=2,0 Hz, 1H) , 3,68(bd, J=7,9 Hz, 1H), 3,38-3,29(bm, 1H), 2,82(bd, J=ll,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,17(bt, J=ll,2 Hz, 2H) , 2,08(bd, J=12,9 Hz, 2H), 1,58-1,47 (m, 2H) . Análise calcd. para
Ci9H24BrCl2N30.0,25H20: C, 49, 00; H, 5,30; N, 9,02.
Determinado: C, 49,11; H, 5,36; N, 8,69.
Exemplo 9. Dicloridrato de 2-cloro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2-bromo-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 7, 300 mg, 1,216 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 331 mg, 79%; dicloridrato 333 mg): pf. 206-8°C (dec); espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=344,0 (M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3) :7,75(bs, N-H), 7,73(dd, J=2,0 Hz, 7,3 Hz, 1H), 7, 46-7,34(m, 3H) , 7,25(bt, J=2,l Hz, 1H) , 7,13(t, J=8,1 Hz, 1H), 6,68(dd, J=l,3 Hz, 7,9Hz, 1H) , 6,40(dd, J=2, 0 Hz, 8,2 Hz, 1H), 3,67(bd,=7,7 Hz, 1H), 3,39-3,29(bm, 1H), 2,83(bd, J=ll,0 Hz, 2H), 2,32(s, 3H), 2,18(bt, J=ll,5
Hz, 2H), 2,09(bd, J=12,5 Hz, 2H), 1,59-1,48(bm, 2H). Anál. calcd. para C19H24CI3N30.0,5 H20: C, 53,60; H, 5:92; N, 9,87. Determinado; C, 53,94; H, 5,91; N, 9,70.
Exemplo 10. Dicloridrato de trifluorometóxi-N-(3-(1- metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida 74
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 2-trifluorometóxi-N-(3-aminofenil)benzamida (Preparação 8, 300 mg, 1,013 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 274 mg, 69%; dicloridrato 325 mg): pf. 159-62°C; espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=394,2 (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) :8,18(bs, N-H), 8,07(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,34(d, J=8,o Hz, 1H), 7,21(bs, 1H), 7,13(t, J=8, 0 Hz, 1H), 6, 6 8 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 6,41(d, J=7,5 Hz, 1H), 3,67(bd, J=7,l Hz, 1H), 3,38-3,28(bm, 1H) , 2,81(bd, J=9,5 Hz, 2H), 2,3 0 ( s, 3H), 2,22-2, 04 (bm, 4H), 1,58- 1,46(bm, 2H).
Exemplo 11. Dicloridrato de 2,6-Difluoro-N-(3-(N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Combinar l-metil-4- (N-(3-aminofenil)- N-metilamino) piperidina (Preparação 11, 101 mg, 0,307 mmol), diclorometano (6 ml) e piridina (0,125 ml, 1,535 mmol) a 0°C. Adicionar cloreto de 2,6-difluorobenzoilo (0,048 ml, 0,384 mmol) aquecer e continuar a agitar durante 1 h. Diluir com ato de diclorometano (5 ml) e lavar com 75 hidróxido de sódio (1 N aq., 2x8 ml) . Combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio seco, filtrar sob pressão reduzida e concentrar até à secura. Purificar por cromatografia flash, eluir com uma mistura 20/1 de diclorometano/(amónia 2 N em metanol) para dar a base livre do composto de titulo (88 mg, 80%). Seguindo um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 1 dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido amarelo (89 mg) : espectro de massa (base livre, spray de iões) : m/z=360,l (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) :7,56(bs, 1H) , 7, 44-7,34(m, 2H) , 7,20(t, J=8,2 Hz, 1H) , 7,0 0 (t, J=8,2 Hz, 2H), 6,78(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,59(dd, J=2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 3,71-3,63(bm, 1H), 3,14-3,04(bm, 2H), 2,82(s, 3H), 2,41(bs, 3H), 2,11-1,97(bm, 2H), l,79(bd, J=13 Hz, 2H).
Exemplo 12. Dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 11, utilizando cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoilo (0,049 ml, 0,384 mmol) dá origem ao composto do titulo (base livre 102 mg, 89%; dicloridrato 67 mg, sólido branco): pf. 172°C; espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=376,l (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) : 7, 80-7, 76 (m, 2H), 7,30(bs, N-H), 7, 22-7, 18 (m, 2H) , 7,09(td, J=2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H) , 6, 80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,60(dd, J=2,l Hz, 8,4 Hz, 1 H) , 3,6 8-3,58(m, 1H) , 3,03(bd, J=11,0 Hz, 2H), 2,82(s, 3H) , 2,36(s, 3H) , 2,23-2,15(bm, 2H), 2,01-1,89(bm, 2H), l,76(bd, 76 J=12,0 Hz, 2H) . Análise calcd. C20H25CI3FN30.0,25H20: C, 53,53; H, 5,61; N, 9,36. Determinado: C, 53,19; H, 5,79; N, 9,36.
Exemplo 13. Dicloridrato de 2,4,6-Trifluoro-N-(3-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Carregar tricloridrato de l-metil-4-(N-(3-aminofenil)-N-metilamino)piperidina (Preparação 11, 240 mg, 1,094 mmol) em metanol (2 ml) numa coluna SCX (enchimento de 2 g, Varian). Eluir com amónia (metanol em 2,0 M) para obter a base livre correspondente. Concentrar até à secura. Dissolver o óleo castanho resultante em dioxano (2 ml) e dividir a solução em duas alíquotas (2xlml). Tomar uma das aliquotas e adicionar dioxano (1 ml). Adicionar cloreto de 2,4,6-trifluorobenzoílo (0,052 ml, 0,401 mmol) puro. Agitar e aquecer a 106,5°C durante 2 h. Arrefecer à temperatura ambiente e carregar numa coluna SCX (1 g de enchimento, Varian). Eluir com amónia (2,0 M em metanol). Purificar por cromatografia flash utilizando uma mistura 20/1 de diclorometano e amónia 2,0 M em metanol para disponibilizar a base livre do composto do titulo (86 mg, 62%). A seguir a um processo de formação do sal semelhante ao Exemplo 1 obtém-se o composto do título na forma de um sólido branco (99 mg): pf 199-200°C; espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=378,2(M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3) :7,44(bs, N-H), 7,31(bs, 1H) , 7,19(t, J=8,3 Hz, 1H) , 6, 80-6, 73(m, 3H), 6,60(dd, J=2,2 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 3,64(tt, J=4, 0 Hz, 11,9 Hz, 1H), 3,05 (bd, J=10,8 Hz, 2H) , 2,81(s, 77 3Η), 2,38 (s, 3H), 2,28-2,17 (bm, 2H), 2, 06-1,92 (bm, 2H) 1,76(bd, J=12,2 Hz, 2H) .
Exemplo 14. Dicloridrato de 2-cloro-6-fluoro-N-(3-(N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
MCI HO
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 13, utilizando cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoilo (0,052 ml, 0,401 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (base livre 100 mg, 73%; dicloridrato 114 mg: pf. 214 -7°C; espectro de massa (base livre, spray de ioes): m/z=376,l (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) : 7, 44(bs, N-H), 7,39-7,32(m, 2H), 7, 27-7, 24(m, 1H), 7,21(t, J=8,1 Hz, 1H), 7,09(t,J=8,5 Hz, 1H), 6,80(d, J=8,l Hz, 1H), 6,60(dd, J=2,3 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,72-3,63(m, 1H), 3,09(bd, J=10,1 Hz, 2H), 2,8 2(s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2,33-2,22(bm, 2H) , 2, 12-1,99(bm, 2H) , l,79(bd, J=ll,9 Hz, 2H) . Análise calculada para C20H25CI3FN3O: C, 53,53; H, 5,61; N, 9,36. Determinado: C, 53,85; H, 5,72; N, 8,99.
Preparação 56. Éster t-butilico do ácido 4-(3-(2-Cloro-4-fluorobenzoilamino)fenilamino)piperidin-l-carboxílico
78
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando l-t-butóxicarbonil-4-piperidona (158 mg, 0,793 mmol) dá origem ao composto do titulo base (288 mg, 97%)na forma de espuma esbranquiçada: espectro de massa (spray de io es): m/z , = 446, 2 (M-l) ; 1HRMN (CDC13) 7,81(bs, N -H) 7, 76 (dd, J= =6,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7, 2 7(bs, 1H), 7, 19 (dd J= :2,3 Hz, 8,4 1 Hz, 1H) , 7,15(t, J=8,0 Hz, 1H), 7, 09 (td J= 2,3 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 6,72(bd, J=7, 7 Hz, 1H), 6, 45 (bd J= 8, 0 Hz, 1H) t 4, 09- -3,99 (bm, 1H) , 3 , 50- -3,41 (bm, 1H) 2, 92(bt, J= = 11, 7 Hz , 2H) , 2,09-2,01(bm, 2H) , 1,46 (s t 9H) 1,71-1,54(bm, 2H), 1,39-1,33(bm, 2H).
Exemplo 15. Dicloridrato de 2-Cloro-4-fluoro-N-(3- (piperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Combinar cloreto de acetilo (5 ml) e metanol seco (10 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Agitar durante 1 h a 0°C. Adicionar uma solução de éster t-butilico do ácido 4-(3-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino)fenilamino)piperidina-1-carboxílico (Preparação 56, 72 mg, 0,161 mmol) em metanol (2 ml) . Agitar de um dia para o outro. Concentrar sob pressão reduzida. Triturar com éster dietílico (1 ml) para disponibilizar uma espuma amarela do composto do titulo: pf. 255-7°C; espectro de massa (spray de iões): m/z=348,2 (M+l). Análise calcd. para Ci8H2iCl3FN30.1.0H2O: C, 49,28; H, 5,28; N, 9,58. Determinado: C, 49,15; H, 4,96; N, 9,56.
Exemplo 16. Dicloridrato de 2-Cloro-N-(3-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida 79
Combinar dicloridrato de 2-cloro-N-(3-(l-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida (Exemplo 9, 100 mg, 0,240 mmol), metanol (3 ml) e formaldeído (37% aq., 0,195 ml, 2,39 mmol). Agitar à temperatura ambiente durante 45 min. Arrefecer a 0°C. Adicionar ácido acético (0,412 ml, 7,20 mmol) e cianoborohidreto de sódio (26 mg, 0,420 mmol). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrar até à secura. Dissolver o resíduo numa mistura 2/1 de acetato de etilo e hexanos (8 ml) e lavar com hidróxido de sódio (IN aq., 2x6 ml). Separar a fase orgânica e secar sobre sulfato de magnésio. Filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar através de cromatografia flash eluindo com uma mistura 20/1 de diclorometano e amónia 2M em metanol para disponibilizar a base livre do composto do título (69 mg, 80%) . A seguir a um processo de formação de sal semelhante ao Exemplo 1 obtém-se o composto do título na forma de sólido branco (83 mg, sólido branco): espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=358, 2 (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) : 7,97 (bs, N-H), 7,6 6(dd, J=l,7 Hz, 7,5 Hz, 1H) , 7, 42-7, 27(m, 4H), 7,17(t, J=8,2 Hz, 1H), 6,82(dd, J=l,5 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 6,57(dd, J=2,3 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,59(tt, J=3,9 Hz, 11,7 Hz, 1H), 2,90(bd, J=11,7 Hz, 2H) , 2,78(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 2,05 (td, J=2,3 Hz, 12,0 Hz, 2H) , l,82(qd, J=3,9 Hz, 12,0
Hz, 2H), l,70(bd, J=12,0 Hz, 2H). Análise calcd. para C20H26CI3N3O. 0,25H20: C, 55,18; H, 6,14; N, 9, 65. Determinado: C, 55,03; H, 6,11; N, 9,26. 80
Exemplo 17. Dicloridrato de 2-Bromo-N-(3-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 16, utilizando dicloridrato de 2-bromo-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida (Exemplo 8 , 100 mg, 0,217 mmol) dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (base livre 62 mg, 71%; dicloridrato 73 mg): pf 196-7°C espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z = 402,2 (M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3) :7,76(bd, J=ll,3 Hz, N-H), 7,66-7,57(m, 2H), 7,42-7,16(m, 4H), 6,88-6,81(m, 1H), 6 , 63-6,56(m, 1H), 3,67-3,55(bm, 1H), 2,98-2,89(bm, 2H), 2,79(bs, 3H), 2,27(bs, 3H), 2,13-2,02(bm, 2H), 1,92- 1,78(bm, 2H), 1, 77-1, 68(bm, 2H) . Análise calcd para C2oH26BrCl2N30.0,5H20: C, 49,61; H, 5,62; N, 8,68.
Determinado: C, 49,84; H, 5,85; N, 8,36.
Exemplo 18. Dicloridrato de 2,4-difluoro-N-(3-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 16, utilizando dicloridrato de 2,4-difluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida (Exemplo 6 , 100 mg, 0,239 mmol) dá origem ao composto do título na forma de 81 um sólido branco (base livre 79 mg, 92%; dicloridrato 94 mg) : pf 165-8°C: espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=360,3 (M+l), 1HRMN (base livre, CDCI3) : 8,28(bd, J=13,8 Hz, N-H), 8,21-8,12(bm, 1H), 7,29-7,23(bm, 1H) , 7, 19 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7, 06-6, 77 (bm, 3H) , 6 , 6 0 (d, J=7,9
Hz, 1H), 3,65-3,53 (bm, 1H), 2,99-2, 88 (bm, 2H), 2,81(bs, 3H), 2,30(bs, 3H), 2,09(bt, J=11,0 Hz, 2H) , 1,92-1, 78(bm, 2H) , l,73(bd, J=11,0 Hz, 2H) . Análise calcd para C20H25CI2F2N3O: C, 55,56; H, 5,83; N, 9,72. Determinado: C, 55,62; H, 5,95; N, 9,69.
Preparação 57. Éster t-butilico do ácido 4-(N-3-(2-Cloro-4-fluorobenzoilamino)fenil)metilamino)piperidin-l-carboxílico
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 16, utilizando éster t-butilico do ácido 4-(3-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino)fenilamino)piperidin-l-carboxílico (Preparação 56, 165 mg, 0,368 mmol) dá origem ao composto base livre (169 mg, 99%): espectro de massa (spray de ioes) : m/ z = 46 2,2 (M+l); 1HRMN (CDCI3) : 8, 13 (bs r N-H) , 7, 67(dd, J= =6,0 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,31 (bt, J =2,0 Hz , 1H) , 7, 18 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7, 13(dd, J=2, 3 Hz, 8,6 Hz, r 1H) , 7, 01(td, J =2,3 Hz, 8,2 Hz , 1H) , 6,83 (bd, J= = 8,0 Hz , 1H) , 6, 59(dd, J= =2,3 Hz, 8,4 Hz, 1H), 4, 24-4, 14(bm, 2H) , 3, 72(tt, J= 3,8 Hz 1 r 11,5 Hz , 1H) , 2,76-2, 73 (m, 5H) , 1,74· -1, 56(bm, 4H) , 1,45 (s, 9H) .
Exemplo 19. Dicloridrato de 2-Cloro-4-fluoro-N-(3-(N-piperidin-4-il)metilamino)fenil)benzamida 82
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 15, utilizando éster t-butilico do ácido 4-(N-(3-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino)fenil)metilamino)piperida-l-carboxílico (Preparação 57, 169 mg, 0,366 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido esbranquiçado: espectro de massa (spray de iões): m/z=362,l (M+l), 1HRMN (base livre,
ÍICÍ MG CDC13) :7,84(bs, N-H), 7,68(dd, J=6 i, 1 Hz, 8, 6 Hz, 1H) , 7,21- 7, 19(m, 1H), 7, 15-7, 09(m, 2H), 7,00(td, J=2,3 Hz, 1H) , 6,75(bd, J=8, 0 Hz, 1H), 6,54(dd, J=2, 1 Hz, 8,4 Hz, 1H) , 3,68-3,59(bm, 1H), 3,25-3,0 8(bm, 2H), 2,7 4(s, 3H), 2,73- 2,62(bm, 2H), 1, 81-1, 60(bm, 4H; 1 . Análise calcd. para CigHzsClzsFNsO. 0, IHzO: C, 52,27; H, 5,36; N, 9,63 . Determinado: C, . 52,60; H, 5,75; N, 9,29 . Exemplo 20 . Dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N- (3-(1- etilperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando 1-etilpiperidin-4-ona (0,102 ml, 0,756 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (143 mg, 50: espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=376,1 (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) : 7,77(bs, N-H) , 7,76 (dd. J=6, 1 Hz, 8,7 Hz, 1H) , 7,21(d, J=2,l Hz, 1H) , 83 7,18(dd > C, II ISJ ,5 Hz, 8,3 Hz , 1H) , 7, 12 (t, co II •d r 1 Hz, 1H) 7,08 (td , J=2 ,5 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 6 , 6 7(bd, J=8 ,0 Hz, 1H) 6,40(dd , J=2 ,0 Hz, 8,1 Hz, 1H) , 3,67(bd, J=8 ,0 Hz, 1H) 3,39-3, 29(bm, 1H) , 2,92 -2, 85 (bm , 2H), 2, 42 (q, J = 7, 2 Hz 2H), 2, 16-2, 05 (bm, 4H) , 1, 55-1, 44(bm, 2H) , 1, 09 ( t, J=7, Hz, 3H) • Exemplo 21. Dicloridrato de 2-cloro-4 -f luoro- -N- (3-(1 propilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando l-propilpiperidin-4-ona (0,114 ml, 0,756 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (262 mg, 89%; espectro de massa (base livre, spray de iões): m/z=390,2 (M+l), 1HRMN (base livre, CDC13) : 7, 89(bs, N-H) , 7,71(dd, O UD II •"O Hz, 8, 7 Hz, 1H) , 7, 19 (bt J= = 2,0 Hz, 1H) , 7,16(dd, J=2,5 Hz, 8 , 6 Hz, 1H) , 7 ,H(t J= = 8,0 Hz, 1H) , 7,05 (td, J=2,5 Hz, 8, 1 Hz, 1H) , 6, 68 (bd J= = 8,0 Hz, 1H) , 6,39(dd, J=2,0 Hz, 8, 0 Hz, 1H) , 3, 67 (bd J= = 7,8 Hz, 1H) , , 3,36-3,26 (bm, 1H) i, 2, 86 (bd, J= = 11,6 Hz , 2H) 2, 32-2 ,27 (m, 2H), 2,14- 2,02 (bm, - 4H) , 1,56- 1,43 (bm, 4H) 0, 89 (t , J- = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 22. Dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-(1-propilpiperidin-4-il)metilamino)fenil)benzamida 84
Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 16, utilizando dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-(1-propilpiperidin-4-il)amino)fenil)benzamida (Exemplo 21, 71 mg, 0,153 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (43 mg, 69%) : espectro de massa (base livre, spray de iões) : m/z = 404,l (M+l), 1HRMN (base livre, 1-1 o Q o 3) : 7,87(bs , N -H) , 7 , 64(dd, J=6,1 Hz r 00 Hz, 1H) , 7, 20 (s, 1H) , 7, 14-7,07(m, 2H), 6,97 (td, J= =2, 3 Hz, 8,2 Hz, 1H :), 6, 75 (d, J=í 3,2 Hz, 1H) , 6,51(dd, J=2,1 Hz , 8,6 Hz, 1H) , 3, 54 (tt , J=3, 8 Hz, 11,7Hz , 1H), 2,97(bd, J= = 11, 4 Hz, 2H) , 2, 73 (s, 3H) , 2 ,27- 2,22(m, 2H), 1,98(bt, J= 11, 7 Hz, 2H) , 1, 80 (bqd, J=3 ,5 Hz, 12,5 Hz, 2H), 1,66(bd, J= = 11,7 Hz, 2H) , 1, 51 -i, 41 (m, 2h; ), o ,83(t, J=7,4 Hz, 3H).
Exemplo 23. Dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-(1-(2-(l-isorpopil-lH-pirazol-4-il)etil)piperidin-4-il)metilamino)fenil)benzamida
85
Combinar l-isopropil-2-hidróxietil-lH-pirazol (Preparação 10, 2 g, 12,9 mmol), e trietilamina (3,6 ml, 25,9 mmol) em 30 ml de THF. Adicionar cloreto de metanosulfonilo (1,3 ml, 15,6 mmol) e agitar durante 36 h. Diluir com água e acetato de etilo. Separar e extrair a fase aquosa com CH2CI2 (2 vezes). Combinar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, e concentrar sob vácuo. Retirar uma porção desta mistura em bruto (55 mg, 0,237 mmol) e combinar com dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-(piperidin-4-il) metilamino)fenil) benzamida (Exemplo 19, 78 mg, 0,179 mmol), carbonato de potássio (99 mg, 0,716 mmol) e acetonitrilo (3 ml). Agitar e aquecer a 80 °C de um dia para o outro. Arrefecer à temperatura ambiente e filtrar através de um enchimento de sílica. Concentrar o filtrado. Purificar através de cromatografia flash eluindo com uma mistura 20/1 de CH2CI2 e amónia 2,0 M em metanol. Dissolver o resíduo em éter dietílico e tratar com cloreto de hidrogénio etéreo. Triturar a goma resultante com éter para dar o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado (53 mg, 60%):espectro de massa (base livre, spray de iões) :m/z = 498, 1 (M+l); 1RMN (base livre, CDC13) : 7,79(bs, N-H), 7,78(dd, J=6,0 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,35(s, 1H), 7,29(bs, 1H) , 7, 2 4 ( s, 1H), 7, ,23-7,18(m, 2H) , 7,09 (td, J= =2,5 Hz , 8,2 Hz, 1H) , 6,80 (bd, J= = 7, 8 Hz, 1H) , 6, 61 (dd , J=2 ,3 Hz, 8, 3 Hz, 1H) , 4 ,44(septeto, J=6,4 Hz, IR! ) , 3, 69-3, 60 (bm, 1H) , 3,11 (bd , J=11 , 0 Hz, 2H), 2,83(s, 3H) , 2,71- -2, 6 4(bm, 2H) , 2,60 -2, 55(bm, 2H) , 2,21-2,11(bm, 2H) , 1,94- •1, 83(bm, 2H) , 1,81 -1, 74(bm, 2H), 1 .,48(d, J=6,4 Hz , 6H)
Exemplo 24. Cloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(N-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-4-fluorofenil)benzamida 86
Sob atmosfera inerte agitar uma mistura de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-amino-4-fluorofenil)benzamida (Preparação 14, 481 mg, 1,7 mmol), l-metil-4-piperidona (384 mg, 0,42 ml, 3,4 mmol), 1,2-dicloroetano (15 ml), peneiros moleculares em pó 4 Â (1 g) durante 15 min. Adicionar ácido acético glacial (306 mg, 0,3 ml, 5,1 mmol) . Após 1 h, adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (900 mg, 4,25 mmol). Deixar a reagir de um dia para o outro. Verter a mistura reaccional em acetato de etilo (200 ml), e lavar uma vez com NaOH aquoso (2N, 30 ml). Separar a fase orgânica, secar sob sulfato de sódio anidro, remover o solvente sob pressão reduzida. Continuar a purificar o residuo por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 4%-6% (NH3 2 M em metanol) em CH2CI2 para obter uma base livre do composto do título (443 mg, 69% de rendimento). Converter o produto no
seu sal de HC1 dissolvendo-o em CH2CI2 e tratando com excesso de HC1 1,0 M em éter dietílico. Adicionar mais éter para precipitar o composto do título na forma de um sólido branco: espectro de massa (spray de iões): m/z=380,2 (M+l); Análise calcd. para C19H20CIF2N3O-HCI-H2O: C, 52,54; H, 5,34; N, 9,68. Determinado: C, 52,93; H, 5,29; N, 9,65; LY 653915: 1HRMN δ (metanol -d4) 7,72(dd, 1H) , 7,60(m, 1H) , 7,37(dd, 1H), 7,14(m, 3H), 3,74(m, 1H), 3,62(d, 2H), 3,3 0(dd, 2H), 2, 88(s, 3H) , 2,36(d, 2H), l,93(m, 2H) .
Exemplo 25. Cloridrato de 2,4-Difluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-4-fluorofenil)benzamida 87
Utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 24 utilizando 2, 4-difluoro-N-(3-amino-4-fluorofenil)benzamida (Preparação 16,452 mg, 1,7 mmol), 1-metil-4-piperidona (384 mg, 42 ml, 3,4 mmol), 1,2-dicloroetano (15 ml), peneiros moleculares em pó 4Ã (1 g) , ácido acético glacial (306 mg, 0,3 ml, 5,1 mmol), triaceóxiborohidreto de sódio (900 mg, 4,25 mmol) para obter a base livre do composto do titulo (434 mg, 70% de rendimento) e o composto do titulo: espectro de massa (spray de iões):m/z=364,1 (M+l); análise calcd. para C19H20F3N3O-HCI-H2O: C, 54,61; H, 5,55; N, 10,06. Determinado: C, 54, 48; H, 5,36; N, 9,93; ^MN δ (metanol-d4) 7,79(m, 1H) , 7,ll(m, 4H) , 3,74(m, 1H) , 3,62(d, 2H) , 3,3 0(dd, 2H), 2,8 8 ( s, 3H), 2,36(d, 2H), l,93(m, 2H) .
Exemplo 26. Cloridrato de 3-Metil-N-(3-(l-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)butiramida
KC!
Combinar triacetato de l-metil-4-(3-aminofenilamino)piperidina (Preparação 18, 460 mg, 1,17 mmol) e CH2C12 (13 ml); agitar e arrefecer a 0°C. Adicionar cloreto de isovalerilo (13 5 μΐ, 1, 05 mmol), e agitar à temperatura ambiente durante 18 h. Carregar numa coluna com enchimento SCX 5 g (mega bond elut, Varian). Lavar a resina 88 com metanol, eluir depois o produto com amónia 2 M em metanol. Concentrar sob vácuo e efectuar uma cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 1-15% (amónia 2M em metanol) em CH2CI2. Concentrar sob vácuo. Dissolver o óleo purificado (115 mg, rendimento isolado 38%) em metanol, adicionar NH4C1 sólido (21,2 mg, 1 eq. ) e submeter a solução a ultra-sons à temperatura durante 15 min. Concentrar sob vácuo para disponibilizar o composto do título: espectro de massa (spray de iões):m/z=290,2 (M+l);
Anal calcd para Ci7H28C1N30.01H2O: Teoria: C, 62,31;H, 8,67; N, 12,82. Determinado: C, 62,32; H, 8,78; N, 12,56.
Exemplo 27. Cloridrato de 4-Fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 26, utilizando cloreto de 4-fluorobenzoílo dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (127 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=328, 1 (M+l) ; Anal calcd para C19H23CIFN3O . 0, IH2O: Teoria: C, 62,41; H, 6,39; N, 11,49. Determinado: C, 62,13; H, 6,55; N, 11,14.
Exemplo 28. Cloridrato de ciclopropano-N-(3-(1-metil- piperidin-4-ilamino)fenil)carboxamida 89
Um processo semelhante ao Exemplo 26, utilizando cloreto de ciclopropanocarbonilo dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (80 mg): espectro de massa (spray de iões): m/z=274, 1 (M+l) ; Anal calcd para C16H24CIN30.1,0H2O: Teoria: C,58,62; H, 7,99; N, 12,82. Determinado: C, 58,47; H, 8,00; N, 12,73.
Exemplo 29. Cloridrato de 2-metil-N-(3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 26, utilizando cloreto de 2-metilbenzoilo dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (32 mg) : espectro de massa (spray de ioes): m/z=324,2(M+l); XHRMN δ (DMSO, ppm) 10,02(s, 1H) , 7,37(m, 1H) , 7,25(m, 4H), 7,02(t, J=8,1, 16,1 Hz, 1H) , 6,82(d, J=7,7 Hz, 1H) , 6,34(d, J=8,4 Hz, 1H) , 5,76 (m, 1H) , 3,40(m, 2H), 3,ll(bs, 2H), 2,71(s, 3H), 2,36(s, 3H) , 2,29(s, 1H), 2,05(m, 2H), l,70(m, 2H).
Exemplo 30. N-(3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)fenil) isocotinamida 90 90
CE,
Um processo semelhante ao Exemplo 26, mas não fazendo o sal HC1 utilizando cloreto de isonicotilo dá origem ao composto do título na forma de um sólido amarelo (30 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=310,0(M+l).
Exemplo 31. Cloridrato de 2,6-Dicloro-N-(3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)fenil)benzamida
EC1 CH,
Um processo semelhante ao Exemplo 26, utilizando cloreto de 2,6-diclorobenzoílo dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (174 mg) : espectro de massa (spray de ioes): m/z=378, 1 (M+l ) ; 1HRMN δ(DMSO, ppm) 10,45(s, 1H) , 7, 52(m, 2H), 7, 22 (m, 2H) , 7,05(t, J=8,1, 16,1 Hz, 1H), 6, 76(d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,38(d, J=8,1 Hz, 1H) , 5,84(d, J=7,0 Hz, 1H) , 3,40(m, 2H) , 3,17(bs, 2H) , 2,72(s, 3H), 2,3 0 ( s, 1H) , 2,06(m, 2H), l,69(m, 2H) .
Exemplo 32. Cloridrato de N-(3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)fenil)-2-trifluorometil-benzamida 91
Um processo semelhante ao Exemplo 26, utilizando cloreto de trifluorometilbenzoílo dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (147 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=378,1(M+l); 1HRMN ô(DMSO, ppm) 10,29 ( s, 1H9, 7,75(m, 2H), 7,21(m, 3H), 7,04(t, J=8,l, 16,1 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 6,37(d, J=7,7 Hz, 1H) , 5, 81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,40(m, 2H), 3,10(bs, 2H), 2,72(s, 3H), 2,3 0 ( s, 1H), 2,06(m, 2H), l,71(m, 2H) .
Exemplo 33. Cloridrato de 4-fluoro-N-(3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)fenil)-2-trifluorometil-benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 26, utilizando cloreto de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoílo dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (174 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=396,1(M+l); Anal. calcd para C20H22CIF4N3O. 0.5H20: Teoria: C, 54, 49; H, 5,26; N, 9,53. Determinada: C, 54,88; H, 5,56; N, 9,89.
Exemplo 34. Cloridrato de 2,6-dicloro-(3-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)benzamida 92
Dissolver cloridrato de 2,6-dicloro-N-(3-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)benzamida (Exemplo 31, 168 mg, 0,40 mmol) em 5 ml de metanol. Adicionar um excesso de uma solução aquosa de formaldeido a 50% (600 μΐ) , e agitar a reacção durante 0,5 h. Ajustar a solução para pH=5 através da adição de ácido acético, adicionar cianoborohidreto de sódio (100 mg), e agitar a reacção durante mais 18 h. Carregar numa coluna de enchimento SCX 5 g (mega bond elut, Varian). Lavar a resina com metanol, depois remover o produto com NH3 2M/metanol adicionar NH4C1 (20,9 mg, 1 eq) como um sólido, e submeter a solução a ultra-sons à temperatura ambiente durante 15 min. Concentrar sob vácuo para disponibilizar o composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z=392,3 (M+l); pf 164,2°C.
Exemplo 35. Cloridrato de 4-fluoro-N-(3-(metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amino)fenil)benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 34, utilizando cloridrato de 4-fluoro-N-(3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)fenil)benzamida (Exemplo 27) dá origem ao composto 93 do título na forma de um sólido branco (102 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=342,4(M+l); pf 76,1°C.
Exemplo 36. Cloridrato de 2-metil-N-(3-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)benzamida
HO
Um processo semelhante ao Exemplo 34, utilizando cloridrato de 2-metil-N-(3-(l-metil-piperidin-4- ilamino)fenil)benzamida (Exemplo 39) dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (25 mg): espectro de massa (spray de iões): m/z=338,4(M+l); pf 82,4°C.
Exemplo 37. Cloridrato de 4-fluoro-N-(3-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)-2-trifluorometil-benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 34, utilizando cloridrato de 4-fluoro-N-(3-(1-metil-piperidiη-4-ilamino)fenil)-2- trifluorometil-benzamida (Exemplo 33) dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (114 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=410,4(M+l); pf 113,8°C.
Exemplo 38. Cloridrato de N-(3-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)-2-trifluorometil-benzamida 94
Um processo semelhante ao Exemplo 34, utilizando cloridrato de N-(3-(l-metil-piperidin-4-ilamino)fenil-2- trifluorometil-benzamida (Exemplo 32) dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (125 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=392,4 (M+l); pf 84,5°C.
Preparação 58. Éster terc-butilico do ácido (2S, 4S)-4-(3- (2-cloro-4-fluoro-benzoilamino)-fenilamino)-2-metilpiperidine-l-carboxílico
Dissolver éster terc-butílico do ácido N-(3-amino-fenil)-2-cloro-4-fluoro-benzamida (Preparação 1, 200 mg, 0,756 mmol) e (2S)-2-metil-4-oxo-piperidine-l-carboxílico (161 mg, 0,756 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml). Adicionar ácido acético (52 μΐ, 0,907 mmol) e triacetóxiborohidreto de sódio (192 mg, 0,907 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 18 h. Aquecer a reacção a 45°C durante 4 h. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e carregar numa coluna SCX com metanol. Lavar a coluna com metanol, fazer passar amónia 2 M em metanol, e concentrar sob vácuo. 95
Purificar por cromatografia em coluna (20%-75% acetato de etilo/hexano) para dar 161 mg (46%) do composto do titulo. Espectro de massa (spray de iões): m/z 462,4 (M+l); 1HRMN: δ (CDC13, ppm) : 7,76 (m, 2H) , 7,20(m, 1H) , 7,15(m, 1H) , 7,10(m, 1H), 6,70(d, J=7,6 Hz, 1H), 6,40(d, J=8,4 Hz, 1H), 4,2 0(m, 1H), 3,82(m, 2H), 3,67(bs, 1H), 3,20(m, 1H), 2,00(m, 2H), 1,65(m, 2H), l,47(s, 9H), l,27(m, 4H).
Exemplo 39. Cloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-((2S,4S)-3-(2-(metil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-benzamida
Dissolver éster terc-butilico do ácido (2S, 4S)-4-(3-(2- cloro-4-fluoro-benzoilamino)-fenilamino-2-metilpiperidina-1-carboxílico (Preparação 58, 137 mg, 0,296 mmol) em tolueno (10 ml) . Adicionar cloreto de p-toluenossulfonilo (152 mg, 0,798 mmol) e aquecer a 100°C durante 2 h. Arrefecer à temperatura ambiente e carregar numa coluna SCX com metanol. Lavar a coluna com metanol, fazer passar amónia 2 M em metanol, e concentrar sob vácuo. Purificar por cromatograf ia em coluna (0%-15% NH3 2 M em metanol/CH2Cl2) para dar um óleo. Fazer o sal cloridrato utilizando ultra-sons com um equivalente de cloreto de amónio dissolvido em metanol para dar 75 mg (64%) do composto do titulo. Espectro de massa (spray de iões): m/z 362,1 (M+l); 1HRMN: δ (D20/DC1, ppm) 7,78(s, 1H) , 7,49(m, 3H), 7,21(t, J=9 Hz, 18 Hz, 2H), 7,07(t, J=9,0 Hz, 18,0 Hz, 1H), 3,83(m, 1H) , 3,45(m, 1H) , 3,20(m, 1H) , 2,95(m, 1H) , 96 2,18(m, 2H), 1,80(m, 1H) , l,65(m, 1H) , l,20(d, J=6,6 Hz, 3H) ; pf 202°C (dec.) .
Exemplo 40. Cloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-((2S,4S)-3-(1,2-dimetil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-4-fluoro-benzamida
Dissolver cloridrato de 2-cloro-N-({2 S,4S)-3-2-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-benzamida (Exemplo 39, 50 mg, 0,125 mmol) em metanol (5 ml). Adicionar ácido acético (22 μΐ, 0,375 mmol) seguindo-se de cianoborohidreto de sódio (11,8 mg, 0,188 mmol). Arrefecer até 0°C e adicionar 37% de formaldeido (11,2 μΐ, 0,138 mmol). Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 18 h. Adicionar bicarbonato de sódio saturado aquoso e diclorometano. Separar a fase orgânica e extrair a aquosa com diclorometano (2x25 ml). Combinar os extractos orgânicos, secar por filtração (MgS04) , e concentrar sob vácuo. Purificar por cromatografia em coluna (NH3 2M 0%-10% em metanol/CH2CÍ2) para dar origem a um óleo. Preparar o sal cloridrato utilizando ultra-sons com um equivalente de cloreto de amónio dissolvido em metanol para dar 28 mg (54%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z 376,2 (M+l); 1HRMN δ D20/DC1, ppm), 7,71(s, 1H) , 7,90(m, 3H), 7, 16(m, 2H), 7,02(m, 1H), 3,82(m, 1H), 3,48(m, 1H), 3,12(m, 1H), 2,98(m, 1H) , 2,68(s, 3H) , 2,15(m, 2H) , 1,83 (s, 1H), 1,72(m, 1H), l,20(d, J=6,3 Hz, 3H) ; pf 91-4°C. 97
Preparação 59. Éster terc-butílico do ácido (2R, 4R)-4-(3- 2-cloro-4-fluoro-benzoilamino)-fenilamino)-2-metil-piperidina-l-carboxílico
Dissolver N-(3-amino-fenil)-2-cloro-4-fluoro-benzamida (Preparação 1, 200 mg, 0,756 mmol) e éster terc-butilico do ácido (2R)-2-metil-4-oxo-piperidine-l-carboxilico (161 mg, 0,756 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml). Adicionar ácido acético (52 μΐ, 0,907 mmol) e triacetóxiborohidreto de sódio (192 mg, 0,907 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 18 h. Aquecer a reacção a 45°C durante 4 h. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e carregar numa coluna SCX com metanol. Lavar a coluna com metanol fazer passar amónia 2M em metanol, e concentrar sob vácuo. Purificar através de cromatografia em coluna (20%-75% de acetato de etilo/hexano) para dar 80 mg (23%) composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z 462,4 (M+l); 1HRMN δ (CDC13, ppm) 7,76(m, 2H) , 7,20(m, 1H) , 7,15(m, 1H) , 7, 10(m, 1H), 6,70(d,J=7,6 Hz, 1H), 6,40(d, J=8,4 Hz, 1H), 4,20(m, 1H), 3, 82(m, 2H), 3,67(bs, 1H) , 3,20(m, 1H), 2,00(m, 2H), 1,65(m, 2H), l,47(s, 9H) , l,27(m, 4H) .
Exemplo 41. Cloridrato 2-cloro-4-fluoro-N-( (2R, 4R)-3-(2- metil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-benzamida 98 98
f
Dissolver éster terc-butílico do ácido (2R, 4R)-4-(3-(2- cloro-4-fluoro-benzoilamino)-fenilamino)-2-metilpiperidina-1-carboxilico (Preparação 59, 119 mg, 0,258 mmol) em tolueno (5 ml) . Adicionar cloreto de p-toluenosulfonilo (152 mg, 0,798 mmol) e aquecer a 100°C durante 3 h. Arrefecer até à temperatura ambiente e carregar numa coluna SCX com metanol. Lavar a coluna com metanol fazer passar amónia 2M em metanol, e concentrar sob vácuo. Purificar através de cromatograf ia em coluna (0%-10% de NH3 2 M em metanol/CH2Cl2) para dar um óleo. Preparar o sal cloridrato utilizando ultra-sons com um equivalente de cloreto de amónio dissolvido em metanol para dar 40 mg (39%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z 362,1 (M+l); 1HRMN δ (D20/DC1, ppm) 7,78(s, 1H) , 7,49(m, 3H), 7,21(t, J=9,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 7,07(t, J=9,0 Hz, 18,0 Hz, 1H), 3,83(m, 1H) , 3,45(m, 1H) , 3,20(m, 1H) , 2,95(m, 1H), 2,18(m, 2H), l,80(m, 1H) , l,65(m, 1H) , l,20(d,J=6,6
Hz, 3H); pf. 182-5°C.
Exemplo 42. Cloridrato de 2-cloro-N-((2R, 4R)—3—(1,2 — dimetil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-4-fluoro-benzamida
99
Dissolver cloridrato de 2-cloro-4-fluor-N-((2R, 4R)-3-(2- metil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-benzamida (Exemplo 41, 30 mg, 0,075 mmol) em metanol (5 ml) . Adicionar ácido acético (13 μΐ, 0,225 mmol) seguido de cianoborohidreto de sódio (7,1 mg, 0,113 mmol) . Arrefecer a 0°C e adicionar 37% de formaldeído (6,7 μΐ, 0,083 mmol). Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 18 h. Adicionar bicarbonato de sódio saturado aquoso e diclorometano. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com diclorometano (2x25 ml) . Combinar os extractos orgânicos, secar por filtração (MgS04) , e concentrar sob vácuo. Purificar através de cromatografia em coluna (0% — 10% de NH3 2M em metanol/CH2Cl2) para dar um óleo. Preparar o sal cloridrato utilizando ultra-sons com um equivalente de cloreto de amónio dissolvido em metanol para dar 21 mg (68%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z 376,4 (M+l); pf. 159-162 °C.
Exemplo 43. Cloridrato de 2-cloro-4-fluor-N-(2-fluoro-3-(1-metil-piperidinilamino)-fenil)-benzamida
Misturar 2-fluoro-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzene-1,3-diamina (Preparação 20) (0,08 g) e cloreto de 2-cloro-4-flúorobenzoilo (83 mg) em 1,4-dioxano (5 ml) e aquecer em refluxo durante 2 h. Efectuar a partição da mistura reaccional entre acetato de etilo e NaCl aquoso saturado, secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar e purificar numa coluna de silica gel (10 g) (diclorometano- NH3 2M em 100 metanol, gradiente) para dar 0,106 g do composto do título (78% de rendimento): espectro de massa (spray de iões): m/z=380(M+l); 1RMN (CDC13) :8,19 (br s, 1H) , 7,83(dd, 1H) , 7,66(dd, 1H), 7,19(dd, 1H) , 7,09(ddd, 1H) , 7,00(dd, 1H) , 6,52(ddd, 1H), 3,76(br, d,1H), 3,29(m, 1H) , 2,81(br, d, 2H), 2,29(s, 3H) , 2,13(m,2H), 2,05(m, 2H), l,52(m, 2H) .
Dissolver a benzamida em metanol, adicionar 0,28 ml de HC1 IN em éter e evaporar para dar o seu sal monocloridrato.
Exemplo 44. 2-Cloro-4-fluor-N-(2-fluoro-3-(metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amino)-fenil)-benzamida
Aquecer 2-fluoro-N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzene-1,3-diamina (Preparação 22, 44 mg) com cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoil (40 mg) m 1,4-dioxano (5 ml) em refluxo durante 2 h. Diluir a mistura reaccional com metanol (5 ml) e carregar numa coluna SCX (10 g) . Após lavagem com metanol, eluir o produto com NH3 2M em metanol, evaporar para dar 73 mg do composto do título: espectro de massa (spray de electrões) m/z=394(M+l) ; 1HRMN(CDCI3) : 8,29 (br, d, 1H) , 7,9 4 (t, 1H) , 7,81(dd, 1H), 7,18(dd, 1H) ; 7,05(m, 2H) , 6,77(ddd, 1H) , 3,15(m, 1H), 2,72(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 1 ,96(m, 2H) , 1, 83(m, 2H), 1,70(m, 2H). A benzamida é dissolvida em diclorometano e 0,185 ml de HC1 1 N é adicionado e evaporado, seco sob vácuo para dar o sal de ácido monocloridrato. 101
Exemplo 45. 2,4,6-Trifluoro-N-(2-fluoro-3-(metil-(1-metil- piperidin-4-il)-amino)-fenil)-benzamida
Aquecer uma mistura de 2-fluoro-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzene-1,3-diamina (Preparação 22, 60 mg) e cloreto de 2,4,6-trifluorobenzoilo (59 mg) em 1,4-dioxano (5 ml) durante 2 h. Diluir a mistura reaccional com metanol (5 ml) e carregar numa coluna SCX (10 g). Após lavagem com metanol, eluir o produto com NH3 2M em metanol, evaporar e purificar numa coluna de sílica gel (4 g, solvente:diclorometano-NH3 2M em metanol, gradiente) para dar 94 mg do composto do título: espectro de massa (spray de electrões) m/z=396(M+l); 1HRMN(CDC13) : 7,96 (m, 1H) , 7, 8 4(br, • s, 1H) , 7,05 (m, 1H), 6,79(m, 3H) , 3,48(d, 1H) , 3, 16 (m, 3H) , 2, 91(br, d, 2H), 2,74(s, 3H) , 2,74(s, 3H) , 2, 27 (s, 3H) , 1,9 7(m, 2H), l,84(m , 2H), 1, 72 (m, 2H) .
Dissolver a benzamida em metanol (2 ml), adicionar HC1 1 N em éter (0,24 ml), evaporar para dar o seu sal de ácido monocloridrato.
Exemplo 46. 2,4-Difluoro-N-(2-fluoro-3-(metil-(1-metil- piperidin-4-il)-amino)-fenil)-benzamida
102
Utilizando um processo semelhante ao do exemplo 45, utilizando cloreto de 2,4-difluorobenzoílo dá origem ao composto do titulo: espectro de massa (spray electrónico) m/z=378(M+l); XRMN (CDC13) : 8,67(br, d, 1H), 8,21(m, 1H) , 8,0 0(m, 1H), 7, 0 4(m, 1H), 6,94(m, 1H), 6,77(m, 1H), 3,17(m, 1H), 2,9 0 (br, d, 2H) , 2,75(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , l,97(m, 2H), l,84(m, 2H), l,72(m, 2H). Utilizando um processo semelhante ao do exemplo acima, disponibiliza o sal monocloridrato.
Exemplo 47. 2-Cloro-N-(3-(etil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)-2-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida
Aquecer uma mistura de N-etil-2-fluoro-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzeno-1,3-diamina (Preparação 27) e cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (23 mg) em 1,4-dioxano (5 ml) em refluxo durante 1 h. Diluir com metanol (5 ml), carregar numa coluna SCX (10 g) f lavar com metanol, eluir o produto com NH3 2 M em metanol, evaporar para dar o composto do título: espectro de massa (spray electrónico) m/z=408(M+l). Continuar a purificar por HPLC para dar o sal do ácido di-trifluoroacético.
Exemplo 48. 2-Cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-5-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-fenil)-benzamida 103
Combinar 5-fluoro-N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzeno-1,3-diamina (Preparação 29, 0,036 g, 0,15 mmol), cloreto de 2-cloro-4-fluor-benzoílo (0,044 g, 0.23 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml), agitar e aquecer em refluxo. Após 3 h, arrefecer à temperatura ambiente. Carregar numa coluna SCX (10 g) , lavar com metanol, eluir com amónia 2M-metanol. Concentrar o eluente para obter 0,059g (100%) do composto do titulo como base livre. Dissolver este material em diclorometano (5 ml) e tratar com ácido clorídrico 1M em éter (0,15 ml, 0,15 mmol). Concentrar para dar o composto do título na forma de um pó castanho: espectro de massa de elevada resolução: obs. m/z 394, 1495; calcd. m/z 394,1497; 1RMN (CDC13) da base livre: 7,8(bs, 1H), 7,7(m, 1H), 7,2(m, 1H) , 7, 1 (m, 1H) , 6, 8(s, 1H) , 6,7 (m, 1H) , 6,2(m, 1H) , 3, 5(m, 1H) , 2, 9 (m, 2H) , 2, 8(s, 3H) , 2,3(s, 3H) , 2,1 (m, 2H) , 1, 9 (m, 2H) , 1, 7 (m, 2H) .
Exemplos 49-52
104 104 Utilizando pr preparados os sais de ácido aos do Exemplo 48 sao isolados e convertidos a ocessos semelhantes compostos seguintes, monocloridrato.
Exemplo 53. Sal dicloridrato 4-fluoro-N-(3-fluoro-5-(1-metil-piperidin-4ilamino)-fenil)-benzamida
105
Adicionar lentamente cloreto de 4-fluorobenzoilo (403 mg, 2,54 mmol) a uma solução de 5-fluoro-benzeno-1,3-diamina (Preparação 32, 320 mg, 2,54 mmol) em trietilamina (514 mg, 0,71 ml, 5,08 mmol) e THF (10 ml) a 0°C. Agitar a mistura de um dia para o outro e aumentar gradualmente a temperatura. Terminar a reacção com uma solução de NaOH 0,IN, e extrair a mistura com acetato de etilo 3 vezes. Combinar as fases orgânicas e lavar com solução saturada de NaCl, secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar um sólido. Purificar por cromatografia (silica gel, eluindo com 25-40% de acetato de etilo em hexanos) dá 379 mg (60%) de N-(3-amino-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida.
Combinar a benzamida acima (379 mg, 1,53 mmol), 1-metil-4-piperidona (345 mg, 3,06 mmol), THF (1,5 ml), 1,2-dicloroetano (15 ml), peneiros moleculares 4Ã (0,7 g) e ácido acético (276 mg, 0,26 ml, 4,59 mmol). Adicionar em pequenas porções triacetóxiborohidreto de sódio e agitar a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminar a reacção com uma solução de NaOH 0,1 N, extrair a mistura com CH2C12 três vezes. Combinar as fases orgânicas secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar um resíduo em bruto. Purificar por cromatografia (sílica gel, eluindo com 5,5% 2M de NH3-metanol em CH2C12) dá origem a 434 mg (82%) de base livre do composto do título: base livre: espectro de massa (spray de iões) : m/ z=346,1: 1HRMN (CDC13, ppm)7,86(m, 3H) , 7,14(t, 2H), 6,88(s, br, 1H) , 6,60(dt , 1H), 6,10(dt, 1H), 3,79(d, 1H), 3,24(m, 1H) , 2, 78(m, 2H), 2,31 (s, 3H) , 2, 17-2,03 (m, 4H), 1,42(m, 2H) .
Dissolver a base livre em metanol e adicionar 2 equivalentes de HC1 IN em éter dietílico. Remover o solvente e lavar com éter dietílico. Remover o solvente para obter o composto do título: sal dicloridrato: Anal. 106 calcd. para C19H21F2N30.2HC1: C, 54,55; H, 5,54; N, 10,04. Determinado: C, 54,58; H, 5,45; N, 9,84.
Exemplo 54. Sal dicloridrato 2,6-Difluoro-N-(3-fluoro-5-(1-metil-piperidin-4ilamino)-fenil)-benzamida
Utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 53, utilizando cloreto de 2,6-difluorobenzoílo (448 mg, 2,54 mmol) dá origem ao composto do título 515 mg (56% rendimento em dois passos) da base livre do composto do título. Utilizando um processo de formação do sal semelhante ao descrito no Exemplo 59 dá origem ao composto do título: base livre: espectro de massa (spray de iões): m/ z=36 4, 1(M+l) ; 1HRMN(CDC13, ppm) : 7,63 ( s , br, 1H), 7,55(m, 1H), 7,40(s, 1H), 7,13(t, 2H), 7,0 2(s, br, 1H), 6 , 6 7(dt, 1H), 6,24(dt, 1H), 3,9 0(m, 1H), 3,41(m, 1H) , 2,92(m, 2H), 2,43 ( s, 3H), 2 , 22(m, 4H) , 1,60(m, 2H) . Sal dicloridrato:
Anal. calcd para C19H20F3N30.2HC1: C, 52,31; H, 5,08; N, 9,63. Determinado: C, 52,65; H, 4,96; N, 9,44.
Exemplo 55. Sal dicloridrato 2,4,6-Trifluoro-N-(3-fluoro-5-(1-metil-piperidin-4ilamino)-fenil)-benzamida
F 107
Utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 53, utilizando cloreto de 2,4,6-difluorobenzoílo (494 mg, 2,54 mmol) dá origem ao composto do titulo base livre 525 mg (54% rendimento em dois passos). Utilizando um processo de formação do sal semelhante ao descrito no Exemplo 59, utilizando 1 equivalente de HC1 dá origem ao composto do título: base livre: espectro de massa (spray de iões): m/z=382, 1 (M+1) ; 1HRMN(CDC13, ppm) 7,87(s, br, 1H) , 6,85 ( s, br, 1H) , 6, 70 (m, 2H), 6,54(m, 1H), 6, 11 (dt t—1 3,80(d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,75(m, 2H) , 2,30(s, 3H) , 2, 16- 2, 02(m, 4H), 1,49 (m , 2H) . Sal monocloridrato: Anal calcd para C19H19F4N3O.HCl.H2O: C, 52,36; H, 5,09; N, 9,64. Determinado C, 52,71; H, 4,78; N, 9,62.
Exemplo 56. Sal dicloridrato 2-Cloro-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-(l-metil-piperidin-4il-amino)-fenil)-benzamida
Utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 53, utilizando cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (490 mg, 2,54 mmol) dá origem ao composto do título base livre 667 mg (69% rendimento em dois passos). Utilizando um processo de formação do sal semelhante ao descrito no Exemplo 59 dá origem ao composto do título: base livre: espectro de massa (spray de iões): m/z=380,0 (M+l) ; ^RMNÍCDCls, ppm) : 7,38(m, 2H) , 7,28(m, lH)m 7,12(m, 1H) , 6,91(s, br, 1H), 6,56(dt, 1H), 6,14(dt, 1H), 3,38(d, 1H), 3,29(m, 1H), 2,77(m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,20-2,06(m, 4H), l,55(m, 2H). Sal 108 diclor idrat ο: Anal. calcd. para C19H20CIF2N30. 2HCl-0,4H2O: C, 49,61; H, 5,00; N, 9,14. Determinado: C, 49,27; H, 4,55; N, 9,08.
Exemplo 57. Sal dicloridrato 2-Cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil)-benzamida
Utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 53, utilizando cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (490 mg, 2,54 mmol) dá origem ao composto do título base livre 654 mg (68% rendimento em dois passos) . Utilizando um processo de formação do sal semelhante ao descrito no Exemplo 59 dá origem ao composto do título: base livre: espectro de massa ( spray de ioes) : m/z=3 8 0, 0(M+l' ); 1HRMN(CDC13, ppm) : 7,82(m, 2H), 7,24(dd, 1H ) 7, 17(m, 1H) , 6,90 ( s, br, 1H) , 6,6 0(m, 1H), 6,15(dt, 1H) , 3,38(d, 1H) , 3,31(m, 1H), 2,85(m, 2H) , 2,35 ( s, 3H) , 2,23-2, 08(m, 4H), 1,53(m, 2H) Sal dicloridrato: Anal. calcd. para C19H20CIF2N30. 2HC1: C, 50,40; H, 4,98; N, 9,28. Determinado: C, 50,43; H, 4,60; N, 9,29 .
Exemplos 58-65
109
Os exemplos 58-65 sao sintetizados aquecendo 5-fluoro-N-metil(l-metil-piperidin-4-il)-benzeno-1,3-diamina (Preparação 31, 200 μΐ de uma solução de 0,5 M em dioxano) e o cloreto adequado R-ácido (0,10 mmol) a 90°C durante 2 h. A mistura reaccional é diluída com 10% de ácido acético/metanol (0,5 ml) . A solução resultante é aplicada directamente a uma coluna SCX de 2 g. Após ter sido muito bem lavada com metanol, a coluna é eluída com amónia 1M-metanol e o eluente é concentrado e continuado a purificar através de cromatografia de alto débito guiada por massa. Os compostos são caracterizados utilizando uma coluna C18 Metachem™ (monocromático 3 mícron, 2,5x25 cm) utilizando um gradiente de 10-90% de solvente B em 4,5 min, em que o solvente A é ácido trifluoroacético em água e o solvente B é 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo. O procedimento é repetido em paralelo para os exemplos 64-71.
Ex Estrutura Nome Dados 58 ’ i f & ϊ· 2,6-Difluoro-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4-il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,54 min a 254 nm, m/e 378(M+l) 59 ,4^'i } vvvvv^ & o y \w&s r 3-Cloro-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4- il)amino)fenil)tiofeneamina LCMS Rf 1,72 min a 254 nm, m/e 382(M+l) 60 t o y* ψ 2,4,6-Trifluoro-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4-il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,61 min a 254 nm, m/e 396(M+l) 61 YTÇfXX 3,4-Difluoro-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4- il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,65 min a 254 nm, m/e 378(M+l) 110 62 I u 2-Bromo-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4- il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,58 min a 254 nm, m/e 422(M+l) 63 Ον^-νί'γ'^ΐ S : i vc 0 ^ v P N-(3-fluoro-5-(Ν'-metil-N'-(l-metil-piperidin-4-il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,24 min a 254 nm, m/e 343(M+l) 64 SVrYtl, 2,4-Dicloro-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4- il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,73 min a 254 nm, m/e 343(M+l) 65 i èt I y ^ F 2-Cloro-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-(Ν'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4-il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,58 min a 254 nm, m/e 394(M+l)
Exemplo 66. Cloridrato de 4-Ciano-N-(6-(l-metilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-il)benzamida
Combinar cloreto de 4-cianobenzoilo (300 μΐ, 1,80 mmol), 2,6-diaminopir idina (600 mg, 5,5 mmol, e dioxano (10 ml); agitar à temperatura ambiente durante 2 h. Despejar para a água e ajustar para pH>12, através da adição de NaOH 5N. Extrair com CH2CI2 duas vezes, combinar as fases orgânicas, secar sobre MgSCp, e concentrado. Efectuar cromatografia (silica gel, eluir com 0-10% de metanol/CH2Cl2) . Dissolver o intermediário purificado N-(6-amino-piridin-2-il)-4-ciano-benzamida (202 mg, 0,84 mmol, 47%) em THF(10 ml). Adicionar 1-metil-4-piperidona (77 mg, 0,68 mmol), ácido acético (150 μΐ, 2,5 mmol), e triacetóxiborohidreto de 111 sódio (440 mg, 2,10 mmol). Agitar à temperatura ambiente durante 18 h, e terminar através da adição de NaHC03 saturado aquoso. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo duas vezes, lavar as fases orgânicas combinadas com NaCl aquoso saturado, secar sobre MgSCh, e concentrar. Efectuar cromatografia do material (sílica gel, eluir com 0-20% NH3 2M em metanol/CH2Cl2). Dissolver o material limpo (10,4 mg, 5%) em metanol e adicionar 1 equivalente (1,7 mg) de NH4C1. Levar a reacção a ultra-sons à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois concentrar para disponibilizar o composto do titulo: espectro de massa (spray de iões):m/z=336,0(M+l).
Exemplo 67. Cloridrato de 4-Fluoro-N-(3-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)-2-trifluorometil-benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 66, utilizando cloreto de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoílo, dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (42 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=397,0(M+l); pf 84,9°C.
Exemplo 68. Cloridrato de N-(3-(metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)fenil)-2,3,4-trifluorobenzamida
112
Um processo semelhante ao Exemplo 66, utilizando cloreto de 2,3,4-trifluorobenzoílo, dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (32 mg): espectro de massa (spray de iões): m/z=365,3(M+l); pf 231,4°C (dec).
Exemplo 69. Cloridrato de 2-cloro-4-Fluoro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34) (200 mg, 0,907 mmol) e cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (263 mg, 1,36 mmol), e utilizando piridina como solvente para dar 185 mg (49%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões) : m/z=377,2 (M+l) ; Análise calcd. para C19H23N4OFCI2.0 , 6H20 : C, 53,80; H, 5,75; N, 13,21. Determinado: C, 53,55; H, 5,66; N, 13,28; pf. 229-31°C.
Exemplo 70. Cloridrato de 4-Fluoro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
113
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34) (200 mg, 0,91 mmol) e cloreto de 4-f luorobenzoí lo (160μ1, 1,36 mmol), para dar 309 mg (90%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=343,3(M+l) ; Análise calcd. para C19H24N4OFCI. 0, 6H20: C, 58,56; H, 6,52; N, 14,38.
Determinado: C, 58,31; H, 6,37; N, 14,39; pf. 250-2°C.
Exemplo 71. Cloridrato de N-(6-(metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)isocotinamida
Preparar de acordo com o procedimento no Exemplo 69 começando com N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34) (175 mg, 0,794 mmol), cloridrato de cloreto de isonicotinoil (212 mg, 1,19 mmol), e piridina (15 ml) para dar 247 mg (86%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=326,l (M+l); Análise calcd. para Ci8H24N5OC1.0,5H20: C, 58,29; H, 6,79; N, 18,88. Determinado: C, 58,49; H, 6,79; N, 19,22; pf. 274- 7 °C.
Exemplo 72. Cloridrato (6-(metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-amida do ácido furan-2-carboxílico- 114 114
Ο ο
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34, 175 mg, 0,794 mmol), cloreto de 2-furoílo (117 μΐ, 1,19 mmol) e piridina (15 m) para dar 243 mg (87%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z=315,1(M+l); Análise calcd. para C17H23N4O2CI. 0,2H20: C, 57,60; H, 6,65; N, 15,81. Determinado: C, 57,31; H, 6,72; N, 15,81; pf. 116-9°C.
Exemplo 73. Cloridrato (6-(metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-tiofeneamida do ácido tiofeno-2-carboxílico
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34) (175 mg, 0,794 mmol), cloreto de tiofeno-2-carbonilo (127 μΐ, i,i9 mmol) e piridina (15 m) para dar 238 mg (82%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z=331,1(M+l); Análise calcd. para C17H23N4OSCI: C, 55,65; H, 6,32; N, 15,27. Determinado: C, 55,46; H, 6,49; N, 15,41; pf. 126-8°C. 115
Exemplo 74. Cloridrato de N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-propionamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34) (175 mg, 0,794 mmol), anidrido propiónico (152 μΐ, 1,19 mmol) e piridina (15 ml) para dar 134 mg (54%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=277,1(M+l); Análise calcd. para C15H25N4OCI. 0,2H20 : C, 57,11; H, 7,80; N, 17,76. Determinado: C, 56,73; H, 8,16; N, 17,94; pf. 216-8°C.
Exemplo 75. Cloridrato de (6-(metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-amida do ácido ciclobutanocarboxilico
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34) (175 mg, 0,794 mmol), cloreto de ciclobutanocarbonilo (13 6 μΐ, 1,19 mmol), e piridina (15 m) para dar 237 mg (88%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=331,1(M+l); Análise calcd. para 116 C17H27N4OCI. 0, 1Η20: C, 59,93; Η, 8,05; Ν, 16,45. Determinado: C, 59,81; Η, 7,93; Ν, 16,45; pf. 258-60°C.
Exemplo 76. Cloridrato (6-(metil-(l-metil-piperidin-4-il) -amino)-piridin-2-il)-amida do ácido ciclohexanocarboxílico
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34, 175 mg, 0,794 mmol), cloreto de ciclohexanocarbonilo (159 μΐ, i,i9 mmol) e piridina (15 m) para dar 257 mg (88%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=331,2(M+l); Análise calcd. para C19H31N4OCI :C, 62,19; H, 8,51; N, 15,27. Determinado: C, 61,22; H, 8,44; N, 15,39; pf. 250-2°C.
Exemplo 77. Cloridrato de (6-(metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 69 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34, 175 mg, 0,794 mmol), cloreto de ciclopropanocarbonilo (108 μΐ, 1,19 mmol) e piridina (15 m) 117 para dar 190 mg (74%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z = 289, 1(M+l); Análise calcd. para C16H25N4OCI. 0, 1H20:C, 58,83; H, 7,78; N, 17,15. Determinado: C, 58,69; H, 7,71; N, 17,31; pf. 258-60°C.
Exemplo 78. Cloridrato 2,6-Difluoro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina- 2.6- diamina (Preparação 34, 200 mg, 0,907 mmol), cloreto de 2.6- difluorobenzoílo (125 μΐ, 0,998 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 289 mg (80%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões) : m/z=361,3 (M+l); Análise calcd. para C19H23N4OF2CI. 0,5H20 : C, 56,22; H, 5,96; N, 13,80. Determinado: C, 56,49; H, 5,80; N, 14,15; pf. 308°C (dec.) .
Exemplo 79. Cloridrato 2,4,6-Trifluoro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina- 118 2,6-diamina (Preparaçao 34), (200 mg, 0,907 mmol), cloreto de 2,4,6-difluorobenzoílo (130 μΐ, 0,998 mmol), e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 302 mg (80%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=379,2 (M+l); Análise calcd. para C19H22N4OF3CI. 0,5H20: C, 53,84; H, 5,47; N, 13,22. Determinado: C, 54, 02; H, 5,32; N, 13,56; pf. 302 °C (dec.) .
Exemplo 80. Cloridrato de 2-Cloro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34, (200 mg, 0,907 mmol), cloreto de 2-clorobenzoílo (126 μΐ, 0,998 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 340 mg (95%) do composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=359,3 (M+l); Análise calcd. para C19H24N4OCI2.0,5H20: C, 56,44; H, 6,23; N, 13,86. Determinado: C, 56,21; H, 5,91; N, 14,23; pf. 90-2°C.
Exemplo 81. Cloridrato 2-Cloro-6-fluoro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
O HCi 119
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34), (200 mg, 0,907 mmol), cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoílo(179 mg, 0,998 mmol), e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 310 mg (83%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z=377,2 (M+l); Análise calcd. para C19H23N4OCI2F: C, 54, 03; H, 5,73; N, 13,27. Determinado: C, 53,71; H, 5,71; N, 13,45; pf. 283- 6 °C.
Exemplo 82. Cloridrato 4-fluoro-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-2-trifluorometil-benzamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34), (200 mg, 0,907 mmol), e cloreto de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil (165 μΐ, 1,09 mmol), e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 332 mg (82%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões) : m/z = 410,8 (M+l); Análise calcd. para C20H23N4OCIF4: 1,5 H20: C, 50,69; H, 5,53; N, 11,82. Determinado: C, 50,66; H, 5,17; N, 12,01; pf. 100-2°C.
Exemplo 83 Cloridrato de N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-2-trifluorometóxi-benzamida
120 F P
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34), (200 mg, 0,907 mmol), 2- (trifluorometóxi)benzoílo (175 μΐ, if 09 mmol), e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 357 mg (88%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões): m/z=408,8 (M+l);
Análise calcd. para C20H24N4O2F3CI. 10H2O : C, 51,89; H, 5,66; N, 12,10. Determinado: C, 51,64; H, 5,50; N, 12,48; pf. 102-4 °C.
Exemplo 84 Cloridrato de 4-Bromo-N-(6-(metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Preparar de acordo com o procedimento do Exemplo 66 começando com N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34), (200 mg, 0,907 mmol), cloreto de 2-bromobenzoílo (142 μΐ, 1,09 mmol), e 1,4-dioxano (10 ml) para dar 355 mg (84%) do composto do titulo: espectro de massa (spray de iões) : m/z = 404,3 (M+l); Análise calcd. para Ci9H24N4OBrCl. 1,1H20: C, 49,65; H, 5,75; N, 12,19.
Determinado: C, 49,39; H, 5,51; N, 12,46; pf. 121-3°C. 121
Exemplo 85 Cloridrato de 4-Fluoro-N-(6-(metil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Colocar éster terc-butílico do ácido 4-(N-(6-(4- fluorobenzoilamino)piridin-2-il)-N-metilamino)-piperidin-1-carboxílico (Preparação 41, 0,94 g, 2,2 mmol) em 20 ml de CH2C12 e ácido trifluoroacético (3,16 ml, 21,9 mmol). Agitar durante 2 h depois verter directamente sobre uma coluna SCX 10 g e lavar com metanol. Remover o produto com NH3 2M em metanol e concentrar sob vácuo. Efectuar uma cromatografia (sílica gel, eluindo com 0-20%, NH3 2M em metanol/CH2Cl2) para dar 0,54 g (75%) de produto. Dissolver o material purificado em metanol e adicionar 1 equivalente (87,9 mg) de NH4C1. Levar a reacção a ultra-sons à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois concentrar para dar o composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=329,3 (M+l); pf. 152-4°C.
Exemplo 86 Cloridrato de 2-Cloro-4-fluoro-N-(6-(metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)-2-benzamida
Um processo semelhante ao do Exemplo 85, utilizando éster terc-butilico do ácido 4-((6-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino ) -piridin-2-il)-metil-amino)-piperidin-1- 122 carboxílico (Preparação 42) dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (720 mg) : espectro de massa (spray de iões): m/z=363,25 (M+l); pf. 152,1°C.
Exemplo 87. Cloridrato de N-(6-((l-etil-piperidin-4-il)-metil-amino)-piridin-2-il)-4-fluorobenzamida
Colocar 4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida (base livre do Exemplo 85, 0,19 g, 0,57 mmol) em 6 ml de 1,2-dicloroetano e adicionar acetaldeído (0,11 ml, 2,3 mmol). Agitar durante 1 h depois adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (0,31 g, 1,4 mmol) e agitar durante 18 h. Terminar a reacção com NaOH 1 N e diluir com água e CH2CI2. Separar e extrair a fase aquosa com CH2C12 (2 vezes) , combinar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, e concentrar. Efectuar uma cromatografia (sílica gel eluindo com 0-10% de NH3 2 M em metanol CH2CI2) para dar 0,119 g (60%) de produto. Dissolver o material purificado em metanol e adicionar 1 equivalente (17,9 mg) de NH4CI. Levar a reacção a ultra-sons à temperatura ambiente durante 15 min, depois concentrar para dar origem ao composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=357,3(M+l); pf 75,6 °C.
Exemplo 88. Cloridrato de 2-Cloro-N-(6-((1-etil-piperidin-4-il)-metil-amino)-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida 123
Um processo semelhante ao Exemplo 47, utilizando 2-cloro-4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)-benzamida (base livre do Exemplo 86), dá origem ao composto do título na forma de um sólido amarelo esbranquiçado (102 mg):espectro de massa (spray de iões):m/z=391,3(M+l); pf 132,9°C.
Exemplo 89. Cloridrato de 4-Fluoro-N-(6-(metil-(1-propil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 87, utilizando 4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)-benzamida (base livre do Exemplo 85), e propionaldeido em vez de acetaldeido, dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (77 mg):espectro de massa (spray de iões):m/z=371,4(M+l); pf 84,7°C.
Exemplo 90. Cloridrato de 2-Cloro-4-fluoro-N-(6-metil-(1-propil-piperidin-4-il)-amino)-piridin-2-il)benzamida 124
Um processo semelhante ao Exemplo 87, utilizando 2-cloro-4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)-benzamida (base livre do Exemplo 86), e propionaldeído em vez de acetaldeído, dá origem ao composto do título na forma de um sólido branco (41 mg):espectro de massa (spray de iões):m/z=405,32(M+l); pf 258°C (dec).
Exemplo 91. Cloridrato de N-(6-((1-ciclopropilmetil- piperidin-4-il)-metil-amino)-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida
Um processo semelhante ao Exemplo 87, utilizando 4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)-benzamida (base livre do Exemplo 85), e ciclopropano carboxaldeído em vez de acetaldeído dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (130 mg) :espectro de massa (spray de iões):m/z=383,2(M+l); pf 81,6°C.
Exemplo 92. Cloridrato de 2-Cloro-N-(6-((1- ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-metil-amino)-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida 125
Um processo semelhante ao Exemplo 87, utilizando 2-cloro-4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)-benzamida, o produto base livre do Exemplo 86, e ciclopropano carboxaldeido em vez de acetaldeido dá origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (143 mg):espectro de massa (spray de iões):m/z=417,3(M+l); pf 257,5°C.
Exemplo 93. Cloridrato de 4-Fluoro-N-(6-((1-(2-(1-isopropil-lH-pirazol-4-il)-etil)-piperidin-4-il)-metil-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Combinar 2-(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)-etanol (Preparação 12, 2g, 12,9 mmol) e trietilamina (3,6 ml, 25,9 mmol) em 30 ml de THF. Adicionar cloreto de metanossulfonilo (1,3 ml, 15,6 mmol) e agitar durante 36 h. Diluir com água e acetato de etilo. Separar e extrair a fase aquosa com CH2C12 (2 vezes). Combinar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, e 126 concentrar sob vácuo. Retirar uma porção desta mistura em bruto (0,17 g, 0,73 mmol) e combinar com 4-fluoro-N-(6-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-2-il)benzamida (base livre do Exemplo 85, 0,20 g, 0,60 mmol) em 4 ml de DMF. Adicionar carbonato de potássio (0,25 g, 1,8 mmol) e aquecer a 80°C durante 18 h. Arrefecer e diluir com água e CH2CI2. Separar e extrair a fase aquosa com CH2CI2 (2 vezes). Combinar as fases orgânicas, secar sobre MgSCg, e concentrar sob vácuo. Efectuar cromatografia (sílica gel, eluir com 0-10% de NH3 2M-metanol/CH2Cl2) para dar 0,158 g de produto (57%) . Dissolver o óleo purificado em metanol, adicionar NH4C1 (18, 2 mg, 1 eq) na forma de um sólido e levar a solução a ultra-sons à temperatura ambiente durante 15 min. A concentração disponibiliza o composto do título: espectro de massa (spray de iões): m/z=465,4(M+l); pf 85,8 °C.
Exemplo 94. Cloridrato de 2-Cloro-4-fluoro-N-(6-((1-(2-(1-isopropil-lH-pirazol-4-il)-etil)-piperidin-4-il)-metil-amino)-piridin-2-il)-benzamida
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 93, utilizando 2-cloro-4-fluoro-N-(6-metilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-il)benzamida (Exemplo 86, 150 mg, 0,4 mmol) dá origem ao composto do titulo na forma de sólido branco (114 mg): 127 espectro de massa (spray de ioes): m/z = 499,36(M+l); pf. 96,7°C.
Exemplo 95. Dicloridrato de 2,4,6-Trifluoro-N-(6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida
Combinar N-(6-amino-piridin-2-il)-2,4,6-trifluoro-benzamida (Preparação 43, 668 mg, 2,5 mmol), l-metil-4-piperidona (566 mg, 5,0 mmol), ácido acético (450 mg, 0,43 ml, 7,5 mmol), peneiros moleculares 4À (lg) e 1,2-dicloroetano, agitar durante 30 min à temperatura ambiente, adicionar depois triacetóxiborohidreto de sódio (l,325g, 6,25 mmol) em porções. Adicionar outro lote de 1-metil-piperidona (566 mg, 5,0 mmol) e triacetóxiborohidreto de sódio (1,325 g, 6,25 mmol) se a benzamida inicial ainda se encontra presente após reacção de um dia para o outro. Terminar a reacção com uma solução de NaOH 0,1 N. Extrair a mistura com acetato de etilo três vezes. Combinar as fases orgânicas, secar sobre Na2SC>4, filtrar e concentrar para dar origem a um resíduo. A cromatografia (sílica gel, 4% 2M NH3-metanol em CH2C12) disponibiliza 571 mg (63%) da base livre do composto do título. Diluir a base livre em CH2C12 (1 ml), adicionar 1M HCl/Et20 (5,6 ml, 5,6 mmol), remover o sobrenadante, lavar o sólido branco com éter quatro vezes e secar numa estufa de vácuo para dar origem a 600 mg (88%) da base livre do composto do título. Utilizando um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 53 dá origem ao composto do título: Base livre: espectro de massa(spray de iões) : m/z=36 5, 0 (M+l) ; ^RMN (CDC13, 128 ppm) : 8,50 (1H, s), 7,49(m, 2H) , 6,70(m, 2H) , 6,14(d, 1H) , 4,38(d, 1H), 3,48(m, 1H), 2,78(m, 2H), 2,28(s, 3H) , 2,05(m, 4H) , l,51(m, 2H) . Sal dicloridrato: Anal. calcd. para C18H19F3N40.2HC1: C, 49,44; H, 4,84; N, 12,81. Determinado: C,49,31; H, 4,96; N, 12,49.
Exemplo 96. Sal dicloridrato de 4-Fluoro-N-(6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida
Dissolver 2,6-diamonopiridina (1,637 g, 15 mmol) em dioxano (15 ml) e arrefecer a 0°C durante 10 min. Adicionar lentamente cloreto de 4-fluorobenzoilo (793 mg, 0,59 ml, 5,0 mmol). Após 40 min, remover o banho de gelo e agitar a reacção à temperatura ambiente. Utilizar os procedimentos e processos de purificação descritos na Preparação 43 para disponibilizar N-(6-amino-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida na forma de um sólido levemente amarelo (1,170 g, 100%): espectro de massa (spray de iões): m/z=232,0 (M+l).
Utilizando um processo semelhante à Preparação 43, utilizando a benzamida acima (580 mg, 2,51 mmol, 493 mg) dá 493 mg (60%) do composto do título na forma de um sólido branco. Utilizando um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 53 dá origem ao composto do título. Base livre: espectro de massa (spray de iões) :m/z=329,2 (M+l) ; 1HRMN (CDC13, ppm) : 8,16 (s, 1H) , 7,93(m, 2H), 7,53(m, 2H), 7,22(m, 2H), 6,20(d, 1H), 4,30(d, 1H), 3,62(m, 1H) , 2,80(m, 2H) , 2,33(s, 3H) , 2,16(m, 4H) , l,53(m, 2H). Sal dicloridrato: Anal. calcd. para 129
Ci8H21FN4O.2HCl.H2O: C, 51,56; Η, 6,01; N, 13,36.
Determinado: C, 51,78; H, 5,65; N, 13,36.
Exemplo 97. Sal dicloridrato de N-(6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-acetamida
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 95 e THF como solvente da reacção (40 ml), utilizando N-(6-amino-piridin-2-il)-acetamida (Preparação 44, 1,512 g, 10 mmol) dá origem a 597 mg(24%) da base livre do composto do título. Utilizando um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 53 dá origem ao composto do titulo. Base livre: espectro de massa (spray de iões): m/z=249,l (M+l); 1HRMN (CDCI3, ppm) : 7,60(s, br, 1H), 7,44(m, 2H), 6,14(m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,58(m, 1H), 2,84(m, 2H), 2,3 4(s, 3H) , 2,19 (s , 3H) , 2, 13(m, 4H), 1,56(m, 2H). Sal dicloridrato: Anal. calcd . para Ci3H2oN40.2HC1.0,25H20 : C, 47,93; H, 6,96; N, 17,20. Determinado: C, 47,94; H, 7,18; N, 16,77.
Exemplo 98. Sal dicloridrato de 2-Cloro-N-(6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida
N,
€i O
130
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 95 e 1,2-dicloroetano/THF como solvente (1:1, 20 ml), utilizando N-
(6-amino-piridin-2-il)-2-cloro-benzamida (Preparação 45, 500 mg, 2,02 mmol) dá origem a 285 mg (34%) da base livre do composto do titulo na forma de sólido branco. Utilizando um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 53 dá origem ao composto do titulo. Base livre: espectro de massa (spray de iões): m/z=345,l (M+l); 1HRMN (CDC13, ppm) : 8,21 ( s, 1H) , 7,70(m, 1H) , 7,62(m, 1H) , 7,40(m, 4H), 6,19(d, 1H), 4,32(d, 1H), 3,57(m, 1H), 2,79(m, 2H), 2,31 ( s, 3H), 2,10(m, 4H), l,51(m, 2H) . Sal dicloridrato: Anal. calcd. para Ci8H2iClN40.2HC1: C, 51,75; H, 5,55; N, 13,41. Determinado: C, 51,47; H, 5,38; N, 13,18.
Exemplo 99. Sal dicloridrato de 2-bromo-N-(6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 98, utilizando N-(6-amino-piridin-2-il)-2-bromo-benzamida (Preparação 46, 495 mg, 1,69 mmol) dá origem a 195 mg (34%) da base livre do composto do titulo na forma de sólido branco. Utilizando um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 53 dá origem ao composto do titulo. Base livre: espectro de massa (spray de iões): m/z=389,l (M+l); 1HRMN (CDCI3, ppm): 8,09(s, 1H), 7,64(m, 3H), 7,40(m, 3H), 6,19(d, 1H), 4,31(d, 1H), 3,58(m, 1H), 2,80(m, 2H), 2,30(s, 3H) , 2,07(m, 4H) , l,54(m, 2H) . Sal dicloridrato: Anal. 131 calcd. para Ci8H2iBrN40.2HC1.0,5H20: C, 45, 88; H, 5,13; N, 11,89. Determinado: C, 45,95; H, 5,10; N, 11,73.
Exemplo 100. Sal dicloridrato de (6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-amida do ácido ciclohexanocarboxílico
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 98, utilizando (6-amino-piridin-2-il)-amida do ácido ciclohexanocarboxílico (Preparação 47, 510 mg, 2,33 mmol) dá origem a 352 mg (39%) da base livre do composto do titulo. Utilizando um processo de formação de sal semelhante ao descrito no Exemplo 53 dá origem ao composto do título. Base livre: espectro de massa (spray de iões): m/z=317,2 (M+l); 1HRMN (CDC13, ppm): 7,52(s, br, 1H), 7, 46 (m, 2H) , 6,13(dd, 1H) , 4,24(d, 1H) , 3,58(m, 1H) , 2, 82 (m, 2H) , 2,33 ( s, 3H) l , 2, 24-1,94(m, 7H) , 1, 83(m, 2H) , 1, 7 4 (m, 1H) , 1,58(m, 4H) 1 , 1, 27 (m, 3H) . Sal dicloridrato:
Anal. calcd. para Ci8H28N40.2HC1.0,5H20: C, 54,27; H, 7,84; N, 14,06. Determinado: C, 54,36; H, 7,83; N, 13,91.
Exemplo 101. 2-Cloro-6-fluoro-N(6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida, base livre e sal dicloridrato
132
Sob uma atmosfera inerte, agitar uma mistura de N-(6-aminopiridin-2-il)-2-cloro-6-fluorobenzamida (Preparação 48, 810 mg, 3,0 mmol) , l-metil-4-piperidona (339 mg, 0,37 ml, 3,0 mmol) THF anidro (50 ml), ácido acético glacial (0,52 ml, 9,2 mmol) à temperatura ambiente durante 45 min. Adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (1 g, 4,6 mmol). Deixar reagir durante 4 dias. Transferir a mistura reaccional para acetato de etilo (200 ml), depois lavar uma vez com NaOH aquoso (2N, 30 ml) . Separar a fase orgânica, secar sobre sulfato de sódio anidro. Remover o solvente sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia (sílica gel; 4-6% (NH3 2M em metanol)/CH2CI2) . Recolher o produto de base livre e converter no seu sal dicloridrato, através de tratamento em CH2CI2 com excesso de uma solução de HC1 1,0M em éter dietílico e adicionando mais éter para provocar a sua precipitação na forma de um sólido branco (268 mg, 20% de rendimento):espectro de massa (spray de iões): m/z=363,2 (M+l); Anal. calcd. para
Ci8H20ClFN4O.2HCl.H2O: C, 47,64; H, 5,33; N, 12,35.
Determinado: C, 47,69; H, 5,59; N, 11,85; 1HRMN δ (metanol-d4) 8, 01 (dd, 1H), 7,60(q, 1H) , 7,44(d, 1H) , 7,31(t, 1H) , 6,91(d, 1H), 6,95(d, 1H), 3,98(m, 1H), 3,64(d, 2H), 3,30(dd, 2H), 2,91(s, 3H), 2,37(d, 2H), l,93(m, 2H).
Exemplo 102. 3-Cloro-2,6-difluoro-N-(6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida e sal dicloridrato
Utilizando um utilizando processo semelhante ao Exemplo 101, N-(6-(aminopiridin-2-il)-3-cloro-2,6- 133 difluorobenzamida (Preparação 49, 764 mg, 2,7 mmol), 1- metil-4-piperidona (305 mg, 3 ml, 2,7 mmol) THF anidro (50 ml), ácido acético glacial (0,46 ml, 8,1 mmol) triacetóxiborohidreto de sódio (848 mg, 4,0 mmol obtém-se o composto do titulo (sal dicloridrato: (335 mg, 27% de rendimento) respectro de massa (spray de iões) : m/z=381,0 (M+l); Anal. calcd. para Ci8H19ClF2N4O.2HCl.H2O: C, 45, 83; H, 4,91; N, 11,88. Determinado: C, 46,33; H, 5,02; N, 11,36; (LY 635146) 1RMN δ (metanol-d4) 7,99(dd, 1H), 7,77(m, 1H) , 7,23 (t, 1H), 6,91(d, 1H), 6,69(d, 1H), 3,98(m, 1H), 3,64(d, 2H), 3,30(dd, 2H), 2,91(s, 3H) , 2,37(d, 2H), l,93(m, 2H).
Exemplo 103. 2,6-Difluoro-3-metil-N-(6-(1-metil-piperidin- 4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida e sal dicloridrato
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 101, utilizando N-(6-(aminopiridin-2-il)-2,6-difluoro-3-metilbenzamida (Preparação 50, 662 mg, 2,5 mmol), 1-metil-4-piperidona (282 mg, 0,26 ml, 2,5 mmol) THF anidro (50 ml), ácido acético glacial (0,46 ml, 7,5 mmol) triacetóxiborohidreto de sódio (795 mg, 3,75 mmol) obtém-se o composto do titulo (sal dicloridrato: (208 mg, 19% de rendimento):espectro de massa (spray de iões): m/z=361,l (M+l); Anal. calcd. para C19H22F2N40.2HC1: C, 52,66; H, 5,58; N, 12,93. Determinado: C, 52, 70; H, 5, 46; N, 12,75; 1RMN δ (metanol-d4) 8,02(dd, 1H) , 7,51(q, 1H) , 7, 09(t, 1H) , 6,90(d, 1H), 6,63(d, 1H) , 3,98(m, 1H) , 3,64(d, 2H) , 3,30(dd, 2H), 2,91(s, 3H) , 2,37(d, 2H) , 2,31(s, 3H) , 1,93(m, 2H). 134
Exemplo 104. 2-Cloro-4-fluoro-N-(6-(l-metil-piperidin-4- ilamino)-piridin-2-il)-benzamida e sal dicloridrato
Sob uma atmosfera inerte, agitar uma mistura de N-(6-aminopiridin-2-il)-2-cloro-4-fluorobenzamida (Preparação 38, 433 mg, 1,63 mmol), 1-metil-4-piperidona (369,5 mg, 0,4 ml, 3,27 mmol) 1,2-dicloroetano (20 ml), peneiros moleculares em pó 4 À (1 g) durante 15 min. Adicionar ácido acético glacial (294 mg, 0,28 ml, 4,89 mmol) . Após 1 h adicionar triacetóxiborohidreto de sódio (869 mg, 4,1 mmol). Deixar reagir durante 4 dias, transferir a mistura reaccional para acetato de etilo (200 ml), depois lavar uma vez com NaOH aquoso (2N, 30 ml) . Separar a fase orgânica, secar sobre sulfato de sódio anidro. Remover o solvente sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia (sílica gel; 5%-6% (NH3 2M em metanol)/CH2CI2) . Recolher o produto de base livre (226 mg, 38% de rendimento). Converter o produto no seu sal dicloridrato, através de tratamento com CH2CI2 com excesso de uma solução de HC1 1,0M em éter dietílico e adicionando mais éter para provocar a sua precipitação como um sólido branco: espectro de massa (spray de iões): m/z=363,2 (M+l); Anal. calcd. para Ci8H20ClFN4O.2HCl.H2O: C, 48,61; H, 5,21; N, 12,60. Determinado: C, 48,43; H, 5,11; N, 12,28; (LY 635148) 1HRMN δ (metanol-d4) 8,00(dd, 1H), 7,77(m, 1H), 7, 45(d, 1H), 7,29(m, 1H), 6,90(d, 1H), 6,65(d, 1H), 3,98(m, 1H), 3,64(d, 2H), 3,30(dd, 2H), 2,91(s, 3H), 2,37(d, 2H), l,93(m, 2H). 135
Exemplo 105. 2,4-Difluoro-N-(6-(l-metil-piperidin-4- ilamino)-piridin-2-il)-benzamida e sal dicloridrato
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 101, utilizando N-(6-(aminopiridin-2-il)-2,6-difluorobenzamida (Preparação 51, 617 mg, 2,48 mmol), l-metil-4-piperidona (280 mg, 0,3 ml, 2,48 mmol) THF anidro (50 ml), ácido acético glacial (0,42 ml, 7,4 mmol) triacetóxiborohidreto de sódio (784 mg, 3,7 mmol obtém-se o composto do titulo (sal dicloridrato: (56,4 mg, 5% de rendimento):espectro de massa (spray de iões): m/z=347,3 (M+l); Anal. calcd. para
Ci8H20F2N4O.2HC1.0,5H2C): C, 50,48; H, 5,41; N, 13,08.
Determinado: C, 50,63; H, 5,43; N, 12,84; (LY 635150) 1HRMN δ (metanol-d4) 7,95(m, 2H), 7,20(m, 2H), 6,86(d, 1H), 6,73(d, 1H), 3,9 8(m, 1H), 3,64(d, 2H), 3,30(dd, 2H), 2,91(s, 3H) , 2,37(d, 2H), l,93(m, 2H) .
Exemplo 106. 2,6-Dicloro-N-(6-(l-metil-piperidin-4- ilamino)-piridin-2-il)-benzamida e sal dicloridrato
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 104, utilizando N-(6-(aminopiridin-2-il)-2,β-difluorobenzamida (Preparação 52, 569 mg, 2,0 mmol), l-metil-4-piperidona (450 mg, 0,5 ml, 4,0 mmol),1,2-dicloroetano (15 ml), 136 peneiros moleculares em pó 4Ã (1 g), ácido acético glacial (360 mg, 0,34 ml, 6,0 mmol) triacetóxiborohidreto de sódio (1,06 g, 5,0 mmol obtém-se o composto do titulo (sal dicloridrato: (491 mg, 66% de rendimento): sal dicloridrato: espectro de massa (spray de iões): m/z=379,2 (M+l); Anal. calcd. para C18H20CI2N40.2HC1: C, 47,81; H, 4,90; N, 12,39. Determinado: C, 47,59; H, 5,21; N, 12,00; (LY 641053) 1HRMN δ (CDC13) 7,79(s, 1H) , 7,59(d, 1H) , 7,4 7 (t, 1H), 7,3 4(m, 3H), 6,18(d, 1H) , 4,26(d, 1H) , 3,55(m, 1H), 2,73(d, 2H), 2,28(s, 3H), 2,ll(m, 4H), l,50(m, 2H).
Exemplo 107. 2,6-Difluoro-N(6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida. Base livre e sal dicloridrato
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 104, utilizando N-(6-amino-piridin-2-il)-2,6-difluorobenzamida (Preparação 53, 536 mg, 2,2 mmol), 1-metil-4-piperidona (486 mg, 0,53 ml, 4,3 mmol), 1,2-dicloroetano (15 ml), peneiros moleculares 4 Ã (1 g), ácido acético glacial (396 mg, 0,38 ml, 6,6 mmol), triacetóxiborohidreto de sódio (1,16 g, 5,5 mmol) dá origem ao composto do titulo (596 mg, 78% de rendimento): sal dicloridrato: espectro de massa (spray de iões): m/z=347,2(M+l) ; Anal. Calcd. para C18H20F2N40.2HC1.0,5H20: C, 50,48, H, 5,41, N, 13,08. Determinado: C, 50,76, H, 5,77, N, 12,70; 1HRMN ô(CDC13): 7,49(s, 1H), 7,55(d, 1H), 7,41(m, 2H), 6,97(t, 2H) , 6,18(d, 1H), 4,26(d, 1H), 3,55(m, 1H) , 2,73(d, 2H) , 2,28(s, 3H) , 2,11(m, 4H), 1,50(m, 2H). 137
Exemplo 108. 2,4-Dicloro-N-(6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-2-il)-benzamida. Base livre e sal dicloridrato
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 104, utilizando N-(6-amino-piridin-2-il)-2,4-diclorobenzamida (Preparação 54, 621 mg, 2,24 mmol), 1-metil-4-piperidona (510 mg, 0,55 ml, 4,48 mmol), 1,2-dicloroetano (15 ml), peneiros moleculares 4 À (1 g) , ácido acético glacial (403,5 mg, 0,38 ml, 6,72 mmol), triacetóxiborohidreto de sódio (1,2 g, 5,6 mmol) dá origem ao composto do título (397 mg, 46% de rendimento): sal dicloridrato: espectro de massa (spray de iões): m/z=379,0(M+l); Anal. Calcd. para C18H20CI2N40.2HC1.0,5H20: C, 47, 06, H, 5,00, N, 12,20. Determinado: C, 47,49, H, 5,31, N, 11,72; 1HRMN ô(metanol-d4) : 8, 01 (dd, 1H) , 7,69(m, 2H) , 7,53(d, 1H) , 6,90(d, 1H) , 6,6 7(m, 1H), 3,98(m, 1H), 3,64(d, 2H), 3,30(dd, 2H), 2,91 ( s, 3H), 2,37(d, 2H), l,93(m, 2H) .
Exemplo 109. 2,4,6-Tricloro-N(6-(1-metil-piperidin-4- ilamino)-piridin-2-il)-benzamida. Base livre e sal HC1
138
Utilizando um processo semelhante ao Exemplo 104, utilizando N-(6-amino-piridin-2-il)-2,4,6-triclorobenzamida (Preparação 55, 375 mg, 1,18 mmol), 1-metil-4-piperidona (270 mg, 0,29 ml, 2,37 mmol), 1,2-dicloroetano (15 ml), peneiros moleculares em pó 4 Ã (1 g), ácido acético glacial (0,21 g, 0,20 ml, 3,54 mmol), triacetóxiborohidreto de sódio (625 mg, 2,95 mmol) dá origem ao composto do titulo (187 mg, 45% de rendimento): sal dicloridrato: espectro de massa (spray de iões): m/z=412,0(M+l) 1HRMN ô(CDCl3) 7, 78(s, 1H), 7,56(d, 1H), 7,45(t, 1H), 7,36(s, 2H), 6,18(d, 1H), 4,26(d, 1H), 3,55(m, 1H) , 2,73(d, 2H) , 2,28(s, 3H) , 2,11(m, 4H), 1,50(m, 2H).
Exemplos 110-115
Para os exemplos 110-115 aquecer N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-piridina-2,6-diamina (Preparação 34, 200 μΐ de uma solução de 0,5 M em dioxano) e o cloreto adequado R-ácido (0,10 mmol) a 90°C durante 2 h. A mistura reaccional é diluída com 10% de ácido acético/metanol (0,5 ml). A solução resultante é aplicada directamente numa coluna SCX de 2 g. Após ter sido muito bem lavada com metanol, a coluna é eluída com amónia ΙΜ-metanol e o eluente é concentrado e ainda mais purificado através de cromatografia de alto débito guiada por massa. Os compostos são caracterizados por cromatografia utilizando uma coluna C18 Metachem™ (monocromático 3 mícron, 2,5x25 cm) utilizando um gradiente de 10-90% de solvente B em 4,5 min, em que o solvente A é ácido trifluoroacético 0,1% em água e o solvente B é ácido trifluoroacético 0,1% em acetonitrilo. 139 0 procedimento é repetido em paralelo para os exemplos 110-115.
Ex Estrutura Nome Dados 110 ri t « o kJ kA. 3-Cloro-N-(6-(N'-metil-N'-(l-metil-piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)tiofeneamida LCMS Rf 1,47 min a 254 nm, m/e 365(M+l) 111 ^TÚQ, 2,4-Difluoro-N-(6-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)benzamida LCMS Rf 1,36 min a 254 nm, m/e 361(M+l) 112 A tttX: 3,4-Difluoro-N-(6-(N'-metil-N'-(1-meti1-piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)benzamida LCMS Rf 1,46 min a 254 nm, m/e 361(M+l) 113 ¥ << v.-·’ 2,3,4-Trifluoro-N-(3-fluoro-5-(Ν'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4-il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,46 min a 254 nm, m/e 379(M+l) 114 Aí i A A/ N-(6-(N'-metil-N'-(1-metil- piperidin-4- il)amino)piridin-2- il)nicotinamida LCMS Rf 1,05 min a 254 nm, m/e 326(M+l) 115 "OÇyvV íTTp 2,4-Dicloro-N-(3-fluoro-5-(N'-metil-N'-(1-metil-piperidin-4- il)amino)fenil)benzamida LCMS Rf 1,54 min a 254 nm, m/e 393(M+l)
Os compostos desta invenção são úteis para aumentar a activação do receptor 5-HTiF. Um aumento da activação do 5-HTif é útil para tratar uma variedade de desordens que estiveram ligadas a uma neurotransmissão diminuída de serotonina em mamíferos, por ex. enxaquecas. Ver patente de invenção US N° 5,708,008 demonstrando o nexo entre a activação do receptor 5-HTif e enxaqueca. A afinidade do 140 receptor 5-HTiF é determinada para demonstrar a utilização dos compostos da presente invenção no tratamento da enxaqueca. A capacidade dos compostos desta invenção de se ligarem ao sub-tipo do receptor 5-HTiF é medida essencialmente de acordo com o descrito por N. Adham, et al. , Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (EUA), 90:408-412, 1993.
Preparação da Membrana:
Preparar membranas de células transfectadas Ltk (transfectadas com a sequência do receptor humano 5-HTiF) que cresceram até uma confluência de 100%. Lavar as células duas vezes com solução salina de tampão fosfato, raspá-las das placas de cultura para 5 ml de soro fisiológico com tampão fosfato à temperatura do gelo, e centrifugar a 200xg durante 5 min. a 4°C. Suspender novamente o agregado em 2,5 ml de tampão Tris arrefecido com gelo (20 mM Tris HC1, pH 7,4 a 23°C, 5 mM EDTA) e homogeneizar com um triturador de tecido Wheaton. Centrifugar o lisado a 200x g durante 5 min a 4°C para agregar grandes fragmentos que são eliminados. Recolher o sobrenadante e centrifugar a 40000x g durante 20 min a 4°C. Lavar o agregado resultante em tampão de lavagem Tris à temperatura do gelo e suspendê-lo novamente num tampão final contendo 50 mM de HC1 Tris e 0,5 mM de EDTA, pH 7,4 a 23°C. Manter as preparações da membrana sobre gelo e utilizá-las para ensaios de ligação de radioligandos dentrode um período de duas horas após preparação. Determinar as concentrações de proteína, através do processo de Bradford Anal. Biochem., 72:248-254, 1976.
Ligação de radioligando: 141 A ligação de [3H]5-HT é efectuada utilizando ligeiras modificações das condições de ensaio de 5-HTiD divulgadas por Herrick-Davis e Titeler (J. Neurochem., 50:1624-1631, 1988) com a omissão de ligandos para mascarar. Efectuar estudos de ligação de radioligandos a 37°C num volume total de 250 μΐ de tampão (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0,2 mM de EDTA, 10 μΜ pargilina, 0,1% de ascorbato, pH 7,4 a 37°C) em placas de microtitulação de 96 poços. Efectuar estudos de saturação utilizando [3H]5-HT com 12 concentrações diferentes que vai de 0,5 nM a 100 nM. Efectuar estudos de deslocação utilizando 4,5-5,5 nM de [3H]5-HT. Utilizar 6-12 concentrações do composto para obter perfis de ligação de fármacos em experiências de competição. As incubações são de 30 minutos tanto para a saturação como para estudos de deslocação baseados em investigações iniciais que determinam condições de ligação de equilíbrio. Definir ligação não específica na presença de 10 μΜ de 5-HT. Iniciar a ligação, através da adição de 50 μΐ de homogeneizado de membranas (10 -20 μg). Terminar a reacção através da filtração rápida, através de filtros pré-impregnados (0,5% de polietileneimina) utilizando 48R Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD). Lavar os filtros durante 5 segundos com tampão à temperatura do gelo (50 mM de Tris HC1, pH=7,4 a 4°C), secar os filtros e colocá-los individualmente em frascos contendo 2,5 ml. Readi-Safe (Beckman Fullerton, CA) e a radioactividade foi medida utilizando um contador de cintilação liquido Beckman LS 5000TA. A eficiência da contagem de [3H]5-HT médias entre 45-50%. Analisar os dados de ligação, através de análise de regressão não linear assistida por computador (Accufit e Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falis, OH). Converter os valores de IC50 para valores de Ki utilizando a equação Cheng-Prusoff. Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108(1973). 142
Efectuar experiências em triplicado. Compostos representativos da presente invenção foram testados essencialmente como descrito acima e verificou-se terem uma elevada afinidade para o receptor 5-HTiF, como por exemplo Ki de menos do que ou igual a cerca de 600 nM. Compostos preferidos da presente invenção possuem Kis inferiores ou iguais a cerca de 300 nM. No entanto compostos mais preferidos são aqueles que possuem Ki inferior ou igual a cerca de 200 nM. Compostos especialmente preferidos são aqueles que possuem um Ki inferior ou igual a cerca de 50 nM. Os compostos exemplificados possuem Kis inferiores ou iguais a cerca de 200 nM.
Medição da formação de cAMP
Como foi divulgado por R. L Weinshank, et al. WO93/14201, o receptor 5-HTiF encontra-se funcionalmente acoplado a uma proteína G medida pela capacidade da serotonina e fármacos serotonergicos para inibir a produção de forskolin estimulada por cAMP em células NIH3T3 transfectadas com o receptor 5-HT1F. A actividade da adenilato ciclase é determinada utilizando técnicas padrão. É conseguido um efeito máximo pela serotonina. É determinado um Emax dividindo a inibição de um composto de teste, pelo efeito máximo e determinando a percentagem de inibição. N. Adham, et al., supra,; R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:3630-3634, 1992; e as referências aqui citadas.
Utilizando uma gama de 6
Incubar as células NIH3T3 transfectadas com o receptor humano 5-HTiF (Bmax estimado a partir de estudos de competição de um ponto=488 fmol/mg de proteína) em DMEM, 5 mM teofilina, 10 mM HEPES ácido (4-(2-hidróxietil)-1-piperazinoetanossulfónico e 10 μΜ de pargilina durante 20 minutos a 37°C, 5% de CCq. 143 concentrações finais do composto de teste em incubações paralelas para obter curvas de fármacos dose-efeito. Obter uma curva de dose resposta para 5-HT medida em paralelo, utilizando uma dose fixa de metiotepina (0,32 μΜ) para ser utilizada na demonstração de antagonismo competitivo. Adicionar o composto de teste ou 5-HT às células, e prosseguir imediatamente com a adição de forskolin (10 μΜ) para iniciar a produção estimulada de cAMP. Incubar as células durante 10 minutos a 37°C, 5% de C02. Aspirar o meio e terminar a reacção com 100 mM de HC1. Arrefecer as placas a 4°C durante 15 min., centrifugar até agregados de resíduos celulares (5min, 500xg), retirar alíquotas do sobrenadante para os frascos e armazenar a -20°C até à avaliação da formação de cAMP por radioimunoensaio (kit de cAMP de radioimunoensaio; Advanced Magnetics, Cambridge, MA) . Quantificar a radioactividade utilizando um contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado com software de redução de dados. Compostos representativos da presente invenção foram ensaiados essencialmente como descrito acima e verificou-se serem agonistas do receptor de 5-ΗΤχΡ.
Ensaio de extravasamento de proteína A inibição do extravasamento da proteína neuronal é um ensaio funcional para o mecanismo neuronal da enxaqueca. A capacidade de um composto para inibir o extravasamento neuronal de proteína pode ser testada como descrito no ensaio seguinte.
Anestesiar ratos Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) ou porquinhos da índia dos Laboratórios Charles River (225-325 g) com pentabarbital de sódio (injecção intraperitoneal, 65 mg/kg ou 45 mg/kg, respectivamente). Colocar cada animal, numa estrutura estereotáxica (David Kopf Instruments) com a barra de incisão colocada a -3,5 mm para ratos ou -4,0 mm 144 para porquinhos-da-índia. Efectuar uma incisão de escalpe na linha média sagital, e dois pares de furos bilaterais, através do crânio (6 mm perfazer posteriormente, 2,0 e 4,0 mm lateralmente em ambos os lados da linha média em ratos; 4 mm posteriormente e 3,2 e 5,2 mm lateralmente em ambos os lados da linha média em porquinhos da índia, todas as coordenadas referenciadas a bregma). Colocar pares inferiores de eléctrodos de estimulação de aço inox, isolados com excepção dos terminais (Rhodes Medicai Systems, Inc.), através dos furos em ambos os hemisférios, um eléctrodo num furo, até a uma profundidade de 9 mm (ratos) ou 10,5 mm (porquinhos da índia) a partir da dura.
Expor a veia femoral e injectar a dose do composto de teste ou controlo negativo de soro fisiológico por via intravenosa (1 ml/kg). Aproximadamente 7 min mais tarde injectar uma dose de 50 mg/kg de dose de Evans Blue por via intravenosa. 0 azul de Evans é um corante fluorescente que complexa com proteínas no sangue e funciona como um marcador para o extravasamento de proteína. Exactamente 10 minutos após injecção o composto de teste estimula o gânglio esquerdo trigeminal durante 3 min. com uma intensidade de corrente de 1,0 mA (5 Hz, 4ms de duração) com um potenciostato/galvanostato modelo 273 (EG&G Princeton Applied Research).
Quinze minutos após a estimulação, matar o animal por sangria com 20 ml de soro fisiológico. Remover o topo do crânio para facilitar a colheita das membranas durais. Remover as amostras das membranas de ambos os hemisférios, lavar com água, espalhar sobre lâminas de microscópio, secar o tecido num aquecedor de lâminas de microscópio, e aplicar uma lâmina de cobertura com uma solução de glicerol/água a 70%.
Quantificar a quantidade de corante Evans Blue em cada amostra utilizando um microscópio de fluorescência (Zeiss) 145 equipado com um monocromador de rede, um espectrofotómetro, uma fase motorizada conduzida por computador, e uma interface para um computador pessoal. Para cada amostra de membrana durai, medir a fluorescência a 25 pontos (500 μπι passos que cobrem uma área de 2,5x2,5 mm quadrados) utilizando um comprimento de onda de excitação de aproximadamente de 535 nm e medindo a intensidade de emissão a um comprimento de onda de 6 00 nm. Determinar a média e desvio padrão destas medições. O extravasamento induzido por estimulação eléctrica do gânglio trigeminal é um efeito ipsilateral (i.e. ocorre apenas do lado da dura em que o gânglio trigeminal foi estimulado). Isto permite à dura estimulada ser utilizada como tecido de teste e a metade não estimulada da dura ser utilizada como controlo. A razão entre a quantidade de extravasamento na dura a partir do lado estimulado, quando comparado com o lado não estimulado é calculada. Os controlos de soro fisiológico dão origem a uma proporção de aproximadamente 2,0 em ratos e 1,8 em porquinhos-da-índia. Em contraste, um composto que evita eficazmente o extravasamento na dura a partir do lado estimulado vai ter uma proporção de aproximadamente 1,0. Utilizando uma proporção de doses de composto e vários animais em cada nível de dosagem, gerar uma curva de dose-resposta para o composto de teste e aproximadamente a dose que inibe o extravasamento por 50% (ID50). Foram testados compostos representativos da presente invenção essencialmente como descrito acima. Verificou-se que os compostos inibiam significativamente o extravasamento da proteína neuronal e são assim eficazes no modelo de extravasamento de proteína do plasma neurogénico para a enxaqueca.
Contracção da Veia Safena do Coelho 146
Sacrificar coelhos brancos machos da Nova Zelândia (3-6 lbs) (Hazleton, Kalamazoo, MI), através de uma dose letal de pentobarbitol de sódio (325 mg) injectada numa veia da orelha. Dissecar o tecido da veia safena isento de tecido conjuntivo, canular in situ com tubo de polietileno (PE50, diâmetro exterior=0,97 mm) e colocar em placas de Petri contendo uma solução de Kreb modificada (118,2 mmol NaCl, 4,6 mMol KC1, 1,6 mMol de CaCl2.H20. 1,2 mMol KH2P04, 1,2 mMol de MgS04, 10,0 mMol de dextrose e 24,8 mM de NaHC03) . Dobrar as pontas de duas agulhas hipodérmicas de aço inoxidável 30-gauge na forma de L e enfiar no lúmen do tubo de polietileno. Empurrar suavemente o tecido da veia da cânula para as agulhas. Separar as agulhas e ligá-las à agulha inferior com um fio até a um disco de vidro estacionário e a agulha superior é ligada com um fio até a um transdutor de força (Statham UC-3).
Montar os tecidos em banhos de orgãos contendo 10 ml de uma solução de Kreb modificada. Manter as soluções dos banhos dos tecidos a 37°C e arejar com 95% de 02 e 5% de C02. Aplicar uma força de repouso inicial óptima de 4 g ao tecido da veia. Registar as contracções isométricas como modificação em gramas de força num dinamómetro de Beckman com transdutores Statham UC-3 e ligações acessórias à escala micro. Deixar os tecidos equilibrar 1 a 2 horas antes de expôr ao composto de teste. Adicionar 67 mM de KC1 ao banho e registar a contracção máxima. Retirar o banho, deixar o tecido reequilibrar sob uma força de 4 gramas, adicionar o composto de teste e registar a força de contracção. Adicionar mais composto para se obter a próxima concentração numa gama de concentrações de composto para gerar curvas de resposta à concentração de agonista cumulativas para cada composto a testar. Os tecidos podem ser utilizados para gerar até duas curvas de resposta à concentração de agonista. Calcular a EC50 média e a 147 resposta máxima ao composto, cujo máximo é expresso como uma percentagem da concentração máxima para o tecido em resposta a KC1 67 mM administrado inicialmente a cada tecido.
Podem ser medidos dois parâmetros importantes com este ensaio de vasoconstrição, contracção da veia safena (EC50) e contracção máxima como uma percentagem da resposta a KC1 máxima (%max de KC1) . A contracção da veia safena é uma medida da dose necessária para contrair o tecido até 50% da resposta máxima que o composto especifico é capaz de mediar. A resposta máxima que a veia safena é capaz de exibir é medida após administração de uma elevada concentração (67 mM) de KC1. A %max de contracção de KC1 é a proporção da resposta máxima que o composto especifico é capaz de mediar dividida pela resposta máxima que o tecido pode produzir por estimulação com KC1. Para o objectivo deste documento, um composto pode ser considerado como não tendo actividade vasoconstritora significativa se produz uma contracção máxima de menos do que ou igual a 5% da contracção produzida pelo controlo positivo de 67 mM de KC1 para uma concentração de composto até 100 μΜ, quando testado essencialmente como descrito acima. °max
Compostos representativos da presente invenção foram testados, quanto à actividade vasoconstritora no ensaio da veia safena do ratinho essencialmente de acordo com o descrito acima e verificou-se não ser significativamente vasoconstritor. Todos os compostos da presente invenção que foram testados possuíam uma %max de KC1 inferior ou igual a 10%. Isto contrasta grandemente com os compostos do estado da técnica para o tratamento da enxaqueca que toma como alvo o modelo vasoconstritor neural para o tratamento da enxaqueca, cujos compostos foram seleccionados à base de actividade vasoconstritora forte, como por exemplo, sumatriptano que possui um EC50 de 0,66 mM e uma %max de KC1 148 de 64,20, quando testado essencialmente da forma descrita acima.
Selectividade para o receptor 5-HTiF
Compostos da presente invenção são relativamente selectivos para o receptor 5-HTiF, em particular em comparação com os outros subtipos do receptor 5-HT, especificamente outros receptores na subclasse 5-HTi, como por exemplo, mas sem limitação os subtipos dos receptores 5-HTia, 5-HTib, 5-HTid e 5-HTiF. A afinidade para estes outros subtipos de reactores pode ser facilmente determinada, através de uma ligeira modificação dos ensaios de radioligando acima descrito utilizando células transfectadas com o subtipo do receptor desejado em vez de células transfectadas com o subtipo do receptor 5-HTif. As afinidades de ligação dos compostos representativos da presente invenção foram determinadas, através de tais ensaios e verificou-se serem selectivos para o receptor 5-HTiF; isto é a afinidade dos compostos em relação ao receptor 5-HTiF como um todo, é maior do que para outros subtipos de receptores, em particular para os subtipos de receptores 5-HTiB e 5-HTiD. índice de especificidade A especificidade dos compostos da presente invenção para a inibição de 5-HTiF mediada por extravasamento da proteína neuronal em função da actividade vasoconstritora pode ser expressa com um índice de Especificidade, que é a razão entre a vasoconstrição e a eficácia para inibir o extravasamento da proteína neuronal: índice de Especificidade=Vasoconstrição Corrigida EC50(M)
Extravasamento ID50 (mMol/kg) 149 A vasoconstrição corrigida entra em linha de conta com a contracção máxima em relação ao KC1 para cada composto individual e é definida como valor de vasoconstrição EC50 dividido pela %max de KC1.
Por exemplo, o sumatriptano possui uma vasoconstrição corrigida EC50 de l,03xlCT8 M (0,66 mM EC50 : 6 4,20%max KC1) e uma inibição de extravasamento ID50 de 2,6xl0~8 mMol/kg, dando origem a um índice de Especificidade de 0,40.
Assim o procedimento para determinar o índice de Especificidade de um determinado composto é o seguinte: 1. Medição da afinidade do composto para o receptor 5-HTiF utilizando o processo de ligação do radioligando descrito acima; 2. Quando a afinidade para o receptor 5-HTiF é estabelecida determinar se o composto é um agonista, agonista parcial ou antagonista do receptor 5-HTiF, através da sua resposta no ensaio cAMP acima descrito; 3. Se se verifica que o composto é um agonista, ou agonista parcial com um Emax de pelo menos cerca de 50%, medir a eficácia do composto na inibição do extravasamento da proteína e na contracção da veia safena utilizando os ensaios acima descritos; e 4. Calcular o índice de Especificidade como indicado acima.
Enquanto os compostos com um índice de Especificidade superior a 1 são úteis para os processos e usos da presente invenção, valores superiores para o índice de Especificidade são preferidos. Um grande índice de Especificidade indica uma maior especificidade da eficácia na inibição do extravasamento de proteína neuronal ou vasoconstrição. Assim, compostos preferidos possuem um índice de Especificidade superior, ou igual a 10 (de pelo 150 menos 10), preferencialmente superior, ou igual a 100 (pelo menos 100). Compostos mais preferidos possuem um índice de Especificidade superior ou igual a 1000 (pelo menos 1000), e ainda compostos mais preferidos possuem índices de Especificidade superiores ou iguais a 5000 (de pelo menos 5000) .
Composições Farmacêuticas O tipo de composição farmacêutica utilizada na administração dos compostos utilizados nos processos da presente invenção podem ser ditados pelos compostos específicos seleccionados, pelo tipo de perfil farmacocinético desejado a partir da via de administração e do estado do doente.
Composições farmacêuticas possíveis de administrar por via oral, sublingual, nasal, ou administração injectável são preparadas de maneira bem conhecida do estado da técnica e compreendem pelo menos um princípio activo. Ver, por ex. REMINGTON'S PAHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th Edição 1980) .
Em geral, uma composição farmacêutica da presente invenção inclui um princípio activo (um composto de fórmula I) e é geralmente misturada com um excipiente, diluído com um excipiente, ou incorporado num tal veículo que se pode encontrar na forma de uma cápsula, saqueta, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente pode ser um material sólido, um semi-sólido, ou líquido, que actua como um veículo, veículo, ou meio para o principio activo. Assim, as composições farmacêuticas podem encontrar-se na forma de comprimidos, pílulas, pós losangos, saquetas, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou em meio líquido), unguentos contendo por exemplo até 10% 151 em peso do princípio activo, cápsulas de gelatina macias e duras, geles, supositórios, soluções estéreis injectáveis e pós estéreis embalados.
Na preparação de uma composição farmacêutica pode ser necessário moer o princípio activo para disponibilizar o tamanho de partícula adequado antes de o combinar com outros ingredientes. Se o princípio activo é substancialmente insolúvel é habitualmente moído até a um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o princípio activo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula é normalmente ajustado por moagem para disponibilizar uma distribuição substancialmente uniforme na composição farmacêutica, por ex., cerca de 40 mesh. Numa concretização da presente invenção, a gama de tamanho de partículas encontra-se entre cerca de 0,1 μπι a cerca de 100 μπι.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metilcelulose. As composições farmacêuticas podem conter adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; emulsionantes e agentes de suspensão; agentes conservantes, tais como metil e propilhidróxibenzoatos; agentes edulcorantes; e aromas. Os compostos da invenção podem ser formulados de forma a disponibilizar uma libertação rápida, controlada, ou retardada do principio activo após administração ao doente utilizando procedimentos conhecidos do estado da técnica.
Quando é possível administrar um composto utilizado nos processos desta invenção directamente sem qualquer formulação, os compostos são geralmente administrados na 152 forma de composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um principio activo. Estas formulações podem ser administradas, através de uma variedade de vias incluindo via oral, bocal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muitos dos compostos utilizados nos métodos desta invenção são eficazes tanto como composições injectáveis e composições orais.
Para administrar por via transdérmica é necessário um dispositivo de administração transdérmica ("emplastro"). Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados para disponibilizar uma infusão continua ou descontinua de um composto da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem conhecidas do estado da técnica. Ver por ex. a Patente US N° 5023252. Tais emplastros podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou por pedido de agentes farmacêuticos.
Frequentemente é desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica do cérebro directamente, ou indirectamente. Técnicas directas envolvem geralmente a colocação de um cateter de administração de fármacos no sistema ventricular do hospedeiro para atravessar a barreira de sangue do cérebro. Um tal sistema de administração implantável é utilizado para o transporte de factores biológicos para regiões anatómicas específicas do corpo é descrito na Patente de invenção US N° 5,011,472 aqui incorporada por referência. A administração de fármacos hidrofílicos pode ser reforçada por infusão intra-arterial ou soluções isotónicas que podem abrir transientemente a barreira sanguínea do sangue.
Numa concretização preferida da presente invenção, é disponibilizada uma composição farmacêutica compreendendo 153 pelo menos um composto de acordo com o descrito acima numa composição farmacêutica adaptada para administração bocal e/ou sublingual, ou administração nasal. A concretização disponibiliza administração do principio activo de uma forma que evita complicações gástricas, tal como metabolismo de primeira passagem, através do sistema gástrico e/ou através do fígado. Esta via de administração podem também reduzir tempos de adsorção assintomáticos, disponibilizando um início mais rápido do benefício terapêutico. Os compostos da presente invenção podem fornecer perfis de solubilidade particularmente favoráveis para facilitar composições sublinguais/composições farmacêuticas bocais. Tais composições farmacêuticas necessitam tipicamente de concentrações relativamente elevadas de princípios activos para fornecer quantidades suficientes de princípios activos à área superficial limitada da mucosa sublingual/bocal durante períodos relativamente curtos em que a composição farmacêutica está em contacto com a área superficial para permitir a absorção do princípio activo. Assim, a actividade muito elevada dos compostos da presente invenção facilita a sua adequabilidade para as composições farmacêuticas sublinguais/bocais.
Um composto de fórmula I é preferencialmente formulado numa dosagem unitária contendo cada dosagem cerca de 0,001 a cerca de lOOmg, mais geralmente cerca de 1,0 a cerca de 30 mg do princípio activo. O termo "dose unitária" diz respeito a unidades fisicamente discretas adequadas como doses unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos contendo cada dose uma quantidade pré-determinada de princípio activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado como descrito acima. 154
Os compostos da presente invenção são geralmente eficazes numa larga gama de dosagem. Por exemplo, doses diárias caem geralmente na gama de cerca de 0,0001 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. No tratamento de seres humanos adultos, é especialmente preferida a gama de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg/kg/dia, numa dose única ou dividida. Deverá ser contudo entendido que a quantidade realmente administrada será determinada por um médico à luz de circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto especifico, ou compostos a serem administrados, a idade, o peso, e resposta do doente individual, e a gravidade dos sintomas do doente, e por isso não se pretende que as gamas de dosagens acima limitem de alguma forma o âmbito da invenção. Nalgumas circunstâncias os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da dita gama mencionada pode ser mais do que adequada, enquanto noutros casos doses ainda maiores podem ser utilizadas sem provocar qualquer efeito secundário nocivo, desde que tais doses elevadas sejam primeiro divididas em várias doses mais pequenas para administração ao longo do dia.
Lisboa, 8 de Março de 2012.

Claims (12)

1 Reivindicaçõe® 1. Composto de fórmula I:
ou um seu sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável, em que; X é -C(R3c)= ou -N=; R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído, em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo constituído por piridinilo, tiofenilo, e furanilo e em que fenilo substituído é considerado o resíduo cíclico i. substituído com um a três substituintes halo; ou ii. substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por halo, metilo, metóxi, trifluorometilo, trifluorometóxi, e ciano; e em que heterociclo substituído é considerado significar que o resíduo cíclico se encontra monosubstituído com halo; R2 é hidrogénio, n-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 - alquilo C1-C3, ou um grupo de fórmula II
R3a, R3b, e, quando X é -C(R3c)=, R3c, são cada um ou metilo desde que independentemente hidrogénio, fluoro não mais do que um de R3a, R3b, e R3g sejam diferentes de hidrogénio; R4 é hidrogénio; e R5 é hidrogénio, ou metilo, desde que R3a seja diferente de hidrogénio, R5 é hidrogénio; R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-Cô; e n é um inteiro de 1 a 6 inclusivé.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3a, R3b, e, quando X é -C(R3c)=, R3c são cada um independentemente hidrogénio, ou fluoro desde que não mais do que um R3a, R3b, e R3c sejam diferentes de hidrogénio.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que R5 é hidrogénio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R e hidrogénio, ou metilo.
5. Composto 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4- ilamino) fenilbenzamida, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
6. Composto sal dicloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida.
7. Composto sal fumarato de 2-cloro-4-fluoro-N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil)benzamida.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado a partir de
14
Exemplo Estrutura 109 C,YYC1H Η SVtYn α o U 110 111 FrrF « O 112 C FYji i o kjl k^NN 11S VyJLy' F ^^f'NV>NVr”'Y^i O kjjl k^Nx 114 fkX^Vk'1k'''s &Xj xx 115 ^'Sk|^sN WyvV-i α o %J k^Nx 19
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 e um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 para ser utilizado como produto farmacêutico.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 para ser utilizado no tratamento, ou prevenção da enxaqueca num mamifero.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o mamifero é um ser humano. Lisboa, 8 de Março de 2012.
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