ES2291978T3 - Compuestos de (4-aminociclohexen-1-il)fenilo y (4-aminociclohexen-1-il)piridinilo sustituidos como agonistas de 5-ht1f. - Google Patents
Compuestos de (4-aminociclohexen-1-il)fenilo y (4-aminociclohexen-1-il)piridinilo sustituidos como agonistas de 5-ht1f. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que; X es -C(R4)= o -N=; Ar es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R3 es hidrógeno, flúor o metilo; cuando X es -C(R4)=, R4 es hidrógeno, flúor o metilo, siempre que no más de uno de R3 y R4 pueda ser distinto de hidrógeno; y R5 es hidrógeno, metilo o etilo.
Description
Compuestos de
(4-aminociclohexen-1-il)fenilo
y
(4-aminociclohexen-1-il)piridinilo
sustituidos como agonistas de 5-HT_{1F}.
Hasta recientemente, las teorías acerca de la
patofisiología de la migraña estaban dominadas, desde 1938, por el
trabajo de Graham y Wolff. Arch. Neurol. Psychiatry, 39:
737-63, 1938. Ellos proponían que la causa del
dolor de cabeza de tipo migraña se debía a vasodilatación de los
vasos extracraneales. Este punto de vista se basaba en el
conocimiento de que los alcaloides del ergot y el sumatriptán, un
agonista hidrófilo del 5-HT_{1} que no atraviesa
la barrera hemato-encefálica, inducen contracción
del músculo liso de la vasculatura encefálica y son efectivos en
el tratamiento de la migraña. Humphrey et al., Ann. NY Acad.
Sci., 600: 587-600, 1990. Trabajos recientes de
Moskowitz han mostrado, sin embargo, que la ocurrencia de dolores
de cabeza de tipo migraña es independiente de los cambios en el
diámetro de los vasos. Cephalalgia, 12: 5-7,
1992.
Moskowitz ha propuesto que desencadenantes del
dolor, desconocidos por el momento, estimulan el ganglio trigeminal
que enerva la vasculatura en el tejido encefálico, dando lugar a que
los axones liberen neuropéptidos vasoactivos sobre la vasculatura.
Estos neuropéptidos liberados activan posteriormente una serie de
eventos, produciéndose dolor como consecuencia de ellos. La
inflamación neurogénica se bloquea por sumatriptán y alcaloides del
ergot mediante mecanismos que implican a los receptores
5-HT, que se piensa que están estrechamente
relacionados con el subtipo 5-HT_{1D},
localizados en las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43 (suppl.
3): S16-S20, 1993. El sumatriptán, de hecho, tiene
una alta afinidad por los receptores 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}, K_{i} = 10,3 nM y 5,1 nM,
respectivamente, dicha actividad podría ser indicativa de actividad
vasoconstrictora. Se ha tendido a seleccionar el sumatriptán y
compuestos similares, anticipados previamente para el tratamiento
de la migraña, en base a su actividad vasoconstrictora bajo las
premisas de los modelos de migraña anteriores en la técnica.
La serotonina (5-HT) presenta
una actividad fisiológica diversa mediada por, al menos, siete
clases de receptores, el más heterogéneo de los cuales parece ser
el 5-HT_{1}. Kao y colaboradores aislaron un gen
humano que expresa uno de estos subtipos del receptor
5-HT_{1}, llamado 5-HT_{1F}.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 408-412, 1993. Este
receptor 5-HT_{1F} presenta un perfil
farmacológico distinto de cualquier receptor serotoninérgico
descrito hasta el momento. Se ha visto que el sumatriptán, además de
las fuertes afinidades por los receptores
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}
mencionados anteriormente, tiene también afinidad por el receptor
subtipo 5-HT_{1F}, con una K_{i} de
aproximadamente 23 nM. Esto sugiere un posible papel para el
receptor 5-HT_{1F} en la migraña.
Se han desarrollado posteriormente diversos
agonistas del receptor 5-HT_{1F} que han mostrado
una relativa selectividad por el receptor de la subclase
5-HT_{1F} y se ha mostrado que tal selectividad
reduce generalmente la actividad vasoconstrictora característica de
otros compuestos, anticipados como agentes potenciales para el
tratamiento de la migraña y de trastornos asociados.
Están incluidos entre estos agonistas del
receptor de 5-HT_{1F} los compuestos revelados en
los siguientes documentos:
Patentes de EE.UU. 5.708.187 y 5.814.653, que
describe una familia de
3-amino(alquil)-tetrahidrocarbazoles
sustituidos en 6 y
4-amino(alquil)ciclohepta(7,6b)indoles
sustituidos en 7;
U.S. 5.521.196, U.S. 5.721.252, U.S. 5.521.197 y
WO 96/29075, que describen diversas familias de
piperidin-3-il-indoles
sustituidos en 5 y 1,2,3,6
tetrahidropiridin-3-il-indoles
sustituidos en 5;
WO 97/13512 que describe una familia de
3-aminoetilindoles sustituidos en 5;
WO 98/46570 que describe una familia de
5-sustituido indoles,
pirrolo(3,2-b)piridinas, benzofuranos
y benzotiofenos, que tienen la posición 3 sustituida con
octahidroindolizinilo,
octahidro-2H-quinolizinilo,
decahidropirido(1,2-a)azepinilo,
1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizinilo,
1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizinilo,
ó
1,4,6,7,8,9,10,10a-octahidropirido(1,2-a)azepinilo;
WO 98/20875 y WO 99/25348 que describen dos
familias de
piperidin-3-il-azaindoles
sustituidos en 5 y
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-azaindoles
sustituidos en 5;
WO 00/00487 que describe una familia de
(piperidin-3-il ó
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles,
azaindoles, benzofuranos y benzotiofenos sustituidos en 5;
WO 98/08502 que describen una familia de
1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas
sustituidas en 8 y
2-aminociclohepta(b)benzofuranos
sustituidos en 9;
WO 98/55115 que describe una familia de
3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-6-carboxamidas
y 4-amino-1
10H-ciclohepta(7,6-b)indol-7-carboxamidas;
WO 98/15545 que describe una familia
seleccionada de indoles y benzofuranos, disustituidos en 3 y 5;
WO 00/00490 que describe una familia de
(piperidin-3-il ó
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles,
azaindoles, benzofuranos y benzotiofenos, sustituidos en 5 con
alilo;
WO 00/47559 que describe una familia de
4-(benzoil sustituido en 3)piperidinas;
WO 00/50426 que describe una familia de
azabenzofuranos disustituidos en 3 y 5;
WO 00/34266 que describe una familia de
3-heteroaril-5-(2-(aril o
heteroaril)-2-oxoetil)indoles;
y
WO 03/08455 que describe una familia de
piridinoilpiperidinas.
La investigación continuada ha dado lugar ahora,
sorprendentemente, a una nueva e inesperada clase de nuevos
agonistas selectivos de 5-HT_{1F} que tienen
propiedades químicas y de unión al receptor distintas, que inhiben
la extravasación dural de proteínas, a la vez que evitan
significativamente la actividad vasoconstrictora, y son por lo
tanto útiles para el tratamiento de la migraña y de otros trastornos
asociados con el receptor 5-HT_{1F}.
La presente invención se refiere a compuestos
(4-aminociclohexen-1-il)fenilo
y
(4-aminociclohexen-1-il)
piridinilo sustituidos de fórmula general I:
o a sales de adición de ácido de
los mismos farmacéuticamente aceptables, en los
que:
X es -C(R^{4})= o -N=;
Ar es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o
heterociclo sustituido;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno, flúor o metilo;
cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es
hidrógeno, flúor o metilo, siempre que no más de uno de R^{3} y
R^{4} pueda ser distinto de hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo.
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I, o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable. En otra forma de realización, la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas adaptadas para la activación
de los receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de
la extravasación dural de proteínas, y/o para el tratamiento o
prevención de migraña en mamíferos, particularmente en seres
humanos, que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal de
adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la activación de receptores
5-HT_{1F} en mamíferos, particularmente en seres
humanos, que comprende la administración a un mamífero, que necesita
tal activación, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula
I, o de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Asimismo, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la inhibición de la extravasación dural de
proteínas en mamíferos, particularmente seres humanos, que comprende
la administración a un mamífero, que necesita tal inhibición, de
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o de una sal de
adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un procedimiento para el tratamiento o prevención de migraña en
mamíferos, particularmente en seres humanos, que comprende la
administración a un mamífero que necesita tal tratamiento o
prevención, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o
de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula I como un medicamento, y en
particular como un medicamento adaptado para la activación de
receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de la
extravasación dural de proteínas, y/o para el tratamiento o
prevención de la migraña en mamíferos, particularmente en seres
humanos. Es decir, la presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I para la activación de receptores
5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación
dural de proteínas, y/o para el tratamiento o prevención de la
migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
al uso de uno o más compuestos de fórmula I en la manufactura de un
medicamento para la activación de receptores
5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación
dural de proteínas, y/o para el tratamiento o prevención de la
migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos.
Además, la presente invención proporciona
procedimientos para el tratamiento y/o prevención de trastornos
mediados por 5-HT_{1F}, que comprenden la
administración a un mamífero que necesita tal tratamiento o
prevención, particularmente a un ser humano, de una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula I , o una sal de adición de
ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. En formas de
realización preferidas, el trastorno mediado por
5-HT_{1F} es la extravasación dural de proteínas
y/o la migraña.
Una forma de realización de la presente
invención se refiere a un procedimiento para incrementar la
activación de receptores 5-HT_{1F}, a la vez que
se evita la actividad vasoconstrictora, para el tratamiento de una
variedad de trastornos que se han ligado a una neurotransmisión
disminuida de serotonina en mamíferos. Se incluyen entre estos
trastornos, la migraña, el dolor general, la neuralgia trigeminal,
el dolor dental o dolor por disfunción de la articulación
temperomandibular, ansiedad, trastorno de ansiedad general,
trastorno de pánico, depresión, trastornos del sueño, síndrome de
fatiga crónica, síndrome premenstrual o síndrome de la fase lútea
tardía, síndrome post-traumático, pérdida de
memoria, demencia que incluye la demencia por la edad, fobia
social, autismo, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos de
control de impulsos, trastorno de personalidad límite, trastorno
obsesivo compulsivo, eyaculación precoz, disfunción eréctil,
bulimia, anorexia nerviosa, alcoholismo, abuso del tabaco, mutismo
y tricotilomania. Los compuestos de esta invención son útiles
también como un tratamiento profiláctico de la migraña. Cualquiera
de estos procedimientos emplea un compuesto de fórmula I. Las formas
de realización preferidas se refieren a que el mamífero tratado por
la administración de compuestos de fórmula I, sea un ser humano.
En aquellos ejemplos en los se conocen
trastornos que se pueden tratar por agonistas de la serotonina
mediante clasificaciones establecidas y aceptadas, sus
clasificaciones se pueden encontrar en diversas fuentes. Por
ejemplo, en el presente, la cuarta edición del ``Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric
Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de
diagnóstico para la identificación de muchos de los trastornos
descritos en este documento. También, en "International
Classification of Diseases, Tenth Revision
(ICD-10)" se proporcionan clasificaciones para
muchos de los trastornos descritos en este documento. Los expertos
en la técnica reconocerán que existen nomenclaturas alternativas,
nosologías y sistemas de clasificación para los trastornos
descritos en este documento, que incluyen aquellos descritos en
DSM-IV e ICD-10, y esta terminología
y sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico
en medicina.
En uso de un compuesto de fórmula I para la
activación del receptor 5-HT_{1F}, para la
inhibición de la extravasación dural de proteínas, en general o
debida a estimulación del ganglio trigeminal específicamente, y/o
para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos
anteriormente, son todas formas de realización de la presente
invención. En una forma de realización preferida, la invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento de la migraña en un
mamífero, como por ejemplo un ser humano, que comprende la
administración a un mamífero que necesita tal tratamiento, de una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a un
procedimiento para la prevención de la migraña en un mamífero, como
por ejemplo un ser humano, que comprende la administración a un
mamífero, que necesita tal tratamiento, de una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.
Similarmente, el uso de un compuesto de fórmula
I, o una combinación de más de un compuesto de fórmula I, en la
fabricación de un medicamento para la activación del receptor
5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación
dural de proteínas, en general o debida a estimulación del ganglio
trigeminal específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera
de los trastornos descritos anteriormente, son también todos ellos
formas de realización de la presente invención.
Los términos químicos generales utilizados en
esta descripción tienen su significado habitual. Por ejemplo, el
término alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado
ramificado o no ramificado. El término
"n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no
ramificado. Como medio de ilustración, pero sin limitación, el
término "alquilo C_{1}-C_{2}" se refiere a
metilo y etilo. El término "n-alquilo
C_{1}-C_{3}" se refiere a metilo, etilo y
n-propilo. El término "alquilo
C_{1}-C_{3}" se refiere a metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo. El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere
a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen
de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a todos los grupos
alquilo ramificados y no ramificados que tienen de dos a seis
átomos de carbono. El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" se refiere a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" incluye también cicloheptilo.
Cicloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo unido a
través de una cadena n-alquilo, como por ejemplo,
pero no limitado a, "cicloalquil C_{3}-C_{6}-
alquilo C_{1}-C_{3}", que se refiere a un
resto cicloalquilo C_{3}-C_{6} unido a través de
una cadena de n-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Cada grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar
sustituidos opcionalmente como se indica en este documento.
Los términos "alcoxi", "feniloxi",
"benciloxi" y "pirimidiniloxi" se refieren a un grupo
alquilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo pirimidinilo,
respectivamente, cada uno de ellos sustituido opcionalmente como se
indica en este documento, que está unido a través de un átomo de
oxígeno.
Los términos "alquiltio", "feniltio" y
"benciltio" se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo o
un grupo bencilo, respectivamente, cada uno de ellos sustituido
opcionalmente como se indica en este documento, que está unido a
través de un átomo de azufre.
El término "acilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo formilo o
a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} unido a través
de un resto carbonilo. El término "alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} unido a través de un resto
carbonilo.
El término "halo" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y
bromo. Los grupos halo más preferidos son flúor y cloro.
El término "heterociclo" se utiliza con un
significado de un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado
que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente
benzocondensado. Los heterociclos ejemplares, para los propósitos de
la presente invención, incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
piridinilo, N-metilpirrolilo, pirimidinilo,
pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo y similares,
todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente, lo que
incluye también sustituidos opcionalmente sobre el anillo benzo
cuando el heterociclo está benzocondensado.
Alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alcoxi o alquiltio sustituidos significan grupos alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio,
respectivamente, sustituidos una o más veces independientemente con
un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo,
roxi y alcoxi C_{1}-C_{3}. Las sustituciones
preferidas incluyen la sustitución de 1-5 veces con
o, cada una de ellas seleccionada independientemente, o sustituido
de 1-3 veces con halo y 1-2 veces
independientemente con un grupo seleccionado entre hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3}, o sustituido de 1-3
veces independientemente con un grupo seleccionado entre hidroxi y
alcoxi C_{1}-C_{3}, siempre que se pueda unir
más de un sustituyente hidroxi y/o alcoxi a través del mismo
carbono.
Los términos "fenilo sustituido" y
"heterociclo sustituido" se utilizan para significar que el
resto cíclico en cada caso está sustituido con de uno a cinco,
preferentemente de uno a tres, sustituyentes halo; o sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano y nitro, en el que cada
sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido
además independientemente con de uno a cinco grupos halo, cada uno
de ellos seleccionado independientemente entre flúor, cloro y bromo.
Cuando un sustituyente es halo, los grupos halo preferidos son flúor
y cloro.
Las abreviaturas utilizadas en este documento se
definen como sigue:
Anal. Cal'd significa análisis elemental
calculado;
BINAP significa
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo;
DCM significa diclorometano;
DMF significa N,N-dimetilformamida;
DMSO significa dimetilsulfóxido;
ES significa pulverización de electrones;
EtOAc significa acetato de etilo;
EtOH significa etanol;
MeOH significa metanol;
MS significa espectro de masas;
n-BuLi significa n-butil
litio;
Pd_{2}(dba)_{3} significa
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0);
Pd(OAc)_{2} significa acetato de
paladio (II);
p-TsOH significa ácido
para-toluenosulfónico;
THF significa tetrahidrofurano.
El término "grupo protector de amino" como
se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
utilizado comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino
mientras que reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Los
ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen al grupo
formilo, al grupo tritilo, al grupo ftalimido, al grupo acetilo, al
grupo tricloroacetilo, a los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y
yodoacetilo, a los grupos bloqueantes tipo uretano tales como
benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo
("FMOC"), t-butoxicarbonilo (t-BOC) y similares;
y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo
protector de amino utilizada no es crítica mientras que el grupo
amino derivatizado sea estable en las condiciones de las reacciones
posteriores sobre otras posiciones de la molécula y se pueda
eliminar en el punto apropiado sin alterar al resto de la molécula.
La selección y el uso (adición y eliminación posterior) de los
grupos protectores de amino son muy conocidos en la técnica
habitual. Ejemplos adicionales de grupos referidos por los
términos anteriores se describen por T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John
Wiley and Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, referido a partir de
ahora como "Greene".
El término "farmacéutico" o
"farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en este
documento como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y
sustancialmente no deletéreo para el receptor.
Por "composición farmacéutica" se quiere
decir además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal deben
ser compatibles con el ingrediente activo de la composición (por
ejemplo, un compuesto de fórmula I). Los expertos en la técnica
entenderán que los términos "formulación farmacéutica" y
"composición farmacéutica" son intercambiables generalmente, y
se utilizan así para los propósitos de esta solicitud.
El término "sal de adición de ácido" se
refiere a una sal de un compuesto preparada por reacción del
compuesto con un ácido mineral u orgánico. Los compuestos de la
presente invención forman sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos
orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que se utilizan frecuentemente en la química
farmacéutica. Tales sales son también formas de realización de esta
invención. Una "sal de adición (de ácido) farmacéuticamente
aceptable" está formada a partir de un ácido farmacéuticamente
aceptable como es bien conocido en la técnica. Tales sales incluyen
a las sales farmacéuticamente aceptables ejemplificadas en Berge,
S.M., Bighley, L.D. y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66: 1,
(1977), que son muy conocidas por los expertos en la técnica.
Los ácidos inorgánicos utilizados comúnmente
para formar tales sales incluyen ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
similares. Los ácidos orgánicos utilizados comúnmente para formar
tales sales incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromofenilsulfó-
nico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, así, el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Es muy conocido que tales compuestos pueden formar sales en diversas relaciones molares para proporcionar por ejemplo sales hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc.
nico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, así, el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Es muy conocido que tales compuestos pueden formar sales en diversas relaciones molares para proporcionar por ejemplo sales hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc.
El término "cantidad efectiva" significa
una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de activar a
los receptores 5-HT_{1F} y/o de inhibir la
extravasación dural de proteínas.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente o mezcla de disolventes, inertes a la
reacción que se está realizando que solubilizan suficientemente a
los reactivos para generar un medio en el que efectuar la reacción
deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente
invención pueden existir como estereoisómeros. Por ello, todos los
enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se incluyen en
el ámbito de la presente invención. Cuando se identifiquen
estereoquímicas específicas en esta solicitud, se utilizan las
designaciones de Cahn-Prelog-Ingold
(R)- y (S)- y las designaciones de estereoquímica relativa cis y
trans, para referirse a los isómeros específicos y a su
estereoquímica relativa. Mientras que en la presente invención se
contemplan todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los
mismos, las formas de realización preferidas son enantiómeros
individuales y diastereómeros individuales.
Aunque todos los compuestos de la presente
invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F},
se prefieren ciertas clases, como por ejemplo, los compuestos que
tienen cualquiera de las selecciones de sustituyentes enumeradas a
continuación: Compuestos en los que
- 1)
- Ar es fenilo o fenilo sustituido;
- 2)
- Ar es fenilo mono-, di- o tri-halo sustituido;
- 3)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido;
- 4)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo;
- 5)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por furanilo;
- 6)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por tiofenilo;
- 7)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por pirrolilo;
- 8)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo;
- 9)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por N- metilpirrolilo;
- 10)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por pirimidinilo;
- 11)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por pirazinilo;
- 12)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por benzofuranilo;
- 13)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por benzotiofenilo;
- 14)
- Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por indolilo;
- 15)
- R^{1} es metilo;
- 16)
- R^{1} y R^{2} son ambos metilo;
- 17)
- R^{3} es hidrógeno;
- 18)
- R^{3} es flúor;
- 19)
- R^{3} es meta o para respecto del grupo amido;
- 20)
- R^{3} es meta respecto del grupo amido;
- 21)
- R^{3} es flúor y es meta respecto del grupo amido;
- 22)
- Cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es hidrógeno;
- 23)
- Cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es flúor;
- 24)
- R^{5} es hidrógeno;
- 25)
- R^{5} es metilo;
- 26)
- Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno o flúor, R^{4}, si está presente, es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno o metilo;
- 27)
- Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4}, si está presente, es flúor y R^{5} es hidrógeno o metilo;
- 28)
- Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno o flúor, R^{4}, si está presente, es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno;
- 29)
- Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4}, si está presente, es flúor y R^{5} es hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que las clases anteriores se pueden
combinar para formar clases preferidas adicionales, como por ejemplo
la combinación de las selecciones preferidas para dos o más
sustituyentes.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar mediante numerosas rutas alternativas que incluyen
las mostradas en los Esquemas 1-4. Las condiciones
de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son muy
conocidas en la técnica y las sustituciones de disolventes y
co-reactivos adecuadas están dentro del desarrollo
de la técnica. Similarmente, los expertos en la técnica apreciarán
que los intermedios sintéticos se pueden aislar y/o purificar por
diversas técnicas muy conocidas según se necesite o se desee, y que
frecuentemente, será posible utilizar diversos intermedios
directamente en las etapas sintéticas posteriores con poca o sin
purificación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de
otra forma, son como se definieron anteriormente, y todos los
reactivos son muy conocidos y apreciados en la técnica.
En una ruta sintética preferida, como se muestra
en el Esquema 1, los compuestos finales se forman por condensación
de un haluro de Ar-acilo apropiado con un intermedio
amino apropiado, II:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes son
como se definieron
anteriormente.
Típicamente, una mezcla del intermedio amino II,
de R^{1}-acilhaluro deseado, de un secuestrador de
protones, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente
apropiado, tal como dioxano, piridina, o similar, se calienta, como
por ejemplo entre aproximadamente 50ºC y reflujo, hasta que se
completa la reacción, como por ejemplo entre aproximadamente 2 y 15
horas. Algunas veces es beneficioso añadir una segunda alícuota de
haluro de acilo y continuar la incubación varias horas más para
proporcionar un rendimiento del producto final más alto. El producto
final se purifica posteriormente mediante procedimientos de
tratamiento normales.
El intermedio amino II se puede sintetizar de
acuerdo con el Esquema 2, mediante la reacción de un compuesto
1,3-dibromofenilo ó
2,6-dibromopiridinilo apropiado con la
4-aminociclohexanona apropiada. El grupo amino
debería estar bisustituido con R^{1} y R^{2} como se desee para
el producto final, o protegido mediante un grupo protector de amino
de acuerdo a procedimientos muy conocidos en la técnica. Si se
utiliza un grupo protector de amino, éste se debe eliminar en la
última etapa para proporcionar el compuesto final deseado.
\newpage
Esquema
2
Típicamente el reactivo dibromo se hace
reaccionar con un reactivo alquil litio, tal como n-BuLi o
similar, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 minutos, en un
disolvente adecuado tal como éter etílico anhidro, DCM o similar, a
temperaturas de enfriamiento, como por ejemplo de -10ºC a -60ºC,
seguido por la adición de la aminociclohexanona adecuada. La
reacción se para tras aproximadamente 1-4 horas con
agua, una solución acuosa de NaHCO_{3}, o similar, seguido si se
desea por los procedimientos normales de tratamiento.
El grupo bromo restante se convierte
posteriormente a un grupo amino bajo condiciones estándar utilizando
benzofenona imina,
tris(dibencilidenoacetona)dipalladio(0), BINAP
y t-butóxido de sodio en un disolvente adecuado, como por
ejemplo tolueno, 1,4-dioxano, o similar. Los
procedimientos de tratamiento normales proporcionan el intermedio
amino II para los compuestos en los que R^{5} es hidrógeno. Para
compuestos en los que R^{5} es metilo o etilo, la alquilación
reductora del producto amino en el Esquema 2 con formaldehído o
acetaldehído, respectivamente, proporciona el intermedio deseado.
Si se desea, se pueden separar los enantiómeros mediante
procedimientos conocidos, tales como cromatografía quiral, etc.
Los compuestos en los R^{3} es distinto de
hidrógeno se pueden realizar bajo condiciones similares utilizando
el reactivo dibromo sustituido apropiado.
Para compuestos en los que R^{4} es flúor, se
utiliza
1-bromo-2-fluorobenceno
en presencia de una amina secundaria, tal como
2,2,6,6-tetrametil-piperidina o
similar, en lugar de un reactivo dibromo. Ver esquema 3.
Esquema
3
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes se
proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente
invención y no deberían interpretarse de ninguna forma que limite el
ámbito de la misma.
Preparación
1
Se combinan 1,3-dibromobenceno
(6,708 g, 28,4 mmol) y éter anhidro (90 ml) y se enfrían a -25ºC. Se
añade n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 19,4 ml, 3,0 mmol)
a la solución anterior y se agita durante 10 min. Posteriormente se
añade una solución de
4-dimetilamino-ciclohexanona (3,65
g, 25,8 mmol) en éter anhidro (10 ml) a través de una cánula. La
mezcla se agita durante 1,5 horas a -10ºC y posteriormente la
reacción se para con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces. Las fases
orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y
se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica
por cromatografía (gel de sílice, 7% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM)
para proporcionar un intermedio alcohol como una mezcla de dos
diastereómeros (6,01 g).
El alcohol anterior se disuelve en ácido
trifluoroacético (15,5 ml, 0,20 moles) y se calienta a 50ºC durante
5 horas. Los compuestos volátiles se eliminan bajo presión reducida,
se realiza la partición del residuo en DCM/agua, se ajusta a
pH>11 con una solución de NaOH 1N. La fase acuosa se extrae tres
veces con DCM y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar lugar a un
residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 7%
de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del
título (3,41 g, rendimiento en dos etapas del 47,1%). Los dos
enantiómeros se separan por HPLC quiral (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm,
eluyendo con 0,2% de dimetilamina en acetonitrilo, caudal: 1
ml/min) para proporcionar dos enantiómeros: isómero 1A (t_{R} =
13,0 min), isómero 1B (t_{R} = 16,1 min), MS (ES): m/z = 280,0
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,54 (br,
1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,22-7,16
(m, 1H), 6,10 (br, 1H), 2,55-2,41 (m, 4H), 2,37 (s,
6H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se combinan
(4-(3-Bromo-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
quiral (preparación 1, isómero 1A, 1,71 g, 6,10 mmol), benzofenona
imina (1,327 g, 7,32 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (112 mg,
0,122 mmol), BINAP (228 mg, 0,366 mmol), t-butóxido de sodio
y tolueno. Se calienta a 100º durante 15 horas. La reacción se para
con una solución 0,1 N de NaOH y se extrae tres veces con EtOAc. Se
combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran para dar lugar a un residuo amarillo.
El residuo se disuelve en THF (30 ml), se añade
una solución 5N de HCl (3 ml) y se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añade una solución 0,1 N de HCl, se extrae
dos veces con EtOAc/hexanos (1:2). Se conserva la fase acuosa, se
ajusta a pH>11 con una solución 5N de NaOH, se extrae tres veces
con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato
sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El
residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 9% de 2M
NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título
(1,048 g, 79,4%): MS (ES) 217,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,12 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,72 (t, 1H),
6,61-6,57 (m, 1H), 6,05-6,03 (m,
1H), 3,66 (br, 2H), 2,56-2,46 (m, 3H), 2,37 (s, 6H),
2,17-2,10 (m, 3H), 1,56 (m, 1H).
Preparación
3
Se utilizan procedimientos similares a la
preparación 2 utilizando
(4-(3-bromo-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
quiral (isómero 1A, preparación 1, 1,63 g, 5,82 mmol) para obtener
el compuesto del título (939 mg): MS (ES) 217,4
(M+H)^{+}.
Preparación
4
Se disuelve
1,3-dibromo-5-fluoro-benzeno
(19,8 g, 77,90 mmol) en éter dietílico seco (300 ml) y se enfría a
-60ºC. Se añade 1,6 M n-BuLi en hexanos (50,9 ml, 81,44 mmol)
gota a gota a lo largo de 15 minutos y se agita otros 15 minutos
más. Se añade una solución enfriada previamente (-60ºC) de
4-dimetilamino-ciclohexanona (10,0
g, 70,8 mmol) en éter dietílico (200 ml) gota a gota a lo largo de
30 minutos. Se agita desde -60ºC a -20ºC, durante 2 horas,
posteriormente se calienta a temperatura ambiente y se agita durante
1 hora. La reacción se para con agua (200 ml) y se extrae con
acetato de etilo (3 x 200 ml). Se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida (15% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener
1-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol
como una espuma blanca (14,5 g, 64,8%). MS (ES) m/z = 316
(M-H)^{-}, 318 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 1H, J=2 Hz), 7,15 (m,
2H), 2,3 (m, 8H), 1,78 (m, 8H).
Se combina
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol
(14,5 g, 45,9 mmol), p-TsOH (21,8 g, 114,6 mmol) y tolueno
(200 ml) y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría a
temperatura ambiente y se realiza una partición entre acetato de
etilo (500 ml) y una solución 1M de NaOH (250 ml). Se lava la fase
orgánica con una solución 1M de NaOH (200 ml) y una solución acuosa
saturada de NaCl (200 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra
y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel
de sílice, 10% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener
(4-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
(10,8 g, 79%): MS (ES) m/z = 298
(M-H)^{-}, 300 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,25 (d, 1H, J=2 Hz), 7,02 (dd,
1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 6,9 (dd, 1H, J=8 Hz,
J=2 Hz), 6,04 (m, 1H), 2,38 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,09 (m,
2H), 1,48 (m, 1H).
Preparación
5
Se combinan
(4-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
(10,8 g, 36,2 mmol), benzhidrilidenoamina (7,88 g, 43,5 mmol),
tolueno (250 ml), BINAP (0,90 g, 1,44 mmol) y t-butóxido de
sodio (4,87 g, 50,7 mmol) y se calientan a 90ºC durante 10 minutos
hasta que la mezcla es homogénea. Se añade
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,66
g, 0,72 mmol) y se calienta a 100ºC durante 3 horas. Se añade
cuidadosamente una solución 6M de HCl (60 ml) y se continúa el
calentamiento a 100ºC durante 1 hora. Se enfría hasta temperatura
ambiente y se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase
acuosa se basifica con una solución 5N de NaOH y se extrae con
acetato de etilo (3 x 250 ml). La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% de 2M
NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener
3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenilamina
(2,84 g, 33,5%).
Los enantiómeros se resuelven utilizando HPLC
quiral (ChiralPak AD, 4,6x250 mm, caudal: 1 ml/min) eluyendo con
100% de MeOH con 0,2% de dimetiletilamina para obtener cantidades
casi iguales de los dos enantiómeros: isómero 5A (t_{R} = 6,0
min), isómero 5B (t_{R} = 7,1 min). Espectro para ambos
compuestos: MS (ES) m/z = 235 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,45 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 6,03 (m, 1H), 3,75 (bs, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,45 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 6,03 (m, 1H), 3,75 (bs, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade n-BuLi (20,2 ml, 1,6M en
hexanos, 32,3 mmol) en una solución de
2,2,6,6-tetrametil-piperidina (4,56
g, 32,6 mmol) en hexanos (30 ml) a -78ºC. Se añade
1-bromo-2-fluoro-benceno
(4,71 g, 26,9 mmol) y se agita durante 1 hora. Se añade lentamente
4-dimetilaminociclohexanona (3,80 ml) en hexanos (30
ml) y se agita durante 1 hora. Se elimina el baño de enfriamiento y
se agita durante dos horas más. Se realiza una partición de la
mezcla de reacción entre una solución acuosa saturada de NaCl y
acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato sódico
anhidro, se evapora el solvente y se purifica el residuo por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice (gradiente DCM: 2M
NH_{3} en MeOH) para dar lugar al compuesto del título (2,04 g):
MS (ES) m/z = 318 (M+H)^{+} y 316
(M-H)^{-}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,43 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 6H),
2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,64 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta
1-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol
(preparación 6, 2,04 g, 6,45 mmol) y p-TsOH monohidrato
(3,07 g, 16 mmol) en tolueno (50 ml) a reflujo durante 2 horas. Se
realiza partición de la mezcla de reacción entre una solución
acuosa saturada de NaCl y acetato de etilo, se seca la fase orgánica
con sulfato sódico anhidro, se evapora el solvente y se purifica el
residuo por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
(gradiente DCM: 2M NH_{3} en MeOH) para dar lugar al compuesto del
título (1,70 g): MS (ES) m/z = 300 (M+H)^{+} y 298
(M-H)^{-}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
\newpage
Preparación
8
Se combina
(4-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
(preparación 7, 1,70 g, 6,84 mmol), benzofenona imina (1,24 g, 6,84
mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,104
g, 0,11 mmol), BINAP racémico (0,142 g, 0,228 mmol), y
t-butóxido de sodio (0,767 g, 0,8 mmol) con tolueno (5 ml) y
se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
disuelve en MeOH y se filtra a través de una columna SCX (Bond
Elut^{TM}, 10 g), se lava con MeOH, se eluye el producto con 2M
NH_{3} en MeOH, se evapora el solvente, y se purifica
adicionalmente sobre una columna de gel de sílice (gradiente DCM: 2M
NH_{3} en MeOH) para dar lugar a
benzhidrilideno-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluorofenil)-amina
pura (2,39 g): MS (ES) m/z = 399 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 2H),
7,25 (s, 4H), 7,13 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,65 (m,
1H), 5,70 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,61 (s, 6H),
2,6-2,2 (m,5H), 1,75 (m, 1H).
Se añade ácido clorhídrico concentrado (2 ml) en
una solución de la
benzhidrilideno-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-amina
anterior (2,27 g, 5,7 mmol) en THF (20 ml) y se calienta a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción se basifica con NH_{4}OH
concentrado y se realiza partición entre una solución acuosa
saturada de NaCl y DCM, se seca la fase orgánica con sulfato sódico
anhidro, se evapora el solvente y se purifica el residuo por
cromatografía sobre una columna de sílice (gradiente DCM: 2M
NH_{3} en MeOH) para dar lugar al compuesto del título (1,189 g):
MS (ES) m/z = 235 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 6,85 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,87 (m, 1H),
3,70 (br s, 2H), 2,3-2,6 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,18
(m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
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Preparación
9
Se disuelve 2,6-dibromopiridina
(10 g, 42,4 mmol) en DCM anhidro (250 ml), bajo atmósfera de
nitrógeno. Se enfría a -78ºC. Se añade una solución de
n-BuLi (1,6 M en hexanos) (29 ml, 46,2 mmol) muy lentamente
mediante una jeringa. Tras la adición, la reacción se agita a -78ºC
durante 1 hora. Se añade una solución de
4-dimetilamino-ciclohexanona (5,4
g, 38,5 mmol) en DCM anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción, gota a
gota mediante una jeringa. La reacción se agita a -78ºC durante 90
minutos y posteriormente se deja calentar lentamente hasta
temperatura ambiente a lo largo de 4 horas. La reacción se para con
una solución de NaHCO_{3} saturada. Se diluye con más DCM, se
lava con solución de NaHCO_{3} saturada adicional. La fase
orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico anhidro y
posteriormente se evapora el solvente bajo presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 6% de 2M
NH_{3}/MeOH en DCM) para dar lugar al
1-(6-bromo-piridin-2-il)-4-dimetilamino-ciclohexanol
deseado como una mezcla de diastereómeros (7,7 g, rendimiento del
67%): MS (ES) m/z = 299 (M+H)^{+}.
Se mezcla el
1-(6-bromo-piridin-2-il)-4-dimetilamino-ciclohexanol
anterior (7 g, 23,4 mmol), ácido p-toluenosul-
fónico monohidrato (15,3 g, 80,5 mmol), tolueno anhidro (600 ml). Se calienta a reflujo durante 16 horas con una trampa Dean Stark. Se enfría hasta temperatura ambiente. Se concentra bajo presión reducida. Se realiza partición entre acetato de etilo y una solución 2M de NaOH. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fracciones orgánicas, se secan sobre sulfato sódico y se concentran hasta un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 6% 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para dar lugar al compuesto (4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (5,3 g, rendimiento del 81%): MS (ES) m/z = 299 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
fónico monohidrato (15,3 g, 80,5 mmol), tolueno anhidro (600 ml). Se calienta a reflujo durante 16 horas con una trampa Dean Stark. Se enfría hasta temperatura ambiente. Se concentra bajo presión reducida. Se realiza partición entre acetato de etilo y una solución 2M de NaOH. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fracciones orgánicas, se secan sobre sulfato sódico y se concentran hasta un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 6% 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para dar lugar al compuesto (4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (5,3 g, rendimiento del 81%): MS (ES) m/z = 299 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
La resolución de la mezcla racémica por HPLC
quiral (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5% de MeOH en acetonitrilo,
caudal: 1 ml/min), proporciona los dos enantiómeros del compuesto
del título: isómero-9A (1,47 g) (t_{R} = 9,2 min)
e isómero-9B (1,49 g) (t_{R} = 13,7 min).
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Preparación
10
Se usan procedimientos similares a la
preparación 2 utilizando
(4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetilamina
(isómero 9A, preparación 9, 1,35 g, 4,80 mmol) para proporcionar el
compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (912 mg,
rendimiento del 80%): MS (ES) m/z = 218,0 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (1H), 6,70 (d, 1H), 6,62
(m, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,42 (br, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,43 (m, 3H),
2,33 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Se usan procedimientos similares a la
preparación 2 utilizando
(4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetilamina
(isómero 9B, preparación 9, 1,49 g, 5,30 mmol) para proporcionar el
compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (711 mg,
rendimiento del 62%): MS (ES) m/z = 218,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de
4-fluorobenzoílo (155 mg, 0,976 mmol) a una solución
de
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(preparación 2, 176 mg, 0,814 mmol) en piridina (8 ml) y se
calienta a 55ºC durante toda la noche. Los compuestos volátiles se
eliminan bajo presión reducida, el residuo se disuelve en DCM, se
lava con 0,1 N NaOH, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se
concentra para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por
cromatografía (gel de sílice, 8% 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para
proporcionar la base libre del compuesto del título (203 mg, 74%):
MS (ES) m/z = 339,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,92 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (t, 1H),
7,18 (m, 3H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,13 (m,
2H), 1,57 (m, 1H).
La base libre se disuelve en MeOH, se añaden 0,6
ml de 1N HCl en éter, la mezcla se agita, se añade más éter para
precipitar el compuesto del título. Se elimina la mayoría del
sobrenadante con una pipeta y el producto se seca bajo un flujo de
nitrógeno.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo
(127 mg, 0,655 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(preparación 2, 118 mg, 0,545 mmol), se proporciona el compuesto
del título (base libre, 180 mg, 88%). Base libre: MS (ES) m/z =
375,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78
(s, br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (d,
1H), 6,78 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,15
(m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{21}F_{3}N_{2}O.HCl.H_{2}O: C, 58,81; H, 5,64; N,
6,53. Encontrado: C, 58,95; H, 5,30; N, 6,55.
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de
3-cloro-2,6-difluorobenzoílo
(142 mg, 0,67 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(preparación 2, 121 mg, 0,56 mmol), se proporciona el compuesto del
título (base libre, 166 mg, 76%). Base libre: MS (ES) m/z = 391,2
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (s, br,
1H), 7,68 (br, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00
(dt, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,15 (m, 2H),
1,59 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{21}ClF_{2}N_{2}O.HCl.0,25H_{2}O: C, 58,41; H,
5,25; N, 6,49. Encontrado: C, 58,65; H, 5,16; N, 6,51.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de
2-cloro-6-fluorobenzoílo
(132 mg, 0,69 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(preparación 2, 124 mg, 0,57 mmol), se proporciona el compuesto del
título (base libre, 208 mg, 98%). Base libre: MS (ES) m/z = 373,2
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68 (m,
2H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10
(m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H),
1,58 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,6H_{2}O: C, 60,03; H, 5,81; N,
6,67. Encontrado: C, 59,75; H, 5,31; N, 6,55.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
(128 mg, 0,66 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(preparación 2, 119 mg, 0,55 mmol), se proporciona el compuesto del
título (base libre, 187 mg, 91%). Base libre: MS (ES) m/z = 373,2
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, br,
1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (s, br, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (t, 1H),
7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,36 (s,
6H), 2,14 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,5H_{2}O: C, 60,29; H, 5,78; N,
6,70. Encontrado: C, 60,17; H, 5,45; N, 6,65.
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\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(enantiómero 2, preparación 3, 169 mg, 0,78 mmol) y cloruro de
4-fluorobenzoílo (149 mg, 0,94 mmol) para
proporcionar 89 mg (34%) de la base libre del compuesto del título.
MS (ES) m/z = 339,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,91 (m, 3H), 7,69 (br, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H),
7,18 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,13 (m,
2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{23}FN_{2}O.HCl.0,5H_{2}O: C, 65,70; H, 6,56; N,
7,30. Encontrado: C, 65,30; H, 6,16; N, 7,21.
\vskip1.000000\baselineskip
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo
(105 mg, 0,54 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
quiral (enantiómero 2, preparación 3, 97 mg, 0,45 mmol), se
proporciona la base libre del compuesto del título (base libre, 142
mg, 85%). Base libre: MS (ES) m/z = 375,2 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (s, br, 1H), 7,66 (t, 1H),
7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21(dt, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,12
(m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{21}F_{3}N_{2}O.HCl.1,2H_{2}O: C, 58,32; H, 5,69;
N, 6,48. Encontrado: C, 58,21; H, 5,03; N, 6,39.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de
2-cloro-6-fluorobenzoílo
(103 mg, 0,53 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(enantiómero 2, preparación 3, 96 mg, 0,44 mmol), se proporciona el
compuesto del título (base libre, 150 mg, 91%). Base libre: MS (ES)
m/z = 373,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,90 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (m,
1H), 6,10 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,55
(m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,25H_{2}O: C, 60,95; H, 5,72; N,
6,77. Encontrado: C, 60,81; H, 5,57; N, 6,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
(106 mg, 0,55 mmol) y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina
(enantiómero 2, preparación 3, 99 mg, 0,46 mmol), se proporciona el
compuesto del título (base libre, 162 mg, 94%). MS (ES) m/z = 373,2
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, br,
1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20
(m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,55 (4H), 2,37 (s, 6H), 2,15
(m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,5H_{2}O: C, 60,29; H, 5,78; N,
6,70. Encontrado: C, 60.11; H, 5,42; N, 6,62.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)--5-fluoro-fenilamina
quiral (isómero 5A, preparación 5, 0,25 g, 1,07 mmol), cloruro de
2-cloro-4-fluoro-benzoílo
(0,31 g, 1,6 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) y se
calientan a reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura
ambiente y se eliminan los compuestos volátiles. El residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% 2M
NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener la base libre del compuesto del
título (0,34 g, 81%). Se convierte a la sal clorhidrato mediante su
disolución en éter y tratamiento con 1M HCl en éter: MS (ES) m/z =
391 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}):
\delta 8,19 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=10 Hz),
7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J=10
Hz), 6,09 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53
(m,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
10, utilizando cloruro de
2,4,6-trifluoro-benzoílo y
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenilamina
(isómero 5A, preparación 5), se proporciona el compuesto del
título: Base libre MS (ES) m/z = 393 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H): , 7,42 (d,
1H, J=10 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=10 Hz,
J=2 Hz), 6,77 (dd, 2H, J=10 Hz, J=10 Hz), 6,11
(bs, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m,1H).
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo
10, utilizando cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
y el isómero amina 5B (preparación 5), se proporciona el compuesto
del título: MS (ES) m/z = 391 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la
base libre (CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H): , 7,72 (m, 1H), 7,42
(d, 1H, J=10 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 1H),
6,86 (d, 1H, J=10 Hz), 6,09 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s,
6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
10, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo y
el isómero amina 5B (preparación 5), se proporciona el compuesto
del título: MS (ES) m/z = 393 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la
base libre (CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H): , 7,42 (d, 1H,
J=10 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=10 Hz,
J=2 Hz), 6,77 (dd, 2H, J=10 Hz, J=10 Hz), 6,11
(bs, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m,
1H).
Se somete a reflujo una mezcla de
3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenilamina
(preparación 8, 0,115 g, 0,49 mmol) y cloruro de
4-fluoro-benzoílo (93 mg, 0,586
mmol) en dioxano (20 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtra a través de una columna SCX (Bond Elut^{TM}, 10 g), se lava
con MeOH, el producto se eluye con 2 M NH_{3} en MeOH, el
solvente se evapora, y se purifica adicionamente sobre una columna
de gel de sílice (gradiente de DCM: 2 M NH_{3} en MeOH) para dar
lugar a la base libre del compuesto de título (0,125 g, 72%): MS
(ES): m/z = 357 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,30 (m, 1H): , 8,00 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,18 (m, 2H),
7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m,
3H), 2,43 (s, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
Se disuelve el
N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida
(0,115 g) en DCM, se añade 1N HCl en éter etílico (0,35 ml) y se
evapora para dar lugar al compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
14, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo se
proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 357
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}):
\delta 8,28 (m, 1H): , 7,90 (br, s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m,
1H), 6,75 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H),
2,36 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
14, utilizando cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
se proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 391
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): 8,30
(m, 2H): , 7,86 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,00 (m, 1H),
5,90 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,21
(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
14, utilizando cloruro de
2-cloro-6-fluorobenzoílo
se proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 391
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}):
\delta 8,31 (m, 1H): , 7,76 (br, s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m,
1H), 7,12 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 5,89 (m, 1H),
2,35-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,21 (m, 1H), 2,10
(m, 1H), 1,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
14, utilizando cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo se
proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 441 (M), 443
(M+2); ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 8,28 (m,
1H): , 7,64 (br, s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H),
5,89 (m, 1H), 2,35-2,63 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,22
(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de
2,4,6-trifluorobenzoílo (117 mg, 0,60 mmol) a una
solución del isómero 1 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) en piridina (6 ml) y se
calienta a 55ºC durante toda la noche. Se vuelve a añadir otra
porción de cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo (50
mg, 0,26 mmol) y se calienta a 65ºC durante 4 horas. Los compuestos
volátiles se eliminan bajo presión reducida, el residuo se disuelve
en 1N HCl y se extrae dos veces con éter etílico. La fase acuosa se
ajusta a pH>11 con 5N NaOH. La fase acuosa se extrae tres veces
con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato
sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El
residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 5% de 2 M
NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar la amina libre del
compuesto del título como un aceite incoloro (84 mg, 49%): MS
(pulverización de iones): m/z = 376,2 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,91 (s, br, 1H): , 8,20 (d, 1H), 7,73
(t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 2,65 (m, 1H),
2,44 (m, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,53 (m, 1H). Utilizando
un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se
proporciona la sal diclorhidrato. Sal diclorhidrato: Anal. cal'd
para C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O.2HCl: C, 53,58; H, 4,95; N,
9,37. Encontrado: C, 53,42; H, 4,91; N, 9,23.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2-cloro-4-fluoro-benzoílo
(116 mg, 0,60 mmol) y el isómero 1 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona el compuesto del
título como un aceite incoloro (135 mg, 78%): MS (ES): m/z = 374,1
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, br,
1H): , 8,19 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,64
(m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (m, 2H),
1,54 (m, 1H). Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para
C_{20}H_{21}ClFN_{3}O.2HCl: C, 53,77; H, 5,19; N, 9,41.
Encontrado: C, 54,13; H, 5,34; N, 9,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2-cloro-6-fluoro-benzoílo
(116 mg, 0,60 mmol) y el isómero 1 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (78 mg, 45%): MS
(ES): m/z = 374,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,03 (s, br, 1H): , 8,26 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,30 (m,
1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,62 (m, 1H), 2,58
(m, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del
ejemplo 1, se proporciona la sal diclorhidrato.
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2,4-dicloro-benzoílo (126 mg, 0,60
mmol) y el isómero 1 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la base libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (120 mg, 67%): MS
(ES): m/z = 390,1 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (s, br, 1H): , 8,20 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,54 (m, 1H). Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O.2HCl: C, 51,86; H, 5,00; N, 9,07. Encontrado: C, 51,78; H, 5,04; N, 8,99.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (s, br, 1H): , 8,20 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,54 (m, 1H). Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O.2HCl: C, 51,86; H, 5,00; N, 9,07. Encontrado: C, 51,78; H, 5,04; N, 8,99.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2,4-difluoro-benzoílo (106 mg, 0,60
mmol) y
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (59 mg, 36%): MS
(ES): m/z = 358,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,94 (d, 1H): , 8,21 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H),
7,04 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,38 (s,
6H), 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de
formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal
diclorhidrato. Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para
C_{20}H_{21}F_{2}N_{3}O.2HCl: C, 55,82; H, 5,39; N, 9,76.
Encontrado: C, 56,15; H, 5,49; N, 9,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan cloruro de
4-fluoro-benzoílo (127 mg, 0,80
mmol), el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 145 mg, 0,67 mmol), trietilamina (81 mg, 0,80
mmol) y 1,4-dioxano (6 ml) y se calientan a 55ºC
durante 15 horas. La mezcla se diluye con DCM, se lava con una
solución 0,1N NaOH. La fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Se
combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato sódico, se
filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se
purifica por cromatografía (gel de sílice, 5% de 2 M NH_{3}/MeOH
en DCM) para proporcionar la amina libre del compuesto del título
como un aceite ligeramente amarillo (183 mg, 80%): MS (ES): m/z =
340,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,55
(s, br, 1H): , 8,19 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,18 (m,
2H), 6,66 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,15
(m, 2H), 1,57 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de
sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal clorhidrato. Sal
clorhidrato: Anal. cal'd para
C_{20}H_{22}FN_{3}O.1,5HCl.0,5H_{2}O: C, 59,59; H, 6,13; N,
10,42. Encontrado: C, 59,71; H, 5,56; N, 10,31.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
24 utilizando cloruro de
2,4-difluoro-benzoílo (141 mg, 0,80
mmol) y el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 145 mg, 0,67 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (225 mg, 94%): MS
(ES): m/z = 358,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,94 (d, 1H): , 8,21 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H),
7,04 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,38 (s,
6H), 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de
formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal
diclorhidrato.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo
24 utilizando cloruro de
2-cloro-benzoílo (140 mg, 0,80 mmol)
y el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 145 mg, 0,67 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (218
mg, 91%): MS (ES): m/z = 356,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,69 (s, br, 1H): , 8,22 (d, 1H), 7,67 (m,
2H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45
(m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,56 (m, 1H). Utilizando un
procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se
obtiene la sal clorhidrato. Sal monoclorhidrato: Anal. cal'd para
C_{20}H_{22} ClN_{3}O.HCl.1,2H_{2}O: C, 57,91; H, 6,20; N,
10,13. Encontrado: C, 58,18; H, 5,98; N, 9,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2-cloro-6-fluoro-benzoílo
(134 mg, 0,69 mmol) y el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite (82 mg, 48%): MS (ES): m/z
= 374 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,15
(t, 1H): , 7,57 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,71 (m, 1H),
3,52 (m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,87 (m,
1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del
ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2,4-difluoro-benzoílo (122 mg, 0,69
mmol) y
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite (52 mg, 32%): MS (ES): m/z =
358 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,23 (t,
1H): , 7,89 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 3,52
(m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del
ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de 2-bromobenzoílo (151 mg, 0,69
mmol) y el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite (63 mg, 34%): MS (ES): m/z =
400 (M+H)^{+}, 403 (M+3); ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
\delta 8,30 (t, 1H): , 7,69 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (m, 3H),
6,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,37 (m,
1H), 1,87 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal
similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2,4,6-trifluoro-benzoílo (134 mg,
0,69 mmol) y el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite (80 mg, 46%): MS (ES): m/z =
376,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,25
(t, 1H): , 7,67 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,81 (m, 1H),
3,62 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m,
1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del
ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1
utilizando cloruro de
2-cloro-4-fluoro-benzoílo
(133 mg, 0,69 mmol) y el isómero 2 de
6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina
(preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre
del compuesto del título como un aceite (110 mg, 64%): MS (ES): m/z
= 374,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,36
(t, 1H): , 7,73 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,86 (m, 1H),
3,62 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 1,99 (m,
1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del
ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Los compuestos de esta invención son útiles para
incrementar la activación del receptor 5-HT_{1F}.
Un incremento en la activación de 5-HT_{1F} es
útil para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han
ligado a una disminución de la neurotransmisión de serotonina en
mamíferos, por ejemplo, dolores de cabeza de tipo migraña. Ver que
la Patente de EE.UU No. 5.708.008, demuestra la conexión entre la
activación del receptor 5-HT_{1F} y la migraña.
Se determina la afinidad de unión al receptor
5-HT_{1F} para demostrar el uso de los compuestos
de la presente invención en el tratamiento de la migraña. La
capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al
subtipo de receptor 5-HT1_{F}, se mide
esencialmente como se describe en ``N. Adham, et al.,
Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (USA), 90:
408-412, 1993.
Se preparan membranas de células
Ltk-transfectadas (transfectadas con la secuencia
del receptor 5-HT_{1F} humano) que han alcanzado
un crecimiento del 100% de confluencia. Las células se lavan dos
veces con solución salina tamponada con fosfato, se raspan de las
placas de cultivo con 5 ml de solución salina tamponada con fosfato
enfriada en hielo, y se centrifugan a 200 x g durante 5 minutos a
4ºC. El precipitado se resuspende en 2,5 ml de tampón Tris (20 mM
Tris HCl, pH 7,4 a 23ºC, 5 mM EDTA) enfriado en hielo y se
homogeneizan con un triturador de tejido Wheaton. El lisado se
centrifuga a 200 x g durante 5 minutos, a 4ºC para sedimentar los
fragmentos grandes que se desechan. Se recoge el sobrenadante y se
centrifuga a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El precipitado
resultante se lava una vez en tampón de lavado Tris enfriado en
hielo y se resuspende en un tampón final que contiene 50 mM de Tris
HCl y 0,5 mM EDTA, pH 7,4 a 23ºC. Las preparaciones de membrana se
mantienen en hielo y éstas se utilizan para ensayos de unión de
ligando radiactivo en el plazo de dos horas después de su
preparación. Las concentraciones de proteínas se determinan por el
procedimiento de Bradford. Anal. Biochem., 72:
248-254, 1976.
La unión de (^{3}H) 5-HT se
realiza utilizando ligeras modificaciones respecto de las
condiciones de ensayo de 5-HT_{1D}, descritas por
Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50:
1624-1631, 1988), omitiendo los ligandos de
enmascaramiento. Los estudios de unión de ligando radiactivo se
realizan a 37ºC en un volumen total de 250 \mul de tampón (50 mM
Tris, 10 mM MgCl_{2}, 0,2 mM EDTA, 10 \muM de pargilina, 0,1%
ascorbato, pH 7,4 a 37ºC) en placas de microensayo de 96 pocillos.
Los estudios de saturación se realizan utilizando (^{3}H)
5-HT a 12 concentraciones diferentes que oscilan en
el intervalo de 0,5 nM a 100 nM. Los estudios de desplazamiento se
realizan utilizando 4,5-5,5 nM de (^{3}H)
5-HT. Se utilizan de 6-12
concentraciones de compuesto para obtener los perfiles de unión de
los fármacos en experimentos de competición. Las incubaciones son
de 30 minutos tanto para los estudios de saturación como para los de
desplazamiento, en base a investigaciones iniciales que
determinaron las condiciones de equilibrio de unión. La unión no
específica se define en presencia de 10 \muM de
5-HT. La unión se inicia por la adición de 50 \mul
de un homogeneizado de membranas (10-20 \mug). La
reacción se termina por filtración rápida a través de filtros
prehumedecidos (0,5% de polietilenimina) utilizando un 48R Brandel
Cell Harvester (Gaithersburg, MD). Los filtros se lavan durante 5
segundos con tampón (50 mM Tris HCl, pH=7,4 a 4ºC) enfriado en
hielo, los filtros se secan y se colocan individualmente en viales
que contienen 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman,
Fullerton, CA) y la radiactividad se mide utilizando un contador de
centelleo líquido Beckman LS 5000TA. La eficiencia de contaje de
(^{3}H) 5-HT es como promedio del
45-50%. Los datos de unión se analizan mediante un
análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (Accufit and
Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores IC_{50}
se convierten a valores K_{i} utilizando la ecuación de
Cheng-Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22:
3099-3108 (1973). Los experimentos se realizan en
triplicado. Los compuestos representativos de la presente invención
se ensayaron esencialmente como se ha descrito anteriormente y se
encontró que tenían una alta afinidad por el receptor
5-HT_{1F}, como por ejemplo K_{i} menores o
iguales de aproximadamente 700 nM. Los compuestos preferidos de la
presente invención tienen K_{i} menores o iguales de
aproximadamente 300 nM. Los compuestos todavía más preferidos son
aquellos que tienen K_{i} menores o iguales de aproximadamente
200 nM. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos que
tienen una K_{i} menor o igual de aproximadamente 50 nM. Los
compuestos ejemplares tienen K_{i} menores o iguales de
aproximadamente 50 nM.
Como fue descrito por R.L. Weinshank et
al.; documento WO 93/14201, el receptor
5-HT_{1F} está acoplado funcionalmente a un
proteína G, determinado por la capacidad de la serotonina y de los
fármacos serotoninérgicos para inhibir la producción de cAMP
estimulada por forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el
receptor 5-HT_{1F}. La actividad adenilato
ciclasa se determina utilizando técnicas estándar. Se alcanza un
efecto máximo mediante la serotonina. Se determina un E_{max}
dividiendo la inhibición de un compuesto bajo análisis por el
efecto máximo y determinando el porcentaje de inhibición. N. Adham
et al., supra; R.L. Weinshank, et al.,
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:
3630-3634, 1992; y las referencias citadas en este
documento.
Las células NIH3T3 transfectadas con el
receptor 5-HT_{1F} (B_{max} estimada a partir de
estudios de competición de un punto = 488 fmoles/mg de proteína) se
incuban en DMEM, 5 mM teofilina, 10 mM de HEPES (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico)
y 10 \muM de pargilina durante 20 minutos a 37ºC, 5% de CO_{2}.
Se utiliza un intervalo de 6 concentraciones finales del compuesto
bajo análisis en incubaciones paralelas para obtener curvas dosis
de fármaco-efecto. Se obtiene una curva
dosis-respuesta de 5-HT medida en
paralelo, utilizando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM),
para utilizarla para demostrar el antagonismo competitivo. Se añade
el compuesto bajo análisis o 5-HT a las células,
seguido inmediatamente por la adición de forskolina (10 \muM)
para iniciar la producción estimulada de cAMP. Las células se
incuban durante 10 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. El medio se aspira
y la reacción se para con 100 mM HCl. Las placas se enfrían a 4ºC
durante 15 minutos, se centrifugan para precipitar los restos
celulares (5 minutos, 500 x g), se hacen alícuotas del sobrenadante
en viales y éstas se almacenan a -20ºC hasta la determinación de la
formación de cAMP por radioinmunoensayo (kit de radioinmunoensayo
para cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). La radiactividad se
cuantifica utilizando un contador Packard COBRA Auto Gamma,
equipado con un programa informático para la reducción de datos. Los
compuestos representativos de la presente invención se analizan
esencialmente como se ha descrito anteriormente y se ha visto que
son agonistas del receptor 5-HT_{1F}.
La inhibición de la extravasación dural de
proteínas es un ensayo funcional para el mecanismo neuronal de
migraña. La capacidad de un compuesto para inhibir la extravasación
dural de proteínas se puede analizar como se describe en el ensayo
siguiente.
Ratas Harlan Sprague-Dawley o
cobayas de los Laboratorios Charles River (225-325
g) se anestesian con pentobarbital sódico (inyección
intraperitoneal, 65 mg/kg ó 45 mg/kg, respectivamente). Cada uno de
los animales se coloca en una estructura estereotáxica (David Kopf
Instruments) con la barra incisora fijada a -3,5 mm para las ratas
ó -4,0 mm para las cobayas. Se realiza una incisión en la línea
sagital media del cuero cabelludo, y se perforan dos pares de
agujeros bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y
4,0 mm lateralmente sobre ambos lados de la línea media en las
ratas; 4 mm posteriormente y 3,2 y 5,2 mm lateralmente sobre ambos
lados de la línea media en cobayas, todas las coordenadas en
referencia al bregma). Se hacen descender pares de electrodos
estimuladores de acero inoxidable, aislados excepto en los extremos
(Rhodes Medical Systems, Inc), a través de los agujeros en ambos
hemisferios, un electrodo en cada agujero, hasta una profundidad de
9 mm (ratas) ó 10,5 mm (cobayas) desde la duramadre.
Se expone la vena femoral y se inyecta
intravenosamente una dosis del compuesto bajo análisis o un control
negativo de solución salina (1 ml/kg). Aproximadamente 7 minutos más
tarde, se inyecta intravenosamente una dosis de 50 mg/kg de Azul de
Evans. El Azul de Evans es un colorante fluorescente que forma
complejos con las proteínas de la sangre y funciona como un
marcador de extravasación dural de proteínas. Exactamente 10
minutos después de la inyección del compuesto bajo análisis, se
estimula el ganglio trigeminal izquierdo durante 3 minutos con una
intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 4 mseg de duración) con un
potenciostato/galvanostato Modelo 273 (EG&G Pricenton Applied
Research).
Quince minutos después de la estimulación, el
animal se sacrifica por sangrado con 20 ml de solución salina. Se
retira la parte superior del cráneo para facilitar la extracción de
las muestras de membrana dural. Se extraen muestras de membrana de
ambos hemisferios, se aclaran con agua, se extienden sobre
portaobjetos de microscopio, el tejido se seca sobre un calentador
de portaobjetos de microscopio y se aplica un cubreobjetos con una
solución del 70% de glicerol/agua.
Se cuantifica la cantidad de colorante Azul de
Evans en cada muestra utilizando un microscopio de fluorescencia
(Zeiss) equipado con un monocromador con una red de difracción, un
espectrofotómetro, una fase motorizada dirigida por un ordenador y
un interfaz a un ordenador personal. Para cada una de las muestras
de membrana dural, se mide la fluorescencia a 25 puntos (etapas de
500 \mum que cubren un área de 2,5 x 2,5 mm cuadrados) utilizando
una longitud de onda de excitación de 535 nm aproximadamente y
midiendo la intensidad de emisión a una longitud de onda de 600 nm.
Se determinan la media y la desviación típica de estas
mediciones.
La extravasación inducida por una estimulación
eléctrica del ganglio trigeminal es un efecto homolateral (esto es,
ocurre sólo en el lado de la duramadre en el se estimuló el ganglio
trigeminal). Esto permite utilizar la duramadre estimulada como
tejido para el análisis y la mitad de la duramadre no estimulada se
puede utilizar como control. Se calcula la relación entre la
cantidad de extravasación en la duramadre del lado estimulado
comparada con la del lado no estimulado. Con los controles de
solución salina se obtiene una relación de aproximadamente 2,0 en
ratas y 1,8 en cobayas. Contrastando con esto, un compuesto que
previene efectivamente la extravasación en la duramadre del lado
estimulado tendrá una relación de 1,0 aproximadamente. Utilizando un
intervalo de dosis de compuesto y múltiples animales para cada
nivel de dosificación, se genera una curva de
dosis-respuesta para el compuesto bajo análisis y
se obtiene una aproximación de la dosis que inhibe en un 50% la
extravasación (ID_{50}). Los compuestos representativos de la
presente invención se ensayaron esencialmente como se ha descrito
anteriormente. Se ha visto que los compuestos inhiben
significativamente la extravasación dural de proteínas y son así
eficaces en el modelo, para migraña, de extravasación neurogénica de
proteínas plasmáticas.
Se sacrifican conejos New Zealand White machos
(1,36-2,72 kg) (Hazleton, Kalamazoo, MI) mediante
una dosis letal de pentobarbital sódico (325 mg) inyectada en la
vena de la oreja. Se elimina el tejido conectivo del tejido de la
vena safena, se introduce en éste in situ una cánula de tubo
de polietileno (PE50, diámetro exterior = 0,97 mm) y se coloca en
placas petri que contienen solución de Kreb modificada (118,2 mMol
de NaCl, 4,6 mMol de KCl, 1,6 mMol CaCl_{2}\cdotH_{2}O, 1,2
mMol KH_{2}PO_{4}, 1,2 mMol MgSO_{4}, 10,0 mMol dextrosa y
24,8 mMol NaHCO_{3}). Se doblan las puntas de dos agujas
hipodérminas de acero inoxidable de calibre 30 en forma de L y se
deslizan en el lumen del tubo de polietileno. Suavemente se
introduce tejido de la vena desde la cánula hacia las agujas. Se
separan las agujas y la aguja inferior se une con un hilo a una
barra de vidrio estacionaria y la aguja superior se une con un hilo
a un transductor de fuerza (Statham UC-3).
Se montan los tejidos en baños de órganos que
contienen 10 ml de solución de Kreb modificada. Las soluciones del
baño de tejidos se mantienen a 37ºC y se airean con 95% de O_{2} y
5% de CO_{2}. Se aplica al tejido de la vena una fuerza inicial
óptima en reposo de 4 gramos. Las contracciones isométricas se
registran como cambios en gramos de fuerza en un Beckman Dynograph
con transductores Statham UC-3 y acoplamientos
accesorios de microescala. Se deja que los tejidos se equilibren de
1 a 2 horas antes de la exposición al compuesto bajo análisis. Se
añade 67 mM KCl al baño y se registra la contracción máxima. Se lava
el baño, se deja que el tejido se vuelva a equilibrar bajo una
fuerza de 4 gramos, se añade el compuesto bajo análisis y se
registra la fuerza de contracción. Se añade más compuesto para
alcanzar la siguiente concentración en un intervalo de
concentraciones de compuesto para generar curvas acumulativas de
concentración de agonista-respuesta para cada
compuesto bajo análisis. Los tejidos se pueden utilizar para generar
hasta dos curvas de concentración de
agonista-respuesta. Se calcula la EC_{50} media y
la respuesta máxima al compuesto, cuyo máximo se expresa como un
porcentaje de la contracción máxima para el tejido, en respuesta a
67 mM KCl administrado inicialmente a cada tejido.
Con este ensayo de vasoconstricción se pueden
medir dos parámetros importantes, la contracción de la vena safena
(EC_{50}) y la contracción máxima como un porcentaje de la
respuesta máxima a KCl (%_{max} KCl). La contracción de la vena
safena (EC_{50}) es una medida de la dosis requerida para contraer
el tejido hasta el 50% de la respuesta máxima que el compuesto
específico es capaz de mediar. La respuesta máxima que la vena
safena es capaz de presentar se mide después de la administración de
una concentración alta (67 mM) de KCl. El %_{max} de contracción
por KCl es la relación de la respuesta máxima que el compuesto
específico es capaz de mediar dividido por la respuesta máxima que
el tejido puede producir bajo la estimulación con KCl. Para los
propósitos de esta aplicación, se puede considerar que un compuesto
no tiene actividad vasoconstrictora significativa si produce una
contracción máxima menor o igual al 5% de la contracción producida
por el control positivo, 67 mM KCl, a una concentración de
compuesto de hasta 100 \muM, cuando se analiza esencialmente como
se ha descrito anteriormente.
La actividad vasoconstrictora de los compuestos
representativos de la presente invención se ha analizado en un
ensayo de vena safena de conejo, esencialmente como el descrito
anteriormente, y se ha encontrado que no son significativamente
vasoconstrictores. Todos los compuestos de la presente invención que
se han analizado tienen un %_{max} KCl menor o igual al 10%. Esto
contrasta en gran medida con los compuestos para el tratamiento de
la migraña, anteriores en la técnica, dirigidos hacia el modelo de
vasoconstricción neural para el tratamiento de la migraña, los
cuales se seleccionaban en base a su fuerte actividad
vasoconstrictora, como por ejemplo, el sumatriptán que tiene una
EC_{50} de 0,66 mM y un %_{max} KCl de 64,20 cuando se analiza
esencialmente como se ha descrito
anteriormente.
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son
relativamente selectivos para el receptor
5-HT_{1F}, particularmente en comparación con
otros subtipos de receptor 5-HT, específicamente
otros receptores de la subclase 5-HT_{1}, como
por ejemplo, pero sin limitación, los subtipos del receptor
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B},
5-HT_{1D} y 5-HT_{1E}. La
afinidad por estos otros subtipos de receptores se puede determinar
fácilmente mediante una ligera modificación de los ensayos de unión
radioligando-receptor, descritos anteriormente,
utilizando células transfectadas con el subtipo de receptor deseado
en lugar de células transfectadas con el subtipo de receptor
5-HT_{1F}. Las afinidades de unión de los
compuestos representativos de la presente invención se determinaron
mediante dichos ensayos y se encontró que éstos eran selectivos
para el receptor 5-HT_{1F}; esto es, la afinidad
de los compuestos por el receptor 5-HT_{1F} en
conjunto era superior que por otros subtipos de receptores, en
particular que por los subtipos de los receptores
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
La especificidad de los compuestos de la
presente invención para la inhibición de la extravasación dural de
proteínas, mediada por 5-HT_{1F}, frente a la
actividad vasoconstrictora se puede expresar con un Índice de
Especificidad, que es la relación de la vasoconstricción respecto de
la eficiencia en la inhibición de la extravasación dural de
proteínas:
proteínas:
Índice de
especificidad = \frac{EC_{50} \ de \ Vasoconstricción \ corregida \
(M)}{ID_{50} \ de \ extravasación \
(mMol/kg)}
La vasoconstricción corregida tiene en
consideración la concentración máxima respecto al KCl para cada
compuesto individual, y se define como el valor de EC_{50} de
vasoconstricción dividido por el %_{max} KCl.
Por ejemplo, el sumatriptán tiene una EC_{50}
de vasoconstricción corregida de 1,03 x 10^{-8} M (0,66 mM
EC_{50} \div 64,20 %_{max} KCl) y una ID_{50} de inhibición
de extravasación de 2,6 x 10^{-8} mMol/kg, dando un Índice de
Especificidad
de 0,40.
de 0,40.
Así el procedimiento para determinar el Índice
de Especificidad de cualquier compuesto dado es como sigue:
- 1.
- Medida de la afinidad del compuesto por el receptor 5-HT_{1F} utilizando el procedimiento de unión de ligando radiactivo descrito anteriormente;
- 2.
- Una vez que se ha establecido la afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, determinar si el compuesto es un agonista, un agonista parcial o un antagonista del receptor 5-HT_{1F} por su respuesta en el ensayo de cAMP descrito anteriormente;
- 3.
- Si se muestra que el compuesto es un agonista o un agonista parcial con una E_{max} de, al menos, aproximadamente el 50%, medir la eficacia del compuesto en la inhibición de la extravasación dural de proteínas y en la contracción de la vena safena, utilizando los ensayos descritos anteriormente, y
- 4.
- Calcular el Índice de Especificidad como se mostró anteriormente.
Aunque los compuestos con un Índice de
Especificidad mayor de 1 son útiles para los procedimientos y usos
de la presente invención, se prefieren valores superiores del Índice
de Especificidad. Un Índice de Especificidad superior indica mayor
especificidad por la eficacia en la inhibición de la extravasación
dural de proteínas, sobre la vasoconstricción. Así, los compuestos
preferidos tienen un Índice de Especificidad mayor o igual a 10 (al
menos 10), preferentemente mayor o igual a 100 (al menos 100). Los
compuestos más preferidos tienen un Índice de Especificidad mayor o
igual a 1000 (al menos 1000), y los compuestos todavía más
preferidos tienen Índices de Especificidad mayores o iguales a 5000
(al menos 5000).
El tipo de composición farmacéutica usada para
la administración de los compuestos utilizados en los procedimientos
de la presente invención, puede estar dictado por los compuestos
particulares seleccionados, por el tipo de perfil farmacocinético
deseado de la ruta de administración, y por el estado del
paciente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral, sublingual, nasal o inyectable, se preparan
de forma muy conocida en la técnica farmacéutica y comprenden, al
menos, un compuesto activo. Ver, por ejemplo, "REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)".
En general, una composición farmacéutica de la
presente invención incluye un ingrediente activo (un compuesto de
fórmula I) y se mezcla generalmente con un excipiente, se diluye por
un excipiente o se encierra en un portador que puede estar en la
forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el
excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido,
un semi-sólido o líquido, que actúa como vehículo,
portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones
farmacéuticas pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo,
hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina
blandas y duras, geles, supositorios, soluciones inyectables
estériles, y polvos envasados de forma estéril.
Para la preparación de una composición
farmacéutica puede ser necesario moler el compuesto activo, para
proporcionar el tamaño de partícula apropiado, antes de su
combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es
sustancialmente insoluble, generalmente se muele hasta un tamaño de
partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es
sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta
normalmente mediante triturado para obtener una distribución
sustancialmente uniforme en la composición farmacéutica, por
ejemplo, aproximadamente malla 40. En una forma de realización de
la presente invención, el tamaño de partícula está en el intervalo
entre aproximadamente 0,1 \mum y aproximadamente 100 \mum.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las composiciones
farmacéuticas pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes
tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes
humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes
conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes
edulcorantes y agentes aromatizantes. Los compuestos de la invención
se pueden formular de forma que proporcionen una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo, después de la
administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos
conocidos en la técnica.
Aunque es posible administrar un compuesto,
utilizado en los procedimientos de esta invención, directamente
sin ninguna formulación, los compuestos se administran generalmente
en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un
excipiente farmacéuticamente aceptable y, al menos, un ingrediente
activo. Estas formulaciones se pueden administrar por una variedad
de rutas que incluyen oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica,
subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los
compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son
efectivos tanto en composiciones inyectables como orales.
Con el fin de realizar una administración
transdérmica, se necesita un dispositivo de liberación transdérmico
("parche"), Estos parches transdérmicos se pueden utilizar para
proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto de
la presente invención en cantidades controladas. La construcción y
el uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes
farmacéuticos es muy conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la
Patente de EE.UU. No. 5.023.252. Estos parches se pueden construir
para la liberación continua, en pulsos o según se demande, de
agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa
o bien indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente
la colocación de un catéter de liberación de fármaco en el sistema
ventricular del huésped para eludir la barrera
hemato-encefálica. Uno de estos sistemas de
liberación implantables, utilizado para el transporte de factores
biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se
describe en la Patente de EE.UU. No. 5.011.472, que se incorpora
aquí como referencia. La liberación de fármacos hidrófilos se puede
aumentar mediante la infusión intra-arterial de
soluciones hipertónicas, que puedan abrir transitoriamente la
barrera hemato-encefálica.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende, al menos, un compuesto como el descrito anteriormente en
una composición farmacéutica adaptada para la administración bucal
y/o sublingual, o nasal. Esta forma de realización permite la
administración de un compuesto activo de una forma que evita las
complicaciones gástricas, tales como un metabolismo de primer paso
por el sistema gástrico y/o a través del hígado. Esta ruta de
administración puede reducir también los tiempos de adsorción,
proporcionando un comienzo más rápido del beneficio terapéutico. Los
compuestos de la presente invención pueden proporcionar perfiles
particularmente favorables de solubilidad para facilitar
composiciones farmacéuticas sublinguales/bucales. Tales
composiciones farmacéuticas típicamente requieren concentraciones
relativamente altas de ingredientes activos para liberar cantidades
suficientes de ingredientes activos en el área limitada de la
superficie de la mucosa sublingual/bucal, para las duraciones
relativamente cortas en que la composición farmacéutica está en
contacto con el área de superficie, para permitir la absorción del
ingrediente activo. Así, la muy alta actividad de los compuestos de
la presente invención facilita su disponibilidad para las
composiciones farmacéuticas sublinguales/bucales.
Un compuesto de fórmula I se formula
preferentemente en una forma de unidad de dosificación, conteniendo
cada dosificación de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100
mg, más usualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg,
del ingrediente activo. El término "forma de unidad de
dosificación" se refiere a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y
otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son
generalmente efectivos en un amplio intervalo de dosificación. Como
ejemplo, las dosificaciones por día están normalmente en el
intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de
peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, es
especialmente preferido el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 15 mg/kg/día, en una o en varias dosis. Sin embargo,
se entenderá que la cantidad de compuesto administrado realmente
será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias
relevantes, que incluyen la afección que se va a tratar, la ruta de
administración elegida, el compuesto o compuestos reales
administrados, la edad, peso y respuesta del paciente individual, y
la gravedad de los síntomas del paciente, y por tanto los
intervalos de dosificación anteriores no pretender limitar el ámbito
de la invención de ninguna forma. En algunos casos, puede ser más
que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en
otros casos se pueden emplear dosificaciones todavía mayores sin
causar ningún efecto lateral perjudicial, siempre que tales dosis
mayores se dividan primero en varias dosis menores para su
administración a lo largo del día.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición de ácido del
mismo farmacéuticamente aceptable, en el
que;
X es -C(R^{4})= o -N=;
Ar es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o
heterociclo sustituido; R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno, flúor o metilo;
cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es
hidrógeno, flúor o metilo, siempre que no más de uno de R^{3} y
R^{4} pueda ser distinto de hidrógeno; y
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, en
el que Ar es fenilo o fenilo sustituido.
3. El compuesto según la Reivindicación 2 en el
que Ar es fenilo sustituido y en el que el grupo fenilo está
sustituido con de uno a tres sustituyentes halo; o
está sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano y nitro, en el que cada
sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido
adicionalmente, independientemente, con de uno a cinco grupos halo,
cada uno de ellos seleccionado independientemente entre flúor y
cloro.
4. El compuesto según la Reivindicación 2, en
el que Ar es fenilo sustituido y en el que el grupo fenilo está
sustituido con de uno a tres grupos halo.
5. El compuesto según la Reivindicación 1, en el
que Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido, en el que el
heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por furanilo,
tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, N-metilpirrolilo,
pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, e indolilo;
y
en el que se considera que heterociclo
sustituido significa que el resto cíclico está sustituido con de uno
a tres sustituyentes halo; o sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, ciano y nitro, en el que cada
sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido
adicionalmente, independientemente, con de uno a cinco grupos halo,
cada uno de ellos seleccionado independientemente entre flúor y
cloro.
6. El compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} es
hidrógeno.
7. El compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-6, en el que R^{1} y R^{2}
son metilo.
8. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones
1-7 y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticos.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-7, para su uso como producto
farmacéutico.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento
o prevención de la migraña en un mamífero.
11. Un compuesto según la Reivindicación 10, en
el que el mamífero es un ser humano.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la migraña en un
mamífero.
13. El uso según la Reivindicación 12 en el que
el mamífero es un humano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53046303P | 2003-12-17 | 2003-12-17 | |
| US530463P | 2003-12-17 |
Publications (1)
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