ES2286444T3 - Derivados de n-fenil(piperidin-2-il)metilbenzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto, en forma de isómero óptico para (1R, 2R) o (1S, 2S) o en forma de diastereoisómero treo, que responde a la fórmula general (I) en la que A representa R1 bien un grupo de fórmula general N-R1 en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo (C1-C7) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor, o bien un grupo cicloalquilo (C4-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C7)-alquilo (C1-C3), o bien un grupo fenil-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi o metoxi, o bien un grupo alquenilo (C2-C4), o bien un grupo alquinilo (C2-C4), o bien un grupo de fórmula general N+(O-)R1 en la que R1 es tal como se definió anteriormente, o bien todavía un grupo de fórmula general N+(R'')R1 en la que R'' representa un grupo alquilo (C1-C7) lineal o ramificado y R1 es tal como se definió anteriormente, X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4, R2 representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino de fórmula general NR3R4 en la que R3 y R4 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), o forman con el átomo de nitrógeno que les lleva un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina, o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo o un grupo tales como los definidos por el símbolo X anteriormente. en estado de base libre o de sal de adición a un ácido.
Description
Derivados de
N-fenil(piperidin-2-il)metilbenzamida,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A
representa
- \quad
- R_{1} bien un grupo de fórmula general N-R_{1} en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo (C_{1-}-C_{7}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor, o bien un grupo cicloalquilo (C_{4}-C_{7}), o bien un grupo cicloalquil(C_{3-}C_{7})-alquilo (C_{1-}C_{3}), o bien un grupo fenil-alquilo (C_{1-}C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi o metoxi, o bien un grupo alquenilo (C_{2-}C_{4}), o bien un grupo alquinilo (C_{2-}C_{4}),
- \quad
- o bien un grupo de fórmula general N^{+}(O^{-})R_{1} en la que R_{1} es tal como se definió anteriormente,
- \quad
- o bien todavía un grupo de fórmula general N^{+}(R')R_{1} en la que R' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado y R_{1} es tal como se definió anteriormente,
- \quad
- X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- R_{2} representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino de fórmula general NR_{3}R_{4} en la que R_{3} y R_{4} representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o forman con el átomo de nitrógeno que les lleva un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina, o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo o un grupo tales como los definidos por el símbolo X anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir en forma de racemato treo (1R,2R;
1S,2S) o en forma de enantiómeros
(1R,2R) o (1S,2S); pueden existir en el
estado de bases libres o de sales de adición a ácidos.
Compuestos de estructura análoga a la de los
compuestos de la invención se describen en la patente
US- -5254569 como analgésicos, diuréticos,
anticonvulsionantes, anestésicos, sedantes, cerebroprotectores, por
un mecanismo de acción sobre los receptores opioides. Otros
compuestos de estructura análoga se describen en la solicitud de
patente EP- -0499995 como antagonistas
5-HT_{3} útiles en el tratamiento de trastornos
psicóticos, de enfermedades neurológicas, síntomas gástricos,
náuseas y vómitos. El propio documento WO 01/81308 describe
compuestos inhibidores del transporte de glicina que son útiles en
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Los compuestos de la invención presentan una
actividad específica como inhibidores específicos de los
transportadores de la glicina glyt1 y/o glyt2.
Los compuestos preferidos como inhibidores del
transportador glyt1 son de configuración (1S,2S) con
R_{2} que representa uno o varios átomos de halógenos o grupos
trifluorometilo, mientras que los compuestos preferidos como
inhibidores del transportador glyt2 tienen la configuración
(1R,2R) con R_{2} que representa un átomo de
halógeno y un grupo amino de fórmula general NR_{3}R_{4}.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
A representa un grupo de fórmula general N-R1, en la
que R_{1} es distinto de un átomo de hidrógeno que pueden
prepararse por un procedimiento ilustrado por el esquema 1
siguiente.
\newpage
Esquema
1
Se efectúa un acoplamiento de una diamina de
fórmula general (II), en la que R_{1} y X son tal como se
definieron anteriormente (con R_{1} distinto de un átomo de
hidrógeno) con un ácido activado o un cloruro de ácido de fórmula
general (III) en la que Y representa un grupo nucleófugo, tal como
un átomo de halógeno y R_{2} es tal como se definió
anteriormente, utilizando los métodos conocidos por el experto en la
técnica.
La diamina de fórmula general (II) puede
prepararse por un procedimiento ilustrado por el siguiente esquema
2.
Esquema
2
Se hace reaccionar la amida de Weinreb de
fórmula (IV) con el derivado de fenil-litio de
fórmula general (V), en la que X es tal como se definió
anteriormente, en un disolvente de tipo éter como el éter dietílico,
entre - -30ºC y la temperatura ambiente; se obtiene una
cetona de fórmula general (VI) que se reduce a alcohol de
configuración treo de fórmula general (VII) con un agente reductor
tal como K-Selectride® o
L-Selectride®
(tri-sec-butil-borohidruro
de potasio o de litio), en un disolvente de tipo éter tal como
tetrahidrofurano, entre -78ºC y la temperatura ambiente. El
carbamato de fórmula general (VII) después puede reducirse a
continuación al N-metilaminoalcohol treo de fórmula general
(VIII) mediante un hidruro mixto tal como el hidruro doble de litio
y aluminio, en un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano,
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. A
continuación se transforma el alcohol treo de fórmula general (VIII)
en el intermedio treo de fórmula general (II) en la que R_{1}
representa un grupo metilo, en dos etapas: en primer lugar, se
transforma la función alcohol en el grupo nucleófugo, por ejemplo,
un grupo metansulfonato, mediante el cloruro de metilsulfonilo, en
un disolvente clorado como el diclorometano, y en presencia de una
base como la trietilamina, entre 0ºC y la temperatura ambiente, y
luego se hace reaccionar el grupo nucleófugo con amoniaco licuado a
-50ºC, en un alcohol como etanol, en un medio cerrado tal como un
autoclave, entre -50ºC y la temperatura ambiente.
Se puede igualmente desproteger el carbamato de
fórmula general (VII) mediante una base fuerte tal como la potasa
acuosa, en un alcohol tal como metanol, para obtener el aminoalcohol
treo de fórmula general (IX), proceder a continuación a una
N-alquilación mediante un derivado halogenado de fórmula
R_{1}Z, en la que R_{1} es tal como se definió anteriormente,
pero diferente de un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de
halógeno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en
un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida,
entre la temperatura ambiente y 100ºC. Se trata a continuación el
alcohol de fórmula general (X) así obtenido de la misma forma
descrita para el alcohol de fórmula general (VIII).
Puede utilizarse otra variante del
procedimiento, ilustrada por el esquema 3 que sigue, en el caso en
el que R_{1} representa un grupo metilo y X representa un átomo
de hidrógeno.
Se cuaterniza la piridinoxima de fórmula (XI),
por ejemplo mediante el trifluorometansulfonato de metilo, en un
disolvente de tipo éter tal como éter dietílico a temperatura
ambiente. Se somete a continuación la sal de piridinio obtenida de
este modo, de fórmula (XII) a una hidrogenación en atmósfera de
hidrógeno, en presencia de un
Esquema
3
catalizador tal como el óxido de
platino, en una mezcla de alcohol y de ácido acuoso tal como el
etanol y el ácido clorhídrico 1 N. Se obtiene la diamina de fórmula
general (II) en la que R_{1} representa un grupo metilo y X
representa un átomo de hidrógeno en forma de una mezcla de dos
diastereoisómeros treo/eritro 9/1. Se puede salificar, por ejemplo
con ácido oxálico, a continuación purificarla por recristalización
del oxalato formado en una mezcla de alcohol y de un disolvente de
tipo éter tal como metanol y éter dietílico para obtener el
diastereoisómero treo (1R,2R; 1S,2S)
puro.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
A representa un grupo de fórmula general N-R1, en la
que R_{1} representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse por
un procedimiento ilustrado por el esquema 4 siguiente.
Esquema
4
A partir de la amina de fórmula general (XIII),
en la que X es tal como se definió anteriormente, se efectúa un
acoplamiento con un ácido activado o un cloruro de ácido, tal como
se describió anteriormente, de fórmula general (III), según los
métodos conocidos por el experto en la materia, para obtener el
compuesto de fórmula general (XIV). Por último se efectúa una
hidrogenación de este último, por ejemplo mediante el hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como el platino al 5% sobre carbono,
en un disolvente ácido tal como el ácido acético glacial, para
obtener finalmente un compuesto de fórmula general (I) en la que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
Otro método consiste, según el esquema 2, en
utilizar un compuesto de fórmula general (I) en la que R_{1}
representa bien un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, y en
desproteger el nitrógeno del ciclo piperidina, por ejemplo por un
agente oxidante o por un ácido de Lewis tal como el tribromuro de
boro, o por hidrogenólisis, ya sea un grupo alquenilo, con
preferencia un grupo alilo, seguido de una desprotección por un
complejo de Pd^{0}, para obtener un compuesto de fórmula general
(I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
A representa un grupo de fórmula general
N^{+}(O^{-})R_{1} pueden prepararse a partir de
los compuestos de fórmula general (I) en la que A representa un
grupo de fórmula general N-R_{1}, en la que
R_{1} es tal como se describió anteriormente, por reacción con un
agente oxidante, por ejemplo el ácido
3-cloroperbenzoico, en un disolvente clorado tal
como el diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
ambiente.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que
A representa un grupo de fórmula general N^{+}(R')R_{1},
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (I) en
la que A representa un grupo de fórmula general
N-R_{1}, por reacción con un halogenuro de alquilo
de fórmula general R'-Z, en la que R' es tal como
se definió anteriormente y Z representa un átomo de halógeno, en un
disolvente polar tal como el acetonitrilo, a una temperatura
comprendida entre la del ambiente y 100ºC.
Además, los compuestos quirales de fórmula
general (I) correspondientes a los enantiómeros (1R,
2R) o (1S, 2S) del diastereoisómero treo
pueden obtenerse igualmente por separación de los compuestos
racémicos por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) sobre
columna quiral, o por desdoblamiento de la amina racémica de
fórmula general (II) por utilización de un ácido quiral, tal como
ácido tartárico, ácido alcanforsulfónico, ácido dibenzoiltartárico,
N-acetil-leucina, por recristalización
fraccionada y preferencial de una sal diastereoisomérica en un
disolvente de tipo alcohol, o bien por síntesis enantioselectiva
según el esquema 2 con utilización de una amida de Weinreb quiral
de fórmula (IV).
La amida de Weinreb de fórmula (IV) racémica o
quiral, se puede preparar según un método análogo al descrito en
Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979- -988 y
J. Med. Chem., 41, (1998), 591- -601. El
compuesto fenil-litiado de fórmula general (V), en
la que X representa un átomo de hidrógeno, está disponible en el
comercio. Sus derivados sustituidos pueden prepararse según un
método análogo al descrito en Tetra. Lett., 57, 33,
(1996), 5905-5908. El éter de piridilcetoxima de
fórmula (XI) puede prepararse según un método análogo al descrito
en la solicitud de patente EP-0366006. La amina de
fórmula general (IX) en la que X representa un átomo de hidrógeno
puede prepararse en serie quiral según un método descrito en la
patente US- -2928835. Por último, la amina de fórmula general
(XIII) puede preparase según un método análogo al descrito en
Chem. Farm. Bull., 32, 12, (1984), 4893- -4906 y
Synthesis, (1976), 593- -595.
Los ácidos y cloruros de ácidos de fórmula
general (III) están disponibles en el comercio, salvo en el caso
del ácido
4-amino-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico.
Se puede preparar este último por cloración del ácido
4-amino-5-trifluorometilbenzoico
con el cloruro de sulfurilo en un disolvente clorado tal como el
cloroformo, según un método análogo al descrito en Arzneim.
Forsch., 34, 11a, (1984), 1668-1679.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis
elementales, los espectros IR y de RMN y la HPLC en columna quiral
confirman las estructuras y las purezas enantioméricas de los
compuestos obtenidos.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna de la
tabla dada más adelante.
En las denominaciones de los compuestos, el
guión "-" forma parte de la palabra, y el guión "_" no
sirve más que para el corte al final de la línea; debe suprimirse
en ausencia de corte y no debe reemplazarse ni por un guión normal
ni por un espacio.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
33)
En un matraz de 250 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 8,0 g (29,4 mmoles) de
2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 100 ml de éter dietílico
anhidro, se enfría el medio a -25ºC, se añaden, gota a gota, 16 ml
(29,4 mmoles) de una disolución 1,8 M de fenil-litio
en una mezcla 70/30 de ciclohexano y éter dietílico y se mantiene la
agitación durante 2 h.
Después de la hidrólisis con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio se separa la fase acuosa, se la extrae
con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se la filtra y se concentra el filtrado a presión reducida y
se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano.
Se obtienen 2 g de sólido blanco.
En un matraz de 250 ml, en atmósfera de argón,
se introducen 2,0 g (6,9 mmoles) de
2-benzoil)-piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 30 ml de éter dietílico
anhidro, se enfría la solución a -78ºC, se añaden gota a gota 20,7
ml (20,7 mmoles) de una solución 1 M de
tri-sec-butilborohidruro de litio en
éter dietílico y se mantiene la agitación durante 3 h.
Se hidroliza la mezcla con 16 ml de agua y 16 ml
de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35%, y se deja
que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente agitando durante 2
h.
Se diluye con agua y acetato de etilo, se separa
la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Después del lavado
de las fases orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de sodio y
evaporación del disolvente a presión reducida, se purifica el
residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 2,0 g de producto aceitoso.
En un matraz de 250 ml se pone una solución de
2,0 g (6,9 mmoles) de
treo-[hidroxi(fenil)metil]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 40 ml de metanol, se añade
una solución acuosa de potasa preparada a partir de 2 g de potasa en
lentejas y 20 ml de agua, y la mezcla se calienta a reflujo durante
2 h.
Se enfría la mezcla, se evapora el disolvente a
presión reducida, se añade agua y se extrae la mezcla varias veces
con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas
reunidas, secado sobre sulfato de magnesio, filtración y
evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene 1 g de
sólido blanco.
Punto de fusión: 172-174ºC.
En un matraz esférico de 100 ml se coloca una
solución de 1 g (5,2 mmoles) de
treo-fenil(piperidin-2-il)metanol
en 30 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se añaden 0,39 ml
(5,2 mmoles) de bromoetano y 0,8 g (5,8 mmoles) de carbonato de
potasio, y se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h.
Se enfría a temperatura ambiente, se hidroliza
mediante adición de agua y se extrae varias veces con acetato de
etilo. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas con agua,
y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, del
secado sobre sulfato de magnesio, de la filtración y de la
evaporación del disolvente a presión reducida, se purifica el
residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0,8 g de
compuesto aceitoso.
En un matraz de 100 ml, en atmósfera de argón,
se introducen 0,8 g (3,65 mmoles) de
treo-(1-etilpiperidin-2-il)fenilmetanol
y 0,48 ml (3,65 mmoles) de trietilamina en 20 ml de diclorometano
anhidro, se enfría el medio a 0ºC, se añaden 0,28 ml (3,63 mmoles)
de cloruro de metansulfonilo y se deja volver la mezcla lentamente a
temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a baja presión.
En un autoclave provisto de agitación magnética
y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado y se añade el
metansulfonato preparado previamente en 10 ml de etanol absoluto, se
cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h.
Se trasvasa la mezcla a un matraz esférico, se
concentra a presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol.
Se obtienen 0,3 g de compuesto aceitoso que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
En un matraz esférico de 50 ml se introducen
sucesivamente 0,3 g (1,37 mmoles) de ácido
2-cloro-3-trifluorometilbenzoico,
0,26g (1,37 mmoles) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
y 0,19 g (1,37 mmoles)de hidroxibenzotriazol en solución en
10 ml de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 min.
Se añaden 0,3 g (1,37 mmoles) de
treo-(1-etil-piperidin-2-il)fenilmetilamina
en solución en algunos ml de diclorometano y se continúa la
agitación durante 5 h.
Se hidroliza la mezcla con agua, se extrae
varias veces con diclorometano. Después del lavado de las fases
orgánicas con agua; luego con una disolución acuosa de sosa 1 N, del
secado sobre sulfato de magnesio, de la filtración y de la
evaporación del disolvente a presión reducida, se purifica el
residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
una mezcla de diclorometano y de metanol.
Se obtienen 0,25 g de producto aceitoso.
Se disuelve este último en algunos ml de
propan-2-ol, se añaden 5,9 ml de una
solución 0,1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol, y se concentra la
mezcla a presión reducida a fin de reducir el volumen del
disolvente. Después de trituración se aíslan finalmente 0,15 g de
hidrocloruro en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 230-232ºC.
(Compuesto nº
18)
En un matraz de 500 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 11,8 g (43,3 mmoles) de
(2S)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 100 ml de éter dietílico
anhidro, se enfría el medio a -23ºC, se añade gota a gota 21,6 ml
(43,2 mmoles) de una disolución 1,8 M de fenil-litio
en una mezcla 70/30 de ciclohexano y éter dietílico y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la hidrólisis
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se separa
la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre columna
de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de
ciclohexano.
Se obtienen 4,55 g de producto sólido.
Punto de fusión: 123-125ºC.
[\alpha]_{D}^{25}= -25,4º (c=2,22;
CH_{2}Cl_{2}) ee=97,2%.
En un matraz esférico de 500 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 4,68 g (16,2 mmoles) de
(2S)-2-benzoilpiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 170 ml de tetrahidrofurano
anhidro, se enfría la disolución a -78ºC, se le añaden, gota a
gota, 48,5 ml (48,5 mmoles) de una disolución 1 M de
L-Selectride® (tri-sec-butilborohidruro de
litio) en tetrahidrofurano, y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 5 h.
Se hidroliza en frío lentamente con 34 ml de
agua y 34 ml de una disolución acuosa al 35% de peróxido de
hidrógeno, y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente
agitándola durante 2 h.
Se diluye con agua y acetato de etilo, se separa
la fase acuosa, se extrae con acetato de etilo, se separa la fase
acuosa y se extrae con acetato de etilo. Después de lavado de las
fases orgánicas combinadas, del secado sobre sulfato sódico, de la
filtración y evaporación, se purifica el residuo por cromatografía
en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo y ciclohexano.
Se obtienen 4,49 mg de un aceite amarillo
pálido.
[\alpha]_{D}^{25}= +63,75º (c=0,8;
CH_{2}Cl_{2}) ee=97,8%.
En un matraz de dos bocas de 200 ml, en
atmósfera de nitrógeno, se introducen 2,96 g (78,1 mmoles) de
hidruro doble de litio y aluminio en 50 ml de tetrahidrofurano
anhidro, se calienta la mezcla a reflujo, se le añaden 4,49 g (15,4
mmoles) de una disolución de
(1S)-2-[(-2S)-hidroxi(fenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en 35 ml de tetrahidrofurano y
se mantiene la mezcla a reflujo durante 3,5 h.
Se enfría, se hidroliza lentamente con una
disolución 0,1 M de tartrato doble de potasio y de sodio, y se deja
la mezcla en agitación durante una noche.
Se filtra y se aclara el precipitado con
tetrahidrofurano, después el filtrado se concentra a presión
reducida.
Se obtienen 2,95 g de un producto aceitoso
incoloro.
En un matraz esférico de 250 ml, en atmósfera de
nitrógeno, se introducen 2,95 g (14,4 mmoles) de
(1S)-[(2S)-(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetanol
y 2 ml (14,4 mmoles) de trietilamina en 70 ml de diclorometano
anhidro, se enfría el medio a 0ºC, se añaden 1,1 ml (14,4 mmoles)
de cloruro de metansulfonilo, se deja volver la mezcla lentamente a
temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a presión
reducida.
En un autoclave provisto de agitación magnética
y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se añade una
solución del metansulfonato bruto preparado previamente en solución
en 30 ml de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene
la agitación durante 48 h.
Se transvasa lea mezcla a un matraz esférico y
se aísla la amina en forma de producto aceitoso que se utiliza tal
cual en la etapa siguiente.
Utilizando el modo operatorio descrito en el
punto 1.6, a partir de 1 g (4,9 mmoles) de ácido
2-cloro-3-trifluorometilbenzoico,
0,9 g (4,9 mmoles) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,66 g (4,6 mmoles) de
1-hidroxibenzo-triazol y 1 g (4,9
mmoles) de
(1S)-[(2S)-(1-metilpiperidin-2-il)]fenilmetanamina,
se obtienen, después de la purificación por cromatografía en
columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
de metanol, 0,45 g de producto en forma de base.
Se disuelve este último en algunos ml de
propan-2-ol, se añaden 10,9 ml de
una solución 1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol y se concentra la mezcla
a presión reducida a fin de reducir el volumen del disolvente.
Tras la trituración se aíslan finalmente 0,37 g
de hidrocloruro en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 230-232ºC.
[\alpha]_{D}^{25}= +70,3º (c=0,825;
CH_{3}OH) ee>99%.
(Compuesto nº
24)
A una suspensión de 35 g (120 mmoles) de
fenil(piridin-2-il)metanona
O-benciloxima en 200 ml de éter dietílico se
añaden, gota a gota y a 0ºC, 17,4 ml (120 mmoles) de
trifluorometansulfonato de metilo y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Se recoge el precipitado formado
por filtración y se seca a presión reducida.
Se obtienen 49 g de producto que se utiliza tal
cual en la etapa siguiente.
En un reactor de Parr se colocan 14,8 g (31,89
mmoles) de trifluorometansulfonato de
2-(benciloxiiminofenilmetil)- -1-metilpiridinio
y 0,74 g de óxido de platino en 50 ml de etanol y 50 ml de ácido
clorhídrico 1N y se efectúa una hidrogenación durante 5 h.
Se evapora el etanol a presión reducida, se
extrae el residuo con diclorometano, se separa la fase acuosa, y se
añade una disolución de amoniaco y se extrae con diclorometano.
Después del lavado de las fases orgánicas combinadas, del secado
sobre sulfato magnésico, de la filtración y evaporación del
disolvente a presión reducida, se obtienen 6,7 g de producto
aceitoso que comprende 10% de diastereoisómero eritro.
Se prepara el etanodiaoato disolviendo estos 6,7
g de base en metanol, mediante la acción de dos equivalentes de
ácido etanodioico disueltos en el mínimo de metanol.
Se purifica la sal obtenida por recristalización
en una mezcla de metanol y de éter dietílico.
Se aíslan finalmente 4,7 g de etanodioato del
diastéreoisomero treo puro. Punto de fusión:
156-159ºC.
En un matraz esférico de 500 ml se colocan 7,8 g
(40 mmoles) de ácido
4-amino-5-trifluorometilbenzoico
en 80 ml de cloroformo en presencia de 9,97 ml (50 mmoles) de
cloruro de sulfurilo y se agita la mezcla a reflujo durante una
noche.
El disolvente se evapora a presión reducida, se
recoge el residuo del agua y se extrae el amoniaco de la mezcla se
extrae con diclorometano. Se acidifica la fase acuosa, se recoge el
precipitado formado por filtración y se seca a presión reducida.
Se obtienen 9 g de producto.
Punto de fusión: 229-235ºC.
En un matraz esférico de 100 ml se colocan 0,52
g (2,15 mmoles) de ácido
4-amino-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico,
0,37 g (1,96 mmoles) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,26 g (1,96 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol en 5
ml de 1,2-dicloroetano y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 10 min. Se añaden 0,4 g (1,96 mmoles)
de
treo-(1-metil-piperidin-2-il)fenilmetanamina
en solución en 5 ml de 1,2 diclorometano y se deja la mezcla en
agitación durante 12 h.
Se hidroliza con agua, se añade potasa en
lentejas hasta obtener un pH básico, y se extrae la mezcla con
diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra, se evapora el disolvente a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de
metanol.
Se aíslan 0,4 g de compuesto en forma de
base.
Se disuelve este último en algunos ml de
propan-2-ol, se añaden 9,4 ml de una
solución 0,1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se recoge el residuo y se seca a
vacío.
Se obtienen 0,285 g de producto sólido.
Punto de fusión: 270-272ºC.
(Compuesto nº
25)
En un matraz esférico de 4 l se introducen 80 g
(390 mmoles) de
treo-(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetanamina
en solución en 300 ml de metanol y 68 g (390 mmoles) de
N-acetil-D-leucina en
solución en 450 ml de metanol. Se concentra la solución a presión
reducida y se recristaliza el residuo en 1100 ml de
propan-2-ol. Se obtienen 72 g de
sales de
(1R)-[(2R)-(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetanamina.
Se repite tres veces la recristalización y se
obtienen finalmente 15 g de sal de
(1R)-[(2R)-(1-metilpiperidin-2-il]fenilmetanamina.
Punto de fusión: 171, 5ºC.
[\alpha]_{D}^{25}= -11º (c=1;
CH_{3}OH) ee>99%.
Utilizando el modo operativo descrito en el
punto 3.4 anteriormente, a partir de 1,04 g (4,37 mmoles) de ácido
4-amino-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico,
de 0,46 g (3,97 mmoles) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
de 0,53 g (3,97 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y
de 1,5 g (3,97 mmoles) de
(1R)-[(2R)-metilpiperidin-2-il]fenilmetanamina,
se obtienen 1,12 g de producto en forma de base.
Se prepara el hidrocloruro añadiendo 28,2 ml de
una disolución 0,1 N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol a una solución de 1,12
g de base en solución en algunos ml de
propan-2-ol. Se evapora el
disolvente a presión reducida, se recoge el sólido obtenido y se
seca a presión reducida.
Se aíslan finalmente 0,9 g de hidrocloruro en
forma de un sólido blanco. Punto de fusión:
175-185ºC.
[\alpha]_{D}^{25}= +18,4º (c=0,091;
CH_{3}OH) ee=97,8%.
(Compuesto nº
36)
En un matraz esférico de 250 ml, se colocan 1,61
g (7,16 mmoles) de ácido
2-cloro-3-trifluorometanobenzoico,
1,4 g 7,28 mmoles) de hidrocloruro de
1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,218 g (1,79 mmoles) de 4-dimetilaminopirina en
disolución en 60 ml de diclorometano,se agita la mezcla durante 15
min, se añaden 1,1 g (5,97 mmoles) de
fenil(piridin-2-il)metanamina
en disolución en 60 ml de diclorometano y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 h.
Se hidroliza añadiendo agua, se añade una
disolución de sosa acuosa al 35%, se separa la fase orgánica, se
lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora
el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano y de metanol y se aíslan finalmente 1,34 g de
producto en forma de aceite amarillo que cristaliza, y que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
En un reactor de Parr se coloca una disolución
de 4,17 g (10 mmoles) de
2-cloro-N-[fenil(piridin-2-il)metil]-3-trifluorometilbenzamida
en 43 ml de ácido acético glacial, se añade 0,1 g de carbón con
paladio al 5% y se efectúa una hidrogenación a 0,35 Mpa y 50ºC
durante 3 h.
Después de volver a la temperatura ambiente se
elimina el catalizador por filtración, se concentra el filtrado a
presión reducida, se recoge el residuo con el agua y el acetato de
etilo, se añade sosa concentrada y se extrae la mezcla varias veces
con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, después con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida. Se purifica el residuo mediante dos cromatografías
sucesivas en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 100/0
a 95/5 de diclorometano y metanol, para separar el producto de
partida que no ha reaccionado.
Se aíslan 0,8 g del diastereoisómero treo (menos
polar).
Se prepara el hidrocloruro disolviéndole en
algunos ml de propan-2-ol y se
añaden 20 ml de una solución 0,1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol. Se evapora parcialmente
el disolvente a presión reducida, se obtiene un sólido blanco por
trituración, se recoge por filtración y se seca a presión
reducida.
Se obtienen finalmente 0,6 g de
hidrocloruro.
Punto de fusión: 234-235ºC.
(Compuesto nº
37)
En un matraz de dos bocas de 500 ml provisto de
agitación magnética, de circulación de argón y de un refrigerante,
se introducen 8,36 g (3 eq.) de ácido
1,3-dimetilbarbitúrico en solución en 100 ml de
diclorometano anhidro. Se añaden 0,2 g (0,01 eq.) de paladio
tetrakistrifenilfosfina y se calienta el medio de reacción a 35ºC.
Se añade una solución de 7,8 g (19,18 mmoles) de
N-[(S)-[(2-S)-1-alilpiperidin-2-il](fenil)metil]-2-cloro-3-((trifluorometil)benzamida
(obtenido según un modo operatorio análogo al del ejemplo 1), y se
sigue la evolución de la reacción por cromatografía en capa fina.
Se añaden 100 ml de una disolución saturada de bicarbonato sódico,
se decanta y se extrae dos veces con 100 ml de diclorometano, las
fases orgánicas combinadas se lavan con 100 ml de agua y después 100
ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se obtienen 10,15 g de un sólido beige que se
purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano que contiene 0,4% de una disolución de amoniaco al
33%.
Se aíslan 4,8 g de un sólido blanquecino. Se
disuelve este último en 50 ml de
propan-2-ol y se añaden 125 ml de
una solución 0,1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol y se concentra la mezcla
a presión reducida a fin de reducir el volumen del disolvente.
Después de la trituración se aíslan 4,33 g de
hidrocloruro en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 223-225ºC.
[\alpha]_{D}^{25}= +80,7º (c=0,5;
CH_{3}OH) ee>98%.
(Compuestos nº 69 y
70)
En un matraz esférico de 50 ml provisto de
agitación magnética, se introducen 0,54 g (1,3 mmoles) de
treo-2-cloro-N-[(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida
en 20 ml de diclorometano anhidro a 0ºC, se añade una solución de
0,28 g (1,2 eq.) de ácido 3-cloroperbenzoico en 5
ml de diclorometano y se deja volver a temperatura ambiente en
agitación durante 12 h.
Se añaden 30 ml de agua, se decanta y se extrae
la fase acuosa dos veces con 30 ml de diclorometano, se lavan las
fases combinadas con 100 ml de agua y después 100 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de sodio, se eliminan los disolventes a presión reducida y se
purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo
con una mezcla de diclorometano y metanol.90/10 en 40 min.
Se aíslan 0,15 g del primer isómero
N-óxido (Punto de fusión: 100-102ºC) y 0,03 g
del segundo isómero N-óxido
Punto de fusión: 126-128ºC).
(Compuesto nº
71)
En un matraz de dos bocas de 50 ml provisto de
agitación magnética, de una circulación de argón y de un
refrigerante, se introducen 0,15 g (0,36 mmoles) de
2-cloro-N-[(1S)-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]-3-trifluorometilben-
zamida en disolución en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 0,5 ml de yodometano y se calienta a 80ºC durante 2 h.
zamida en disolución en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 0,5 ml de yodometano y se calienta a 80ºC durante 2 h.
Se concentra la mitad del medio de reacción, la
sal de amonio precipita, se filtra y se seca a presión reducida.
Se aíslan 0,17 g de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 121-123ºC.
La tabla 1 que sigue ilustra las estructuras
químicas de algunos compuestos de la invención.
En la columna "A", cC_{3}H_{5} designa
un grupo ciclopropilo. En la columna "CF_{3}" está indicada
la posición del grupo CF_{3} en la fórmula general (I). En la
columna "R_{2}", C_{6}H_{5} designa un grupo fenilo. En
la columna "Sal", "-" designa un compuesto en estado de
base, "HCl", designa un hidrocloruro y "tfa", designa un
trifluoroacetato.
La tabla 2 ilustra las propiedades físicas,
puntos de fusión y poderes rotativos, de algunos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de la invención han sido
sometidos a una serie de ensayos farmacológicos que han puesto en
evidencia su interés como substancias con actividades
terapéuticas.
La captura de [^{14}C]glicina se
estudia en células SK-N-MC (células
neuro-epiteliales humanas) que expresan el
transportador humano glyt1 natural para la medida de la
radioactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto
a ensayar. Las células se cultivan en monocapa durante 48 h en
placas previamente tratadas con fibronectina al 0,02%. El día del
experimento, el medio de cultivo se elimina y las células se lavan
con un tampón Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etansulfónico)
a pH 7,4. Después de 10 min de preincubación a 37ºC en presencia
bien de un tampón (lote testigo), bien del compuesto que se ha de
ensayar a diferentes concentraciones o de 10 mM de glicina
(determinación de la toma inespecífica), se añaden a continuación 10
\muM de [^{14}C]glicina (actividad específica 112
mCi/mmol). Se continúa la incubación durante 10 min a 37C, y la
reacción se interrumpe con 2 lavados con un tampón
Krebs-HEPES a pH 7,4. Se estima entonces la
radiactividad incorporada por las células después de añadir 100
\mul de líquido de centelleo y agitar durante 1 h. El recuento se
realiza con el contador Microbeta Tri-lux. Se
determina la eficacia del compuesto mediante la CI_{50},
concentración del compuesto que disminuye un 50% la captura
específica de la glicina, definida por la diferencia de
radiactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha
recibido la glicina a 10 mM.
Los compuestos de la invención, en este ensayo,
tienen una CI_{50} del orden de 0,0001 a 10 \muM.
Se administran por vía oral dosis crecientes del
compuesto a estudiar (preparación por trituración de la molécula a
probar en un mortero en una disolución de Tween/Methocel a 0,5% en
agua destilada) o intraperitoneal (disolución de la molécula que se
va a ensayar en suero fisiológico o preparación mediante trituración
en un mortero en una disolución de Tween/Methocel al 0,5% en agua,
según la solubilidad de la molécula) en ratones macho OF1 Iffa
Credo de 20 a 25 g el día del experimento. El grupo testigo se trata
con el vehículo. Las dosis en mg/kg, la vía de administración y el
tiempo de tratamiento se determinan en función de la molécula en
estudio.
Después de eutanasia por decapitación de los
animales en un tiempo dado después de la administración, la corteza
cerebral de cada animal se coloca rápidamente en hielo, se pesa y se
conserva a 4ºC o se congela a -80ºC (en los dos casos las muestras
se conservan 1 día como máximo). Cada muestra se homogeneizó en un
tampón Krebs-HEPES a pH 7,4 a razón de 10 ml/g de
tejido. Se incuban 20 \mul de cada homogeneizado durante 10 min. a
temperatura ambiente en presencia de 10 mM de
L-alanina y de tampón. Se determina la captura
inespecífica por adición de glicina 10 mM al grupo testigo. La
reacción se interrumpe por filtración a vacío y la radioactividad
retenida se estima por centelleo sólido por recuento con el
contador Microbeta Tri-lux.
Un inhibidor de la captura de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando
incorporado en cada homogeneizado. La actividad del compuesto se
evalúa por su DE_{50}, dosis que inhibe 50% de la captura de la
[^{14}C]glicina con respecto al grupo testigo.
Los compuestos de la invención más potentes, en
este ensayo, tenían una DE_{50} de 0,1 a 5 mg/kg por vía
intraperitoneal o por vía oral.
Se estudia la captura de la
[^{14}C]glicina por el transportador glyt2 en el
homogeneizado de médula espinal de ratón mediante la medición de la
radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto
que se va a estudiar.
Después de eutanasia de los animales (ratones
macho OF1 Iffa Credo que pesaban 20 a 25 g el día del experimento),
la médula ósea de cada animal se sacó rápidamente, se pesó y se
conservó sobre hielo. Las muestras se homogeneizan en un tampón
Krebs-HEPES (ácido
[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico),
f 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se preincuban 50 \mul de homogeneizado durante
10 min a 25ºC en presencia de tampón Krebs-HEPES, pH
7,4 y del compuesto que se va a estudiar a diferentes
concentraciones, o de glicina 10 mM de para determinar la captura
inespecífica. A continuación, se añade la [^{14}C]glicina
(actividad específica = 112 mCi/mmol) durante 10 min a 25ºC a la
concentración final de 10 \muM. La reacción se interrumpe por
filtración al vacío y la radioactividad se estima por centelleo
sólido por recuento con el contador Microbeta
Tri-lux. Se determina la eficacia del compuesto por
la concentración CI_{50} capaz de disminuir el 50% la captura
específica de glicina, definida por la diferencia de radiactividad
incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido glicina 10
mM.
Los compuestos de la invención, en este ensayo,
tienen una CI_{50} del orden de 0,0001 a 10 \muM.
Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se
administran por vía oral (preparación por trituración del compuesto
que se va a probar en un mortero, en una disolución de
Tween/Methocel al 0,5% en agua destilada) o por vía intraperitoneal
(compuesto que se va a probar disuelto en suero fisiológico, o
triturado en un mortero, en una disolución de Tween/Methocel al
0,5% en agua destilada) en ratones macho OF1 Iffa Credo de 20 a 25
g el día del experimento. El grupo testigo se trata con el vehículo.
Las dosis en mg/kg, la vía de administración, la duración del
tratamiento así como el tiempo de la eutanasia se determinan en
función del compuesto que se va a estudiar.
Tras la eutanasia mediante la decapitación de
los animales en un tiempo dado después de la administración, se
extraen las médulas rápidamente, se pesan y se introducen en frascos
de centelleo de vidrio, se conservan en hielo triturado o se
congelan a -80ºC (en los dos casos, se conservan las muestras 1 día
como máximo). Cada muestra se homogeneiza en un tampón
Krebs-HEPES a pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se incuban 50 \mul de cada homogeneizado durante 10 min a
temperatura ambiente en presencia del tampón.
Se determina la captura inespecífica por adición
de glicina 10 mM al grupo testigo.
La reacción se interrumpe por filtración al
vacío y la radioactividad se estima por centelleo sólido por
recuento con el contador Microbeta Tri-lux.
Un inhibidor de la captura de la
[^{14}C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando
incorporado en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del
compuesto mediante su DE_{50}, dosis eficaz que inhibe un 50% de
la toma de la [^{14}C]glicina con respecto al grupo de
testigo.
Los mejores compuestos de la invención, en este
ensayo, tienen una DE_{50} de 1 a 20 mg/kg por vía intraperitoneal
o por vía oral.
Los resultados de los ensayos efectuados en los
compuestos de la invención de configuración (1S,2S) y
sus racematos treo de configuración
(1R,2R;1S,2S) en la fórmula general (I)
de los cuales R_{2} representa uno o varios átomos de halógenos o
grupos trifluorometilo muestran que son inhibidores del
transportador de la glicina glyt1 presentes en el cerebro, y esto
in vitro y ex vivo.
Estos resultados sugieren que los compuestos de
la invención pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos
del comportamiento asociados a la demencia, de la psicosis, en
particular de la esquizofrenia (forma deficitaria y forma
productiva) y de síntomas extrapiramidales agudos o crónicos
inducidos por las neurolepsias, para el tratamiento de diversas
formas de ansiedad, de ataques de pánico, de fobias, de trastornos
obsesivos compulsivos, para el tratamiento de diferentes formas de
depresión, incluida la depresión psicótica, para el tratamiento de
trastornos debido al abuso o la abstinencia de alcohol, de
trastornos del comportamiento sexual, de trastornos de la toma de
alimento, y para el tratamiento de la migraña.
Los resultados de los ensayos efectuados en los
compuestos de la invención de configuración (1R,2R) y
sus racematos de configuración
(1R,2R;1S,2S) en la fórmula general (I)
de los cuales R_{2} representa a la vez un átomo de halógeno y un
grupo amino NR_{3}R_{4} muestran que son inhibidores del
transportador de la glicina glyt2, se presentan mayoritariamente en
la médula espinal, y esto in vitro y ex vivo.
Estos resultados sugieren que los compuestos de
la invención pueden utilizarse para el tratamiento de contracturas
musculares dolorosas en reumatología y en patología raquídea aguda,
para el tratamiento de contracturas espásticas de origen medular o
cerebral, para el tratamiento sintomático de dolores agudos y
subagudos de intensidad ligera a moderada, para el tratamiento de
dolores intensos y/o crónicos, de dolores neurógenos y algias
rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de
síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o inducidos por
neurolepsias, para el tratamiento de epilepsias generalizadas
primarias y secundarias, parciales de sintomatología simple o
compleja, de formas mixtas y otros síndromes epilépticos como
complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia,
para el tratamiento de apneas del sueño, y para la
neuroprotección.
Por estas razones, la presente invención tiene
también por objeto composiciones farmacéuticas que contienen una
dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, en estado
de base, de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en
mezcla, dado el caso, con excipientes convenientes.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden destinarse, por tanto, a la administración oral,
sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica,
intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal e intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden
ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches
transdérmicos ("patch") y supositorios. Para la administración
tópica se pueden considerar pomadas, lociones y colirios.
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Para preparar comprimidos, se añaden al
principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico, que
puede estar compuesto por diluyentes como, por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o almidón, y por adyuvantes de
formulación, como aglutinantes (polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), agentes fluidificantes, tales
como sílice, lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio. Se
pueden añadir también agentes humectantes o tensioactivos, tales
como laurilsulfato de sodio.
Las técnicas de realización pueden ser la
compresión directa, la granulación en seco, la granulación en húmedo
o la fusión en caliente.
Los comprimidos pueden ser sin revestimiento, en
forma de grageas, por ejemplo, mediante sacarosa, o revestidos con
diversos polímeros u otros materiales apropiados. Pueden concebirse
para permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del
principio activo, gracias a matrices poliméricas o a polímeros
específicos utilizados en el revestimiento.
Para preparar cápsulas, se mezcla el principio
activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación
seca o húmeda, o bien, fusión en caliente), líquidos o
semisólidos.
Las cápsulas pueden ser duras o blandas,
revestidas o no, de manera que tengan una actividad rápida,
prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).
Una composición en forma de jarabe, de elixir o
para la administración en forma de gotas puede contener el
principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente
acalórico, metilparabén o propilparabén como antiséptico, un agente
saborizante y un colorante.
Los polvos y granulados dispersables en agua
pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión o agentes humectantes, con agentes dispersantes, tales
como polivinilpirrolidona, y asimismo con edulcorantes y agentes
correctores del sabor.
Para la administración rectal, se recurre a
supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura
rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones
estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o
humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo,
propilenglicol o butilenglicol.
El principio activo puede formularse asimismo en
forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o
aditivos, o bien, con una matriz polimérica o con una ciclodextrina
(parches transdérmicos, formas de liberación prolongada).
Las composiciones tópicas según la invención
comprenden un medio compatible con la piel. Se pueden presentar
principalmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o
hidroalcohólicas, de geles, de emulsiones agua en aceite o aceite
en agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel, de
microemulsiones, de aerosoles, o también en forma de dispersiones
vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas
formas galénicas se preparan según los métodos habituales de los
campos considerados.
Por último, las composiciones farmacéuticas
según la invención pueden contener, además de un compuesto de
fórmula general (I), otros principios activos que pueden ser útiles
en el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados
anteriormente.
Claims (9)
1. Compuesto, en forma de isómero óptico para
(1R,2R) o (1S,2S) o en forma de diastereoisómero treo,
que responde a la fórmula general (I)
en la que A
representa
- \quad
- R_{1} bien un grupo de fórmula general N-R_{1} en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo (C_{1-}C_{7}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor, o bien un grupo cicloalquilo (C_{4}-C_{7}), o bien un grupo cicloalquil(C_{3-}C_{7})-alquilo (C_{1-}C_{3}), o bien un grupo fenil-alquilo (C_{1-}C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi o metoxi, o bien un grupo alquenilo (C_{2-}C_{4}), o bien un grupo alquinilo (C_{2-}C_{4}),
- \quad
- o bien un grupo de fórmula general N^{+}(O^{-})R_{1} en la que R_{1} es tal como se definió anteriormente,
- \quad
- o bien todavía un grupo de fórmula general N^{+}(R')R_{1} en la que R' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado y R_{1} es tal como se definió anteriormente,
- \quad
- X representa un átomo de hidrógeno o uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- R_{2} representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógenos y los grupos trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino de fórmula general NR_{3}R_{4} en la que R_{3} y R_{4} representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o forman con el átomo de nitrógeno que les lleva un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina, o bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo o un grupo tales como los definidos por el símbolo X anteriormente.
- \quad
- en estado de base libre o de sal de adición a un ácido.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo de fórmula general
N-R_{1} en la que _{1} representa un átomo de
hidrógeno, o bien un grupo alquilo (C_{1-}1C_{7}) lineal o
ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de
flúor, o bien un grupo cicloalquilo
(C_{4}-C_{7}), o bien un grupo
cicloalquil(C_{3-}C_{7})-alquilo
(C_{1-}C_{3}), o bien un grupo fenil-alquilo
(C_{1-}C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
hidroxi o metoxi, o bien un grupo alquenilo (C_{2-}C_{4}), o
bien un grupo alquinilo (C_{2-}C_{4}).
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque presenta la configuración (1S,2S) y
porque R_{2} representa uno o varios átomos de halógenos o grupos
trifluorometilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque presenta la configuración
(1R,2R) y porque R_{2} representa un átomo de
halógeno tet un grupo amino de fórmula general NR_{3}R_{4} tal
como el definido en la reivindica-
ción 1.
ción 1.
5. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se selecciona entre los compuestos
siguientes:
- Hidrocloruro de
treo- -2-cloro-N-[(1-etilpiperidin-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometil-benzamida;
- Hidrocloruro de
2-cloro-N-[(1S)-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]-3-trifluoro-metilbenzamida;
-
2-cloro-N-[(1S)-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida;
- Hidrocloruro de
treo-4-amino-3-cloro-N-[(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetil]-5-trifluorometilbenzamida;
-
treo-4-amino-3-cloro-N-[(1-metilpiperidin-2-il)fenilmetil]-5-trifluorometil-benzamida;
- Hidrocloruro de
4-amino-3-cloro-N-[(R)-[(2R)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]-5-trifluorometilbenzamida;
-
4-amino-3-cloro-N-[(R)-[(2R)-1-metilpiperidin-2-il]fenilmetil]-5-trifluorometil-benzamida;
- Hidrocloruro de
treo- -2-cloro-N-[(-2-fenil(piperidin-2-il)metil]-3-trifluorometil-benzamida;
- Hidrocloruro de
2-cloro-N-(S)-fenil-[(2S)-piperidin-2-il]metil]-3-(trifluorometil)benzamida;
-
2-cloro-N-S)-fenil-[(2S)-piperidin-2-il]metil]-3-(trifluorometil)benzamida;
-
2-cloro-N-[[1-metil-1-óxido-piperidin-2-il](fenil)metil]-3-trifluorometil-benzamida;
- Yoduro de
(2S)-2[(1S)-[(2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino](fenil)-metil]-1,1-dimetilpiperidinio.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se selecciona entre el
2-cloro-N-[(S)-fenil-[(2S)-piperidin-2-il]metil]-3-(trifluorometil)benzamida
o su sal de hidrocloruro.
7. Medicamento, caracterizado porque
consiste en un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Composición farmacéutica caracterizada
porque contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a
6, asociado a un excipiente.
9. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de los trastornos del comportamiento relacionados con la
demencia, la psicosis, la esquizofrenia (forma deficitaria y forma
productiva), para el tratamiento de diversas formas de ansiedad,
para el tratamiento de diferentes formas de depresión comprendidas
en éstas la depresión psicótica, para el tratamiento de trastornos
debidos al abuso del alcohol o a la abstinencia del alcohol, a los
trastornos del comportamiento sexual, a trastornos de la toma de
alimentos, para el tratamiento de la cefalea, para el tratamiento de
dolores intensos y/o crónicos, para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, para el tratamiento de epilepsias y otros síndromes
epilépticos complementando otro tratamiento antiepiléptico.
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