JPH09505304A - 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、過剰のタキキニンが関与する生理的障害の治療または予防に有用な、一連の新規非ペプチド性化合物を提供する。本発明はまた、そのような生理的障害を治療するための方法、さらにはまた、これらの新規化合物を使用する医薬品製剤も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質 タキキニンは、共通のアミド化カルボキシ末端配列： Ｐhe−Ｘaa−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ₂ を共有する一群のペプチドである［以下、配列番号１と称する］。サブスタンス Ｐは、この群で単離された最初のペプチドであったが、その精製と一次配列の決 定は、１９７０年代初期まで行われていなかった。サブスタンスＰは、以下のア ミノ酸配列： Ａrg−Ｐro−Ｌys−Ｐro−Ｇln−Ｇln−Ｐhe−Ｐhe−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ₂ を有する［以下、配列番号２と称する］。 １９８３年〜１９８４年の間に、幾つかのグループが新たに２つの哺乳類タキ キニンを単離したことを報告したが、これらは現在、ニューロキニンＡ(サブス タンスＫ、ニューロメジンＬ、およびニューロキニンαとしてもまた知られてい る)、およびニューロキニンＢ(ニューロメジンＫおよびニューロキニンβとして もまた知られている)と呼ばれている［これらの発見を概観するには、Ｊ.Ｅ.Ｍa ggio，Ｐeptides，６(増刊３号)：２３７−２４３（１９８５）を参照］。ニュ ーロキニンＡは、以下のアミノ酸配列： Ｈis−Ｌys−Ｔhr−Ａsp−Ｓer−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ₂ を有する［以下、配列番号３と称する］。ニューロキニンＢの構造は、アミノ酸 配列： Ａsp−Ｍet−Ｈis−Ａsp−Ｐhe−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ₂ である［以下、配列番号４と称する］。 タキキニンは、中枢神経系と末梢神経系との両方に広く分布しており、神経か ら放出されて、大抵の場合、標的細胞膜上に発現される特異的受容体の活性化に より、種々の生物学的作用を発揮する。タキキニンはまた、多くの非神経組織に よっても産生される。 哺乳類タキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、およびニューロ キニンＢは、各々ＮＫ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３として示される、３つの 主要な受容体サブタイプを介して作用する。これらの受容体は、種々の臓器に存 在する。 サブスタンスＰは特に、片頭痛や関節炎に伴う痛みを含め、痛覚の神経伝達に 関与すると考えられる。これらのペプチドはまた、炎症性腸疾患のような胃腸管 の胃腸障害および疾患にも関係している。タキキニンはまた、以下に論じるよう に、他の多くの疾患における役割を担うものとして関係している。 過剰のタキキニンが関与する莫大な数の臨床疾患から考えて、タキキニン受容 体拮抗物質の開発は、これらの臨床病態を抑制するのに役立つであろう。一番最 初に開発されたタキキニン受容体拮抗物質はペプチド誘導体であった。それらの 代謝不安定性から、これらの拮抗物質は医薬的有用性が限定されたものであるこ とが証明されている。 最近の刊行物には、新たに非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質類が記載さ れており、これらは一般に、以前のタキキニン受容体拮抗物質類より優れた経口 バイオアベイラビリティと代謝安定性を有する。そのような新規非ペプチド性タ キキニン受容体拮抗物質の例は、欧州特許公開第５９１,０４０号［１９９４年 ４月６日公開］、特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０１４０２号［１９９４年１月 ２０日公開］、特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０４４９４号［１９９４年３月３ 日公開］、および特許協力条約公開 ＷＯ ９３／０１１６０９号［１９９３年１ 月２１日公開］に見い出される。 本質的には、本発明は、一連の有効な非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質 を提供する。それらの非ペプチド性により、本発明の化合物には、代謝不安定性 の面において、ペプチドを基本構造とする既知のタキキニン受容体拮抗物質が有 するような欠点がない。 発明の要約 本発明は、過剰のタキキニンが関与する生理的障害を治療する、または予防す るための方法であって、式（Ｉ）： ［式中、 ｍは０、１、２、または３であり； ｎは０または１であり； ｏは０、１、または２であり； ｐは０または１であり； Ｒはフェニル、２−もしくは３−インドリル、２−もしくは３−インドリニル 、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはナフチルであり； これらのＲ基は、１つまたは２つのハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、トリフ ルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、もしくはＣ₁ −Ｃ₄アルカノイル基で置換されていることがあり； Ｒ¹はトリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、 ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、イ ンドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テトラ ヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元キノリニル、還元イソキ ノリニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ) −、キノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、イソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル) −、還元キノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、還元イソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル)−、ベンゾイル−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ⁵であり； これらのＲ¹基のうちいずれか１つは、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル)アミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されてい ることがあり； または これらのＲ¹基のうちいずれか１つは、フェニル、ピペラジニル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ピペリジニル、ピリジニル 、ピリミジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカ ノイル、もしくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルで置換されていることがあり； これらの基のうちいずれか１つは、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ( Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されて いることがあり； または Ｒ¹はアミノ、脱離基、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、もしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル)アミノであり； Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、またはアニリノカルボニ ルであり； Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、カルボキシ−( Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)− 、または−ＣＯ−Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルキル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₃ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、 ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、または−(ＣＨ₂)_q−Ｒ⁷であり； ｑは０〜３であり； Ｒ⁷はカルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボ ニルオキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノ、またはフェノキシ、フェニルチオ、ピペ ラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、インド リル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、還元キ ノリニル、還元イソキノリニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、キノリニル −(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、イソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、還元キノリ ニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、還元イソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、ベ ンゾイル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり； これらのアリールまたは複素環式Ｒ⁷基のうちいずれか１つは、ハロ、 トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノ イルアミノで置換されていることがあり； または これらのＲ⁷基のうちいずれか１つは、フェニル、ピペラジニル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ ロリジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、もしくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルで 置換されていることがあり； これらの基はいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄ア ルキル)アミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されていることが あり； Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はフェニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル 、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ナフチル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニ ル、または水素であり； 水素以外のこれらの基のうちいずれか１つは、１つまたは２つのハロ、 Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、も しくはＣ₁−Ｃ₃アルキル基で置換されていることがあり； および Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである。ただし、Ｒ¹が水素またはハロなら 、Ｒ³はフェニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル 、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、またはナフチルであり；Ｒ¹が水素またはハロな ら、Ｒ³はフェニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキ ル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、またはナフチルである。］ で示される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩の有効量を、該治療を 必要とする哺乳動物に投与することから成る方法を包含する。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物およびそれらの 医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、並びにプロドラッグ、さらにはまた式（Ｉ ）で示される化合物を活性成分として、医薬的に許容され得る担体、希釈剤また は賦形剤と共に含んでなる医薬品製剤を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）で示 される化合物の新規合成法も包含する。 本明細書中で指示する温度は全て、摂氏度(℃)である。本明細書中で使用する 測定単位は全て、体積単位である液体を除き、重量単位である。 本明細書で使用する「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖状または分枝鎖状の一価の飽和脂肪族鎖を示し、これらに制限され るものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。「Ｃ₁− Ｃ₆アルキル」という用語には、その定義範囲内に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」とい う用語が含まれる。 「二価の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝鎖状の二価の飽和脂肪族鎖を示す。典型的な二価の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基に は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン等が含 まれる。 「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。 「ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル」は、１、２もしくは３個のハロゲン原子が結合し た、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典 型的なハロ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)基には、クロロメチル、２−ブロモエチル、１− クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２,３−ジブロモブチル、３−ク ロロイソブチル、ヨード−t−ブチル、トリフルオロメチル等が含まれる。 「ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)」は、ヒドロキシ基が結合した、１〜４個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なヒドロキ シ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)基には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１− ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３ −ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−t−ブチル等が含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ」は、硫黄原子に結合した、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ 基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ オ等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ」という用語には、その定義範囲内に 、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ」という用語が含まれる。 本明細書で使用する「Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル」という用語は、２〜８個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝鎖状の一価の不飽和脂肪族鎖を示す。典型的なＣ₂ −Ｃ₆アルケニル基には、エテニル(ビニルとしてもまた知られている)、１−メ チルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、 ２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル 、２−ペンテニル等が含まれる。 「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」は、５〜８個の炭素原子を含み、またその環内 に少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素環構造を示し、これは置換されて いないか、またはハロ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキルアミノもしくは−(ＣＨ₂)_a−Ｒ^c［式中、ａは１、２、３または４ であり、またＲ^cはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ア ルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノである］から独立して選択される１つ、２つもしくは ３つの置換基で置換されている。 「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ」は、アミノ基に結合した、１〜４個の炭素原子を 有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アル キルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ ルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ等が含まれる。 「ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ」は、共通のアミノ基に結合した、１〜４個の 炭素原子を各々独立して有する２つのアルキル鎖を有する直鎖状または分枝鎖状 のジアルキルアミノ鎖を示す。典型的なジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ基には、ジ メチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、t−ブチルイ ソプロピルアミノ、ジ−t−ブチルアミノ等が含まれる。 「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合したアリール部分を示す。こ の用語で使用する「アリール」は、場合によりハロ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカル ボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノもしくは−(ＣＨ₂)_a−Ｒ^b［式 中、ａは１、２、３または４であり、またＲ^bはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ シ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルアミノまたはジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノである］から独立して 選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されている、フェニル、ナフ チル、複素環、または不飽和複素環部分を示す。 「複素環」という用語は、置換されていない、もしくは置換されている、安定 な５〜７員の単環式複素環または７〜１０員の二環式複素環を示し、該環は飽和 であり、またこれは炭素原子と、窒素、酸素または硫黄より成る群から選択され る１〜３個のヘテロ原子とから成るが、ここでヘテロ原子である窒素および硫黄 は場合により酸化されていてもよく、ヘテロ原子である窒素は場合により四級化 されていてもよく、また先に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した 二環式基が含まれる。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結 合して、安定な構造を与えることができる。その複素環は、置換されていないか 、またはハロ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ シ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アル キルアミノもしくは−(ＣＨ₂)_a−Ｒ^d［式中、ａは１、２、３または４であり、 またＲ^dはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ カルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキルアミノである］から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置 換基で置換されている。 「不飽和複素環」という用語は、置換されていない、もしくは置換されている 、安定な５〜７員の単環式複素環または７〜１０員の二環式複素環を示し、該環 は１つまたはそれ以上の二重結合を有し、またこれは炭素原子と、窒素、酸素ま たは硫黄より成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから成るが、ここで ヘテロ原子である窒素および硫黄は場合により酸化されていてもよく、ヘテロ原 子である窒素は場合により四級化されていてもよく、また先に定義した複素環の いずれかがベンゼン環に縮合した二環式基が含まれる。その不飽和複素環は、い ずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を与えることができ る。その不飽和複素環は、置換されていないか、またはハロ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコ キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルバモイル、アミノ 、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノもしくは−(ＣＨ₂)_a− Ｒ^e［式中、ａは１、２、３または４であり、またＲ^eはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ア ルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル 、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノである］から独立 して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されている。 そのような複素環および不飽和複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル 、 アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソ オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジ ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キ ノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テト ラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホ リニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾ リル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミ ダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニル、４−アミノチアゾリ ル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、 ６−メトキシベンゾイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノ リニル、６,８−ジブロモキノリニル、４,８−ジメチルナフチル、２−メチル− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノリン−２−イル、 ２−t−ブトキシカルボニル−１,２,３,４−イソキノリン−７−イル等が含まれ る。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」は、酸素原子に結合した、１〜６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基に は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキ シ、ペントキシ等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」という用語には、その定 義範囲内に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という用語が含まれる。 「Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル」は、カルボニル部分に結合した、１〜５個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆アルカ ノイル基には、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、t −ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイル等が含ま れる。 「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分に結合した、１〜４個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t −ブトキシカルボニル等が含まれる。 「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構 造を示し、これは置換されていないか、またはハロ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカル ボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノもしくは−(ＣＨ₂)_a−Ｒ^f［式 中、ａは１、２、３または４であり、またＲ^fはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ シ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルアミノまたはジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノである］から独立して 選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されている。典型的なＣ₃− Ｃ₈シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル 、シクロヘプチル、３−メチルシクロペンチル、４−エトキシシクロヘキシル、 ４−カルボキシシクロヘプチル、２−クロロシクロヘキシル、シクロブチル、シ クロオクチル等が含まれる。 本明細書中で使用する「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基 を反応させる間、アミノ官能性を遮断する、または保護するために一般に使用さ れるアミノ基の置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル、ト リチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル 、ヨードアセチル、並びにベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオ キシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル オキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジ ルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジ ルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ ベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ ベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、t−ブトキ シ カルボニル、１,１−ジフェニルエチ−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフ ェニルプロピ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロピ−２−イルオキ シカルボニル、２−(ｐ−トルイル)プロピ−２−イルオキシカルボニル、シクロ ペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、 シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボ ニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスル ホニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２ −(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ ニル(「ＦＭＯＣ」)、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキ シカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)プロペ−１−エニルオキシカルボ ニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル オキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル− ２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシル オキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペ リジルオキシカルボニル等といったようなウレタン型保護基、ベンゾイルメチル スルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシ ドおよび類似のアミノ保護基が含まれる。誘導化アミノ基が中間分子の他の位置 での後の反応条件に安定であり、また他のあらゆるアミノ保護基が含まれる分子 の残りを分解することなく、適当な時点で選択的に取り除くことができる限り、 使用するアミノ保護基の種類は、通常、重要ではない。好ましいアミノ保護基は 、トリチル、t−ブトキシカルボニル(ｔ−ＢＯＣ)、アリルオキシカルボニルお よびベンジルオキシカルボニルである。先の用語により称される基のさらなる例 は、Ｅ.Ｈaslam，「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry」，(Ｊ.Ｇ. Ｗ.ＭcＯmie編，１９７３)，第２章；およびＴ.Ｗ.Ｇreene並びにＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗut s，「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」(１９９１)，第７章によ り記載されている。 本明細書中で使用する「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他の官 能基を反応させる間、カルボキシ官能性を遮断する、または保護するために一般 に使用されるカルボキシ基の置換基を示す。そのようなカルボキシ保護基の例に は、メチル、p−ニトロベンジル、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、 ３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメト キシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４ −メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒド リル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、t−ブチル、t−アミル 、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４" −トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピ−２−イル、トリメチルシリル、 t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、２−(ジ (n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロ ベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチ ル)プロペ−１−エン−３−イルおよび類似の部分が含まれる。好ましいカルボ キシ保護基は、アリル、ベンジルおよびt−ブチルである。これらの基のさらな る例は、Ｅ.Ｈaslam，上記，第５章；およびＴ.Ｗ.Ｇreeneら，上記，第５章に おいて見い出される。 本明細書中で使用する「脱離基」という用語は、求核置換反応における求核試 薬の攻撃により炭素原子から排除される原子の基を示す。本文中で使用する「脱 離基」という用語は、これに制限されるものではないが、活性化基を包含する。 本明細書中で使用する「活性化基」という用語は、それが結合したカルボニル (−Ｃ＝Ｏ)基を用いた場合、遊離酸でのように、その基が存在しない場合よりも 、アシル化反応により関係するであろう脱離基を示す。そのような活性基は当業 者に周知であって、例えば、スクシンイミドキシ、フタルイミドキシ、ベンゾト リアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トル エンスルホニルオキシ、アジド、または−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₄−Ｃ₇アルキル)であり 得る。 本発明の方法で使用する化合物は、複数の不斉中心を有する。これらのキラル 中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチオマーの混合物とし て、また個々のエナンチオマーとして、さらにはまたジアステレオマーおよびジ アステレオマーの混合物として存在する。不斉型、個々の異性体およびそれらの 組合せは全て、本発明の範囲内である。 「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、有機化学において一般に使用されるように 、キラル中心の特異的立体配置を示すために本明細書中で使用する。「Ｒ」(rec tus )という用語は、優先順位が最も低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の 優先順位(最も高い基から２番目に低い基への)が時計回りの関係にあるキラル中 心の立体配置を示す。「Ｓ」(sinister)という用語は、優先順位が最も低い基に 向かう結合に沿って見た場合、基の優先順位(最も高い基から２番目に低い基へ の)が反時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を示す。基の優先順位は、 それらの原子番号(原子番号が減少する順)に基づく。一部の優先順位表および立 体化学の議論は、「Ｎomenclature of Ｏrganic Ｃompounds：Ｐrinciples and Ｐractice」，（Ｊ.Ｈ.Ｆletcherら編，１９７４），１０３−１２０頁に含まれ ている。 (Ｒ)−(Ｓ)システムの他に、古典的なＤ−Ｌシステムをまた、特にアミノ酸に 関する絶対配置を示すために本明細書中で使用することもできる。このシステム において、フィッシャーの投影式は、主鎖の第１番の炭素が最も上となるよう配 向する。接頭辞「Ｄ」は、官能(決定)基がキラル中心である炭素原子の右側にあ る異性体の絶対配置を示すために使用し、また「Ｌ」は、官能(決定)基が左側に ある異性体の絶対配置を示すために使用する。 上述のように、本発明には、式（Ｉ）により定義される化合物の医薬的に許容 され得る塩が含まれる。本発明の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性 の官能基、または両方の官能基を有し得ることから、多くの有機塩基並びに無機 塩基、および無機酸並びに有機酸のうちのいずれとも反応して、医薬的に許容さ れ得る塩を形成する。 本明細書中で使用する「医薬的に許容され得る塩」という用語は、生体系に対 して実質的には全く毒性のない、先の式で示される化合物の塩を示す。典型的な 医薬的に許容され得る塩には、本発明の化合物を医薬的に許容され得る無機酸も しくは有機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と反応させることにより製造さ れる塩が含まれる。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られて いる。 酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク 酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。そのような医薬 的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫 酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸 塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、 アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタ ン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸 塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ シン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒ ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩 、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳 酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩 、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−ス ルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る酸付加塩は 、塩酸並びに臭化水素酸といったような無機酸と形成される酸付加塩、およびマ レイン酸並びにメタンスルホン酸といったような有機酸と形成される酸付加塩で ある。 塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の 水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等といったような無機塩基から誘導される塩基付加 塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造する際に有用な塩基には、水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム 、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が 含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩の形が特に好ましい。 塩全体が薬学的に許容され得る限り、また対イオンが塩全体に望ましくない特 性を与えない限り、本発明のあらゆる塩の一部を形成する個々の対イオンは、通 常、重要ではないということを認識すべきである。 本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容され得る溶媒和物 を包含する。式（Ｉ）の化合物の多くは、水、メタノール、エタノールおよびア セトニトリルといったような溶媒と結合して、対応する水和物、メタノレート、 エタノレートおよびアセトニトリレートといったような医薬的に許容され得る溶 媒和物を形成することができる。 本発明の方法で使用する特に好ましい化合物は、式（Ｉ）で示され、式中、 ａ）Ｒが置換されている、または置換されていない２−もしくは３−インドリ ル、フェニル、またはナフチルであり； ｂ）ｎが１であり； ｃ）Ｒ¹がフェニル、置換フェニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、ピペ ラジニル、置換ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ベンゾイル、またはモ ルホリニルであり； ｄ）Ｒ²が−ＣＯ−Ｒ⁶、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₃アルコ キシカルボニル−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−であり； ｅ）Ｒ³がフェニル、置換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、ナフチル、または置換ナフチルであり；また ｆ）Ｒ⁸が水素またはメチルである 化合物である。 本発明の方法で使用する化合物の最も好ましいグループは、式（Ｉ）で示され 、式中、Ｒが場合により置換されているインドリルであり、Ｒ¹が置換ピペリジ ニルまたは置換ピペラジニルであり、Ｒ⁸が水素であり、またＲ²がアセチルまた はメチルスルホニルである化合物である。本発明の方法で使用する化合物の別の 好ましいグループは、式（Ｉ）で示され、式中、Ｒがナフチルであり、Ｒ¹が場 合により置換されているフェニル、置換ピペリジニル、または置換ピペラジニル であり、Ｒ²がアセチルまたはメチルスルホニルであり、またＲ³がフェニルまた は置換フェニルである化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）で示され、式中、 ａ）Ｒが置換されている、または置換されていない２−もしくは３−インドリ ル、フェニル、またはナフチルであり； ｂ）ｎが１であり； ｃ）Ｒ¹がトリチル、フェニル、置換フェニル、ピペリジニル、置換ピペリジ ニル、ピペラジニル、置換ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ベンゾイル 、またはモルホリニルであり； ｄ）Ｒ²が−ＣＯ−Ｒ⁶、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₃アルコ キシカルボニル−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−であり； ｅ）Ｒ³がフェニル、置換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、ナフチル、または置換ナフチルであり；また ｆ）Ｒ⁸が水素またはメチルである 化合物である。 本発明の化合物は、当業者に周知の種々の手順により製造することができる。 式（Ｉ）で示される化合物を製造するために必要とされる工程の個々の順序は、 合成しようとする個々の化合物、出発化合物、および置換部分の相対反応活性度 に左右される。 そのようなプロトコルの例を反応式（Ｉ）〜（IV）に示す。置換アミンの、式 （II）で示される化合物へのカップリング(方法Ａ)は、当業界で知られている多 くの方法により行うことができ、利用する個々の方法は、出発物質として使用す る式（II）で示される個々の化合物、およびカップリング反応で使用する置換ア ミンの種類に左右される。これらのカップリング反応は、１,１−カルボニルジ イミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アゾジカルボン酸ジエチル、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、クロロギ酸アルキル並びにトリエチルアミ ン、フェニルジクロロホスフェート、およびクロロスルホニルイソシアネートと いったような、一般に使用されるカップリング試薬を使用することが多い。これ らの方法の例を以下に記載する。アミノ基を脱保護した後、式（III）で示され る化合物が得られる。 次いで、式（III）で示される化合物を還元し、アミドをアミンに転換する(方 法Ｂ)。アミドは、当業界で周知の手順を用いてアミンに還元することができる 。これらの還元は、水素化アルミニウムリチウムを用いて、さらにはまた他の多 くの様々なアルミニウムをベースとする水素化物を使用することにより行うこと ができる。あるいはまた、該アミドを接触水素化により還元することができるが 、これには通常、高い温度と圧力が必要とされる。アミドを還元するために、他 の試薬と組み合わせた水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。ボラン ジメチルスルフィド複合体のようなボラン複合体が、この還元反応において特に 有用である。 反応式（Ｉ）における次の工程(方法 Ｃ)は、方法Ｃにより代表されるような 、標準方法を用いての第一級アミンの選択的アシル化である。第二級アミンのよ り高い立体要求から、第一級アミンを選択的置換のために容易に利用することが できる。 このアシル化は、有機化学において当業者により必ず利用される大多数の技術 のうちの幾つかを用いて行うことができる。そのような反応式の１つは、無水酢 酸のような無水物を用いての置換である。第一級アミンをアシル化するために利 用されることが多い他の反応式は、好ましくは先の方法 Ａに記載したような活 性化剤と共にカルボン酸を使用する。アミノ−脱−アルコキシル化型の反応は、 第一級アミンをアシル化する方法としてエステルを使用する。高い選択性を得る ために弱められた活性化エステルは、大変有効なアシル化剤である。 ［式中、 Ｒ”は−(ＣＨ₂)_m−Ｒ¹に等しく；また Ｒ²は水素ではない。］ 第一級アミンはまた、本質的には交換反応であることを行うためのアミドを用 いてアシル化することもできる。この反応は、通常、アミンの塩を用いて行う。 三フッ化ホウ素は、脱離するアンモニアと複合体を形成させるために、通常、三 フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体の形で、この反応に加えることが多い。 次の手順は、第二級アミンの置換のうちの１つである（方法 Ｄ）。式（Ｉ） で示される化合物の大部分に関して、この置換は、アルキル化、アシル化、また はスルホン化のうちの１つである。この置換は、通常、十分に知られた方法を用 いて成し遂げられる。一般的には、アルキル化は、ハロゲン化アルキル等を用い て、さらにはまた先の反応式（II）の方法Ｇで見られるような、アルデヒドまた はケトンを使用する周知の還元的アルキル化方法を用いて成し遂げることができ る。先に論じたアシル化反応プロトコルの多くは、第二級アミンも有効にアシル 化する。第二級アミンをスルホン化するために、アルキル−およびアリール−塩 化スルホニルを使用することができる。 多くの場合、式（Ｉ）で示される化合物の合成における後の工程のうちの１つ は、アミノ−またはカルボキシ−保護基の除去である。使用する保護基の種類、 さらにはまた化合物上の他の部分の相対反応活性度に応じて変化する、そのよう な手順は、Ｔ.Ｗ.Ｇreeneら，Ｐrotective Ｇroupsin Ｏrganic Ｓynthesis（１ ９９１）のような多くの標準関連研究において詳細に記載されている。 反応式（II）および（III）は、式（Ｉ）で示される化合物の合成に関する別 のプロトコルおよび方法を示す。個々の反応の多くは、反応式（Ｉ）に記載した 反応と同様であるが、反応式（II）および（III）の反応は、様々であるが、当 業者には既に周知の一連の工程で行う。 ［式中、結合したカルボニル基とカップリングしたＲ^2aはＲ²に等しい。］ ある光学異性体をそのエナンチオマーより優先的に製造するために、当業者は 、２つの経路のうちの１つにより進めることができる。当業者は、最初にエナン チオマーの混合物を製造した後、２つのエナンチオマーを分離することができる 。ラセミ混合物(またはエナンチオマーの混合物)を個々のエナンチオマーへ分割 するために一般に使用される方法は、光学的に活性な塩または塩基との塩を形成 することにより、最初にエナンチオマーをジアステレオマーに転換することであ る。次いで、これらのジアステレオマーを、溶解度の差、分別結晶、クロマトグ ラフィー、または類似の方法を用いて分離することができる。エナンチオ混合物 の分割に関する、さらなる詳細は、Ｊ.Ｊacquesら，「Ｅnantiomers，Ｒacemate s，and Ｒesolutions」（１９９１）に見い出すことができる。 上記反応式の他に、本発明の実施者はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造 にエナンチオ特異的プロトコルを選択することもできる。以下の反応式（IV）は 、出発物質中に存在するキラル中心を所望の配向で、この場合、「Ｒ」の立体配 置で保持する、典型的な合成反応計画を示す。これらの反応式は、通常、標記生 成物の９５％以上が所望のエナンチオマーである化合物を製造する。 反応式（IV）で利用する合成工程の多くは、他の反応式、特に反応式（III） で使用する合成工程と同一である。 以下に、式（Ｉ）で示される化合物の製造で利用する反応条件の代表例を示す 。方法 Ａ 〈アミドを形成するための、カルボン酸と第一級アミンとのカップリング〉 ２−t−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−( ２−メトキシベンジル)プロパンアミドの製造 ジオキサン５００ml中のＮ−(t−ブトキシカルボニル)トリプトファン(４６. ４ｇ、１５２.６mmoles)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(２５.４ｇ、１５ ６mmoles)を滴加した。その結果得られた混合物を室温で約２.５時間撹拌した後 、４５℃で３０分間撹拌した。次に、２−メトキシベンジルアミン(２０.７ml、 １５８.７mmoles)を加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。 ジオキサンを減圧下に除去した。生成物を酢酸エチルと水との間で分配して、 １Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄し た後、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を除去した。最後にメタノールから結晶 化して、均質な生成物５２.２ｇを黄色の結晶として得た。収率８０.８％。融点 １５７−１６０℃。 〈第一級アミンの脱保護〉 ２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル) プロパンアミドの合成 先に製造した２−t−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３ −イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド(２５.１ｇ、５９.２mmol es)とアニソール(１２ml、１１０.４mmoles)との混合物に、水５０ml中のトリフ ルオロ酢酸(１１８ml、１.５３moles)の水溶液を０℃で滴加した。この混合物を ０℃で１時間撹拌した後、室温で約２.５時間撹拌した。次いで、その混合物を 約１６時間冷蔵した。 揮発物を減圧下に除去した。生成物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液 との間で分配した後、水、続いてブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。１：１のジエチルエーテル／シクロヘキサ ン溶液から再結晶化して、均質な生成物１８.０ｇ(９４.２％)をオフホワイト色 の粉末として得た。融点１０４−１０８℃。方法 Ｂ 〈アミドカルボニルの還元〉 ２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベン ジル)アミノ]プロパンの合成 無水テトラヒドロフラン１００ml中の、上記のように製造した２−アミノ−３ −(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド (９.８１ｇ、３０.３mmoles)の還流溶液に、１０Ｍボラン−メチルスルフィド複 合体(９.１ml、９１.０mmoles)を滴加した。その結果得られた混合物を約２時還 流した。その混合物を室温まで冷却して、メタノール１６０mlを滴加することに より、過剰のボランをクエンチした。その結果得られた混合物を１５分間還流し て、メタノールを減圧下に除去した。 残留物を塩酸の飽和メタノール溶液(２５０ml)に溶解して、その溶液を約１時 間還流した。メタノールを減圧下に除去して、５Ｎ 水酸化ナトリウムを加えた 後、ジエチルエーテルで抽出することにより、生成物を単離した。次いで、その 生成物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ マトグラフィー(シリカゲル、１０：１００：０.５のメタノール：塩化メチレン ：水酸化アンモニウムで溶離する)にかけて、標記化合物(７５％)と標記生成物 のインドリン誘導体(２５％)との混合物７.１ｇを琥珀色の油状物質として得た 。方法 Ｃ 〈第一級アミンのアシル化〉 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ] −２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロ パンの製造 ［実施例１７の化合物］ 無水ジメチルホルムアミド３５ml中の、２−((４−フェニル)ピペラジン−１ −イル)酢酸,ナトリウム塩(１.６４ｇ、６.８mmoles)とトリエチルアミン臭化水 素酸塩(１.２４ｇ、６.８mmoles)との混合物を５０℃まで加熱して、約３５分間 その温度のままとした。その混合物を室温まで冷却した。その混合物に、１,１ −カルボニルジイミダゾール(１.０５ｇ、６.５mmoles)および無水ジメチルホル ムアミド１０mlを加えた。その結果得られた混合物を室温で約３時間撹拌した。 無水ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した、先に製造した２−アミノ−３− (１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]プロ パン(７５％)およびそのインドリン誘導体(２５％)の溶液を先の反応混合物に加 えた。その結果得られた混合物を室温で約１６時間撹拌した。ジメチルホルムア ミドを減圧下に除去した。 標記生成物およびそのインドリン誘導体を酢酸エチルと水との間で分配した後 、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。 この処理により、標記生成物とそのインドリン誘導体との混合物３.２ｇを黄色 の油状物質として得た。次いで、これらの２つの化合物を、逆相カラム、続いて シリカゲルカラムを用いる高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離して、標 記生成物(収率５.２％)を黄色の泡状物質として得た。方法 Ｄ 〈第二級アミンのアシル化方法〉 １−[Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−３−(１ Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１− イル)アセチル)アミノ]プロパンの製造 ［実施例２８の化合物］ 無水テトラヒドロフラン５ml中の３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[ Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジ ン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン(０.４３ｇ、０.８５mmole)およびトリ エ チルアミン(１３０μl、０.９３mmole)の溶液に、エチルクロロホルメート(８９ μl、０.９３mmole)を滴加した。その結果得られた混合物を室温で約１６時間撹 拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去した。 アシル化された生成物を酢酸エチルと０.２Ｎ 水酸化ナトリウムとの間で分配 した後、水およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２.５：９７.５のメタノール ：塩化メチレン)にかけて、均質な標記生成物３９０mgを白色の泡状物質として 得た。 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−( メチルアミノカルボニル)アミノ]−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン −１−イル)アセチル)アミノ]プロパンの製造 ［実施例２９の化合物］ 無水テトラヒドロフラン１０ml中の３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１− [Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラ ジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン(０.４０ｇ、０.７８mmole)の室温の 溶液に、イソシアン酸メチル(１４０μl、２.３mmoles)を滴加した。次いで、そ の結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下 に除去した。酢酸エチル、水、およびブラインで連続的に洗浄することにより、 標記生成物を単離した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルおよびメタノ ール／塩化メチレン(５／９５)の溶離液を用いてのフラッシュクロマトグラフィ ーにかけて、均質な生成物３９６mgを黄色の油状物質として得た。 〈第二級アミンのアルキル化〉 １−[Ｎ−エチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−３−(１Ｈ−インドー ル−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル)アセチ ル)アミノ]プロパンの製造 ［実施例９の化合物］ 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の３−(１Ｈ−インドール−３−イル )−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル) ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン(０.４１ｇ、０.８０mmole)の 室温の溶液に、ヨウ化エチル(１２０μl、１.５mmoles)および炭酸カリウム(１ ２０mg、０.８７mmole)を加えた。次いで、この混合物を５０℃まで加熱して、 その温度で約４時間保持した後、これを室温で約１６時間撹拌した。次いで、Ｎ ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去した。生成物を酢酸エチルと水との 間で分配した後、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下に除去した。分取薄層クロマトグラフィーにかけて、標記生成物３６０ mgを黄色の泡状物質として得た。方法 Ｅ 〈アミドのカルボニルの還元〉 １,２−ジアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパンの製造 トリプトファンアミド(２０.３ｇ、０.１mole)のテトラヒドロフラン(２４.４ ml)溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート(１２.３ml、０.１mmole)を室温で撹拌 しながら加えた。還流温度で一定に撹拌しながら、ボランメチルスルフィド(３ ２.２５ml、０.３４mole)を滴加した。その反応体を還流温度で撹拌しながら５ 時間加熱した。テトラヒドロフラン：水の混合物(２６ml、１：１)を注意して滴 加した。水酸化ナトリウム溶液(１６０ml、５Ｎ)を加えて、その混合物を還流温 度で撹拌しながら１６時間加熱した。 冷却した混合物の相を分離して、水相を各々テトラヒドロフラン４０mlで２回 抽出した。これらの合わせたテトラヒドロフラン抽出物を蒸発させた。酢酸エチ ル(８００ml)を加えて、この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液８０mlで３回洗浄し た。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化 合物１８.４ｇ(９７％)を得た。 〈第一級アミンの保護〉 ２−アミノ−１−t−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３− イル)プロパンの製造 先に製造した１,２−ジアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパン( １.０６ｇ、５.６mmoles)に、テトラヒドロフラン１０ml中のジ−t−ブチルジカ ーボネート(０.９０ml、３.９mmoles)を室温で滴加して、これをテトラヒドロフ ラン２８mlに溶解した。この滴加を５時間にわたって行った。溶媒を蒸発させた 。エタノール／水酸化アンモニウム／酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマト グラフィーにかけて、所望のカルバメート０.５１ｇ(１.７６mmoles、３１％)を 得た。 〈第二級アミンのアシル化〉 １−t−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[ Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパンの 製造 ［実施例１５１の化合物］ アセトニトリル(１２００ml)中の２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル) 酢酸(２.４７ｇ、１１.２mmoles)およびトリエチルアミン(３.１３ml、２２.５m moles)のスラリーを還流温度まで撹拌しながら短時間に加熱した。その結果得ら れた溶液がまだ温かいうちに、カルボニルジイミダゾール(１.８２ｇ、１１.２m moles)を加えて、その混合物を還流温度で１０分間加熱した。次いで、その反応 体に、アセトニトリル５０ml中の２−アミノ−１−t−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパン(３.２５ｇ、１１.２mmoles)を 加えた。その結果得られた混合物を撹拌しながら３０分間還流した後、室温で一 晩撹拌した。 次いで、その反応混合物を撹拌しながら５時間還流した後、溶媒を減圧下に除 去した。その結果得られた油状物質を炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、水で６ 回洗浄し、次いで、これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その結果得られ た液体を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。次いで、保持された残留物を減 圧下に乾燥した。濾液の体積を減らした後、クロマトグラフィーにより部分的に 精製した。クロマトグラフィーから得られた試料を、フィルターにより保持され た残留物と共にプールすると、合わせて標記生成物３.９４ｇ(収率７２％)であ った。方法 Ｆ 〈第一級アミンの脱保護〉 １−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニ ル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパンの合成 ［実施例１５０の化合物］ ７０％水性トリフルオロ酢酸(全量４.０ml中、トリフルオロ酢酸２.８ml)の氷 冷溶液に、１−t−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イ ル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ] プロパン(０.８０ｇ、１.６３mmoles)およびアニソール(０.４ml)を加えた。こ の混合物を３５分間撹拌した結果、透明な溶液が得られた。次いで、その溶液を さらに１時間撹拌した後、蒸発させた。 次いで、その結果得られた液体に酢酸エチルを加えた後、炭酸ナトリウム溶液 で洗浄した。次いで、このように洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗 浄した。次いで、その結果得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、 蒸発させた結果、標記生成物０.５７６ｇ(収率９０％)が得られた。方法 Ｇ 〈第一級アミンの還元的アルキル化〉 １−[Ｎ−(２−クロロベンジル)アミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)− ２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパ ンの製造 ［実施例２の化合物］ トルエン中、２−クロロベンズアルデヒド(０.１１２ｇ、０.８mmole)を１− アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル) ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン(０.１５６ｇ、０.３９８mmol e)と合わせた。次いで、その結果得られた混合物を撹拌して、温めた後、蒸発さ せた。次いで、その残留物にトルエンを加えて、この混合物を再び蒸発させた。 その残留物にテトラヒドロフランを加えた後、その混合物を氷浴中で冷却した。 次いで、その反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０２５ｇ、０. ４mmole)を加えた。その液体混合物上に塩化水素ガスを定期的に加えた。その混 合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下に体積を減らした。 次いで、その残留物に希塩酸溶液を加えた後、その溶液をエーテルで２回抽出 した。５Ｎ水酸化ナトリウムを滴加することにより、その酸性水性抽出物を塩基 性とした。次いで、この塩基性とした溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせ た酢酸エチル洗浄物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過して、蒸発させた。このように処理した後、クロマトグラフィーにかけ て、標記生成物０.１６３ｇ(収率７９％)を得た。方法 Ｈ 〈トリチル化〉 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロ パンアミドの製造 トリプトファンアミド(２６.４３ｇ、０.１３０mole)を塩化メチレン２６０ml に懸濁させて、この混合物を窒素で流した後、アルゴン下においた。塩化トリチ ル(３８.０６ｇ、０.１３６mole)を塩化メチレン７５mlに溶解した。氷浴中に置 いたトリプトファンアミド溶液に、その塩化トリチル溶液を徐々に加えたが、そ の添加には約２５分かかった。次いで、その反応混合物を一晩撹拌した。 次いで、その反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れて、水２５０ml、続いてブライ ン２５０mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより濾過して、乾燥すると、 固体が沈殿した。濾液を集めて、溶媒を蒸発させた。 次いで、プールした固体に酢酸エチルを加えて、この混合物を撹拌した後、一 晩冷蔵した。翌日、その結果得られた固体を冷酢酸エチルで数回洗浄した後、減 圧下に乾燥した。収量４９.７６ｇ(８５.９％)。 〈カルボニルの還元〉 １−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチ ルアミノ)プロパンの製造 アルゴン下、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメ チルアミノ)プロパンアミド(４８.４６ｇ、０.１０８mole)をテトラヒドロフラ ン２７０mlに懸濁させた。次いで、この混合物を還流温度まで加熱した。次いで 、その反応混合物に、ボラン−メチルスルフィド複合体(４１.３ｇ、０.５４３m ole)を徐々に加えた。ボラン−メチルスルフィド複合体を加える間に、出発原料 であるアミドを全て溶解した。次いで、この溶液を８３℃の油浴中で一晩撹拌し た。 冷却した後、その溶液に、テトラヒドロフラン：水の１：１の混合物(合計 ７ ５ml)を加えた。次いで、その混合物に水酸化ナトリウム(５Ｎ、２３０ml)を加 えた後、これを還流温度まで約３０分間加熱した。 水相と有機相とに分配した後、有機相を集めた。次いで、水相をテトラヒドロ フランで抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を蒸発させることにより除去した 。次いで、その結果得られた液体を酢酸エチルとブラインとの間で分配して、ブ ラインで２回洗浄した。次いで、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧下に除去して、所望の中間体４８.６８ｇを得た。 〈第一級アミンの置換〉 １−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル) −２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造 トルエン(１.１３Ｌ)に溶解した１−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イ ル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパン(４８.６８ｇ、０.１０９mo le)の混合物に、２−メトキシベンズアルデヒド(２３.１２ｇ、０.１６９mole) を加えたが、その２−メトキシベンズアルデヒドは、塩基で洗浄することにより 、あらかじめ精製しておいた。その反応混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を 減圧下に除去した。 回収した固体をテトラヒドロフラン：メタノールの１：１の混合物３７６mlに 溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(６.８３ｇ、０.１８０mole)を加 えた。この混合物を氷上で約４時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより除去 した。残りの液体を酢酸エチル１２００mlとブライン：２０Ｎ 水酸化ナトリウ ムの１：１の溶液１０００mlとの間で分配した。これを各々酢酸エチル５００ml で２回抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶媒を一晩蒸発させる ことにより除去して、所望の生成物６７.６０ｇ(収率＞９９％)を得た。方法 Ｊ 〈トリチル化〉 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロ パン酸の製造 ［Ｎ−トリチルトリプトファン］ 窒素雰囲気下、無水塩化メチレン(８００ml)中のトリプトファン(１００.０ｇ 、０.４９０mole)の撹拌スラリーに、クロロトリメチルシラン(７０.０ml、０. ５２７moles)を適度な速度で加えた。この混合物を連続的に４.２５時間撹拌し た。トリエチルアミン(１４７.０ml、１.０５５moles)を加えた後、滴加漏斗を 用いて、塩化メチレン(４００ml)中の塩化トリフェニルメチル(１４７.０ｇ、０ .５５２mole)の溶液を加えた。窒素雰囲気下、その混合物を室温で少なくとも２ ０時間撹拌した。メタノール(５００ml)を加えることにより、その反応体をクエ ンチした。 その溶液を回転蒸発器上で濃縮して、ほぼ乾燥状態とし、その混合物を塩化メ チレンおよび酢酸エチルに再び溶解した。次いで、５％クエン酸溶液(２×)およ びブライン(２×)を伴う水性後処理を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、回転蒸発器上で濃縮して乾燥状態とした。固体を熱ジエチルエ ーテルに溶解した後、ヘキサンを加えて、結晶化を促進した。この処理により、 分析的に純粋な３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメ チルアミノ)プロパン酸１７３.６ｇ(０.３８９mole)が淡黄褐色の固体として２ つのクロップで単離され、全体の７９％の収率を得た。 〈カップリング〉 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２−(Ｎ− トリフェニルメチルアミノ)プロパンアミドの製造 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(１.７Ｌ)および無水Ｎ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド(５００ml)中の３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−ト リフェニルメチルアミノ)プロパン酸(１７９.８ｇ、０.４０３mole)、２−メト キシベンジルアミン(５６.０ml、０.４２９mole)、およびヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物(５７.９７ｇ、０.４２９mole)の撹拌溶液に、トリエチルアミン (６０.０ml、０.４３０mole)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ トキシカルボジイミド塩酸塩(８５.２５ｇ、０.４２９mole)を０℃で加えた。窒 素雰囲気下、その混合物を室温まで少なくとも２０時間温めた。その混合物を回 転蒸発器上で濃縮した後、塩化メチレンに再び溶解して、５％クエン酸溶液(２ ×)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×)、およびブライン(２×)の水性後処理を 行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で濃縮し て乾燥状態とした。次いで、標記生成物を桃色の固体として２つのロットに濾過 した。分析的に純粋な物質２１５.８ｇ(０.３８１mole)を単離した(収率９５％) 。 〈還元〉 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ] −２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(１.０Ｌ)中の、アシル化生成物であ る、先に製造した３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−メトキシベン ジル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパンアミド(２２８.６ｇ、０. ４０４mols)の還流溶液に、滴加漏斗を用いて、無水テトラヒドロフラン(４００ ml)に溶解した、Ｒed−Ａl(商標)［３.４Ｍの、トルエン中の水素化ビス(２−メ トキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(sodium bis(２−methoxyethoxy)alumi num hydride)の溶液］(５３５ml、１.８１９moles)を徐々に加えた。その反応混 合物は紫色の溶液となった。過剰の飽和ロッシェル塩溶液(酒石酸ナトリウムカ リウム四水和物)を徐々に加えることにより、その反応体を少なくとも２０時間 後にクエンチした。有機相を単離し、ブライン(２×)で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、回転蒸発器上で濃縮して油状物質とした。さらなる精製を行うこ となく、その生成物を次の工程に直接使用した。方法 Ｋ 〈アシル化〉 ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチ ルアミノ]−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(１.２Ｌ)中の３−(１Ｈ−インドール −３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミノ]−２−(Ｎ−トリフェニ ルメチルアミノ)プロパン(０.４０４mole)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(６ ６.５ml、０.４７７mole)および無水酢酸(４５.０ml、０.４７７mole)を０℃で 加えた。４時間後、その混合物を回転蒸発器上で濃縮し、塩化メチレンおよび酢 酸エチルに再び溶解し、水(２×)およびブライン(２×)で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で濃縮して固体とした。その結果得られ た固体をクロロホルムに溶解し、シリカゲル６０(２３０−４００メッシュ)上に 充填して、酢酸エチルとヘキサンとの１：１の混合物で溶離した。次いで、その 生成物を酢酸エチル／ヘキサンの混合物から結晶化した。その結果得られた生成 物である３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル )アセチルアミノ]−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパンを結晶化して 、３つのクロップで単離し、分析的に純粋な物質２０８.９７ｇ(収率８７％) を得た。方法 Ｌ 〈脱トリチル化〉 ２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベン ジル)アセチルアミノ]プロパンの製造 窒素雰囲気下、無水塩化メチレン中の３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１ −[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−２−(Ｎ−トリフェニルメチ ルアミノ)プロパン(１４.１１ｇ、２３.７６３mmoles)の撹拌溶液に、ギ酸(９. ０ml、２３８.５４０mmoles)を０℃で加えた。４時間後、その反応混合物を回転 蒸発器上で濃縮して油状物質とし、ジエチルエーテルおよび１.０Ｎ 塩酸に再び 溶解した。水相をジエチルエーテルで２回洗浄して、pＨ １２以上となるまで水 酸化ナトリウムで塩基性とした。その生成物を塩化メチレン(４×)で抽出した。 有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で濃 縮して白色の泡状物質とした。化合物２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３ −イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパン(７.５２ ｇ、２１.３９７mmols)を単離して、９０％の収率を得た。さらなる精製は必要 なかった。方法 Ｍ 〈ブロモアセチル化〉 ２−[(２−ブロモ)アセチル]アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１− [Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(１００ml)中の２−アミノ−３−(１ Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ ]プロパン(７.５１ｇ、２１.３６９mmoles)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチ ルアミン(４.１ml、２３.５３７mmoles)および臭化ブロモアセチル(２.０５ml、 ２３.５３０mmoles)を０℃で加えた。２時間後、酢酸エチルを加えて、その反応 混 合物を水で２回、１.０Ｎ 塩酸(２×)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×)、およ びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸 発器上で濃縮して黄褐色の泡状物質とした。この方法で、２−[(２−ブロモ)ア セチル]アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシ ベンジル)アセチルアミノ]プロパンを定量的な収率で得た。さらなる精製は必要 なかった。方法 Ｎ 〈求核置換〉 １−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール− ３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−シクロヘキシル)ピペラジン−１−イル)アセ チル)アミノ]プロパンの製造 ［実施例７４の化合物］ 窒素雰囲気下、塩化メチレン中の２−[(２−ブロモ)アセチル]アミノ−３−( １Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミ ノ]プロパン(２１.３６９mmoles)および粉末状の炭酸カリウム(３.５６ｇ、２５ .７５８mmols)の撹拌溶液に、１−シクロヘキシルピペラジン(３.６５ｇ、２２. ４９２mmoles)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩を濾過して 、その溶液を回転蒸発器上で濃縮して褐色の泡状物質とした。１００％塩化メチ レンから開始して、５％メタノール／９４.５％塩化メチレン／０.５％水酸化ア ンモニウムで終了するグラジエント１０Ｌを用いて、所望の生成物をＰrep５０ ０カラム上で精製した。純粋でない画分を合わせて、逆相分取高性能液体クロマ トグラフィー(メタノール／アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム)により、さ らに精製した。両方のクロマトグラフ精製から得られた物質を合わせた後、標記 化合物(１０.４３ｇ、１８.６６３mmoles)を単離した(収率８７％)。 反応式（IV）の合成プロトコルの最終工程において示すような第一級アミンの 別のアシル化方法は、イソブチルクロロホルメートおよびＮ−メチルモルホリン の存在下、式： で示される化合物を、式： で示されるカルボン酸カリウムと反応させることによるものである。この反応は 、通常、塩化メチレンのような非反応性溶媒の存在下、低温、通常、−３０℃〜 １０℃の間、さらに好ましくは−２０℃〜０℃の間の温度で行う。この反応では 、通例、等モル量の２つの反応体を使用するが、他の割合でも実施可能である。 第一級アミンをアシル化する、この好ましい方法の例を以下の実施例に示す。方法 Ｐ (Ｒ)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インド ール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−シクロヘキシル)ピペラジン−１−イル )アセチル)アミノ]プロパンの製造 ［実施例７５の化合物］ 最初に、無水塩化メチレン５体積中、２−((４−シクロヘキシル)ピペラジン −１−イル)酢酸カリウム塩を−８℃〜−１５℃の間の温度まで冷却することに より、標記化合物を製造した。次いで、この混合物に、その温度が−８℃を越え ないような割合でイソブチルクロロホルメートを加えた。次いで、その温度を− ８℃〜−１５℃の間で保持しながら、この反応混合物を約１時間撹拌した。 次いで、この混合物に、その温度が０℃を越えないような割合で(Ｒ)−２−ア ミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル) アセチルアミノ]プロパン 二塩酸塩を加えた。次に、この混合物に、その温度が ０℃を越えないような割合でＮ−メチルモルホリンを加えた。次いで、この混合 物を−１５℃〜−８℃の間の温度で約１時間撹拌した。 水５体積を加えることにより、その反応混合物をクエンチした。有機相を飽和 重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。次いで、その有機相を無水炭酸カリウム で乾燥して、濾過し、乾燥剤を除去した。次いで、濾液に２当量の濃塩酸を加え た後、イソプロピルアルコール１体積を加えた。次いで、減圧下に蒸留すること により、塩化メチレンをイソプロピルアルコールと交換した。 次いで、イソプロピルアルコールの最終体積を減圧により３体積まで濃縮した 。その反応混合物を２０℃〜２５℃まで冷却して、生成物を少なくとも１時間結 晶化した。次いで、濾過することにより所望の生成物を回収し、イソプロピルア ルコールで十分に洗浄して、無色の濾液を得た。次いで、結晶ケークを減圧下に ５０℃で乾燥した。 以下の表は、本質的には反応式（Ｉ）〜（IV）に記載した工程を用いて製造さ れる化合物の多くを説明する。当業者は、欲する以外の反応を回避するために、 多くの場合、ある一定の工程順序を使用しなければならないことを容易に理解す るであろう。例えば、先の方法でのように、ある特定部分での反応を阻止するた めに、保護基を使用することが必要であることが多い。 以下の表中で使用する略語は、当分野において一般に使用されており、また当 分野の技術者により容易に理解されるであろう。例えば、「Ｐh」という略語は フェニル基を示し、「i−Ｐr」はイソプロピル基を示し、「Ｍe」はメチル基を 示し、「Ｅt」はエチル基を示し、「t−Ｂu」はtert−ブチル基を示す等である 。 以下の表において、最初の欄には、化合物の実施例番号を示す。次の欄(１つ 、２つ、または３つの欄であり得る)には、個々の実施例の置換パターンを記載 する。「Ｍp ℃」という題がついた欄には、それが固体ならば化合物の融点を示 し、または室温での物質の形状を記載する。「ＭＳ」という題がついた、その次 の欄には、質量分析により測定された化合物の質量を示す。その次の欄には、合 成された実施例化合物の核磁気共鳴プロフィールを示す。最後の欄には、実施例 化合 物の分子式、さらにはまたその元素分析を示す。 本発明の化合物の生物学的活性は、既知のＮＫ−１およびＮＫ−２受容体部位 に対する試験化合物の結合を迅速かつ正確に測定する初期スクリーニングアッセ イを利用して評価した。タキキニン受容体拮抗物質を評価するのに有用なアッセ イは、当業界において周知である［例えば、Ｊ.Ｊukicら，Ｌife Ｓciences，４ ９：１４６３−１４６９（１９９１）；Ｎ.Ｋucharczykら，Ｊournal of Ｍedic inal Ｃhemistry ，３６：１６５４−１６６１（１９９３）；Ｎ.Ｒouissiら，Ｂ iochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications ，１７６：８９４− ９０１（１９９１）を参照］。 ＮＫ−１受容体結合アッセイ 放射線受容体結合アッセイは、既に公表されているプロトコル［Ｄ.Ｇ.Ｐayan ら，Ｊournal of Ｉmmunology，１３３：３２６０−３２６５（１９８４）］の 誘導方法を利用して行った。このアッセイでは、高濃度の競合物質の存在下、Ｉ Ｍ９細胞のアリコート(１×１０⁶細胞／チューブ：このチューブは１０％のウシ 胎児血清を添加したＲＰＭＩ １６０４培地を含む)を２０pＭの¹²⁵Ｉ−標識化サ ブスタンスＰと共に４℃で４５分間インキュベートした。 ＩＭ９セルラインは、十分に特徴付けられ、また容易に入手できるヒトセルラ インである［例えば、Ａnnals of the Ｎew Ｙork Ａcademy of Ｓcience，１９ ０：２２１−２３４（１９７２）；Ｎature(ロンドン)，２５１：４４３−４４ ４（１９７４）；Ｐroceedings of the Ｎational Ａcademy of Ｓciences(米国 ) ，７１：８４−８８（１９７４）］。これらの細胞は、５０μg／mlの硫酸ゲン タマイシンと１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ １６４０で慣例的に培 養した。 あらかじめ０.１％のポリエチレンイミンに２０分間浸しておいたフィルター を使用するガラスファイバーフィルター採取システム(glass fiber filter harv esting system)を通して濾過することにより、反応を終結した。２０nＭの標識 していないリガンドの存在下、標識化サブスタンスＰの特異的結合を測定した。 ＮＫ−２受容体結合アッセイ ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞、すなわち１細胞につき受容体を約４００,０００ 個発現するヒトＮＫ−２受容体で形質転換したＣＨＯ−由来のセルラインを、１ ０％のウシ胎児血清を添加した最少必須培地(α改変)を含む７５cm²のフラスコ または回転瓶中で増殖させた。ヒトＮＫ−２受容体の遺伝子配列は、Ｎ.Ｐ.Ｇer ardら，Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry，２６５：２０４５５−２０４６ ２（１９９０）に示されている。 膜を調製するために、各回転瓶を、カルシウムとマグネシウムを含んでいない ダルベッコのリン酸緩衝溶液(ＰＢＳ)１０mlで洗浄した後、酵素を含んでいない 細胞解離溶液［ＰＢＳをベースとする、Ｓpecialty Ｍedia，Ｉnc.製］１０mlを 加えることにより、３０個の全面成長回転瓶培養物を解離した。さらに１５分後 、解離した細胞をプールして、臨床用遠心分離機中、１,０００ＲＰＭで１０分 間遠心分離した。Ｔekmar(商標)のホモジナイザーを用い、その細胞ペレットを ５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)３００mlに１０−１５秒間ホモジナイズした 後、Ｂeckman ＪＡ−１４(商標)のローターを用い、１２,０００ＲＰＭ(２０,０ ００×ｇ)で３０分間遠心分離することにより、膜を調製した。そのペレットを 、先の手順を用いて一回洗浄し、最終的に得られたペレットを、５０mＭのトリ ス緩衝液(pＨ７.４)１００−１２０ml、および−７０℃で凍結保存しておいたア リコート４mlに再び懸濁させた。この調製物のタンパク濃度は２mg／mlであった 。 受容体結合アッセイを行うために、ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒの膜調製物の１つの アリコート４mlを、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)、３mＭの塩化マンガン、 ０.０２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)および４μg／mlのキモスタチンを含む アッセイ用緩衝液４０mlに懸濁させた。１試料につき２００μl量(タンパク４０ μg)のホモジネートを使用した。放射性リガンドは、［¹²⁵Ｉ］ヨードヒスチジ ル−ニューロキニンＡ［Ｎew Ｅngland Ｎuclear，ＮＥＸ−２５２，２２００Ｃ i／mmol］であった。アッセイ用緩衝液中、１００μlにつき２０nＣiの割合でリ ガンドを調製すると、アッセイで最終的に得られる濃度は２０pＭであった。非 特異的結合は、１μＭのエレドイシンを用いて測定した。０.１〜１０００nＭま で、 １０段階濃度のエレドイシンを標準濃度−応答曲線に使用した。 インキュベーションするために、全ての試料および標準品をスクリーニングの 場合にはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)１０μl(１回量)、もしくはＩＣ₅₀測 定の場合にはＤＭＳＯ５μl中でインキュベーションに加えた。インキュベーシ ョンを行うための添加順序は、アッセイ用緩衝液１９０または１９５μl、ホモ ジネート２００μl、試料を含むＤＭＳＯ１０または５μl、放射性リガンド１０ ０μlであった。試料を室温で１時間インキュベートした後、０.５％のＢＳＡを 含む５０mＭのトリス緩衝液(ｐＨ７.７)にあらかじめ２時間浸しておいたＧＦ／ Ｂフィルターを通して、４８ウエルのＢrandel細胞採取機(cell harvester)で濾 過した。そのフィルターを５０mＭの冷トリス緩衝液(pＨ７.７)約３mlで３回洗 浄した。次いで、１２×７５mmのポリスチレンチューブにフィルター環をあけ、 γ−カウンターで計数した。 以下の表（II）では、そのような幾つかのニューロキニン結合アッセイの結果 を示す。１欄には、先の表（Ｉ）で詳述した拮抗物質である試験化合物の実施例 番号を記載する。次の欄には、欄の見出しに記載したような、適当なニューロキ ニンの結合を５０％阻害する試験化合物の濃度(ナノモル量で)、または記した濃 度での、そのような結合の阻害パーセントを記載する。ある値は、１回以上の実 験平均値を示す。 式（Ｉ）で示される化合物は有効なタキキニン受容体拮抗物質であることから 、これらの化合物は、過剰のタキキニンの存在により特徴付けられる、広範囲に わたる種々の臨床的病態を治療する際に重要な化合物である。従って、本発明は 、過剰のタキキニンが関与する生理的障害を治療する、または予防するための方 法であって、式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩 の有効量を、該治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を提供す る。「過剰のタキキニンが関与する生理的障害」という用語には、局部に存在す る実際のタキキニン量には関係なく、タキキニン受容体の不適当な刺激が関与す る障害が包含される。 これらの生理的障害には、不安、うつ病、精神病、および精神分裂病といった ような中枢神経系障害；アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、エ イズ(ＡＩＤＳ)関連痴呆、およびダウン症候群を含む痴呆といったような神経変 性障害；多発性硬化症並びに筋萎縮性側索硬化症といったような脱髄疾患および 末梢神経障害、糖尿病並びに化学療法により誘発される神経障害、および疱疹後 神経病並びに他の神経病といったような他の神経病理学的障害；成人呼吸障害症 候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーカフ(drivercough) 、並びに喘息といったような急性および慢性の閉塞性気道疾患；炎症性腸疾患、 乾 癬、結合組織炎、変形性関節症および慢性関節リウマチといったような炎症性疾 患；骨粗鬆症といったような筋骨格系障害；湿疹および鼻炎といったようなアレ ルギー；毒ヅタといったような過敏症障害；結膜炎、春季カタル等といったよう な眼疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎 といったような皮膚疾患；アルコール中毒症といったような嗜癖障害；ストレス が関係する身体障害；肩手症候群といったような交感神経反射性異常行動；気分 変調障害；移植組織の拒絶反応といったような免疫学的有害反応および全身性エ リテマトーデスといったような免疫増強または抑制が関与する障害；潰瘍性大腸 炎、クローン病および過敏腸症候群といったような臓器神経細胞調節が関与する 胃腸障害または疾患；膀胱排尿筋反射亢進および失禁といったような膀胱機能障 害；動脈硬化症；強皮症および好酸性肝蛭症といったような繊維化並びに膠原疾 患；良性前立腺肥大の刺激性症状；アンギナ、片頭痛、並びにレイノー病といっ たような血管拡張および血管痙攣疾患が原因で起こる血流障害；また例えば、前 述の病態のいずれか、特に片頭痛における痛みの伝播が原因となる、もしくは関 与する痛みまたは痛覚が含まれ得る。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、不 安、精神病、および精神分裂病といったような中枢神経系障害；アルツハイマー 病およびダウン症候群といったような神経変性障害；気管支痙攣および喘息とい ったような呼吸性疾患；炎症性腸疾患、変形性関節症および慢性関節リウマチと いったような炎症性疾患；移植組織の拒絶反応といったような有害な免疫学的障 害；潰瘍性大腸炎、クローン病並びに過敏腸症候群といったような臓器神経細胞 調節が関与する胃腸障害および疾患；失禁；血管拡張が原因で起こる血流障害； また例えば、前述の病態のいずれか、または片頭痛における痛みの伝播が原因と なる、もしくは関与する痛みまたは痛覚を治療する際に使用するのが適当であろ う。 幾つかの実験結果より、式（Ｉ）で示される化合物の多くは選択的タキキニン 受容体拮抗物質であることが証明される。これらの化合物は、他のそのような受 容体に比べて、１つのタキキニン受容体サブタイプを優先的に結合する。そのよ うな化合物が特に好ましい。 例えば、ＮＫ−１拮抗物質は、痛み、特に神経障害痛、術後痛、および片頭痛 といったような慢性痛、関節痛に伴う痛み、癌関連痛、慢性下部背痛、群発頭痛 、ヘルペス性神経痛、幻想肢痛、中枢性疼痛、歯痛、神経障害痛、オピオイド耐 性痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、分娩時並びに出産時の痛み、火傷によっ て起こる痛み、分娩後の痛み、アンギナ痛、および膀胱炎を含む尿生殖路が関係 する痛みを治療する際、特に最も好ましい。 痛みの他に、ＮＫ−１拮抗物質は、尿失禁；良性前立腺肥大の刺激性症状；過 敏腸症候群といったような胃腸管運動性障害；気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、 並びに成人呼吸障害症候群といったような急性および慢性の閉塞性気道疾患；動 脈硬化症；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、変形 性関節症、神経性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、じんま疹、乾癬、結膜 炎、刺激誘発性縮瞳といったような炎症性病態；移植組織拒絶反応；サイトカイ ニン化学療法等によって起こる血漿の血管外遊出；脊髄外傷；発作；脳卒中(虚 血)；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症 ；精神分裂病；不安；およびうつ病を治療する、また予防する際、特に好ましい 。 ＮＫ−２拮抗物質は、尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人呼吸障害症候群、過敏 腸症候群といったような胃腸管運動性障害、および痛みを治療する際、特に好ま しい。 先に記載したインビトロにおける結合アッセイの他に、本発明の化合物の多く はまた、過剰のタキキニンが関与する病態に関して、インビボにおけるモデルシ ステムにおいても試験されている。インビボにおいて試験されたこれらの化合物 のの多くが、該病態に対する効能を示している。 式（Ｉ）で示される化合物は、通常、医薬組成物の形で投与する。これらの化 合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、種々 の経路により投与することができる。これらの化合物は、注射用組成物としても 、また経口用組成物としても有効である。そのような組成物は、医薬品業界にお いて周知の方法で製造され、また少なくとも一つの活性化合物を含んでなる。 本発明にはまた、医薬的に許容され得る担体と共に、活性成分として、式(Ｉ) で示される化合物を含む医薬組成物も含まれる。本発明の組成物を製造する際は 、 通常、活性成分を賦形剤と混合して、賦形剤により希釈するか、またはカプセル 、サシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈 剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体の物質であってよく、 これは活性成分に対してビヒクル、担体または媒質として働く。従って、配合物 は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸 濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒質 中に)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟カプセル剤および 硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、および滅菌密封粉末剤の形にすること ができる。 製剤を製造する際は、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適 当な粒子径とすることが必要である。活性成分が実質的には不溶性であるならば 、通常、粒子径が２００メッシュ未満となるまで粉砕する。活性成分が実質的に は水溶性であるならば、通常、粉砕することにより調節して、実質的には、製剤 中での分布が均一(例えば、約４０メッシュ)となるようにする。 適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、 ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア ルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポ リビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが含ま れる。製剤には、さらに以下のものが含まれ得る：タルク、ステアリン酸マグネ シウムおよび鉱油といったような減摩剤；湿潤剤；乳化剤並びに懸濁剤；メチル およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩といったような保存剤；甘味料；および香 料。当業界で既知の製法を利用することにより、患者に投与した後、活性成分を 即座に、持続的に、または遅延して放出するよう、本発明の組成物を製剤化する ことができる。 組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量に、活性成分 を約５〜約１００mg、さらに通常は約１０〜約３０mg含む。「単位用量形態」と いう用語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的用量として適当な、 物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療効果が得られるよう、 適当な医薬品賦形剤と共に、あらかじめ決定された量の活性物質を含む。 活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日の用量は、 通常、約０.５〜約３０mｇ／kg(体重)の範囲内である。成人を治療する際は、１ 回の服用量または分割する服用量が、約１〜約１５mg／kg／日の範囲であるのが 特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、選択 された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年令、体重および反応 、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定 されるであろうから、上記用量範囲は、本発明の範囲を何ら制限するものではな いということが分かるであろう。ある場合には、前記範囲の下限より低い用量レ ベルがもっと適していることがある一方で、他の場合には、有害な副作用を何ら 起こすことなく、もっと多い用量を使用することがある(ただし、そのような多 い用量は、１日かけて投与するため、最初に幾つかの少ない用量に分ける)。 錠剤のような固体組成物を製造するためには、主要な活性成分を医薬的に許容 され得る賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予製剤組成 物を形成する。これらの予製剤組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を、錠剤、丸剤 およびカプセル剤といったような、同等に有効な単位用量形態へ容易に細分でき るよう、その活性成分が組成物中にむらなく分散していることを意味する。次い で、この固体予製剤を、本発明の活性成分を０.１〜約５００mg含む、先に記載 した種類の単位用量形態へ細分する。 本発明の錠剤または丸剤を被覆したり、または別の方法で調合したりして、有 利な長時間作用を与える用量形態を与えることができる。例えば、錠剤または丸 剤は、内層投与成分と外層投与成分とを含んでなり得、後者は、前者を覆うエン ベロープの形態であり得る。その２つの成分は、胃における崩壊に耐えるよう働 いて、内層成分が十二指腸を完全に通過できるようにする、または放出を遅延で きるようにする腸溶性層により分けることができる。種々の物質をそのような腸 溶性層またはコーティングに使用することができるが、そのような物質には、多 くのポリマー酸、およびポリマー酸の、セラック、セチルアルコール、並びに酢 酸セルロースといったような物質との混合物が含まれる。 本発明の新規組成物を経口投与に、または注射により組み合わせることができ る液体形態には、水溶液剤、適当に矯味の付けられたシロップ剤、水性または油 性懸濁剤、および矯味の付けられた、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油 といったような食用油との乳剤、さらにはまたエリキシル剤並びに同様の医薬品 ビヒクルが含まれる。 吸入または通気のための組成物には、医薬的に許容され得る、水性もしくは有 機溶媒中の溶液剤および懸濁剤、またはそれらの混合物、および粉末剤が含まれ る。液体または固体組成物は、先に記載したような、適当な医薬的に許容され得 る賦形剤を含み得る。好ましくは、該組成物を局所または全身効果のために経口 または鼻腔呼吸経路により投与する。不活性ガスを使用することにより、好まし くは医薬的に許容され得る溶媒中の組成物を噴霧化することができる。噴霧化し た溶液を噴霧装置から直接吸入してもよいし、または噴霧装置をフェイスマスク 、テント、もしくは間欠陽圧吸入器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または 粉末の組成物は、適当な方法で製剤を送り出す装置から、好ましくは経口または 鼻腔投与することができる。 以下の実施例により、本発明の医薬組成物を説明する。 製剤例 １ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例５１の化合物 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。 製剤例 ２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 実施例６６の化合物 ２５.０ セルロース，微晶質 ２００.０ コロイドニ酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を成形する。 製剤例 ３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。 成 分 重 量 ％ 実施例 １７の化合物 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に入れた。 製剤例 ４ 活性成分を各々３０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 実施例１４の化合物 ３０.０mg デンプン ４５.０mg 微晶質セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合 計 １２０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけて、完 全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した 後、これを米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を ５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。次いで、あらかじ め米国Ｎo.３０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ ム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これ を打錠機で圧縮して、各々の重量が１２０mgの錠剤を得る。 製剤例 ５ 薬物を各々４０mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 １３の化合物 ４０.０mg デンプン １０９.０mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg 合 計 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、米 国Ｎo.２０メッシュの篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに１５０mg量を充填する 。 製剤例 ６ 活性成分を各々２５mg含む坐薬を以下のようにして製造する。 成 分 量 実施例 １８の化合物 ２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００mgとする。 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小限の熱を用い、あらかじ め溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容 量２.０ｇの坐薬型に注入して放冷した。 製剤例 ７ ５ml用量につき、薬物を各々５０mg含む懸濁液剤を以下のようにして製造する 。 成 分 量 実施例 ４３の化合物 ５０.０ mg キサンテンゴム ４.０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微晶質セルロース（８９％） ５０.０ mg スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０mg 香料および着色料 適量 精製水を加えて５.０mlとする 薬物、スクロースおよびキサンテンゴムを混合して、米国Ｎo.１０メッシュの篩 にかけた後、あらかじめ製造しておいた、微晶質セルロースおよびカルボキシメ チルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料およ び着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、水を加え、所望 の容量とする。 製剤例 ８ 薬物を各々１５mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 ５８の化合物 １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合 計 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、米 国Ｎo.２０メッシュの篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに４２５mg量を充填する 。 製剤例 ９ 静脈注射用製剤を以下のようにして製造する。 成 分 量 実施例 ９１の化合物 ２５０.０mg 等張食塩水 １０００ ml 製剤例 １０ 局所製剤を以下のようにして製造する。 成 分 量 実施例 ６７の化合物 １−１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色ソフトパラフィンを加えて１００ｇとする。 白色ソフトパラフィンが溶融するまで加熱する。その液体パラフィンと乳化ワッ クスとを組み合わせて、溶解するまで撹拌する。実施例６７の化合物を添加して 、分散するまで撹拌し続ける。次いで、その混合物が固体となるまで冷却する。 実施例 １１ 活性成分を各々約１０mg含む舌下錠またはバッカル錠は以下のようにして製造 することができる。 成 分 一錠中の量 活性成分 １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 合 計 ４１０.０mg 連続的に撹拌して、温度を約９０℃で維持することにより、グリセロール、水、 クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを一緒 に混合する。ポリマーが溶液となったら、その溶液を約５０−５５℃まで冷却し て、薬物を少しずつ添加する。その均質な混合物を不活性材料で作られた型へ流 し込んで、厚さ約２〜４mmの薬物含有拡散マトリックスを製造する。次いで、こ の拡散マトリックスを切断して、各々適当な大きさの錠剤を成形する。 本発明の方法で使用する別の好ましい製剤は、経皮吸収形態(「パッチ」)を利 用する。調節された量の本発明の化合物が連続的に、または不連続的に浸出され るよう、そのような経皮パッチを使用することができる。薬剤吸収のための経皮 パッチの構成と使用法は、当業界において周知である［米国特許第５,０２３,２ ５２号、１９９１年６月１１日発行を参照］［この米国特許に記載された内容は 本明細書の一部を成す］。そのようなパッチは、薬剤が連続的に、一定に、また は要求あり次第吸収されるよう構成することができる。 医薬組成物を脳へ直接、または間接的に取り入れることが望ましく、または必 要であることが多い。直接法では、通常、血液脳関門を迂回させるために、薬物 導入カテーテルを患者の脳室系へ配置する必要がある。身体の特異的解剖部位へ 生理学的因子を輸送するのに利用される、そのような移植可能な導入系の１つは 、米国特許第５,０１１,４７２号，１９９１年４月３０日発行に記載されている ［この米国特許に記載された内容は本明細書の一部を成す］。 一般に好ましいとされる間接法では、通常、親水性薬物を脂溶性薬物またはプ ロドラッグへと転換することで薬物潜在性が得られるように、組成物を製剤化す る必要がある。一般に潜在性は一般に、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニ ル、スルフェート、および第一アミン基を遮断し、薬物をより脂溶性として、血 液脳関門を介して輸送しやすいようにすることにより得られる。あるいはまた、 血液脳関門を一時的に開放することのできる高張溶液の動脈内潅流により、親水 性薬物の導入を高めることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ 31/505 ＡＣＪ 31/505 ＡＣＪ Ｃ０７Ｃ 211/29 9280−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/29 211/30 9280−4Ｈ 211/30 211/53 9280−4Ｈ 211/53 211/58 9280−4Ｈ 211/58 211/59 9280−4Ｈ 211/59 217/58 7457−4Ｈ 217/58 233/36 9547−4Ｈ 233/36 233/78 9547−4Ｈ 233/78 Ｃ０７Ｄ 209/16 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/16 211/58 9284−4Ｃ 211/58 295/12 9283−4Ｃ 295/12 Ａ 333/58 9455−4Ｃ 333/58 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ 9159−4Ｃ 403/12 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ギッター、ブルース・ドナルド アメリカ合衆国インディアナ46033、カー メル、ウッドゲイト・ドライブ1223番 (72)発明者 ヒップスカインド、フィリップ・アーサー アメリカ合衆国インディアナ46163、ニュ ー・パレスタイン、エス・ファームストー ン・サークル3660番 (72)発明者 ハウバート、ジェームズ・ジェフリー アメリカ合衆国ワシントン98005、ベルベ、 ノースイースト・サーティース・ストリー ト12740番 (72)発明者 クルシンスキー、ジョゼフ・ハーマン・ジ ュニア アメリカ合衆国インディアナ46214、イン ディアナポリス、ベッケンバウアー・ウェ イ1633番 (72)発明者 ロブ、カレン・リン アメリカ合衆国インディアナ46219、イン ディアナポリス、イースト・ロウエル・ア ベニュー5625番 (72)発明者 ミュール、ブライアン・スティーブン アメリカ合衆国インディアナ46222、イン ディアナポリス、タイマースエッジ・ドラ イブ3421番 (72)発明者 ニクソン、ジェームズ・アーサー アメリカ合衆国インディアナ46219、イン ディアナポリス、タオス・トレイル7375番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 ｍは０または１であり； ｎは０または１であり； ｏは０、１、または２であり； ｐは０または１であり； Ｒはフェニル、２−もしくは３−インドリル、２−もしくは３−インドリニル 、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはナフチルであり； これらのＲ基のうちいずれか１つは、１つまたは２つのハロ、Ｃ₁−Ｃ₃ アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アル コキシ、もしくはＣ₁−Ｃ₄アルカノイル基で置換されていることがあり； Ｒ₁はトリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、 ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホ リニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリ ニル、テトラヒドロピリジニル、イソキノリニル、還元キノリニル、還元イソキ ノリニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ) −、キノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、イソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル) −、還元キノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、還元イソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル)−、ベンゾイル−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ₅であり； これらのＲ¹基のうちいずれか１つは、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、もし くはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノで置換されていることがあり； または これらのＲ¹基のうちいずれか１つは、フェニル、ピペラジニル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ピペリジニル、ピリジニル 、ピリミジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカ ノイル、もしくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルで置換されていることがあり； これらの基のうちいずれか１つは、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ( Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されて いることがあり； または Ｒ¹はアミノ、脱離基、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、もしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル)アミノであり； Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、またはアニリノカルボニ ルであり； Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリールスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスル ホニル、カルボキシ−(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカルボニル− (Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)−、または−ＣＯ−Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルキル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₃ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、 ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、または−(ＣＨ₂)_q−Ｒ⁷であり； ｑは０〜３であり； Ｒ⁷はフェノキシ、フェニルチオ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ ル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニ ル、キノリニル、イソキノリニル、還元キノリニル、還元イソキノリニル、フェ ニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、キノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、イソキノリ ニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、還元キノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、還元イ ソキノリニル−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、ベンゾイル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり； これらのＲ⁷基のうちいずれか１つは、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)ア ミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されていることがあり； または これらのＲ⁷基のうちいずれか１つは、フェニル、ピペラジニル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ ロリジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、もしくはＣ₁−Ｃ₄アル コキシカルボニルで置換されていることがあり； これらの基のいずれかは、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル)アミノ、もしくはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されていること があり； または Ｒ⁷はカルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボ ニルオキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノであり； Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はフェニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル 、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ナフチル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニ ル、または水素であり； 水素以外のこれらの基のうちいずれか１つは、１つまたは２つのハロ、 Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、も しくはＣ₁−Ｃ₃アルキル基で置換されていることがあり； および Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである。ただし、Ｒ¹が水素またはハロなら 、Ｒ³はフェニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル 、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、またはナフチルである。］ で示される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 ２．Ｒが、場合により置換されていることがある、フェニル、ナフチル、また は２−もしくは３−インドリルである、請求項１に記載の化合物。 ３．ｎが１である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ²が−ＣＯ−Ｒ⁶、アリールスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホ ニルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ²がアセチルまたはメチルスルホニルである、請求項４に記載の化合物 。 ６．式： ［式中、Ｒ^aはハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、ニトロ、ト リフルオロメチル、またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである］ で示される、請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ^aがＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ま たはＣ₁−Ｃ₃アルキルチオである、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ¹がピペラジニル、ピペリジニル、置換ピペラジニル、または置換ピペ リジニルである、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ¹が１−(４−フェニル)ピペラジニル、１−(４−シクロヘキシル)ピペ ラジニル、１−(４−フェニル)ピペリジニル、１−(４−シクロヘキシル)ピペリ ジニル、１−(４−イソプロピル)ピペラジニル、１−[４−(１−ピペリジニル)] ピペリジニルである、請求項８に記載の化合物。 １０．(Ｒ) １−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ− インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペラジン−１−イル )アセチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−クロロベンジル)アセチルア ミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピ ペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−メトキシ ベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２ −((４−シクロヘキシル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、( Ｒ) １−[Ｎ−(２−クロロベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール −３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−シクロヘキシル)ピペラジン−１−イル)ア セチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミ ノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−フェニル)ピペ リジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−クロロベン ジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−(( ４−フェニル)ピペリジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ −(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル )−２−[Ｎ−(２−((４−シクロヘキシル)ピペリジン−１−イル)アセチル)アミ ノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−クロロベンジル)アセチルアミノ]−３−(１ Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−シクロヘキシル)ピペリジン −１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−メトキシベンジル )アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４− イソプロピル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ −(２−クロロベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル) −２−[Ｎ−(２−((４−イソプロピル)ピペラジン−１−イル)アセチル)アミノ] プロパン、(Ｒ) １−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ −インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２−((４−ピペリジン−１−イル)ピペリ ジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパン、または(Ｒ) １−[Ｎ−(２−クロロ ベンジル)アセチルアミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[Ｎ−(２ −((４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパ ンである、請求項９に記載の化合物。 １１．過剰のタキキニンが関与する生理的障害の治療または予防に使用するた めの、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 １２．過剰のタキキニンが関与する生理的障害が、不安、うつ病、精神病、精 神分裂病、痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、多発性硬化症、脳卒中、筋 萎縮性側索硬化症、成人呼吸障害症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、喘息、尿失 禁、過敏腸症候群、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節 リウマチ、痛みおよび痛覚よりなる群から選択される、請求項１１に記載の化合 物。 １３．請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物を活性成分として、１以 上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる医薬品製 剤。 １４．請求項６〜１０のいずれか１つに記載の化合物を製造するための方法で あって、式： で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させた後、場合により塩にすることを含んでなる方法。