JPH0859457A - １−アリール−２−アセトアミドペンタノン誘導体のタキキニン受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】タキキニンの過剰に関連する生理的障害を治療
または予防方法を提供する。 【解決手段】新規置換１−アリール−２−アセトアミド
ペンタン誘導体は上記の生理的障害の治療または予防に
有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニンの過剰
に関連する生理的障害の治療または予防方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】

タキキニン類は共通のアミド化カルボキシ末端配列：Ｒ
ｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｕｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂［以
下、配列番号１（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）と記載］を共
有するペプチドファミリーである。サブスタンスＰはこ
のファミリーの最初のペプチドとして単離されたが、１
９７０年代初期にいたるまでその精製や一次配列の決定
は行われなかった。サブスタンスＰのアミノ酸配列は以
下の通りである：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ
ｔ−ＮＨ₂［以下、配列番号２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２）と記載］。

【０００３】１９８３年から１９８４年の間に、いくつ
かの研究グループが現在ニューロキニンＡ（サブスタン
スＫ、ニューロメジンＬおよびニューロキニンαとして
も知られている）およびニューロキニンＢ（ニューロメ
ジンＫおよびニューロキニンβとしても知られる）と命
名された、２種類の新しい哺乳動物のタキキニンの分離
を報告した（これらの発見については、Ｊ．Ｅ．Ｍａｇ
ｇｉｏのＰｅｐｔｉｄｅｓ，６（追補３）：２３７−２
４３（１９８５）の総説を参照）。ニューロキニンＡの
アミノ酸配列は以下の通りである：Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂［以下、配列番号３（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３）と記載］。ニューロキニンＢのアミノ酸配
列はＡｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂［以下、配
列番号４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）と記載］である。

【０００４】タキキニンは中枢神経系と末梢神経系の両
方に広く分布しており、神経から放出され、ほどんどの
場合、標的細胞の膜上に発現した特異的な受容体を活性
化させることによって、様々な生物学的作用を示す。ま
た多くの非神経組織もタキキニンを産生する。哺乳動物
由来のタキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニ
ンＡおよびニューロキニンＢはそれそれＮＫ−１、ＮＫ
−２およびＮＫ−３と呼ばれる３種類の主な受容体サブ
タイプを介して作用する。これらの受容体は様々な器官
に存在している。とりわけ、サブスタンスＰは、偏頭痛
や関節炎に関連した疼痛を含む痛覚の神経伝達に関与す
ると考えられている。また、これらのペプチドは炎症性
腸疾患などの消化管の疾患ならびに胃腸障害にも関与し
ている。また、タキキニンは以下で述べるように多くの
他の疾患において何等かの役割を果たしている。

【０００５】タキキニンの過剰に関連した広範囲の臨床
疾患がみられることから、タキキニン受容体アンタゴニ
ストを開発することは、これらの臨床状態を抑制する上
で助けとなるであろう。最も初期のタキキニン受容体ア
ンタゴニストはペプチド誘導体であった。これらのアン
タゴニストは代謝的に不安的であったため、医薬的な実
用性が限られていた。最近の発表論文は、一般的に、初
期のタキキニン受容体アンタゴニストグループに比べて
経口投与によるバイオアベイラビリティおよび代謝的安
定性に優れた新しい非ペプチドタキキニン受容体アンタ
ゴニストグループについて述べている。そのような新規
の非ペプチジルタキキニン受容体アンタゴニストの例
を、ヨーロッパ特許公開公報第５９１０４０ Ａ１号
（１９９４年４月６日公開）、特許協力条約公開公報
ＷＯ ９４／０１４０２（１９９４年１月２０日公
開）、特許協力条約公開公報 ＷＯ ９４／０４４９４
（１９９４年３月３日公開）および特許協力条約公開公
報 ＷＯ ９３／０１１６０９（１９９３年１月２１日
公開）にみることができる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は非ペ
プチジルタキキニン受容体アンタゴニストとして有効な
化合物グループを提供する。本発明の化合物は、非ペプ
チドであるが故に、既知のペプチド系タキキニン受容体
アンタゴニストの代謝的に不安定であるという欠点をも
たない。本発明は、治療を必要とする哺乳動物に対して
有効量の式Ｉ：

【化２】 ［式中、Ｑ¹はフェニル、ナフチル、インドリル、ベン
ゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンジルまたはフルオレ
ニルを示し、そのいずれもハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまた
はＣ₂−Ｃ₆アルケニルで置換されていてもよい；Ｒ⁴は
水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルを示
し；Ｘは＝Ｏ、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル）を示し；点線は共有結合があっても良いことを示
し；ｍは０または１を示し；ｎは０〜６を示し；Ｒ³は
水素、トリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノ
キシ、フェニルチオ、ヘキサメチレンイミニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、
インドリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
ラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロピ
リジニル、還元キノリニル、還元イソキノリニル、フェ
ニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル）−、フェニル−（Ｃ
₁−Ｃ₄アルコキシ）−、キノリニル−（Ｃ₁−Ｃアルキ
リデニル）−、イソキノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデ
ニル）−、還元キノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニ
ル）−、還元イソキノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニ
ル）−、ベンゾイル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル）−、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ⁵を示すか
（これらのＲ³で示される置換基は、いずれもハロ、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル）アミノで置換されてもよく、あるいは
これらのＲ³基はいずれもフェニル、ピペラジニル、Ｃ₃
−Ｃ₈シクロアルキル、、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ₂−
Ｃ₆アルカノイルアミノ、ピロジニリル、Ｃ₂−Ｃ₆アル
カノイルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルで置換さ
れてもよく、それらの基のいずれもハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）
アミノまたはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノで置換されて
いてもよい）、あるいはＲ³はアミノ、脱離基、水素、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）
アミノを示し；Ｒ²はフェニル、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₆
アルキリデニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シ
クロアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ナフチル、Ｃ₂−
Ｃ₈アルケニルまたは水素を示し（水素を除くこれらの
基のいずれも１ないし２個のハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチ
ルまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル基で置換されてもよい）；Ｒ
⁵はピリジル、アニリノ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル）
−またはアニリノカルボニルを示す。］で示される化合
物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を
投与することからなる、タキキニンの過剰によって生じ
る生理学的障害の治療法または予防法を提供するもので
ある。

【０００７】本発明の他の目的は、式Ｉの新規化合物お
よびそれらの塩ならびに溶媒和物を提供するものであ
り、さらに少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその
医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物と１種類以上の
医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組み
合わせからなる医薬製剤を提供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】実施例中に用いた用語および略語
は、特に断らない限り通常の意味である。例えば、
「℃」は摂氏温度を、「Ｎ」は標準または規定度を、
「ｍｍｏｌ」はミリモルを、「ｇ」はグラムを、「ｍ
ｌ」はミリリットルを、「Ｍ」はモル濃度を、「ＭＳ」
はマススペクトル法を、「ＩＲ」は赤外線分光光度法
を、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を示す。

【０００９】本明細書中で、用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」
は炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖の、１価飽和脂肪族
鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チルおよびヘキシルを含むが、これらに制限されない。
用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」はその定義の中に「Ｃ₁−Ｃ₃
アルキル」および「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を含む。「Ｃ₁
−Ｃ₆アルキリデニル」は炭素数１〜６の直鎖または分
岐鎖の、２価飽和脂肪族鎖を示し、メチレニル、エチレ
ニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、
イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソ
ペンチレニルおよびヘキシレニルを含むが、これに制限
されない。「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたは
ヨードを示す。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ」は硫黄原子に
結合した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖
を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基には、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオお
よびブチルチオなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ルチオ」はその定義中に用語「Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ」
を含む。

【００１０】本明細書で使用した用語「Ｃ₂−Ｃ₈アルケ
ニル」は、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖の、１価不
飽和脂肪族鎖を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆アルケニル基に
は、エテニル（ビニルとしても知られる）、１−メチル
エテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニ
ル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、１
−プロぺニル、２−プロペニル、２−ブテニルおよび２
−ペンテニルなどが含まれる。「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケ
ニル」は炭素数５〜８の炭化水素環で、その環の中に少
なくとも１個の二重結合をもつものを示す。「Ｃ₁−Ｃ₆
アルキルアミノ」はアミノ基と結合した炭素数１〜６の
直鎖または分岐鎖アルキルアミノを示す。典型的なＣ₁
−Ｃ₄アルキルーアミノ基には、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノおよびｓｅｃ−ブチルアミノなどが含まれる。
「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ」はこの用語内に「Ｃ₁−Ｃ₄
アルキルアミノ」を含む。

【００１１】「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ」は、そ
れぞれが別々に共通のアミノ基と結合した炭素数１〜４
の２本のアルキル鎖をもつ、直鎖または分岐鎖ジアルキ
ルアミノ鎖を示す。典型的なジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルア
ミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メ
チルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイソプロピルアミ
ノおよびジーｔ−ブチルアミノなどが含まれる。「Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ」は、酸素原子と結合した炭素数１〜
６の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を示す。典型的なＣ
₁−Ｃ₆アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび
ペントキシなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ」はその定義中に用語「Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ」および
「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」を含む。「Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイ
ル」はカルボニル成分と結合した炭素数１〜５の直鎖ま
たは分岐鎖のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆アル
カノイル基には、エタノイル、プロパノイル、イソプロ
パノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイルおよび３−メチルペンタノイルなどが
含まれる。

【００１２】「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル」はカル
ボニル成分と結合した炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖
のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシカ
ルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル
などが含まれる。「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル」は、炭素
数３〜８の飽和炭化水素環を示す。典型的なＣ₃−Ｃ₈シ
クロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル
およびシクロヘプチルなどが含まれる。

【００１３】本明細書に用いている用語「アミノ保護
基」は、アミノ基を有する化合物の他の官能基が反応す
る際にそのアミノ基の機能を阻害または保護するために
一般的に使用されるアミノ基の置換基を示す。そのよう
なアミノ保護基の例としては、ホルミル、トリチル、フ
タルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブ
ロモアセチル、ヨードアセチル、およびベンジルオキシ
カルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、
２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシ
カルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３
−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３
−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジフェニルエ
タン−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニル
プロパン−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプ
ロパン−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイ
ル）−プロパン−２−イルオキシカルボニル、シクロペ
ンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニ
ルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４
−トルイルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−
（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリ
フェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレ
ニルメトキシ−カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（ト
リメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−
１−エンイルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリ
ルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロ
プロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベ
ンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ルおよび１−ピペリジルオキシカルボニルなどのウレタ
ン型阻害基、ベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニト
ロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスホリンオキサ
イドおよび類似のアミノ保護基が含まれる。使用するア
ミノ保護基の種類は、通常、誘導体化されたアミノ基が
その中間体分子の他の位置における以後の反応条件に対
して安定であり、またいかなる他のアミノ保護基を含む
分子の残りの部分を破壊することなしに適切な時期にそ
のアミノ基を選択的に除去することができる限りにおい
て、決定的なものではない。アミノ保護基としてトリチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオ
キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが好ま
しい。さらに上記の用語で表される基の例は、Ｅ．Ｈａ
ｓｌａｍのＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ
ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、（Ｊ．Ｇ．
Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、１９７３）の第２章、およびＴ．
Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰＲＯＴＥＣ
ＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹ
ＮＴＨＥＳＩＳ（１９９１）の第７章に記載されてい
る。

【００１４】本明細書で用いている用語「脱離基」は、
求核置換反応において求核原子の攻撃によって炭素原子
から除去される原子群を示す。ここで使用している用
語”脱離基”には活性基が含まれるが、これには制限さ
れない。本明細書で用いている用語「活性基」は、それ
が結合しているカルボニル（−Ｃ＝Ｏ）基と一緒に考え
た場合、遊離酸のときのようにその活性基が存在しない
場合よりも、アシル反応に参加する確率が高い脱離基を
示す。そのような活性基は当該技術分野の技術者によく
知られており、例えば、サクシンイミドキシ、フタルイ
ミドキシ、ベンゾトリアゾリルオシキ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ、アジドまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₄ーＣ₇アル
キル）であってもよい。

【００１５】本明細書で用いている用語「ハロギ酸エス
テル」は、式：

【化３】 ［式中、Ｘはハロ、Ｒ^dはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］を
有するハロギ酸のエステルを示す。ハロギ酸エステルと
しては、ブロモギ酸エステルおよびクロロギ酸エステル
が望ましく、特にクロロギ酸エステルが望ましい。Ｒ^d
がＣ₃−Ｃ₆アルキルであるそれらのハロギ酸エステルが
望ましく、イソブチルクロロギ酸エステルが最も望まし
い。

【００１６】本発明の方法の中で用いられる化合物は、
１つ以上の不斉中心をもっていてもよい。これらのキラ
ル中心を持つ結果として、本発明の化合物はラセミ体、
鏡像異性体（エナンチオマー）の混合物および個々のエ
ナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよび
ジアステレオマーの混合物として存在し得る。全ての不
斉体、個々の異性体およびそれらの複合物が本発明の範
囲に含まれる。

【００１７】本明細書で用いている用語「Ｒ」および
「Ｓ」は、通常、有機化学の分野で用いられている通
り、キラル中心の特定の立体配置を示す。用語「Ｒ」
（右：レクタス）は、優先順位の最も低い基に向かって
その結合に沿って見たとき、基の優先順位が右回りの関
係にあるキラル中心の配置（最高から２番目に最低ま
で）を示す。用語「Ｓ」（左：シニスター）は、優先順
位の最も低い基に向かってその結合に沿って見たとき、
基の優先順位が左回りの関係にあるキラル中心の配置
（最高から２番目に最低まで）を示す。基の優先順位は
それらの原子番号（原子番号が小さくなる順）に基づい
ている。一部の優先順位の一覧表および立体化学的考察
が、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎ
ｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら
編、１９７４）の１０３−１２０ぺージに記載されてい
る。本明細書では、（Ｒ）−（Ｓ）表記法に加えて、特
にアミノ酸に関して絶対配置を示すために、より古いＤ
−Ｌ表記法も使用している。この系では、フィッシャー
投影式の向きを主な鎖の第１炭素が一番上となるように
する。接頭辞”Ｄ”は、機能（決定）基がキラル中心に
おいて炭素原子の右側にある異性体の絶対配置を示し、
「Ｌ」は機能基がキラル中心において炭素原子の左側に
ある異性体の絶対配置を示している。

【００１８】ある光学異性体をそのエナンチオマーより
優先的に製造するには、当業者は２経路のうちの１つを
使用することができる。当業者は最初にエナンチオマー
の混合物を製造した後、２種類のエナンチオマーを分離
することができる。ラセミ混合物（またはエナンチオマ
ーの混合物）を個々のエナンチオマーに分割するために
一般的に使用される方法は、まず最初に光学的に活性な
酸または塩基による塩の形成を介して、エナンチオマー
をジアステレオマーに変換することである。次に、これ
らのジアステレオマーは、溶解性の違い、分別結晶化、
クロマトグラフィまたは類似の方法を用いて分離するこ
とができる。エナンチオマー混合物の分割に関する詳細
は、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｓ」（１９９１）に記載されている。

【００１９】上記の方法に加えて、本発明の発明者はま
た式Ｉの化合物を製造するために鏡像体特異的プロトコ
ールを選択することもできる。そのようなプロトコール
は、出発物質中に存在するキラル中心を希望する配置に
維持する合成反応計画を使用する。これらの反応計画で
は、通常、標記生成物の９５％以上が希望するエナンチ
オマーである化合物が産生される。

【００２０】立体化学の（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、任
意的二重結合が存在する式Ｉの化合物は（Ｅ）−（Ｚ）
異性となることもできる。この系では、二重結合を共有
している炭素原子の１つに結合した優先性の高い基と、
二重結合を共有しているもう一方の炭素原子と結合した
優先性の高い基を比較する。もし優先性の高い２種類の
基が二重結合の同じ側にある場合は、そのアルケンは
（Ｚ）（ｚｕｓａｍｍｅｎ）と呼ばれる。もし優先性の
高い２つの基が二重結合の反対側にあれば、アルキルは
（Ｅ）（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）と呼ばれる。先に示したと
おり、全ての不斉体、個々の異性体およびそれらの複合
物が本発明の範囲に含まれる。

【００２１】上記の通り、本発明には、式Ｉで定義した
化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。本発明の化
合物は、充分に酸性基、充分に塩基性基または両方の機
能基をもつことができ、したがって、多数の有機塩基、
無機塩基、無機酸、および有機酸のいずれとも反応し
て、医薬的に許容される塩を製造することができる。本
明細書のなかで用いている用語「医薬的に許容される
塩」は、生命体に対して本質的に毒性を示さない上記式
の化合物の塩を示す。典型的な医薬的に許容される塩に
は、本発明の化合物と医薬的に許容される無機酸、有機
酸、有機塩基または無機塩基との反応によって製造され
るそれらの塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩およ
び塩基付加塩として知られている。

【００２２】酸付加塩を形成するために通常使用する酸
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など
の有機酸である。そのような医薬的に許容される塩の例
としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカノエート、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、２塩酸塩、イソブ
チル酸塩、カプロン酸塩、ペプタン酸塩、プロピオール
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン
−１、４−ジオエート、ヘキシン−１、６−ジオエー
ト、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩などがある。望ましい医薬的に許容
される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸などの無機酸を
用いて製造されるものと、マレイン酸、メタンスルホン
酸などの有機酸を用いて製造されるものとがある。

【００２３】また、アミノ基の塩としては、アミノ窒素
がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル
部分などの適当な有機基を伴っている第４級アンモニウ
ム塩も含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、また
はアルカリあるいはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩および重炭酸塩などの無機塩基から誘導される塩が含
まれる。したがって、本発明の塩を製造するために有用
なそのような塩には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシ
ウムおよび炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム塩
およびナトリウム塩の形であることが特に望ましい。本
発明のいかなる塩も、その一部を形成する特定の対イオ
ンが何であるかは、通常、塩全体が医薬的に許容され、
またその対イオンが全体として塩の品質を望ましくない
ものにすることがない限り、重要ではないことを認識す
べきである。

【００２４】さらに本発明には、式Ｉの化合物の医薬的
に許容される溶媒和物が含まれる。式Ｉの化合物の多く
は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリルなど
の溶媒と結合して、対応する水和物、メタノール和物、
エタノール和物およびアセトニトリル和物などの医薬的
に許容される溶媒和物を形成することができる。本発明
には、式Ｉの化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ
も含まれる。プロドラッグは化学的に修飾された薬剤で
あり、その作用部位において生物学的に不活性であって
もよいが、生体内において１種またはそれ以上の酵素的
またはその他の過程により元の生物活性体へと分解ある
いは修飾され得るものである。このプロドラッグは、よ
りたやすく粘膜上皮から吸収される、塩の形成性や溶解
性がよい、または組織における安定性が改善されている
（例えば、血漿中の半減期が増加する）といった元の薬
剤とは異なる薬物動態的特性をもつべきである。

【００２５】典型的なそのような化学修飾物には、 １）エステラーゼまたはリパーゼによって切断すること
ができるエステルまたはアミド誘導体； ２）特異的または非特異的なプロテアーゼにより認識さ
れるペプチド；または ３）プロドラッグ型ないし修飾されたプロドラッグ型の
膜選択性により作用部位に蓄積する誘導体；または上記
の１）から３）項のいずれかの組み合わせが含まれる。
適当なプロドラッグの誘導体を選択または製造するため
の一般的方法は、例えば、Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄ
ｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｄｓ（１９８５）に記
載されている。

【００２６】本発明の特に望ましい方法は、 ａ）Ｑ¹がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロ
ロ、フルオロおよびトリフルオロメチルからなるグルー
プから独立して選ばれた１または２つの置換基で置換さ
れていることもあるフェニル、３−インドリル； ｂ）二重結合を欠く； ｃ）Ｒ³がフェニル、置換フェニル、ピペリジニル、置
換ピペリジニル、ピペラジニル、置換ピペラジニル、ピ
ロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジル、ベンゾイル
またはモルホリニル； ｄ）Ｒ²がフェニル、置換フェニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ナフチルまたは
置換ナフチル； ｅ）ｎが１； ｆ）ｍが１；および ｇ）Ｒ⁴が水素、である化合物を用いる方法である。

【００２７】本発明の方法の中で用いられる最も好まし
い化合物グループは、式Ｉにおいて、Ｑ¹が未置換フェ
ニルまたは３−インドリル、Ｒ³が置換ピペリジニルま
たは置換ピペラジニル、Ｒ²がモノまたはジ置換フェニ
ルである式Ｉの化合物である。本発明の化合物は、当該
技術分野の技術者によく知られた様々な方法によって製
造することができる。式Ｉの化合物を製造するのに必要
な個々の工程の順序は、合成される特定の化合物、出発
化合物および置換成分の相対不安定度によって決まる。

【００２８】用語「要すれば塩基の存在下で」は、その
反応を塩基の存在下で行ってもよいが、反応を進行させ
る上でそのような塩基が必ずしも必要でないことを意味
する。望ましい塩基には、Ｎ−メチルモルホリン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、およびピリジンなどの窒素基を
１個またはそれ以上含む有機塩基が含まれる。特にＮ−
メチルモルホリンおよびピリジンが望ましく、通常、塩
基が存在しないことが最も望ましい。ｍが１である式Ｉ
の化合物を製造するための望ましい方法は、式ＩＩ：

【化４】 で示される化合物またはその塩または溶媒和物の第一級
アミンをアシル化することである。

【００２９】この第一級アミンのアシル化は当該技術分
野で知られている多くの方法によって行うことができ
る。第一級アミンは様々な方法によって選択的にアシル
化することができる。このアシル化は有機化学の分野の
技術者が通常使用する多くの技術のいずれかを用いて行
うことができる。そのような反応経路の１つは、無水酢
酸などの無水物またはカルボン酸ハロゲン化物などの別
の活性化カルボキシレートを用いた置換である。第一ア
ミンのアシル化にしばしば用いられるもう１つの望まし
い反応経路は、式ＩＩＩ：

【化５】 で示されるカルボン酸あるいはその塩または溶媒和物を
使用することであり、その際、１,１−カルボニルジイ
ミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、アルキルクロロギ酸エステル、アルキルトリ
エチルアミン、フェニルジクロロホスフェート、および
クロロスルホニルイソシアネートなどの活性化剤を用い
ることが望ましい。

【００３０】アミノ脱アルコキシ化タイプの反応では、
第一級アミンをアシル化する方法としてエステルを用い
る。選択性を増強させるために減衰させた活性化エステ
ルは、きわめて有効なアシル化剤である。特に望ましい
態様においては、最初に式ＩＩＩの化合物またはその塩
を適当なハロギ酸エステルと反応させ、式ＩＩＩａ：

【化６】 で示される混合酸無水物を製造する。次に、この中間産
物を要すれば塩基の存在下で式ＩＩの化合物またはその
塩と反応させる。通常、式ＩＩの中間産物は、基本的に
特許協力条約公開公報 ＷＯ ９４／０１４０２（１９９
４年、１月２０日公開）の記載に従って製造される。Ｘ
が＝Ｏで、二重結合が存在する式ＩＩの中間産物は、適
当な塩基の存在下で、式： Ｒ²ＣＨＯのアルデヒドと式
ＩＩａ：

【化７】 ［式中、Ｑ¹およびＲ⁴は先に定義した通りであり、Ｒ^2a
はＰＲ^X ₃基またはＰＯ（ＯＲ^X）₂（Ｒ^xはフェニルまた
はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）を示す］の化合物とを反応
させて製造してよい。

【００３１】適当な塩基には、例えば水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、例えば炭酸カリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩、および例えば無水塩化リチウム
存在下における１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
アンデカン−７−エンなどの強有機塩基などが含まれ
る。本反応は、適当な環境温度で、テトラヒドロフラン
またはアセトニトリルといったエーテルなどの適当な有
機溶媒中で都合よく行われる。Ｘが＝ＮＯＨまたは＝Ｎ
Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）］である式ＩＩの中間産物は、
Ｘが＝Ｏである対応する式ＩＩの化合物にヒドロキシル
アミンまたはその誘導体を加えることによって製造して
もよい。Ｘが＝ＮＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）である化合物
は、Ｘが＝ＮＯＨである対応する化合物の、例えばジア
ゾメタンなどのジアゾ化合物またはハロゲン化アルキル
または硫酸アルキルを用いたアルキル化によって製造し
てよい。

【００３２】二重結合を持たない式ＩＩの化合物は、対
応する式ＩＩの不飽和化合物の還元によって製造してよ
い。適当な還元法には、接触水素添加が含まれる。適当
な水素添加のための触媒には、白金、パラジウムまたは
それらの酸化物などの貴金属（これらは木炭などに担持
されていてもよい）が含まれる。望ましい触媒は、ウイ
ルソンの触媒、トリス（トリフェニルホスフィン）塩化
ロジウム（Ｉ）である。この還元は、適当な環境温度
で、テトラヒドロフランなどのエーテル、エタノールな
どのアルコールまたは酢酸エチルなどのエステルといっ
た適当な有機溶媒中で都合よく行われる。式ＩＩａの化
合物は、塩基の存在下において、式ＩＩｂ：

【化８】 ［式中、Ｒ^2bはＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはＮＲ^yＯＲ
^z（Ｒ^yおよびＲ^zは独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルを表
す）、特にＮＣＨ₃（ＯＣＨ₃）などの適当な置換アミノ
基を示す］で示される化合物から、式：ＣＨ₃ＰＯ（Ｏ
Ｒ^2X）₂［Ｒ^2XはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］で示される
化合物との反応によって製造してもよい。適当な反応方
法は、当業者にすでに知られたものであろうし、その例
は本明細書中の製造例と実施例に記載されている。本反
応に用いられる適当な塩基には、ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムが含まれる。

【００３３】式ＩＩｂの化合物は市販されているものを
用いても良いし、当該技術分野の技術者によく知られた
標準的な方法を用いて製造してもよい。式ＩＩｂの化合
物は、アミノ酸誘導である。アミノ酸およびその誘導体
の合成については十分に記載されている（例えばＣｈｅ
ｍｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｇ．Ｃ．Ｂａｒｒ
ｅｔｔ編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、１９８
５）などを参照のこと）。既述した様に、多くの式Ｉの
化合物はそれぞれ鏡像異性体として製造してもよい。式
ＩＩｃ：

【化９】 で示される化合物の誘導体である化合物が特に望まし
い。式ＩＩｃの化合物は、基本的には、Ｋ．Ｊ．Ｍｅｒ
ｃｈａｎｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、３５：４２０５−４２０８（１９９４）に記載され
た方法で製造される。これらの化合物は、鏡像異性体選
択的方法で製造される。そのような合成法の１例を以下
の反応式Ｉに示す。

【００３４】

【化１０】 上記式中、「Ｂｏｃ」はアミノ基をｔ−ブトキシカルボ
ニルで保護することによって形成されるラジカルを示
す。

【００３５】この反応式で示した反応では、Ｎ−α−Ｂ
ｏｃ−トリプトファン（１）を用いて対応するワインリ
アブ（Ｗｅｉｎｒｅａｂ）アミド（２）を製造する
（Ｓ．ＮａｔｈａｍおよびＳ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅａｂ、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２：３８
１５（１９８１））。本アミドは、通常、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルホルムアミドなどの適当な非反応性溶媒中で保護さ
れたアミノ酸とＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩およびアルキルハロギ酸エステルとを反応させるこ
とによって製造する。（３）を得るための（２）とホス
ホネートアニオンとの反応は、ラセミ化を避けるために
非常に低い反応温度で行う必要がある。典型的には、リ
チオジメチルメチルホスホネートをテトラヒドロフラン
などの溶媒中で予め約−７８℃に冷却した後、予め約−
７８℃に冷却しておいた（２）に加える。この添加は、
鏡像異性体の純度を維持するために非常に緩やかに行
う。得られたホスホネート（３）はクロマトグラフィに
よって精製してもよいが、さらに精製を行うことなく次
の段階で使用することがより望ましい。次に、このホス
ホネート（３）を置換ベンスアルデヒドと反応させ、不
飽和ケトン（４）を生成させる。この反応は、一般的に
アセトニトリル中で炭酸カリウムと撹拌することによっ
て行い、不飽和ケトンを生成するが、さらに木炭に担持
されたパラジウムを触媒とする水素添加によってその二
重結合を還元し、対応するアミノケトン（５）を生成さ
せてもよい。（４）の過剰な還元によって、クロマトグ
ラフィを用いて（５）と分離可能な、対応する飽和アル
コール（７）を生成させてもよい。

【００３６】式：

【化１１】 （４）と１当量のトリブチル錫水素化物を含むトルエン
とを１６時間加熱することによって、（５）の生成量が
７６％以上となるが、さらにクロマトグラフィを用いて
錫残渣を除去する必要がある。新たに調製したウイルキ
ンソンの触媒を用いた（４）の水素添加では、飽和アミ
ノケトンの完全な還元が得られる（＞９５％）。

【００３７】次に、標準的方法を用いてアミノケトン
（５）を脱保護し、式ＩＩの化合物（６）を生成させ
る。乾燥エチルエーテルなどの適当な溶媒中の乾燥塩化
水素ガスを使用することが特に望ましい。上記の一連の
合成のどの段階においても、関連分子上の感受性基また
は反応基を保護することが必要か、または望ましいかも
知れない。これは既述した保護基により行うことができ
る。以下の製造例および実施例により本発明の化合物の
製造法を例示するが本発明はこれらの製造例および実施
例に限定されるものではない。

【００３８】

【実施例】製造例１ ２−アミノ−５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（３−インドリル）−３−ペンタノン塩酸
塩の合成 （ａ）Ｎ−メトキシーＮ−メチル−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオン
アミド Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−トリプロファン（１００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）に溶解し、トリ
エチルアミン（１０１ｇ）を加える。この反応混合物を
ー３０℃に冷却してイソブチルクロロホルメート（４
２．５ｍｌ）を加える。このとき内部温度を−２０℃以
下に維持する。得られた反応混合物を約１５分間撹拌し
た後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６
４ｇ）を加え、反応混合物をジクロロメタン（１Ｌ）で
希釈する。このとき、反応混合物を０℃以下に維持す
る。反応物を１５分間撹拌して酢酸エチル（３Ｌ）中に
注ぎ、１０％クエン酸（１Ｌ）、水（３Ｘ１Ｌ）、飽和
重炭酸ナトリウム（１Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、確実に
結晶が得られるまで蒸発させる。懸濁液を石油エーテル
で希釈、濾過、乾燥させ、標記中間産物を得る。

【００３９】（ｂ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−（３−インドリル）−４−ジメチルホスホン−３
−ブタノン ジメチルメタンホスホネート（２０５ｇ）をテトラヒド
ロフラン（８００ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却後、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、９００ｍ
ｌ）で処理する。このとき、反応温度を−５５℃以下に
維持する。この反応混合物を１時間撹拌した後、（ａ）
項の生成物（９０ｇ）を加える。得られた混合物を−７
０℃で約３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで
冷却する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機
抽出物を水（５Ｘ５００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカでさらに精
製し（酢酸エチルで溶出）、油状の標記中間産物を得
る。

【００４０】（ｃ）５−（３，５−ジトリフルオロメチ
ルフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（３−インドリル）−ペンタン−４−エン−３−オン （ｂ）項の生成物（６９．０ｇ）のアセトニトリル（６
００ｍｌ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（４３．
３ｇ）および無水塩化リチウム（１４．１３ｇ）と３０
分間撹拌した後、３，５−ジトリフルオロメチルベンズ
アルデヒド（５５ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）
溶液を加える。反応物を２時間撹拌後、溶媒を除去し残
留物を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を１０％ク
エン酸（５０ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナ
トリウム（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄
する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸
発させる。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：
４）を用いたシリカによるクロマトグラフィでさらに精
製し淡黄色の固形物として標記中間産物が得られる。 （ｄ）５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３−イン
ドリル）−３−ペンタノン

【００４１】（ｃ）項の生成物をトリ−ｎ−ブチルチン
水素化物（５１．１２ｇ）のトルエン溶液と共にで約２
０時間加熱還流する。反応物を冷却し、酢酸エチル／石
油エーテル（１：４）を用いたシリカによるカラムクロ
マトグラフィで精製し、白色固形物の標記中間産物を得
る。 （ｅ）２−アミノ−５−（３，５−ジトリフルオロメチ
ルフェニル）−１−（３−インドリル）−３−ペンタノ
ン塩酸塩 （ｄ）項の生成物をエーテル中の塩化水素で約１時間処
理する。白色固形沈澱物を濾過し、乾燥させ、標記中間
産物を得る。

【００４２】製造例２ ２−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１
−（３−インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３，５−
ジメトキシベンズアルデヒドを使用する他は基本的に製
造例１に記載した通りに行う。

【００４３】製造例３ ２−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１−
（３−インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３，５−
ジメチルベンズアルデヒドを使用する他は基本的に製造
例１に記載した通りに行う。

【００４４】製造例４ ２−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
（３−インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３，５−
ジクロロベンズアルデヒドを使用する他は基本的に製造
例１に記載した通りに行う。

【００４５】製造例５ ２−アミノ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−１−（３−インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合
成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒドを使用する他は基本的
に製造例１に記載した通りに行う。

【００４６】製造例６ ２−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−１−（３
−インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−メト
キシベンズアルデヒドを使用する他は基本的に製造例１
に記載した通りに行う。

【００４７】製造例７ ２−アミノ−５−（２−メチルフェニル）−１−（３−
インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−メチ
ルベンズアルデヒドを使用する他は基本的に製造例１に
記載した通りに行う。

【００４８】製造例８ ２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−
インドリル）−３−ペンタノン塩酸塩の合成 標記中間産物の製造は、（ｃ）の段階で、３，５−ジト
リフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−クロ
ロベンズアルデヒドを使用する他は基本的に製造例１に
記載した通りに行う。

【００４９】製造例９ ２−アミノ−５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３−ペン
タノンの合成 （ａ）３−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノプロピオン酸 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ ａｎｄＰｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ、２９：１１８（１９８７）の記載に従って製造した
２−アミノ−３−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）プロピ
オン酸（２２．９ｇ）および炭酸ナトリウム（２７．６
ｇ）を、水（３５０ｍｌ）と１，４−ジオキサン（１５
０ｍｌ）の混合物に加える。ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（３４．１ｇ）を混合物に加え、反応物を約１６時
間撹拌し、エーテル（５００ｍｌ）で洗浄する。本反応
混合物を固体クエン酸でｐＨ３．０まで酸性化し、酢酸
エチルで抽出して標記中間産物を得る。 （ｂ）２−アミノ−５−（３，５−ジトリフルオロメチ
ル）−１−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−３−ペンタ
ノン 標記中間産物の製造は、製造例１（ａ）の化合物の代わ
りに製造例９（ａ）の化合物を用いて開始し、基本的に
製造例１（ｂ）ー（ｅ）の記載に従って行う。

【００５０】製造例１０ ２−アミノ−５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ペン
タノンの合成 標記中間産物の製造は、３，４−ジクロロフェニルアラ
ニンを出発物質とし、基本的に製造例９の記載に従って
行う。

【００５１】製造例１１ ２−アミノ−５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（３−ベンゾフリル）−３−ペンタノンの
合成 標記化合物の製造は、２−アミノ−３−（３−ベンゾ
［ｂ］チエニル）プロピオン酸の代わりに２−アミノ−
３−（３−ベンゾフリル）プロピオン酸を用いる他は、
基本的に製造例９に記載した通りに行う。２−アミノ−
３−（３−ベンゾフリル）プロピオン酸は、塩基基質と
してベンゾ［ｂ］チオフェンの代わりにベンゾフランを
使用する以外は、基本的に上記のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎ
ｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈの記載に従って
製造する。

【００５２】製造例１２ ２−（（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）
酢酸カリウム水和物の製造 室温で、シクロヘキシルピペラジン（１０．０ｇ、０．
０５９Ｍ）を１０容の塩化メチレンに加える。この混合
物に、水酸化ナトリウム（２Ｎ溶液を３６ｍｌ、０．０
７２ｍｌ）とテトラブチルアンモニウム臭化物（１．３
ｇ、０．００４Ｍ）を加える。水酸化ナトリウムと臭化
テトラブチルアンモニウムを添加後、メチルブロモアセ
テート（７．０ｍｌ、０．０７３Ｍ）を加え、反応混合
物を４〜６時間撹拌する。反応の進行をガスクロマトグ
ラフィでモニターする。有機分画を分離し、水相を塩化
メチレンで逆抽出する。有機相を混合し、脱イオン水で
２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄後、塩水で
洗浄する。有機相を硫酸マグニシウムで乾燥させ、減圧
下で溶媒を除去し、帯黄色油状の２−（（４−シクロヘ
キシル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチルを得る。２
−（（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢
酸メチル（１０．０ｇ、０．０４２Ｍ）を１０倍容のジ
エチルエーテルに溶解し、標記中間産物を得る。この溶
液を１５℃に冷却後、カリウムトリメチルシラノエート
（５．９ｇ、０．０４４）を加える。次に、この混合物
を４〜６時間撹拌する。反応産物を濾過して取り出し、
５倍容のジエチルエーテルで２回、さらに５倍容のヘキ
サンで２回洗浄後、減圧オーブン内で、５０℃で、１２
〜２４時間乾燥させた。

【００５３】製造例１３ ２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−
イル）酢酸・カリウム塩の製造 窒素環境下で、４−ピペリジニルピペリジン（１．２０
ｋｇ、７．１３Ｍ）を塩化メチレン（１２．０Ｌ）に加
える。次に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１５
０ｋｇ、０．４７Ｍ）と水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液を
１．７Ｌ、８．５Ｍ）を加える。反応混合物を１０〜１
５℃に冷却してメチルブロモ酢酸（１．１７ｋｇ、７．
６５Ｍ）を加え、得られた混合物を最低１６時間撹拌す
る。次に、脱イオン水（１．２Ｌ）を混合物に加え、層
に分離させる。塩化メチレン（２．４Ｌ）で水層を逆抽
出する。有機分画を混合し、脱イオン水（３Ｘ１．２
Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．１Ｌ）および飽
和塩化ナトリウム溶液（１．２Ｌ）で洗浄する。次に、
有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリ
ーエバポレーターで油状物になるまで濃縮し、２−（４
−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）酢
酸メチルを得る。

【００５４】窒素環境下で、２−（４−（ピペリジン−
１−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチル（２．３
９５ｇ、９．９６Ｍ）のメタノール（２．４Ｌ）溶液を
水酸化カリウム（０．６６２ｋｇ、１０．０Ｍ、純度８
５％）のメタノール（１０．５Ｌ）溶液に加える。反応
混合物を最低１６時間４５〜５０℃に加熱する。ロータ
リーエバポレーターを用い、この溶液の溶媒をメタノー
ルからアセトン（１５．０Ｌ）に交換する。この溶液を
１６時間かけて徐々に室温まで冷却する。得られた固形
物を濾過し、アセトン（５．０Ｌ）ですすいだ後、乾燥
させて２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン
−１−イル）酢酸・カリウム塩２．４７１ｋｇ（９２
％）を得る。

【００５５】実施例１ ２−［２−［（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−
イル］アセチルアミノ−５−（３，５−ジトリフルオロ
メチルフェニル）−１−（３−インドリル）−３−ペン
タノンの製造 標記化合物を、最初に２−（（４−シクロヘキシル）ピ
ペラジン−１−イル）酢酸・カリウム塩を５倍容の無水
塩化メチレン中で−８℃から−１５℃に冷却することに
より生成する。この混合物にイソブチルクロロホルメー
トを温度が−８℃を越えない速度で加える。得られた反
応混合物を、温度を−８℃から−１５℃の間に保ちなが
ら約１時間撹拌する。次にこの混合物に、温度が０℃を
越えない速度で２−アミノ−５−（３，５−ジトリフル
オロメチルフェニル）−１−（３−インドリル）−３−
ペンタノン塩酸塩を加える。さらにこの混合物に温度が
０℃を越えない速度でＮ−メチルモルホリンを加える。
次に、この混合物を、温度を−１５℃から−８℃の間に
保ちながら、約１時間撹拌する。

【００５６】５倍容の水を加えて反応をとめる。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄する。次に、有
機相を無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過により乾燥剤を
除去する。さらに濾液に２当量の濃塩酸を加え、続い
て、１倍容のイソプロピルアルコールを加える。次に、
減圧下で蒸留して塩化メチレンをイソプロピルアルコー
ルに交換する。さらに最終量のイソプロピルアルコール
を減圧下で３倍容まで濃縮する。反応混合物を２０〜２
５℃に冷却し、生成物を最低１時間かけて結晶させる。
次に、所望の生成物を濾過して回収し、十分量のイソプ
ロピルアルコールで洗浄して、無色の濾過物を得る。そ
の結晶固形物を減圧下、５０℃で乾燥させる。

【００５７】実施例２ ５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−１−
（３−インドリル）−２−［２−［（４−フェニル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチルアミノ−３−ペンタノン
の製造 標記化合物を、２−（（４−シクロヘキシル）ピペラジ
ン−１−イル）酢酸・カリウム塩の代わりに２−（（４
−フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸・ナトリウム
塩を用いる他は、基本的には実施例１の記載に従って製
造する。

【００５８】実施例３ ５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−１−
（３−インドリル）−２−［２−［（４−ピペリジン−
１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ−
３−ペンタノンの製造 標記化合物を、２−（（４−シクロヘキシル）ピペラジ
ン−１−イル）酢酸カリウムの代わりに２−［４−（ピ
ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸ナト
リウムを用いる他は、基本的には実施例１の記載に従っ
て製造する。

【００５９】実施例４ ５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−１−
（３−インドリル）−２−［２−［（４−（ピペリジン
−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ
−３−オキシイミノペンタンの製造 メタノール（２０ｍｌ）に溶解した実施例３の化合物
（１．０ｇ）を、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５ｇ）
と酢酸ナトリウム（１．５ｇ）で１６時間処理する。減
圧下で溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配
する。酢酸エチル溶液を分離、乾燥、濃縮し、酢酸エチ
ル／石油エーテルから残留物を結晶させ、標記化合物を
得る。

【００６０】本発明の化合物の生物活性は、既知のＮＫ
−１およびＮＫ−２受容体部位に対する被験化合物の結
合を、速やかに、かつ正確に測定する初期スクリーニン
グアッセイ法を用いて評価した。タキキニン受容体アン
タゴニストを評価するために有用なアッセイ法は当該技
術分野でよく知られている（Ｊ．Ｊｕｋｉｃら、Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４９：１４６３−１４６９（１
９９１）；Ｎ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら、Ｊｏｕｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｍｉｓｔｒｙ、
３６：１６５４−１６６１（１９９３）；Ｎ．Ｒｏｕｉ
ｓｓｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐ
ｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ、１７６：８９４−９０１（１９９１）な
どを参照のこと）。

【００６１】ＮＫ−１受容体結合アッセイ 放射能標識受容体結合アッセイは、以前に発表されたプ
ロトコールの誘導法を用いて行う（Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎ
ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１
３３：３２６０−３２６５（１９８４））。本アッセイ
において、ＩＭ９細胞の部分標本（１０％ウシ胎児血清
添加ＲＰＭＩ１６４０培地中に１Ｘ１０⁶個／チュー
ブ）を、４℃で４５分間、競合物の濃度を増しながら２
０ｐＭの¹²⁵Ｉ標識サブスタンスＰとインキュベートす
る。ＩＭ９細胞株はすでに一般に供用されている、特性
のよくわかっている細胞である（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃ
ｉｅｎｃｅ（ＵＳＡ）、１９０：２２１−２３４（１９
７２）；Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）、２５１：４４
３−４４４（１９７４）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、７１：８４−８８（１
９７４）などを参照のこと）。これらの細胞は型通り、
５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンを添加した１０％ウ
シ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて培養す
る。予め０．１％ポリエチレンイミンに２０分間浸した
濾紙を用いるグラスファイバー製濾紙回収システムで濾
過することによって反応を停止させる。２０ｎＭ未標識
リガンドの存在下で、標識サブスタンスＰの特異的結合
を測定する。また、本発明の方法の中で用いた多くの化
合物も、有効なＮＫ−２受容体アンタゴニストである。

【００６２】ＮＫ−２受容体結合アッセイ ヒトＮＫ−２受容体を発現する様に形質転換したＣＨＯ
誘導細胞株であるＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞（細胞あた
り同受容体を約４００，０００個発現）を、１０％ウシ
胎児血清加最小基礎培地（α変法）を含む７５ｃｍ²フ
ラスコまたはローラーボトル中で増殖させる。ヒトＮＫ
−２受容体の遺伝子配列はＮ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄら、Ｊ
ｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、２６５：２０４５５−２０４６２（１９９
０）に示されている。膜を調製するために、コンフルエ
ントのローラーボトル培養３０本を、各ローラーボトル
あたり１０ｍｌの、カルシウムとマグネシウムを含まな
いダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄
後、酵素を含まない細胞分離用溶液（ＰＢＳ主体、Ｓｐ
ｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ、Ｉｎｃ）１０ｍｌを加え
る。１５分後分離した細胞をプールし、臨床用遠心分離
器を用いて１０００ＲＰＭで１０分間、遠心分離する。
細胞のペレットを３００ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝
液（ｐＨ７．４）を含むＴｅｋｍａｒホモゲナイザー中
で１０〜１５分間ホモゲナイズした後、Ｂｅｃｋｍａｎ
ＪＡ−１２ローターを用いて１２０００ＲＰＭで３０
分間、遠心分離することにより、膜を調製する。本ペレ
ットを上記の方法で１回洗浄し、最終的なペレットを１
００〜１２０ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ
７．４）に再浮遊させ、４ｍｌずつに小分けしてー７０
℃で凍結保存する。本調製物のタンパク濃度は２ｍｇ／
ｍｌである。

【００６３】受容体バインディングアッセイを行うに
は、ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ膜調製物の部分標本４ｍｌ１
本を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、３ｍ
Ｍ塩化マンガン、０．０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）および４μｇ／ｍｌキモスタチンを含むアッセイ用
緩衝液４０ｍｌに浮遊させる。標本あたり２００μｌの
ホモゲネート（タンパク量４０μｇ）を用いる。放射活
性をもつリガンドは［¹²⁵Ｉ］インドヒスチジル−ニュ
ーロキニンＡ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ、ＮＥＸ−２５２）、２２００Ｃｉ／ｍＭである。ア
ッセイ用緩衝液を用いて、本リガンドを２０ｎＣｉ／１
００μｌに調製する（アッセイ時の最終濃度は２０ｐ
Ｍ）。１μＭのエレドイシンを用いて非特異的な結合を
測定する。０．１から１０００ｎＭまでの１０段階の濃
度のエレドイシンを標準濃度反応曲線を作成するために
用いた。

【００６４】全ての試料と標準物を、スクリーニング時
には１０μｌのジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中
の、またＩＣ₅₀の決定時には５μｌのＤＭＳＯ中のイン
キュベーション（１回量）に加えた。インキュベーショ
ンのための添加順序は、１９０または１９５μｌのアッ
セイ用緩衝液、ホモゲネート２００μｌ、ＤＭＳＯ中の
試料１０または５μｌ、放射活性リガンド１００μｌの
順である。試料を室温で１時間インキュベート後、予め
０．５％ＢＳＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ
７．７）中に２時間浸しておいた濾紙を用いてセルハー
ベスター上に濾過した。本濾紙を約３ｍｌの冷５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．７）で３回洗浄する。次
に、濾紙を円形にくりぬいて１２Ｘ７５ｍｍのポリスチ
レンチューブに入れ、ガンマーカウンターでカウントす
る。

【００６５】式Ｉの化合物は有効なタキキニン受容体ア
ンタゴニストであるから、これらの化合物は過剰のタキ
キニンの存在を特徴とする様々な臨床状態の治療に有用
である。したがって、本発明は、有効量の式Ｉの化合物
またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物または
プロドラッグを処置が必要な哺乳動物に投与することか
らなる、過剰のタキキニンに関連した生理学的障害を治
療または予防するための方法を提供する。用語”過剰の
タキキニンに関連した生理学的障害”には、その部位に
実際にタキキニンが存在するにもかかわらず、タキキニ
ン受容体に対する刺激が不十分なことに関連したそれら
の障害も含まれる。

【００６６】これらの生理学的障害には、不安、鬱病、
精神病および精神分裂病などの中枢神経系の障害；アル
ツハイマー型老人性痴呆、アルツハイマー病、エイズ関
連性痴呆およびダウン症候群を含む痴呆などの神経変性
性の障害；多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脱
髄性疾患、ならびに糖尿病性ニューロパシー、化学療法
誘発性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、他の神経痛
などの末梢性ニューロパシーなどの他の神経病理学的障
害；成人呼吸障害症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢
性気管支炎、ドライバーコッフ（ｄｒｉｖｅｒｃｏｕｇ
ｈ）および喘息などの急性および慢性閉塞性気道疾患；
炎症性腸疾患、乾せん、結合織炎、骨関節炎およびリウ
マチ性関節炎などの炎症性疾患；骨粗しょう症などの筋
骨格系の障害；湿疹、鼻炎などのアレルギー；漆などに
よる過敏性疾患；結膜炎、春期結膜炎などの眼疾患；接
触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹および他の湿
疹様皮膚炎などの皮膚疾患；アルコール中毒などの嗜癖
性障害；ストレス性身体障害；肩手症候群などの反射性
交感神経ジストロフィー；気分変調障害；移植組織の拒
絶などの有害免疫反応、ならびに全身性エリテマトーデ
スなどの免疫増強または免疫抑制に関連した疾患；潰瘍
性大腸炎、クローン病、嘔吐および過敏性腸症候群など
の内蔵の神経調節に関連した胃腸障害または胃腸疾患；
膀胱排尿筋反射亢進症および失禁などの膀胱機能障害；
動脈硬化症；硬皮症、好酸球増多性肝てつ症などの繊維
形成性疾患およびコラーゲン疾患；良性前立腺肥大の刺
激症状；アンギーナ、偏頭痛、レノー病などの血管拡張
性及び血管痙攣性疾患による血流障害；および前述のい
かなる状態、特に偏頭痛における痛みの伝達に起因する
かまたは関連するなどの痛みまたは有痛性刺激、を含む
ことができる。例えば、式Ｉの化合物は不安、精神病お
よび精神分裂病などの中枢神経系の障害；アルツハイマ
ー病およびダウン症候群などの神経変性性障害；気管支
痙攣および喘息などの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、骨関
節炎およびリウマチ性関節炎などの炎症性疾患；移植組
織の拒絶などの有害免疫反応；潰瘍性大腸炎、クローン
病、嘔吐および過敏性腸症候群などの内蔵の神経調節に
関連した障害などの胃腸障害または胃腸疾患；失禁；血
管拡張による血流障害；および前述のいかなる状態また
は偏頭痛における痛みの伝達に起因するかまたは関連す
るなどの痛みまたは有痛性刺激の治療に適切に用いるこ
とができる。

【００６７】式Ｉの化合物の多くは選択的タキキニン受
容体アンタゴニズトである。これらの化合物は、他のそ
のような受容体と較べて１つのタキキニン受容体サブタ
イプと優先的に結合する。そのような化合物が特に望ま
しい。例えば、ＮＫ−１アンタゴニズトは、痛み、特に
慢性的な痛みで例えばニューロパシー性の痛み、術後痛
および偏頭痛など、ならびに関節炎に関連した痛み、癌
関連性の痛み、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス性神経
痛、幻肢痛、中枢神経系の痛み、歯痛、ニューロパシー
性の痛み、オピオイド抵抗性の痛み、内臓痛、外科手術
の痛み、骨損傷痛、労働および分娩時の痛み、日焼けを
含む火傷による痛み、分娩後痛、アンギーナの痛み、お
よび膀胱炎を含む尿生殖道関連痛、の治療に最も好適で
ある。

【００６８】痛みに加えて、ＮＫ−１アンタゴニズト
は、失禁；良性前立せん肥大の刺激症状；過敏性腸症候
群などの消化管の運動性障害；急性および慢性閉塞性気
道疾患、例えば気管支痙攣、気管支肺炎、喘息および成
人呼吸障害症候群など；動脈硬化症；炎症性疾患、例え
ば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ
性関節炎、骨関節炎、神経原性の炎症、アレルギー、鼻
炎、せき、皮膚炎、じんま疹、乾せん、結膜炎、嘔吐、
刺激誘発性縮瞳など；組織移植片拒絶；サイトカイン化
学療法などに起因する血漿血管外遊出；脊髄損傷；卒
中；脳卒中（虚血）；アルツハイマー病；パーキンソン
病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；精神分裂病；
不安；および鬱病、の治療および予防に特に好適であ
る。ＮＫ−２アンタゴニストは、失禁、気管支痙攣、喘
息、成人呼吸障害症候群、刺激性腸症候群などの消化管
の運動障害、および痛み、の治療に特に好適である。

【００６９】式Ｉの化合物は、通常、医薬的組成物の形
で投与される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、
皮下、静脈内、筋肉内および鼻内経路を含む様々な経路
で投与することができる。これらの化合物は、注射用お
よび経口用組成物のいずれの形でも有効である。そのよ
うな組成物は、少なくとも１種類の活性成分を含んでお
り、医薬分野で良く知られた方法によって製造される。
また、本発明には、活性成分として、式Ｉの化合物と医
薬的に許容される担体とを含む医薬的組成物も含まれ
る。本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を
賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプ
セル、サシェー、紙または他の容器の形状を取り得るよ
うな担体内に封入することができる。賦形剤を希釈剤と
して用いる場合は、賦形剤は固形物でも、半固形物で
も、液体材料でもよく、活性成分のビークル、担体また
は媒質として作用する。したがって、本組成物は、錠
剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー剤、カシェー剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エ
アゾル剤（固形物としてまたは液体媒質中に）、例えば
重量で１０％までの活性化合物を含む軟こう剤、軟およ
び硬カプセル剤、座薬、無菌注射用溶液、および無菌包
装粉末、の形状を取ることができる。

【００７０】製剤を製造するにあたっては、他の成分と
混合する前に、活性化合物を粉砕して適切な粒度にする
必要があるかも知れない。活性化合物が難溶性である場
合は、通常、２００メッシュ以下の粒度に粉砕する。活
性化合物が易水溶性である場合は、通常、粉砕により製
剤中の粒度が極めて均一な分布（例えば約４０メッシ
ュ）となるように調節する。

【００７１】適当な賦形剤の例には、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、でんぷ
ん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸
塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶
性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。さら
に、本製剤には、潤沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化および懸濁化
剤；メチルーおよびプロピルヒドロキシベンゾエートな
どの防腐剤；甘味料；および香料が含まれる。本発明の
組成物は、当該技術分野で知られた方法を用いて患者に
投与した後、活性成分が速やかにか、持続的に、または
遅れて放出されるように製剤化することができる。

【００７２】本組成物は、各用量が約０．０５から約１
００ｍｇの、より通常には約１．０から約３０ｍｇの活
性成分を含む単位剤形に製剤化することが望ましい。用
語「単位剤形」とは、各単位中に、所望の治療効果が得
られるように計算によって予め決定した量の活性物質と
適当な医薬的賦形剤とを含む、ヒト対象および他の哺乳
動物のための単位用量として、適切に、物理的に分離し
た単位をいう。

【００７３】本活性化合物は、広い用量範囲にわたって
有効性を示す。例えば、一日投与量は通常体重１ｋｇあ
たり約０．０１から約３０ｍｇの範囲である。成人を治
療する場合は、特に、一日投与量約０．１から約１５ｍ
ｇ／ｋｇの範囲で単回投与または分与するのが望まし
い。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、治療
されるべき状態、どの投与経路を選択するか、実際に投
与する化合物、個々の患者の年令、体重および反応、お
よび患者の症状の重症度を含む関連する環境に照らし
て、医師が決定するものであり、したがって、上記の用
量範囲は、本発明の範囲をなんら制限しようとするもの
ではない。場合によっては、前記範囲の下限以下の用量
がより適当かも知れないし、また別の症例では、いかな
る有害な副作用も生じる事なく、より高用量が用いられ
るかも知れない（ただし、このような高用量の場合は、
最初は、一日投与量をより低用量に分割して一日に数回
投与する）。

【００７４】製剤例１ 以下の成文を含む硬ゼラチンカプセルを製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ でんぷん ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量で硬ゼラチンカプセル
に充填する。

【００７５】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する。成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ２５．０ セルロース（微晶性） ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ これらの成分を混合し、各２４０ｍｇ重の錠剤に圧縮す
る。

【００７６】製剤例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入用製剤を製造する。成分 重量％ 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 本活性混合物を乳糖と混合し、その混合物を乾燥粉末吸
入器に加える。

【００７７】製剤例４ それぞれ活性成分３０ｍｇを含む錠剤を以下のごとく製
造する。成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ３０．０ でんぷん ４５．０ 微晶性セルロース ３５．０ ポリビニルピロリドン ４．０ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチルでんぷん ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 合計 １２０ 本活性成分、でんぷんおよびセルロースを２０メッシュ
（ＵＳＡ）のふるいにかけ、完全に混合する。次に、ポ
リビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合した
後、１６メッシュ（ＵＳＡ）のふるいにかける。そのよ
うに作製した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６メッシ
ュ（ＵＳＡ）のふるいにかける。次に、予め３０メッシ
ュ（ＵＳＡ）のふるいにかけたナトリウムカルボキシメ
チルでんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加えて混合後、打錠器で圧縮して各１２０ｍｇ
重の錠剤を得る。

【００７８】製剤例５ 活性成分４０ｍｇを含むカプセルを以下のごとく製造す
る。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ でんぷん １０９．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １５０．０ 活性成分、セルロース、でんぷんおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合して２０メッシュ（ＵＳＡ）のふるい
にかけ、１５０ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

【００７９】製剤例６ 活性成分２５ｍｇを含む座剤を以下のごとく製造する。成分 量（ｍｇ） 活性成分 ２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００（終量） 活性成分を６０メッシュ（ＵＳＡ）のふるいにかけ、予
め必要最小限の熱を加えて溶かしておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁させる。次に、本混合液を標示容量２．
０ｇの座剤鋳型に注ぎ入れ冷却する。

【００８０】製剤例７ 投与量５．０ｍｌあたり活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤
を以下のごとく製造する。成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンテンゴム ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％）、 微晶性セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ｍｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および着色料 適量 精製水 ５．０ｍｌ（終量） 活性成分、ショ糖およびキサンテンゴムを混合して１０
メッシュ（ＵＳＡ）のふるいにかけた後、予め作製して
おいた微晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチル
セルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、
香料および着色料を小量の水で希釈し、撹拌しながら加
える。次に、充分量の水を加えて所定量とする。

【００８１】製剤例８ 活性成分１５ｍｇを含むカプセルを以下のごとく製造す
る。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ でんぷん ４０７．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 合計 ４２５．０ 活性成分、セルロース、でんぷんおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合して２０メッシュ（ＵＳＡ）のふるい
にかけ、４２５ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

【００８２】製剤例９ 静脈注射用製剤を以下のごとく製造する。成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張生理食塩水 １０００ｍｌ

【００８３】製剤例１０ 局所用製剤を以下のごとく製造する。 成分 量（ｇ） 活性成分 １ー１０ 乳化ロウ ３０ 液状パラフィン ２０ 白色軟パラフィン １００（終量） 白色軟パラフィンを加熱して溶かす。液状パラフィンと
乳化ロウを混合し、撹拌して溶解させる。活性成分を加
え、分散するまで撹拌し続ける。次に、混合物を冷却し
て固体とする。

【００８４】製剤例１１ それぞれ活性成分１０ｍｇを含む舌下錠またはバッカル
錠を以下のごとく製造する。成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 １０．０ グリセロール ２１０．５ 水 １４３．０ クエン酸ナトリウム ４．５ ポリビニルアルコール ２６．５ ポリビニルピロリドン １５．５ 合計 ４１０．０

【００８５】温度を約９０℃に維持し、連続的に撹拌し
ながら、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリ
ビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合す
る。ポリマーが溶液状になったら、溶液を約５０〜５５
℃に冷却し、活性成分を徐々に混合する。均質な混合物
を不活性材料でできた型に注入し、厚さ約２〜４ｍｍの
薬剤−含有拡散マトリックスを製造する。次に、この拡
散マトリックスを切り分け、適当な大きさの個々の錠剤
とする。

【００８６】本発明の方法の中で用いる別の望ましい製
剤では、経皮移送手段（”ばんそうこう（パッチ）”）
を使用する。そのような経皮パッチを用いて、用量を調
節した本発明の化合物の連続的または断続的な注入を行
ってもよい。薬物を送達するための経皮パッチの構造と
使用法は当該技術分野でよく知られている（米国特許第
５０２３２５２号、１９９１年６月１１日発行（この特
許の内容は本明細書の一部を構成する。）そのようなパ
ッチは薬剤が連続的、パルス的または必要に応じて送達
する様に構成してよい。

【００８７】しばしば、直接または間接的に脳に医薬的
組成物を導入することが望まれるか必要となるであろ
う。直接的技術には、通常、血液脳関門を回避するた
め、薬剤送達用カテーテルを宿主の脳室系に装着するこ
とが含まれる。体内の解剖学的に特定な部位に生物的因
子を輸送するために用いるそのような移植可能な送達シ
ステムの１つが、米国特許第５０１１４７２号（１９９
１年４月３０日発行、この特許の内容は本明細書の一部
を構成する）に記載されている。

【００８８】間接的技術（一般にこちらの方が好まし
い）には、親水性薬剤を脂溶性の薬剤またはプロドラッ
グに変換して薬物に潜伏性（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏ
ｎ）を与えるように組成物を製剤化することが含まれ
る。一般に潜伏性は、薬剤に存在するヒドロキシ、カル
ボニル、サルフェートおよび第一級アミノ基を阻害する
ことによって付与され、これにより薬剤は脂溶性を増
し、血液脳関門を通過しやすくなる。別の方法として、
血液脳関門を一過性に開かせることが可能な高張溶液の
動脈内注入により、水溶性薬剤の送達量を増加させても
よい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＧ 31/38 ＡＢＦ 31/40 ＡＢＭ 31/445 ＡＢＸ 31/47 ＡＡＫ 31/495 ＡＡＭ 31/535 ＡＡＡ Ｃ０７Ｃ 233/31 9547−4Ｈ 233/76 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ // Ｃ０７Ｃ 225/16 7457−4Ｈ 251/40 8829−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/14

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｑ¹はフェニル、ナフチル、インドリル、ベン
   ゾチエニル、ベンゾフラニル 、ベンジルまたはフルオ
   レニルを示し、そのいずれもハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルま
   たはＣ₂−Ｃ₆アルケニルで置換されていてもよい；Ｒ⁴
   は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルを
   示し；Ｘは＝Ｏ、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アル
   キル）を示し；点線は共有結合があってもよいことを示
   し；ｍは０または１を示し；ｎは０〜６を示し；Ｒ³は
   トリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、
   フェニルチオ、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニ
   ル、ピペリジニル、ピロリジニリル、モルホリニル、イ
   ンドリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラ
   ニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロピリ
   ジニル、還元キノリニル、還元イソキノリニル、フェニ
   ル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル）−、フェニル−（Ｃ₁
   −Ｃ₄アルコキシ）−、キノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   リデニル）−、イソキノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデ
   ニル）−、還元キノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニ
   ル）−、還元イソキノリニル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニ
   ル）−、ベンゾイル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル）−、
   Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ⁵を示すか
   （これらのＲ³で示される置換基は、いずれもハロ、Ｃ₁
   −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメ
   チル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁
   −Ｃ₄アルキル）アミノで置換されてもよく、あるいは
   これらＲ³基はいずれもフェニル、ピペラジニル、Ｃ₃−
   Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ピ
   ペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ₂−Ｃ₆アル
   カノイルアミノ、ピロリジニリル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイ
   ルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルで置換されてい
   てもよいが、これらの後者の置換基は、いずれもハロ、
   Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロ
   メチル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−
   Ｃ₄アルキル）アミノまたはＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミ
   ノで置換されていてもよい）、あるいはＲ³はアミノ、
   脱離基、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁
   −Ｃ₄アルキル）アミノを示し；Ｒ²はフェニル、フェニ
   ル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル）−、Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
   ルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
   ル、ナフチル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニルまたは水素を示し
   （水素を除くこれらの基のいずれも１ないし２個のハ
   ロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル基で置
   換されてもよい）；Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−（Ｃ₁−
   Ｃ₆アルキリデニル）−またはアニリノカルボニルを示
   す］で表される化合物、あるいはそれらの医薬的に許容
   される塩または溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ³が１−（４−フェニル）ピペラジニ
   ル、１−（４−シクロヘキシル）ピペラジニル、１−
   （４−フェニル）ピペリジニル、１−（４−シクロヘキ
   シル）ピペリジニル、１−（４−イソプロピル）ピペラ
   ジニルまたは１−［４−（１−ピペリジニル）］ピペリ
   ジニルである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載のいずれかの化
   合物を活性成分とし、１つまたはそれ以上の医薬的に許
   容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた医薬
   製剤。