JP2003527348A - ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａｉｉｉ型結晶 - Google Patents

６−ｏ−メチルエリスロマイシンａｉｉｉ型結晶

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JP2003527348A JP2001540997A JP2001540997A JP2003527348A JP 2003527348 A JP2003527348 A JP 2003527348A JP 2001540997 A JP2001540997 A JP 2001540997A JP 2001540997 A JP2001540997 A JP 2001540997A JP 2003527348 A JP2003527348 A JP 2003527348A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形、その結晶形の製造方法、およびその結晶形を用いて６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのＩＩ型結晶を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は新規な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形、その結晶形の製造
方法、およびその結晶形を用いて６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのＩＩ型結
晶を製造する方法に関する。
【０００２】 発明の背景 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、次式：
【０００３】
【化３】 の半合成マクロライド系抗生物質であり、グラム陽性細菌、ある種のグラム陰性
細菌、嫌気性細菌、マイコプラズマ、クラミジアに対して優れた抗生物質活性を
示す。この化合物は、子供や成人の上気道感染に対して治療剤として有用な特性
を示している。
【０００４】 化合物の結晶形は、異なる結晶形（すなわち、多形）として存在し得る。これ
は分子が結晶格子内に配置され充填される仕方が異なる。これまでに６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡ化合物は、文献において、少なくとも３つの異なる結晶
形が存在すると報告されている。互いに区別するためにこれらの結晶形は、「０
型」、「Ｉ型」、「ＩＩ型」と呼ばれてきた。各結晶形に固有の物性は、その赤
外線スペクトル、粉末Ｘ線回折パターンおよび／または示差走査結晶解析（ＤＳ
Ｃ）に反映され、これらによって各結晶はそれぞれ識別され得る。
【０００５】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのＩ型は、米国特許５，８５８，９８６号
（１９９９年１月１２日発行）に記載の方法によって調製され、２θ角が５．１
６°±０．２、６．６８°±０．２、１０．２０°±０．２、１２．２８°±０
．２、１４．２０°±０．２、１５．４０°±０．２、１５．７２°±０．２お
よび１６．３６°±０．２であるＸ線粉末回折パターンを示すものとして初めて
同定された。
【０００６】 ＩＩ型、すなわち、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの市販結晶形の製造方
法は、米国特許第５，８４４，１０５号（１９９８年１２月１日発行）に開示さ
れている。ＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンは以下のように同定されている。すな
わち、２θ角が８．５２°±０．２、９．４８°±０．２、１０．８４°±０．
２、１１．４８°±０．２、１１．８８°±０．２、１２．３６°±０．２、１
３．７２°±０．２、１４．１２°±０．２、１５．１６°±０．２、１６．４
８°±０．２、１６．９２°±０．２、１７．３２°±０．２、１８．０８°±
０．２、１８．４０°±０．２、１９．０４°±０．２、１９．８８°±０．２
および２０．４８°±０．２である。
【０００７】 ０型は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの溶媒和物として存在する。０型
溶媒和物の同定および製造方法は、米国特許５，９４５，４０５号（１９９９年
８月３１日発行）に初めて記載された。０型の代表的な粉末Ｘ線回折パターンは
２θ角が４．８５１°±０．２、６．４９８°±０．２、７．６１５°±０．２
、９．１６９°±０．２°、１０．１５４°±０．２、１１．００９°±０．２
、１１．６１８°±０．２、１２．４９５°±０．２、１３．７７２°±０．２
、１４．８２０°±０．２、１６．９８４°±０．２、１８．２２１°±０．２
、１８．９１４°；±０．２および１９．４９５°±０．２を含む。
【０００８】 ０型溶媒和物は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを適当な溶媒、例えば、
エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン中で再
結晶することにより製造することができる。ほぼ室温から約５０℃の温度で溶媒
分子が０型の結晶格子から放出され、得られる結晶構造はＩ型に対応する。Ｉ型
は約１００〜１０５℃の制御された温度でＩＩ型に変換する。０型結晶溶媒和物
のＩＩ型結晶への変換は、Ｉ型中間体を経て実現される。０型、Ｉ型、ＩＩ型の
結晶構造は、斜方晶系として同定されている。
【０００９】 予想外のことに、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが新たな結晶多形として
製造され得ることが発見された。新しい６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの結
晶構造は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのアセトニトリル溶媒和物である
。この新規な多形体は、製薬上許容される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡＩ
Ｉ型結晶の製造中間体として用いることができる。
【００１０】 発明の概要 一態様としては、本発明は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの新規な結晶
溶媒和物（他との区別のためにＩＩＩ型の結晶多形体と呼ぶ。）に関する。多形
体は溶媒和物として存在し、以下の構造：
【００１１】
【化４】 （式中、Ｓは１、２または３個のアセトニトリル溶媒分子である。）で表すこと
ができる。多形体は、他の型の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡとの混合物ま
たは少なくとも９０％のＩＩＩ型多形体を有する実質的に純粋な形で存在するこ
とができる。
【００１２】 実質的に純粋なＩＩＩ型は、固有Ｘ線粉末回析パターン９．０５°±０．２、
９．６４°±０．２、１１．８０°±０．２、１２．７７°±０．２、１５．２
８°±０．２、１６．０４°±０．２、１６．５５°±０．２、１６．７０°±
０．２、１８．１７°±０．２、１８．７９°±０．２および２４．９４°±０
．２を示す。結晶の構造は単斜晶系であると確認することができる。アセトニト
リル一分子の溶媒和物結晶の結晶学的な単位胞パラメータは、以下のパラメータ
を有するとして決定された。ａは１０．５９１（１）Å；ｂは１８．０３６（１
）Å；ｃは１１．５５５（１）Å；およびβは９５．７２（１）°であり、単位
胞体積は２１９６．２（３）Å３である（ただし、ａ、ｂおよびｃは各々、結晶
格子を表す長さであり、βは対角線である）。
【００１３】 別の態様では、本発明は、実質的に純粋なＩＩＩ型多形体を製造する方法に関
する。ＩＩＩ型多形体は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡをアセトニトリル
で処理して均一な溶液を得、溶液を室温で平衡させ、０〜５℃の温度の溶液を冷
やして溶液中に固形沈殿物を形成し、固形沈殿物を回収することにより製造する
ことができる。
【００１４】 本発明のさらに別の態様は、実質的に純粋なＩＩＩ型多形体からＩＩ型の６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを製造する方法に関する。この方法は、約８０℃
から約１８０℃の温度でＩＩＩ型多形体を乾燥させること、および、ＩＩ型６−
０−メチルエリスロマイシン結晶を分離することを含む。好ましくは、この方法
は、約９０℃から約１０５℃の温度で行う。
【００１５】 したがって、本発明は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン製品を得るための新
規な結晶形を提供する。
【００１６】 発明の詳細な説明 本明細書において、「実質的に純粋な」という用語を多形体について使用する
場合、同定された多形体が少なくとも９０％の純度を有することを指す。より明
確に言えば、「少なくとも９０％の純度」とは、他の化合物の含有量が１０％以
下、特に他の多形体の含有量が１０％以下の所望の多形体を指す。好ましくは、
所望の「実質的に純粋な」多形体における別の化合物あるいは多形体の含有量は
５％以下である。より好ましくは、所望の「実質的に純粋な」多形体における別
の化合物あるいは多形体の含有量は３％以下である。
【００１７】 出発原料となる市販の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは（米国イリノイ州
アボットパーク（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ）所在のＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓから得ることができる。この化合物は、エリスロマイシンＡ（これ
もＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を適当なエリスロマ
イシン誘導体を介してメチル化することにより合成することができる。様々な６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法が、文献に記載されている。６−Ｏ
−メチルエリスロマイシンＡの製造に適した合成例が、少なくとも米国特許第４
，３３１，８０３号、第４，６７０，５４９号、第４，６７２，１０９号、およ
び第４，９９０，６０２号に記載されている。読者の便宜のために、６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡの既知の製造方法の例を以下に述べる。
【００１８】 １つの方法においてエリスロマイシンＡは、２’−Ｏ−３’−Ｎ−ビス（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ−ジメチルエリスロマイシンＡ：
【００１９】
【化５】 に変換される。ブロモメタンまたはヨードメタンのようなアルキル化剤および塩
基との反応によって６−水酸基をメチル化する。接触水素化によるベンゾイル基
の除去および３’−位窒素原子の還元メチル化により、６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡが得られる。米国特許第４，３３１，８０３号を参照。
【００２０】 別の合成法としては、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９オキシム中間体（
これは、エリスロマイシンＡを塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応
させるか、あるいは、酸存在下ヒドロキシルアミンと反応させるような当業者に
は知られた方法によって製造することができる）のメチル化を含むものがある。
米国特許第５，２７４，０８５号参照。オキシム中間体と式Ｒ−Ｘ（ただし、Ｒ
はアリールまたは場合によって置換されたベンジル基であり、Ｘはハロゲンであ
る）によって表される化合物との反応は、４級塩を形成する。この４級塩のメチ
ル化の後、Ｒ基の除去および脱オキシムによって６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡが得られる。好ましいメチル化試薬は、臭化メチル、ヨウ化メチル、ジメチ
ル硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチルその他であ
る。米国特許第４，６７０，５４９号参照。
【００２１】 式：
【００２２】
【化６】 （式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、置換または無置換ベンジル、オキシアル
キル、または置換フェニルチオアルキルであり、Ｒ２はベンジルオキシカルボニ
ルであり、Ｒ３はメチルまたはヒドロキシオキシカルボニルである）の６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡ誘導体のメチル化の後、脱保護、脱オキシムにより、
またＲ３がヒドロキシオキシカルボニルのときは還元メチル化により６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡが得られる。米国特許第４，６７２，１０９号参照。
【００２３】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの特に有用な製造方法は、オキシム誘導体
：
【００２４】
【化７】 （式中、Ｒ４はアルケニル、置換または無置換アリールメチル、またはアルコキ
シアルキル、Ｒ５は置換シリル、Ｒ６は置換シリル、またはＲ６は水素である）
のメチル化を含む。次いで、酸で処理して１段階で保護基の除去および脱オキシ
ム化を行い、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを得る。ヨーロッパ特許明細書
２６０ ９３８ Ｂ１および米国特許第４，９９０，６０２号参照。
【００２５】 好ましい経路では、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ化合物はエリスロマイ
シンＡをオキシム化し、９−、２’および−４”水酸基を同時にまたは順次に水
酸基保護基で保護し、これから得られる化合物を適当なアルキル化剤と反応させ
ることにより得られる。好ましい保護基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。保護基がシリ
ル基で置換されている場合には、酸による処理、例えば、ギ酸または亜硫酸水素
ナトリウムを使用して単一のステップで脱保護と脱オキシムを実現できる。米国
特許第４，９９０，６０２号参照。
【００２６】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡアセトニトリル溶媒和物（ＩＩＩ型）の
合成 ＩＩＩ型多形体を製造するために、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡをアセ
トニトリル中で再結晶する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの出発原料は、
上記の方法のいずれかまたは安定な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ化合物を
与えるその他の方法によって得られる。
【００２７】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの出発原料を、適当量のアセトニトリル中
に懸濁する。アセトニトリルの量は、所望量の６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａを溶かすのに十分なものでなければならない。好ましくは、６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡの飽和溶液は、還流温度近い高温まで加熱されたアセトニトリ
ル溶液を用いて調製される。固体の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの出発原
料を、熱溶剤に加える。この混合物は撹拌して均一な溶液を得ることができる。
懸濁液の加熱は、固形分が完全か、ほとんど完全に溶解するまで継続される。一
般に、溶解は１０分から２時間程度の間に完了することができる。
【００２８】 混合物は熱いままろ過され、清澄なろ液を得る。好ましい方法では、ろ過は真
空のない室温で遂行される。ろ液は周囲の環境と平衡が確立されるまで、ゆっく
り冷やされる。本明細書では、「周囲の環境」または「室温」は大気圧下で、約
２０℃から約２５℃まで温度を指す。さらにろ液を約０℃〜約５℃の温度に冷や
して固形物沈殿を得る。ろ液を冷やす好ましい方法は、一部氷浴に浸した非断熱
ガラス容器を用いて行う。混合物中の固形物沈殿は固形分分離のための任意の適
当な方法でろ液から除去できる。より好ましくは、固形分は真空ろ過を含む既知
のろ過方法によって除去される。分離された固体は、実質的に純粋なＩＩＩ型ア
セトニトリル溶媒和物に相当する。
【００２９】 ＩＩＩ型を経由するＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造 ＩＩＩ型アセトニトリル溶媒和物はＩＩ型結晶を製造するために有用な中間体
となる。現時点で、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのＩＩ型結晶は６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡの中で最も広く市販されている形である。
【００３０】 ＩＩＩ型アセトニトリル溶媒和物を約１００℃から約１８０℃の高温に熱する
ことにより溶媒和物をＩＩ型結晶構造に変換することができる。ＩＩＩ型アセト
ニトリル溶媒和物は、好ましくは較正された対流式オーブン中で加熱される。制
御された条件であれば較正された真空オーブンも使用することができる。転換は
、典型的には、大気圧から約２インチ水銀の間の圧力で行われる。ＩＩＩ型溶媒
和物の転換は、一般に約２０から２４時間内に生じる。好ましくは、ＩＩＩ型溶
媒和物を約１日から２日加熱する。
【００３１】 ＩＩＩ型溶媒和物の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのＩＩ型結晶構造への
転換に適した温度は反応条件に依存して変わり得る。図４の熱重量分析スペクト
ルに示す通り、ＩＩＩ型溶媒和物６ミリグラムの試料は、窒素のような不活性ガ
スでのパージ条件下、毎分５℃の増加により約１７５℃でＩＩ型結晶構造に変換
できる。大気圧では、ＩＩ型へのＩＩＩ型溶媒和物の転換に好ましい温度は、約
８０℃から約１８０℃である。転換のためのより好ましい温度は、約９０℃から
約１０５℃までである。
【００３２】 ＩＩ型結晶構造は、これまでに文献に記載された方法によって、製薬上許容さ
れる組成物に組み入れることができる。経口投与用の固形薬剤はカプセル、錠剤
、丸薬、粉末および顆粒として製造することができる。そのような固形剤形では
、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡのＩＩ型結晶構造は、１または複数の不活
性な賦形薬ないし担体（例えば、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、溶解遅延剤
、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、潤滑剤およびその他同種のもの）と混合できる
。局所ないし経皮的な投与のための剤形も調製することが可能であり、軟膏、ペ
ースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、パッチ
その他のものを含むことができる。直腸または膣経由投与組成物、例えば、坐薬
なども製造できる。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ組成物に関するより多く
の議論は、例えば米国特許第４，３３１，８０３号に見ることができる。
【００３３】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの同定 再結晶からのアセトニトリル溶媒和物固形物を、上記のようにして製造し、較
正されたＳｃｉｎｔａｇＸ線回折システムによって標準条件下に分析した。湿潤
固形物を、２θ角度：９．０５±０．２；９．６４±０．２；１１．８０±０．
２；１２．７７±０．２；１５．２８±０．２；１６．０４±０．２；１６．５
５±０．２；１６．７０±０．２；１８．２７±０．２；１８．７９±０．２；
および２４．９４±０．２を有する粉末Ｘ線回折パターンを示した。これはＩＩ
Ｉ型粉末Ｘ線回折パターンに一致する。
【００３４】 湿潤固形物を室温で乾燥させた。風乾させた試料を分析したところ、粉末Ｘ線
回折データは６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡＩＩＩ型結晶構造の粉末Ｘ線回
折パターンと一致した。風乾させた試料を大気圧下、５日間、較正された真空オ
ーブン中、約４０℃から約４５℃の間の温度で加熱した。得られた固体もＩＩＩ
型結晶構造と一致するＸ線回折パターンを示した。
【００３５】 再結晶から得られた湿潤固形物試料を、較正された対流オーブン中約１００℃
から１０５℃の間の温度に加熱した。生じた固体は、以下の特性２−θ角を有す
るＸ線回折パターンを示した。８．５２°±０．２、９．４８°±０．２、１０
．８４°±０．２、１１．４８°±０．２、１１．８８°±０．２、１２．３６
°±０．２、１３．７２°±０．２、１４．１２°±０．２、１５．１６°±０
．２、１６．４８°±０．２、１６．９２°±０．２、１７．３２°±０．２、
１８．０８°±０．２、１８．４０°±０．２、１９．０４°±０．２、１９．
８８°±０．２および２０．４８°±０．２。これらはＩＩ型結晶構造と一致し
ている。試験条件および対応する結果を、表１にまとめた。
【００３６】
【表１】
【００３７】 ＳｃｉｎｔａｇＸＤＳ−２０００粉末Ｘ線回折システムを使用して、溶媒和物
単結晶分析によって結晶解析データを得た。Ｘ線回折分析のための試料は、試料
粉末（事前にすりつぶす必要なし）をサンプルホルダーに薄い層状に広げて、試
料を顕微鏡用スライドで穏やかに平らにすることにより製造した。Ｓｃｉｎｔａ
ｇＸ線回折システムは次のパラメータで使用した。Ｘ線源ＣｕＫα、範囲２〜３
５°、走査速度１．００度／分、ステップサイズ０．０３００度、波長１．５４
０６０オングストロームである。
【００３８】 多形体について固有の粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を±０．２°の許容変
動量を伴って角度位置（２θ）で報告する。±０．２°の変動量は２つの粉末Ｘ
線回折パターンを比較する場合に使用するためのものである。すなわち、角度位
置の範囲を決定するために、正確なピークは、変動量（つまり±０．２°）のそ
の範囲で得られるものとする。もし、あるピークからの回析パターンが別のピー
クからの回析パターンと重なる場合、２つのピークは同一の角度位置を有すると
考える。
【００３９】 例えば、あるパターンからの回析ピークが９．０５°のピーク位置を有すると
測定されたとき、比較のためには、許容変動量によってそのピークの角度位置は
８．８５〜９．２５°の範囲の位置に割り当てられる。もし、別の回析パターン
からの比較ピークが９．２０°を有すると測定されたとき、比較のためには、許
容変動量によってその位置は９．００〜９．４０°の範囲の位置に割り当てられ
る。これらの２つのピークは、各ピークのピーク位置（すなわち、５．１０°〜
５．３０°と５．２５°〜５．４５°）が重なっていると考えられるため、同じ
角度位置と考えるのである。
【００４０】 試料のＦＴ中央域赤外線分析は次の方法で行った。試料はそのまま水で希釈せ
ず粉末として分析した。Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａシステム７５０ＦＴ−ＩＲ
分光器をＮｉｃ−Ｐｌａｎ赤外線顕微鏡とともに用い、以下のパラメータで使用
した。光源は赤外線、検知器ＭＣＴ／Ａ、ビームスプリッターＫＢｒ、鏡面速度
１．８９８８センチメートル／秒、口径７５．００、試料利得８．０、解像度４
．０００センチメートル−１。
【００４１】 示差走査熱量計分析は、次の方法で行った。示差走査熱量計モジュール２９１
０を備えたＡＴ．Ａ．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｚ
ｅｒ３１００をＤｕＰｏｎｔ２１００ ＤＳＣソフトウェアバージョン４．０Ｂ
と共に使用した。分析パラメータは以下の通りである。試料重量１．７１００ミ
リグラムを蓋付の非波形アルミパンに置き、窒素パージ下、室温から２５０℃ま
で５℃／分の割合で加熱した。
【００４２】 熱重量分析は以下のようにして行った。Ａ．Ｔ．Ａ．のＴｈｅｒｍｏｇｒａｖ
ｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒモジュール２９５０付きのＨｉ−Ｒｅｓ熱重
量分析だけをＤｕＰｏｎｔ２１００ ＴＧＡソフトウェアバージョン５．１Ａと
共に使用した。分析パラメータは以下の通りである。サンプル重量６．３６４０
ｍｇ、加熱速度は、窒素パージ下で室温から２００℃まで毎分５℃であった。
【００４３】 本発明は以下の例と関連させることによりよく理解されるであろう。但し、こ
れらは例示であり本発明を限定する意図ではない。当業者には明白な様々な修正
や変更は本発明の範囲および性質に含まれる。
【００４４】 実施例 実施例１ ＩＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９．７２ｇ、米国イリノイ州アボットパ
ーク（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ）所在のＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ）を１００ｍＬの８０℃熱アセトニトリルに溶解した。混合物を熱時ろ過して
清澄なろ液を得、これを室温までゆっくりと冷やし、次いで０〜５℃に冷やした
。固形物をろ過により回収し湿潤ケーキ試料を得た（７．１４ｇ）。
【００４５】 溶媒が蒸発するまで固形物を室温で乾燥させた。粉末Ｘ線回折による分析用試
料を調製した。データにより、試料がＩＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａの構造を有することが確認された。
【００４６】 実施例２ ＩＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造 上記実施例１の風乾試料を４０〜４５℃に５日間加熱し試料とした。粉末Ｘ線
回折データにより、試料がＩＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡであるこ
とが確認された。
【００４７】 実施例３ ＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを、標準的な較正された対流式オーブンで１
日、１００〜１０５℃で乾燥した。得られた化合物を放冷し、粉末Ｘ線回折によ
る分析で同定した。乾燥させた化合物の粉末Ｘ線回折パターンにより、化合物が
ＩＩ型６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡであることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡアセトニトリル溶媒和物の粉末Ｘ線回折ス
ペクトルを表すグラフである。
【図２】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡアセトニトリル溶媒和物の中赤外域のスペ
クトルを表すグラフである。
【図３】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡアセトニトリル溶媒和物の示差走査熱量計
（ＤＳＣ）分析の結果を表すグラフである。
【図４】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡアセトニトリル溶媒和物の熱重量分析（Ｔ
ＧＡ）の結果を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリー，ロジヤー・エフ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パー ク・シテイ、グリーンリーフ・コート・ 4111、アパートメント・ナンバー・106 (72)発明者 スパントン，ステイーブン・ジー アメリカ合衆国、イリノイ・60048、グリ ーン・オークス、オウバン・コート・ 14191 (72)発明者 ライリー，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、エイテイース・プレイス・ 5904 Ｆターム(参考） 4C057 AA14 BB02 DD01 KK13 4C086 AA04 EA12 MA04 NA14 ZB35

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、Ｓは１から３個のアセトニトリル溶媒分子を表す。）を有する６−Ｏ−
    メチルエリスロマイシン溶媒和物。
  2. 【請求項２】 溶媒和物の粉末Ｘ線回析パターンが以下の２θ角：９．０５
    ±０．２；９．６４±０．２；１１．８０±０．２；１２．７７±０．２；１５
    ．２８±０．２；１６．０４±０．２；１６．５５±０．２；１６．７０±０．
    ２；１８．１７±０．２；１８．７９±０．２および２４．９４±０．２を示す
    請求項１に記載の溶媒和物。
  3. 【請求項３】 ａ、ｂ、ｃおよびβで定義される結晶学的単位胞パラメータ
    が、以下の代表的長さ：１０．５９１（１）Å；１８．０３６（１）Å； １１
    ．５５５（１）Å；およびβは９５．７２（１）°であり、単位胞体積は２１９
    ６．２（３）Å３となる結晶学的単位胞を形成する請求項１に記載の溶媒和物。
  4. 【請求項４】 ａ）６−Ｏ−メチルエリスロマイシンをアセトニトリルで処
    理して均一な溶液を得るステップと、 ｂ）溶液を室温で平衡させるステップと、 ｃ）溶液を０〜５℃の温度に冷やして溶液中に固形沈殿物を形成するステップ
    と、 ｄ）固形沈殿物を回収して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンアセトニトリル結
    晶構造を単離するステップと を含む結晶性６−Ｏ−メチルエリスロマイシンアセトニトリル溶媒和物の製造
    方法。
  5. 【請求項５】 次式： 【化２】 （式中、Ｓは１から３個のアセトニトリル溶媒分子を表す。）を有する６−Ｏ−
    メチルエリスロマイシンアセトニトリル溶媒和物を約８０℃から約１８０℃の温
    度で乾燥させること、および６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＩＩ型結晶を単離
    することを含む６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＩＩ型結晶の製造方法。
  6. 【請求項６】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンアセトニトリル溶媒和物を
    約９０℃から約１０５℃の温度に加熱することを含む請求項５に記載の方法。
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