CN117756695A - 新4-甲氧基吡咯衍生物的高水溶性盐的新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1‑(5‑(2,4‑二氟苯基)‑1‑((3‑氟苯基)磺酰基)‑4‑甲氧基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺高水溶性盐的新晶型。本发明提供了一种磷酸盐晶型1，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在9.5±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在152±5℃处有一个吸热峰的起始点，其热重分析几乎无失重。该磷酸盐晶型具有溶解度高、稳定性好、工艺可开发等有利性能，且制备工艺简单可控，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺高水溶性盐的新晶型。
背景技术
药物多晶型现象是药品研发中的常见现象。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、稳定性等方面可能会有所不同，从而不同程度地影响药物稳定性、均一性、疗效及安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(化学式1)是韩国Daewoong制药公司研发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，用于治疗胃肠道疾病；并于2020年在中国获得批准，以盐酸盐的形式进行III期临床试验，这预示此有可能成为新一代的抑酸药物进入临床使用。
目前为止，专利CN108602771B及CNCN108602772B公开了多种盐，包括盐酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。专利中评价了多种盐的物化性质，其中盐酸盐表现出了最佳的效果，同时公开了盐酸盐晶型I和晶型II。但本发明人在研究中发现，现有的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐晶型的水溶性仍未达到更大值，存在析出风险；同时盐酸盐的剂型为片剂，不利于口服吞咽困难或不适应使用片剂的患者的医疗需求。因此，需进一步开发更高水溶性且稳定性良好的新盐的晶型以满足临床用药需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺高水溶性盐的新晶型，其具有结晶度高，稳定性好，且溶解度高，对于提高药物的生物利用度及临床药物开发具有重要意义。
本发明为解决上述技术问题，提供以下技术方案：
一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的磷酸盐晶型1；
一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的磷酸盐晶型2；
一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的马尿酸盐晶型1；
一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的己二酸盐晶型1；
一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的甲磺酸盐晶型1。
具体地，本发明提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型1，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在9.5±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在152±5℃处有一个吸热峰的起始点，热重分析图显示几乎无失重。
该晶型为无水晶型，在本发明一优选实施方案中，所述的化学式1的化合物的新晶型1，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：4.7±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、23.1±0.2°、23.3±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.0±0.2°、24.6±0.2°、25.0±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.6±0.2°、28.0±0.2°、29.0±0.2°、29.3±0.2°、30.5±0.2°、33.0±0.2°和33.9±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型1，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如表1所示：
表1
| 编号 | 2θ角(°) | 相对强度 | 编号 | 2θ角(°) | 相对强度 |
| 1 | 4.7 | 8.0％ | 20 | 22.1 | 12.9％ |
| 2 | 9.5 | 29.3％ | 21 | 23.1 | 14.5％ |
| 3 | 10.8 | 6.1％ | 22 | 23.3 | 27.7％ |
| 4 | 12.4 | 21.8％ | 23 | 23.6 | 20.7％ |
| 5 | 12.6 | 22.2％ | 24 | 23.8 | 15.0％ |
| 6 | 14.3 | 52.5％ | 25 | 24.0 | 8.8％ |
| 7 | 14.7 | 53.0％ | 26 | 24.6 | 18.4％ |
| 8 | 15.7 | 7.5％ | 27 | 25.0 | 19.7％ |
| 9 | 16.3 | 100.0％ | 28 | 25.3 | 14.8％ |
| 10 | 16.7 | 12.5％ | 29 | 25.8 | 7.5％ |
| 11 | 17.6 | 7.1％ | 30 | 26.1 | 10.0％ |
| 12 | 18.6 | 9.2％ | 31 | 27.0 | 4.6％ |
| 13 | 18.9 | 17.9％ | 32 | 27.6 | 13.5％ |
| 14 | 19.2 | 17.0％ | 33 | 28.0 | 13.5％ |
| 15 | 19.6 | 18.2％ | 34 | 29.0 | 8.7％ |
| 16 | 20.8 | 38.2％ | 35 | 29.3 | 5.6％ |
| 17 | 21.2 | 15.2％ | 36 | 30.5 | 8.0％ |
| 18 | 21.4 | 20.9％ | 37 | 33.0 | 7.5％ |
| 19 | 21.7 | 5.6％ | 38 | 33.9 | 9.3％ |
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的晶型1具有说明书附图3所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图4所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图5所示的热重分析曲线。
本发明中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于有机溶剂中，加入磷酸有机溶液搅拌混合，析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的体积质量比为1～20:1；磷酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的投料摩尔比为2～3:1；搅拌温度为0℃～30℃。有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。
此外，本发明中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的晶型1还可采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型2通过TGA加热至140℃获得。
本发明还提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型2，为溶剂合物。在本发明一优选实施方案中，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在9.5±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰。1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的晶型2具有说明书附图6所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图7所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图8所示的热重分析曲线。核磁检测结果显示含0.13当量乙醇，约1.2％残留。
本发明中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的晶型2可以采用以下方法制备得到：根据1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型1的溶解度，将其溶于有机溶剂中形成澄清液，所得澄清液过滤并在室温条件下进行挥发结晶。上述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇/水等组成中的一种或几种。
本发明中提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺马尿酸盐晶型1，为无水晶型。在本发明一优选实施方案中，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在9.1±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、15.7±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、27.5±0.2°和28.5±0.2°处有衍射峰。1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺马尿酸盐晶型1具有说明书附图9所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图10所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图11所示的热重分析曲线。
本发明中马尿酸盐晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺和马尿酸溶于有机溶剂中，搅拌混合、析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的体积质量比为2～20:1；马尿酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的投料摩尔比为1～1.5:1；搅拌温度为10℃～30℃。上述有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。
本发明中提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺己二酸盐晶型1。该晶型具有说明书附图12所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图13所示的差示扫描量热曲线。
本发明中己二酸盐晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺和己二酸溶于有机溶剂中，搅拌混合、析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的体积质量比为2～20:1；己二酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的投料摩尔比为0.5～1.5:1，搅拌温度为10℃～30℃。上述有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。
本发明中提供了一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐晶型1。该晶型具有说明书附图14所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明中甲磺酸盐晶型1采用以下方法制备得到：将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于有机溶剂中，加入甲磺酸有机溶液搅拌混合，析晶、分离、干燥，得到固体。其中有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的体积质量比为1～20:1；甲磺酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的投料摩尔比为1～2:1；搅拌温度为0℃～30℃。有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种。
本发明所用试剂市售可得。
本发明的有益效果是：本发明提供的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺高水溶性盐的晶型，具有溶解度高、结晶度高、稳定性好、工艺可开发等有利性能，且制备方法简单可控，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
附图说明
图1为对比例1制得的游离碱的X-射线粉末衍射图谱
图2为对比例2制得的盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图3为实施例1-3制得的磷酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射图谱
图4为实施例1-3制得的磷酸盐的晶型1的差示扫描量热曲线
图5为实施例1-3制得的磷酸盐的晶型1的热重分析曲线
图6为实施例1-3-1制得的磷酸盐的晶型2的X-射线粉末衍射图谱
图7为实施例1-3-1制得的磷酸盐的晶型2的差示扫描量热曲线
图8为实施例1-3-1制得的磷酸盐的晶型2的热重分析曲线
图9为实施例1-5制得的马尿酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射图谱
图10为实施例1-5制得的马尿酸盐的晶型1的差示扫描量热曲线
图11为实施例1-5制得的马尿酸盐的晶型1的热重分析曲线
图12为实施例1-8制得的己二酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射图谱
图13为实施例1-8制得的己二酸盐的晶型1的差示扫描量热曲线
图14为实施例1-23制得的甲磺酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射图谱
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选15℃～20℃。
实验方法
1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)
晶型的XRPD数据由布鲁克公司(d8 advance)测定，衍射参数如下：
X射线：Cu靶，kα，1.54060
X射线光管设定：40kV，25mA
发散狭缝：自动
单色器：无
扫描模式：连续
扫描范围(°2Theta)：4°-40°
扫描速度(秒/步)：0.5
2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter，DSC)
晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-250
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
3.热重分析(Thermogravimetric analysis，TGA)
晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-(220～250)℃
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
4.离子色谱(IC)
本发明中IC数据由Thermo DIDONEX AQUION测定，具体方法如下：
色谱柱：Thermo scientific dionex Ionpac TM AS11-HC
柱温:30℃
检测器类型：电导检测器
流动相：10％KOH溶液
流速：1.0mL/min
进样量：25μL
洗脱方式：等度洗脱
5.高效液相色谱(High performance liquid chromatography，HPLC)
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦，所用检测器为UV检测器。本发明所涉及的纯度检测条件及方法如下：色谱柱：Agilent Zorbax Eclipsc XDB-C18，150mm×4.6mm×5μm；流动相：25mmol/L磷酸盐缓冲液(pH6.0)-甲醇-乙腈(7:2:1)和乙腈-25mmol/L磷酸盐缓冲液(pH6.0)(7:3)；柱温30℃；流速1.0mL/min；检测波长240nm；进样量10μL；梯度洗脱，具体方法见表1。
表1
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 100 | 0 |
| 20 | 50 | 50 |
| 40 | 0 | 100 |
| 50 | 0 | 100 |
| 50.1 | 100 | 0 |
| 60 | 100 | 0 |
5.核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)
本发明中数据由BRUKER ASCEND 400测定，具体方法如下：
频率：400mHz
探头：PA BBO 400S1 BBF-H-D-05 Z SP
脉冲程序：zg30
扫场次数：16
温度：293.5K
溶剂：MeOD
对比例1
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的制备
参照专利CN108602772B公开的制备例1的方法制备化学式1化合物。所得固体经检测，X射线衍射图谱和专利CN108602772B中图7相同，同专利描述一致。
对比例2
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的盐酸盐晶型I制备
参照专利CN108602772B公开的实施例1-1的方法制备化学式1的盐酸盐化合物。所得固体经检测，X射线衍射图谱和专利CN108602772B中图1相同。
对比例3
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(700mg，1.7mmol)溶解于乙酸乙酯中(1.7mL)，并向其中加入磷酸溶液(2.0M乙醚溶液)(1.7mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤，减压干燥所得固体，得到标题化合物，质量收率为75％。
实施例1
将化学式1化合物与下表所述条件进行盐型筛选实验，但并不因此将本实施例限制在表2所述范围之中。其中操作温度在室温环境下进行，若无固体析出，则放置于低温下(-10℃～0℃)结晶。所得混悬液离心并在室温条件下进行干燥。实验结果如表2所示：
表2化学式1化合物的盐型筛选实验
根据盐型筛选实验结果，优选实施例1-2、1-3、1-5、1-8及1-23进一步说明具体的盐型制备方法。
实施例1-2
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的磷酸盐晶型1制备
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(700mg，1.7mmol)室温悬浮于1.2mL乙酸乙酯中，并向上述溶液缓慢加入磷酸乙酸乙酯溶液(1M，1.7mmol)，所得溶液为澄清液。室温搅拌3天，仍无固体析出。将上述澄清液放置于低温下(-10℃～0℃)结晶一周，无固体析出。
实施例1-3
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的磷酸盐晶型1制备
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(700mg，1.7mmol)室温悬浮于1.2mL乙酸乙酯中，并向上述溶液缓慢加入磷酸乙酸乙酯溶液(2M，3.4mmol)，固体逐渐析出。所得浑浊液在室温条件下搅拌0.5h，随后在0℃下搅拌约0.5h。过滤得到固体，将固体在减压干燥后即为标题化合物，质量收率约为90％。
经检测，其HPLC及IC测试结果显示，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺与磷酸的摩尔比为1:2；纯度为99.62％，无溶剂残留；
其X-射线粉末衍射图如图3所示，其以2θ角度表示的XRPD图在9.5±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有特征峰；
其差示扫描热图如图4所示，在152±5℃处有一个吸热峰的起始点；
其热重分析图如图5所示，其热重分析几乎无失重。
实施例1-3-1
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的磷酸盐晶型2制备
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型1(200mg)室温溶于1.8mL乙醇中形成澄清液。所得澄清液过滤并在室温条件下挥发结晶，即为标题化合物，质量收率约为85％。经检测，其HPLC及IC测试结果显示，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺与磷酸的摩尔比为1:2；纯度为99.60％。1H-NMR结果显示含0.13当量乙醇含量，约1.2％残留；
其X-射线粉末衍射图如图6所示，其以2θ角度表示的XRPD图在9.5±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°处有特征峰；
其差示扫描热图如图7所示，在62±5℃处具有吸热峰，150±5℃具有熔点峰；
其热重分析图如图8所示，其在140±5℃处失重约为1.2％，与1H-NMR谱图中的乙醇残留接近。
将磷酸盐晶型2在减压干燥箱中干燥24小时后，取样检测，X-射线粉末衍射图谱与图3相同，可知干燥过程中磷酸盐晶型2脱除乙醇溶剂后转为磷酸盐晶型1。
实施例1-5
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的马尿酸盐晶型1制备
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(200mg，0.5mmol)和马尿酸(92mg，0.5mmol)室温悬浮于0.5mL乙腈中。室温条件下搅拌3天。过滤得到固体，将固体减压干燥后即为标题化合物，质量收率约为72％。
经检测，其HPLC与1H-NMR测试结果显示，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺与马尿酸的摩尔比为1:1，纯度为99.55％，无溶剂残留；
其X-射线粉末衍射图如图9所示，差示扫描热图如图10所示，在138±5℃处有一个吸热峰的起始点，热重分析图如图11所示，几乎无失重。
实施例1-8
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的己二酸盐晶型1制备
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(200mg，0.5mmol)和己二酸(73mg，0.5mmol)室温溶于0.5mL乙腈中。室温条件下搅拌2天。过滤得到固体，将固体减压干燥后即为标题化合物，质量收率约为76％。
经HPLC及1H-NMR检测结果显示，其1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺与己二酸的摩尔比为1:1，纯度为99.49％，无溶剂残留；
其X-射线粉末衍射图如图12所示，差示扫描热图如图13所示，在120±5℃处有一个吸热峰的起始点。
实施例1-23
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的甲磺酸盐晶型1制备
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(200mg，0.5mmol)室温悬浮于1.2mL乙酸乙酯中，并向上述溶液缓慢加入甲磺酸乙酸乙酯溶液(1M，0.5mmol)，固体逐渐析出。所得浑浊液在室温条件下搅拌2天。过滤得到固体，将固体在减压干燥后即为标题化合物，质量收率约为78％。
经HPLC与1H-NMR检测结果显示，其1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺与甲磺酸的摩尔比为1:1，纯度为92.85％，其X-射线粉末衍射图如图14所示。
测试实施例1：水溶性测试
对实施例中制备的盐与对比例1、2同时进行水溶性测试，结果在表3中列出。对于水溶性测试，首先称量足量的样品于小瓶中，向其中加入1mL去离子水，室温条件下保持浑浊搅拌24h，并将其过滤；滤液部分通过HPLC测试水溶液中样品含量。对于水溶性＞10mg/mL的样品，将过滤后的固体通过X-射线粉末衍射检测晶型。
表3
/>
水溶性实验结果显示，实施例1中制备的磷酸盐晶型1的水溶性约为对比例1中游离碱晶型的水溶性的900倍。特别地，磷酸盐晶型1水溶性约为对比例2盐酸盐晶型I水溶性的18倍，表现出优异的溶解性。另外，磷酸盐晶型1在高浓度条件下搅拌24小时后未有游离碱解离析出。磷酸盐晶型1的上述性质很好的满足了注射剂的开发。
测试实施例2：固相稳定性测试
将实施例1-3中的磷酸盐晶型1与对比例2中的盐酸盐晶型I进行稳定性试验，实验结果如表4所示：
表4
/>
稳定性实验结果显示，磷酸盐晶型1具有和盐酸盐晶型I同样优异的化学稳定性。
测试实施例3：引湿性测试
根据药典的测试方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25±1℃，相对湿度80％±2％环境中，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度约为1mm，精密称重(m2)，将称量瓶趟口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，盖好称量瓶盖，精密称量(m3)。
表5
关于引湿性特性描述与引湿性增重的界定：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％；
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％；
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
根据表5数据可以看出，磷酸盐晶型1引湿增重虽高于盐酸盐晶型I，但其引湿增重处于0.2％～2％，略有引湿性，仍便于药品的保存和运输。
Claims (10)
1.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的结晶形式。
2.如权利要求1所述磷酸盐的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式为晶型1，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.5±0.2°、12.4±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、14.7±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°和23.3±0.2°。
3.如权利要求2所述的晶型1，其特征在于，所述的晶型1的XRPD图谱解析数据如下所示。
4.如权利要求3所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的XRPD图谱如图3所示。
5.如权利要求4所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的差示扫描量热曲线在152±5℃处有一个吸热峰的起始点。
6.如权利要求5所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的差示扫描量热曲线如图4所示。
7.如权利要求4所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的热重分析曲线如图5所示。
8.如权利要求2-7任意一项所述晶型1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于有机溶剂中，加入磷酸有机溶液搅拌混合，析晶、分离、干燥，得到固体。
9.如权利要求8所述晶型1的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮组成中的一种或几种，有机溶剂与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的体积质量比为1～20:1；磷酸与1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的投料摩尔比为2～3:1。
10.如权利要求2-7任意一项所述晶型1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型2通过TGA加热至140℃获得晶型1，所述晶型2的XRD谱图如图6所示，并通过以下方法获得，将权利要求8制备得到的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺磷酸盐晶型1溶于有机溶剂中形成澄清液，所得澄清液过滤并在室温条件下进行挥发结晶，得到晶型2，上述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇/水等组成中的一种或几种。
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