CN114591211A - 一种酰胺化合物的共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要提供了一种酰胺化合物的共晶及其制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的共晶具有较好的稳定性和溶解性，易于获得，可应用于药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种酰胺化合物的共晶及其制备方法。
背景技术
Aticaprant(CAS号：1174130-61-0)是一种可渗透中枢神经的kappa opioid受体拮抗剂，目前处于治疗重度抑郁症的临床试验中。
Aticaprant结构如下式所示：
因药物的晶型形式对药物的制备、药物制剂的制备、储层、应用和溶出、生物利用度等存在重要影响，不同晶型可能在多方面存在差异，可能导致药物制剂的药效、安全性及应用存在明显差异或易不符合质量要求的问题，因此需要研究药物的晶型形式。发明人对Aticaprant的晶型进行了相关研究，发现了可以应用的新晶型。
发明内容
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2Theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值，基于原数值，每一个数字的数值有可能会出现+/-1％，+/-2％，或+/-5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2Theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
发明详述
一方面，发明人通过研究开发了Aticaprant与酰胺化合物的共晶晶型；所述酰胺化合物为苯甲酰胺，肉桂酰胺，异烟碱，或丙酰胺。所述Aticaprant与酰胺化合物的共晶，其中，Aticaprant与酰胺化合物的摩尔比为1:1。
发明人经过研究，开发了一种Aticaprant-苯甲酰胺共晶，Aticaprant与苯甲酰胺的摩尔比为1:1。
一种Aticaprant-苯甲酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(单位：度，°，误差±0.2度)为3.6，10.4，11.4，13.9，15.8，17.5，18.1，18.3，18.7，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2和27.8度的位置具有衍射峰。
一些实施方式中，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ为3.6，7.0，10.4，11.4，13.9，15.8，16.1，17.5，18.1，18.3，18.7，19.4，19.6，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2和27.8度的衍射峰。
一些实施方式中，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为3.6，7.0，10.4，11.4，13.9，15.8，16.1，17.5，18.1，18.3，18.7，19.4，19.6，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2，27.8，30.6，32.0和34.5度的位置有衍射峰。
一些实施方式中，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶的X-射线粉末衍射图谱具有2θ为3.6，7.0，10.4，11.4，12.5，13.9，15.2，15.8，16.1，16.5，17.5，18.1，18.3，18.7，19.4，19.6，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2，26.2，26.5，27.0，27.8，29.2，29.8，30.6，32.0，34.5和38.3度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示。
所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(DSC)中在100℃-125℃具有吸热峰。在一些实施方式中，Aticaprant-苯甲酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)中在110℃-120℃具有吸热峰。在一些实施方式中，Aticaprant-苯甲酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)中在113℃-120℃具有吸热峰，峰顶值为117.9℃。在一些实施方式中，Aticaprant-苯甲酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)如图2所示。
所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶的热重分析曲线在105℃-150℃间的失重量低于1.0％。在一些实施方式中，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶的热重分析曲线在105℃-150℃间略有失重，失重量约为0.39％。
在一些实施方式中，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶的热重分析曲线(TGA)如图3所示。
根据影响因素稳定性试验研究，发现所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶在高温、高湿或光照条件下均稳定，不会发生晶型转变，是一种稳定的共晶，其具有较好的热稳定性。
所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶几乎无引湿性(小于1％)，具有较好的稳定性，且具有较好的溶解性，有利于制备成药物制剂，提升药物生物利用度。
发明人经过研究，还开发了一种Aticaprant-肉桂酰胺共晶的晶型A。
所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ(单位：度，°，误差±0.2度)为12.7，15.9，18.9，20.1，21.6，22.9，23.5，25.0，26.5，27.3和28.1度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为12.7，15.9，18.2，18.9，19.6，20.1，20.6，21.1，21.6，22.3，22.9，23.5，24.2，25.0，26.5，27.3，28.1和28.9度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为12.7，15.9，18.2，18.7，18.9，19.3，19.6，20.1，20.6，21.1，21.6，22.3，22.9，23.5，24.2，25.0，25.6，26.5，27.3，28.1和28.9度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为9.7，12.7，15.9，18.2，18.7，18.9，19.3，19.6，20.1，20.6，21.1，21.6，22.3，22.9，23.5，24.2，25.0，25.6，26.5，27.3，28.1和28.9度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为15.9度的位置有衍射峰，其相对强度大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施方式中，晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图4所示。
所述晶型A还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(DSC)在90℃-120℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在95℃-113℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在98℃-110℃具有吸热峰，峰顶值为105.1℃。在一些实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)如图5所示。
所述晶型A还具有如下特性，其热重分析曲线(TGA)在50℃-150℃间有失重，失重量约为1.03％。在一些实施方式中，晶型A的热重分析曲线(TGA)如图6所示。
经过研究发现，所述晶型A是一种稳定晶型，在高温、高湿或光照条件下稳定，不会发生晶型转变。
发明人还开发了一种Aticapran-肉桂酰胺共晶的晶型B。
所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ(单位：度，°，误差±0.2度)为3.8，7.4，10.6，11.1，14.8，15.4，18.5，19.0，20.2，20.7，21.1，22.2，23.4，24.2，24.7，25.5，27.3，29.3和30.3度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为3.8，7.4，9.8，10.6，11.1，14.8，15.4，17.4，18.3，18.5，19.0，20.2，20.7，21.1，22.2，23.4，24.2，24.7，25.5，27.3，29.3和30.3度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为3.8，7.4，9.8，10.6，11.1，11.7，12.9，13.9，14.8，15.4，15.6，17.1，17.4，18.3，18.5，19.0，19.4，19.8，20.2，20.7，21.1，22.2，23.4，24.2，24.7，25.5，26.1，26.4，27.3，28.0，28.2，28.8，29.3和30.3度的位置有衍射峰。
一些实施方式中，所述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.4度的位置有衍射峰，其相对强度大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施方式中，所述晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图7所示。
所述晶型B还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(DSC)中在50℃-80℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)中在60℃-75℃具有吸热峰，峰顶值为69.5℃。在一些实施方式中，晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)如图8所示。
所述晶型B还具有如下特性，其热重分析曲线(TGA)在55℃-150℃间有失重，失重量约为6.98％。在一些实施方式中，晶型B的热重分析曲线(TGA)如图9所示。
根据晶型B的DSC和TGA检测结果，认为晶型B是一种含有不确定化学计量比残留溶剂的晶体形式。
经过稳定性研究，发现晶型B对热不稳定，在高温条件下发生晶型转变，可以转变为前述的晶型A，认为晶型B为晶型A的亚稳态形式。
发明人经过研究，还开发了一种Aticapran-丙酰胺共晶。
一种Aticapran-丙酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ(单位：度，°，误差±0.2度)为6.5，8.9，9.9，10.2，11.8，12.2，12.9，15.8，16.2，17.4，17.9，18.2，18.7，19.1，19.5，20.2，20.7，21.5，21.7，23.9，24.2和27.0度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述Aticapran-丙酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.5，8.9，9.9，10.2，11.8，12.2，12.9，14.2，15.8，16.2，17.4，17.9，18.2，18.7，19.1，19.5，20.2，20.7，21.5，21.7，22.5，23.9，24.2，24.6，26.0，26.5，27.0，27.7和28.4度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述Aticapran-丙酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.5，8.9，9.9，10.2，11.8，12.2，12.9，14.2，15.8，16.2，17.4，17.9，18.2，18.7，19.1，19.5，20.2，20.7，21.5，21.7，22.1，22.5，23.9，24.2，24.6，26.0，26.5，27.0，27.7和28.4度的位置有衍射峰。
所述Aticapran-丙酰胺共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为9.9度的位置有衍射峰，其相对强度大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施方式中，Aticapran-丙酰胺共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图10所示。
所述Aticapran-丙酰胺共晶还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(DSC)中，随温度升高，先吸热，然后放热，再次经过两次吸热。在一些实施方式中，Aticapran-丙酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)在60℃-75℃具有吸热峰，峰顶值为71.6℃。在一些实施方式中，Aticapran-丙酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)在93℃-98℃具有吸热峰，峰顶值为96.9℃。在一些实施方式中，Aticapran-丙酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)在100℃-115℃具有吸热峰，峰顶值为112.1℃。在一些实施方式中，Aticapran-丙酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)如图11所示。
所述Aticapran-丙酰胺共晶还具有如下特性，其热重分析曲线(TGA)在75℃-150℃间有失重，失重量约为8.92％。在一些实施方式中，Aticapran-丙酰胺共晶的热重分析曲线(TGA)如图12所示。根据图10-图12，综合分析认为所述Aticapran-丙酰胺共晶不是溶剂化物，在图12中的失重是发生了共晶组分分离与降解。所述Aticapran-丙酰胺共晶对热存在不稳定性，在高温条件下所述晶型可发生转变。
本发明还提供了一种Aticaprant-异烟碱共晶。
一种Aticaprant-异烟碱共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ(单位：度，°，误差±0.2度)为3.8，10.6，14.8，15.5，18.5，19.0，20.2，21.1，22.2，23.0，23.4，24.3，27.3和30.3度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述Aticaprant-异烟碱共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为3.8，7.4，9.8，10.6，11.1，11.5，14.8，15.5，16.4，17.4，18.0，18.5，19.0，19.4，20.2，20.7，21.1，22.2，23.0，23.4，24.3，27.3和30.3度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述Aticaprant-异烟碱共晶，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为23.0度的位置有衍射峰，其相对强度大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施方式中，Aticaprant-异烟碱共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图13所示。
所述Aticaprant-异烟碱共晶还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(DSC)在55℃-75℃具有吸热峰。在一些实施方式中，Aticaprant-异烟碱共晶的差示扫描量热曲线(DSC)在57℃-75℃具有吸热峰，峰顶值为69.2℃。在一些实施方式中，Aticaprant-异烟碱共晶的差示扫描量热曲线(DSC)在113℃-130℃具有吸热峰。在一些实施方式中，Aticaprant-异烟碱共晶的差示扫描量热曲线(DSC)在120℃-127℃具有吸热峰，峰顶值为124.4℃。在一些实施方式中，Aticaprant-异烟碱共晶的差示扫描量热曲线(DSC)如图14所示。
所述Aticaprant-异烟碱共晶还具有如下特性，其热重分析曲线(TGA)在60℃-140℃间有失重，失重量约为4.33％。在一些实施方式中，Aticaprant-异烟碱共晶的热重分析曲线(TGA)如图15所示。根据图谱分析认为所述Aticaprant-异烟碱共晶为溶剂化物，所述共晶与溶剂的化学计量比为非整数比。
研究发现，所述Aticaprant-异烟碱共晶对热存在不稳定性，在高温条件下，可发生晶型转变。
综合分析，本发明所述的Aticaprant-苯甲酰胺共晶和Aticaprant-肉桂酰胺共晶的晶型A存在较好的稳定性，有利于储存、转移、生产工艺中操作。
另一方面，本发明提供了前述的共晶的制备方法。
一种制备Aticaprant与酰胺化合物的共晶的方法，包括：将等摩尔量的Aticaprant和酰胺化合物与溶剂混合，蒸发除去溶剂析出共晶，得到所述共晶；其中，所述溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯或其组合；所述酰胺化合物为苯甲酰胺，肉桂酰胺，丙酰胺，或异烟碱。
Aticaprant与所述溶剂的质量体积比可以为1mg/ml-1g/ml。在一些实施方式中，Aticaprant与所述溶剂的质量体积比可以为50mg/ml-1g/ml。在一些实施方式中，Aticaprant与所述溶剂的质量体积比可以为50mg/ml-500mg/ml。在一些实施方式中，Aticaprant与所述溶剂的质量体积比可以为100mg/ml-500g/ml。在一些实施方式中，Aticaprant与所述溶剂的质量体积比可以为500mg/ml-1g/ml。
在一些实施方式中，所述溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯或其组合，得到Aticaprant-苯甲酰胺共晶。
在一些实施方式中，所述溶剂为丙酮，得到Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型A。
在一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃，得到Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型B。
在一些实施方式中，所述溶剂为丙酮，得到Aticaprant-丙酰胺共晶。
在一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃，得到Aticaprant-异烟碱共晶。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物。
一种药物组合物，其包括：治疗有效量的前述的Aticaprant与酰胺化合物的共晶中的至少一种晶型和药学上可接受的辅料。
将治疗有效量的Aticaprant与酰胺化合物的共晶与一种或多种药学上可接受的辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗抑郁症或者抑郁症相关疾病。
在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少5％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少1％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少0.5％。
在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶不超过组合物总重量的10％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶不超过组合物总重量的6％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶不超过组合物总重量的5％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶不超过组合物总重量的3％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶不超过组合物总重量的1％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶不超过组合物总重量的0.5％。
在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少0.05％-95％或1％-95％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少0.5％-10％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少5％-10％。
在一些实施方式中，所述组合物中的共晶为Aticaprant-苯甲酰胺共晶。
所述药学上可接受的辅料，可包括稀释剂，崩解剂，粘合剂，或润滑剂等。
所述组合物，可以按照制剂领域常规方法制备得到。
附图说明
图1示Aticaprant-苯甲酰胺共晶的X-射线粉末衍射图；
图2示Aticaprant-苯甲酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)；
图3示Aticaprant-苯甲酰胺共晶的热重分析曲线图(TGA)。
图4示Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型A的X-射线粉末衍射图；
图5示Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)；
图6示Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型A的热重分析曲线图(TGA)。
图7示Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型B的X-射线粉末衍射图；
图8示Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)；
图9示Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型B的热重分析曲线图(TGA)。
图10示Aticaprant-丙酰胺共晶的X-射线粉末衍射图；
图11示Aticaprant-丙酰胺共晶的差示扫描量热曲线(DSC)；
图12示Aticaprant-丙酰胺共晶的热重分析曲线图(TGA)。
图13示Aticaprant-异烟碱的X-射线粉末衍射图；
图14示Aticaprant-异烟碱的差示扫描量热曲线(DSC)；
图15示Aticaprant-异烟碱的热重分析曲线图(TGA)。
各附图中，2Theta(°)表示2θ，单位为度(°)，Intensity(counts)表示强度(计数)；Temperature(℃)表示温度，单位℃；Heat Flow(W/g)表示热流量，单位瓦/克；Weight(％)表示重量(％)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mg表示毫克，mL表示毫升，rpm表示转/每分钟，h表示小时，RH表示相对湿度。
本发明中，所使用的Aticaprant原料的DSC图谱中，在91℃-102℃间有吸热峰，峰顶值在97℃。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为6.6mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～60°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
差示扫描量热法(DSC)
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。
热重分析法(TGA)
在TA Instruments Q500上采集TGA数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从30℃加热至300℃。在样品上方保持60mL/min的氮气清扫。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。
动态蒸汽吸附方法(DVS,Dynamic Vapor Sorption)
在25℃环境条件下，从相对湿度为0％开始，以5％为梯度逐渐增加湿度，测试样品在每个湿度条件下的质量；再从相对湿度95％开始，以5％为梯度逐渐减低湿度，测试样品在每个湿度条件下的质量；处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度；然后绘制DVS曲线。引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
实施例1
将50mg的Aticaprant原料加入到0.5ml的丙酮中溶解，溶清后，再加入14.5mg苯甲酰胺，苯甲酰胺也溶清；开盖搅拌16小时，得到共晶产品40mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例2
将50mg的Aticaprant原料加入到0.5ml的乙醇中溶解，溶清后，再加入14.5mg苯甲酰胺，苯甲酰胺也溶清；开盖搅拌16小时，得到共晶产品42mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例3
将20mg的Aticaprant原料与6mg的苯甲酰胺加入到0.2mL的乙酸乙酯中溶解，溶清后，开盖搅拌16小时，得到共晶产品15mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例4
将20mg的Aticaprant原料与6mg的苯甲酰胺加入到0.2mL的四氢呋喃中溶解，溶清后，开盖搅拌16小时，得到共晶产品16mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例5
将20mg的Aticaprant原料与6mg的苯甲酰胺加入到0.2mL的四氢呋喃中溶解，溶清后，开盖搅拌16小时，得到共晶产品16mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例6
将200mg的Aticaprant原料加入到1mL的甲醇中溶清，分装50微升甲醇溶液，在该溶液中再加入3mg的苯甲酰胺；溶清后，开盖搅拌16小时，得到共晶产品7mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例7
将50mg的Aticaprant与18.25mg的肉桂酰胺加入到0.5ml的丙酮中溶清，溶清后，开盖搅拌16小时，得到共晶产品40mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图4基本一致，其DSC图谱与图5基本一致，TGA图谱与图6基本一致。
实施例8
将60mg的Aticaprant与21mg的肉桂酰胺加入到1ml的四氢呋喃中溶清，溶清后，开盖搅拌16小时，得到共晶产品45mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图7基本一致，其DSC图谱与图8基本一致，TGA图谱与图9基本一致。
实施例9
将60mg的Aticaprant与12mg的丙酰胺加入到3ml的丙酮中溶清，溶清后，开盖静置挥发16小时，得到共晶产品42mg；检测，其X-射线粉末衍射图谱与图10基本一致，其DSC图谱与图11基本一致，TGA图谱与图12基本一致。
实施例10
将60mg的Aticaprant与18mg的异烟碱加入到0.6ml的四氢呋喃中溶清，溶清后，开盖静置挥发16小时，得到共晶产品45mg；检测，其X射线粉末衍射图谱与图13基本一致，其DSC图谱与图14基本一致，TGA图谱与图15基本一致。
实施例11：稳定性测试
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对样品进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察不同条件下各晶型的稳定性情况，结果参见下表1。
实验条件：
高温试验：分别取样品适量，平铺置称量瓶中，敞口，在60±5℃、RH75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况。
高湿试验：分别取样品适量，平铺置称量瓶中，敞口，在25℃、RH92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况。
光照试验：分别取样品适量，平铺至称量瓶中，敞口，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况。
实验结果：各样品的检测结果参见表1。
表1：稳定性实验结果
| 0天晶型 | 高温稳定性 | 光照稳定性 | 高湿稳定性 |
| Aticaprant-苯甲酰胺共晶 | 未变化 | 未变化 | 未变化 |
| Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型A | 未变化 | 未变化 | 未变化 |
| Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型B | 放置5天检测，转为晶型A | 未变化 | 未变化 |
| Aticaprant-丙酰胺共晶 | 放置5天检测，晶型改变 | 未变化 | 未变化 |
| Aticaprant-异烟碱共晶 | 放置5天检测，晶型改变 | 未变化 | 未变化 |
实施例12：引湿性测试
按照DVS测试方法，测试各共晶样品的引湿性。根据DVS曲线结果，发现前述的各共晶吸湿性能力都较低，小于1％，认为只略有引湿性。
实施例13：溶解度测试
方法：
分别将5mg的Aticaprant和各种共晶6mg加入到玻璃试管中，再将玻璃试管放置于Easymax恒温夹套中，控温37℃；加入少量乙酸盐缓冲液(按照2.99g三水合乙酸钠和1.85ml冰乙酸至1L纯化水中，pH＝4.5配制)，磁力搅拌各试管，观察试管中样品是否溶清。若不溶清，则再次少量加入缓冲液，直到样品溶清。
试验结果：
当加入4ml缓冲液时，Aticaprant-苯甲酰胺共晶溶清；当加入9ml缓冲液时，Aticaprant溶清；Aticaprant-苯甲酰胺共晶溶解度为1.5mg/ml，按照Aticaprant计为0.0028mol/ml，同样条件下Aticaprant溶解度为0.56mg/ml，为0.0013mol/ml；其它共晶粘附于玻璃试管的底部，加入缓冲液后，不能悬浮，无法测试溶解度，放弃。
表2：共晶样品溶解度(共晶的总体质量计算)
| 共晶样品 | 溶解度(mg/mL) |
| Aticaprant原料 | 0.56 |
| Aticaprant-苯甲酰胺共晶 | 1.5 |
| Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型A | / |
| Aticaprant-肉桂酰胺共晶晶型B | / |
| Aticaprant-丙酰胺共晶 | / |
| Aticaprant-异烟碱共晶 | / |
根据上述的稳定性、吸湿性和溶解度测试结果可知，Aticaprant-苯甲酰胺共晶相对具有较好的理化性质，有利于制备成药物制剂。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种Aticaprant-苯甲酰胺共晶，Aticaprant与苯甲酰胺的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的共晶，所述Aticaprant-苯甲酰胺共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.6，10.4，11.4，13.9，15.8，17.5，18.1，18.3，18.7，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2和27.8度的位置具有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的共晶，所述共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.6，7.0，10.4，11.4，13.9，15.8，16.1，17.5，18.1，18.3，18.7，19.4，19.6，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2和27.8度的位置有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的共晶，所述共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.6，7.0，10.4，11.4，13.9，15.8，16.1，17.5，18.1，18.3，18.7，19.4，19.6，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2，27.8，30.6，32.0和34.5度的位置有衍射峰；或者所述共晶的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.6，7.0，10.4，11.4，12.5，13.9，15.2，15.8，16.1，16.5，17.5，18.1，18.3，18.7，19.4，19.6，19.9，21.0，21.9，22.9，24.0，24.5，24.9，25.2，26.2，26.5，27.0，27.8，29.2，29.8，30.6，32.0，34.5和38.3度的位置具有衍射峰。
5.根据权利要求1-4任一所述的共晶，所述共晶的X-射线粉末衍射图如图1所示。
6.根据权利要求1-5任一所述的共晶，所述共晶的差示扫描量热曲线中，在110℃-120℃具有吸热峰；和/或所述共晶的热重分析曲线在105℃-150℃间的失重量低于1.0％。
7.一种组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的共晶和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的组合物，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为Aticaprant的至少90％，或所述共晶不超过Aticaprant的10％。
9.根据权利要求7所述的组合物，按照Aticaprant的重量计算，所述共晶为组合物总重量的至少0.5％-10％。
10.一种制备权利要求1-6任一所述的共晶的方法，包括：将等摩尔量的Aticaprant和苯甲酰胺溶解于溶剂中，蒸发除去溶剂析出共晶，得到所述共晶；其中，所述溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯或其组合。
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