WO2018086473A1 - 阿普斯特共晶及其制备方法 - Google Patents

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WO2018086473A1
WO2018086473A1 PCT/CN2017/108853 CN2017108853W WO2018086473A1 WO 2018086473 A1 WO2018086473 A1 WO 2018086473A1 CN 2017108853 W CN2017108853 W CN 2017108853W WO 2018086473 A1 WO2018086473 A1 WO 2018086473A1
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benzoic acid
eutectic
acid derivative
ray powder
powder diffraction
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PCT/CN2017/108853
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English (en)
French (fr)
Inventor
陈勇
姚加
谷慧科
黎利军
Original Assignee
广东东阳光药业有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and in particular, the present invention relates to a eutectic of Apster and a preparation method and use thereof.
  • Chinese patent CN102046167A discloses seven crystal forms of A, B, C, D, E, F and G of Apster, in which the Apster B crystal form is relatively stable.
  • Drug polymorphism is an important factor affecting the quality of drugs. Different crystal forms of the same drug molecule may have significant differences in appearance, solubility, melting point, dissolution, bioavailability, etc., which directly affect drug stability and bioavailability. Degree and efficacy.
  • the existing Apster crystal form has poor solubility and low dissolution rate, which affects the curative effect; therefore, it is of great significance to carry out the study of Apt's crystal form.
  • an object of the present invention is to propose a eutectic of Apster and a preparation method and use thereof, the eutectic of the Apster having good solubility and stability.
  • the invention provides a plurality of eutectic crystals of apster and a benzoic acid derivative, including:
  • Form I is characterized by having an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation having diffraction peaks at the following 2 ⁇ (unit: degree, error ⁇ 0.2 degree) angle: 7.366, 9.012, 9.544, 10.024, 11.224, 11.956, 13.848, 15.140, 16.279, 17.632, 17.811, 18.115, 19.209, 20.121.
  • the Form I has a diffraction peak at the following 2 ⁇ (unit: degree, error ⁇ 0.2 degree) angle by an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation: 13.116, 20.595, 21.268, 21.384, 22.322, 22.684, 23.321, 23.655, 24.074, 24.656, 25.288, 26.196, 27.399, 28.199, 28.886, 29.615, 30.406, 30.650, 31.164, 32.022, 32.529, 32.866, 33.610, 34.352, 35.564, 36.130, 36.473, 37.423, 38.235, 38.998, 39.07.
  • Form I has an X-ray powder diffraction pattern (XRD pattern) substantially as shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry curve of Form I has an endothermic peak at 170-180 degrees Celsius.
  • the Form I has a differential scanning calorimetry curve (DSC pattern) substantially as shown in FIG.
  • Form II is characterized by having an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation having diffraction peaks at the following 2 ⁇ (unit: degree, error ⁇ 0.2 degree) angle: 7.319, 9.915, 11.270, 13.120, 13.704, 14.948, 17.520, 17.902, 18.950, 19.372, 19.910, 20.342.
  • the Form II has a diffraction peak at an angle of 2 ⁇ (error ⁇ 0.2 degrees) by using an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation: 9.438, 12.114, 16.154, 21.027, 21.359, 22.080, 22.581, 23.128, 23.587, 24.477, 24.998, 25.256, 25.925, 26.184, 27.154, 28.13, 28.710, 29.271, 30.071, 30.485, 31.121, 32.589, 33.463, 33.995, 34.544, 35.116, 35.852, 37.09, 37.68, 38.649.
  • Form II has an X-ray powder diffraction pattern (XRD pattern) substantially as shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry curve of Form II has an endothermic peak at 175-185 degrees Celsius.
  • the Form II has a differential scanning calorimetry curve (DSC pattern) substantially as shown in FIG.
  • Form III is characterized by having an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation having diffraction peaks at the following 2 ⁇ (unit, degree, error ⁇ 0.2 degree) angles: 7.486, 9.687, 11.329, 12.033, 13.244, 16.436 , 17.804, 18.254.
  • the Form III has a diffraction peak at an angle of 2 ⁇ (error ⁇ 0.2 degrees) by using an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation: 13.998, 15.307, 19.390, 20.295, 20.775, 21.458, 22.509, 22.848, 23.208, 23.514, 24.106, 24.836, 25.479, 26.378, 27.564, 28.339, 29.043, 29.818, 30.654, 32.198, 32.620, 33.022, 33.85, 34.477, 34.698, 35.778, 36.36, 37.482, 38.444, 39.267.
  • the Form III has an X-ray powder diffraction pattern (XRD pattern) substantially as shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry curve of Form III has an endothermic peak at 185-195 degrees Celsius.
  • the Form III has a differential scanning calorimetry curve (DSC pattern) substantially as shown in FIG.
  • Form IV is characterized by an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation in the following 2 ⁇ (unit: degree, error ⁇ 0.2 degrees) The corners have diffraction peaks: 7.2650, 9.08, 9.88, 11.233, 13.074, 13.649, 14.892, 16.103, 16.571, 17.474.
  • the Form IV has a diffraction peak at the following 2 ⁇ (error ⁇ 0.2 degrees) angle by an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation: 12.094, 17.875, 18.061, 18.887, 19.264, 19.429, 19.851, 20.278, 20.968, 21.334, 22.016, 22.513, 23.063, 23.342, 23.624, 24.185, 24.440, 24.933, 25.257, 25.867, 26.151, 27.121, 27.862, 28.085, 28.368, 28.667, 29.193, 30.006, 30.436, 31.474, 31.747, 32.536, 33.392, 33.911, 35.025, 35.908, 37.040, 37.623, 38.536, 39.613.
  • the Form IV has an X-ray powder diffraction pattern (XRD pattern) substantially as shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry curve of Form IV has an endothermic peak at 170-180 degrees Celsius.
  • the Form IV has a differential scanning calorimetry curve (DSC pattern) substantially as shown in FIG.
  • the crystal form V is characterized by having an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation having diffraction peaks at the following 2 ⁇ (unit: degree, error ⁇ 0.2 degree) angle: 7.279, 9.397, 11.227, 13.073, 13.670, 16.111 , 16.544, 17.481, 17.856, 18.056.
  • the Form V has a diffraction peak at the following 2 ⁇ (error ⁇ 0.2 degrees) angle by an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation: 9.910, 12.073, 14.910, 18.910, 19.280, 19.868, 20.303, 20.987, 21.325, 22.037, 22.519, 23.079, 23.306, 23.587, 24.421, 24.958, 25.225, 25.885, 26.152, 27.135, 28.12, 28.672, 29.218, 30.023, 30.440, 31.740, 32.533, 33.403, 33.936, 34.424, 35.062, 35.898, 37.035.
  • the Form V has an X-ray powder diffraction pattern (XRD pattern) substantially as shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry curve of Form V has an endothermic peak at 180-190 degrees Celsius.
  • the Form V has a differential scanning calorimetry curve (DSC pattern) substantially as shown in FIG.
  • a process for the preparation of a co-crystal of the above-mentioned Aposter and a benzoic acid derivative comprising: dissolving the Apster Form B in an organic solvent, The benzoic acid derivative is added, and the resulting mixture is stirred at a temperature of 10 to 40 ° C for a period of time. After solid-state filtration, the solvent is evaporated to obtain a eutectic of the apster and the benzoic acid derivative.
  • the organic solvent is a single solvent such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol, methanol, isopropanol or the like or a mixture thereof.
  • the benzoic acid derivative is benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, 4-aminobenzoic acid, or 4-aminosalicylic acid.
  • the ratio of the mass of the Apost and the benzoic acid derivative to the volume of the solvent is 10-300 mg/ml.
  • the molar ratio of the apster to the benzoic acid derivative is from 0.5:1 to 1:5. .
  • the stirring time is from 1 hour to 24 hours.
  • the Aphrodite Form B of the present invention is Form B disclosed in the patent application CN 102046167.
  • the room temperature according to the present invention is a temperature ranging from 10 degrees Celsius to 40 degrees Celsius.
  • the "crystal form” of the present invention may be present in the sample at 0.0001% to 100%, and thus, as long as the sample contains even a trace amount of, for example, more than 0.0001%, more than 0.001%, more than 0.001%, or more than 0.01%, as described in the present invention.
  • the “crystal form” should be understood to fall within the scope of the present invention.
  • the present invention tests various parameters and conducts the crystal form on a sample containing a substantially "some crystal form”. Characterization and identification.
  • substantially pure means that the sample consists essentially of one major crystalline form, substantially free of another or a plurality of other crystalline forms or amorphous forms, having a primary crystalline form purity of at least 80%, or At least 85%, or at least 90%, or at least 93%, or at least 95%, or at least 98%, or at least 99%.
  • substantially free of one or more other crystalline forms or amorphous means that the other crystalline form or amorphous content is less than 20%, or less than 10%, or less than 5% by weight of the total weight of the sample. , or less than 3%, or less than 1%, or less than 0.5%, or less than 0.1%, or less than 0.01%.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) of the crystal form has experimental error.
  • the position and peak value of the endothermic peak may be slightly between one machine and another and between one sample and another.
  • the difference, the experimental error or the difference may be less than or equal to 10 ° C, or less than or equal to 5 ° C, or less than or equal to 4 ° C, or less than or equal to 3 ° C, or less than or equal to 2 ° C, or less than or equal to 1 ° C, so the DSC endotherm
  • the peak position or peak value of the peak cannot be considered absolute.
  • Figure 1 is an XRD pattern of Form I.
  • Figure 2 is a DSC map of Form I.
  • Figure 3 is an XRD pattern of Form II.
  • Figure 4 is a DSC pattern of Form II.
  • Figure 5 is an XRD pattern of Form III.
  • Figure 6 is a DSC chart of Form III.
  • Figure 7 is an XRD pattern of Form IV.
  • Figure 8 is a DSC chart of Form IV.
  • Figure 9 is an XRD pattern of Form V.
  • Figure 10 is a DSC chart of Form V.
  • Figure 11 is an XRD pattern of Apster Form B.
  • Figure 12 is an XRD pattern of benzoic acid.
  • Figure 13 is an XRD pattern of phthalic acid.
  • Figure 14 is an XRD pattern of salicylic acid.
  • Figure 15 is an XRD pattern of 4-aminobenzoic acid.
  • Figure 16 is an XRD pattern of 4-aminosalicylic acid.
  • Figure 17 is a graph showing the solubility test of Forms I/II/III/IV/V and Apster Form B.
  • reagents used in the present invention are all commercially available or can be prepared by the methods described herein.
  • the dissolution of the crystal form prepared in Examples 1-5 is higher than that of the Apster crystal form B; among them, the Apster/phthalic acid eutectic (crystal form) II) has the highest dissolution rate, can quickly reach 3.3 times of the dissolution of Apster crystal form B, and can maintain the concentration for a long time.
  • X-ray powder diffraction (XRD) patterns were collected on a Dutch PANalytical Empyrean X-ray diffractometer equipped with a transflective sample stage equipped with an automated 3*15 zero background sample holder.
  • the radiation source used is (Cu, k ⁇ , K ⁇ 1 ( ): 1.540598; K ⁇ 2 ( ): 1.544426; K ⁇ 2/K ⁇ 1 intensity ratio: 0.50), where the voltage is set at 45KV, the current is set at 40 mA.
  • X-ray beam divergence, ie the effective size of the X-ray constraint on the sample is 10 mm. Using ⁇ The - ⁇ continuous scan mode yields an effective 2 ⁇ range of 3° to 40°.
  • DSC measurements were performed using TA Instruments TM Model Q2000 sealing disk apparatus.
  • the sample (about 1-3 mg) was weighed in an aluminum pan, capped with a Tzero, accurately recorded to one hundredth of a milligram, and the sample was transferred to an instrument for measurement.
  • the instrument was purged with nitrogen at 50 mL/min. Data were collected at room temperature to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C/min. The endothermic peak was drawn down and the data was analyzed and displayed using TA UniversalAnalysis.
  • Form I Form II, Form III, Form IV, Form V, Form B
  • Packing transparent polyethylene bag (PE bag) is used as packaging material, cable tie is sealed, a total of 32 packs (40 ⁇ 2°C, 4 batches ⁇ 4 packs under RH75 ⁇ 5% conditions; 30 ⁇ 2°C, RH65 ⁇ 5% Condition 4 batch ⁇ 6 packs).
  • PE bag transparent polyethylene bag
  • cable tie is sealed, a total of 32 packs (40 ⁇ 2°C, 4 batches ⁇ 4 packs under RH75 ⁇ 5% conditions; 30 ⁇ 2°C, RH65 ⁇ 5% Condition 4 batch ⁇ 6 packs).
  • the packaged samples were placed in an accelerated test chamber (40 ⁇ 2 ° C, RH 75 ⁇ 5%) (30 ⁇ 2 ° C, RH 65 ⁇ 5%) for accelerated testing.
  • the results show that the crystal forms I/II/III/IV/V/B have good stability and the XRD does not change.
  • the DSC has good crystallographic stability within the allowable error range of 2 °C.

Abstract

提供一种阿普斯特共晶及其制备方法，属于药物化学领域。所述共晶包括晶型I：阿普斯特与苯甲酸形成的共晶，晶型II：阿普斯特与邻苯二甲酸形成的共晶，晶型III：阿普斯特与水杨酸形成的共晶，晶型IV：阿普斯特与4-氨基苯甲酸形成的共晶，或晶型V：阿普斯特与4-氨基水杨酸形成的共晶。所述方法通过阿普斯特晶型B溶于溶剂中，加入苯甲酸衍生物，10摄氏度～40摄氏度下搅拌一段时间后，析出的固态抽滤后挥干溶剂后得到阿普斯特共晶；本方法操作简单，条件温和，得到的阿普斯特共晶溶解性好，溶出速率快。

Description

阿普斯特共晶及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及阿普斯特的共晶及其制备方法和用途。
背景技术
阿普斯特，英文名为Apremilast，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号为608141-41-9，其是由Celgene公司研发的PDE-4抑制剂，可用于有活动性银屑病关节炎的成年患者以及能用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银屑病患者，结构如式(Ⅰ)所示：
Figure PCTCN2017108853-appb-000001
中国专利CN102046167A公开了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7种晶型，其中阿普斯特B晶型比较稳定。
药物多晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。
现有阿普斯特晶型溶解性较差，溶出速率较低，影响疗效；因此开展阿普斯特晶型研究有重大的意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出阿普斯特的共晶及其制备方法和用途，该阿普斯特的共晶具有良好的溶解度和稳定性。
根据本发明的一个方面，本发明提出了阿普斯特与苯甲酸衍生物的多种共晶，包括：
化合物阿普斯特与苯甲酸形成的共晶，命名为晶型I；
化合物阿普斯特与邻苯二甲酸形成的共晶，命名为晶型II；
化合物阿普斯特与水杨酸形成的共晶，命名为晶型III；
化合物阿普斯特与4-氨基苯甲酸形成的共晶，命名为晶型IV；或
化合物阿普斯特与4-氨基水杨酸形成的共晶，命名为晶型V；
均具有较好的理化性质。
晶型I的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：7.366,9.012,9.544,10.024,11.224,11.956,13.848,15.140,16.279,17.632,17.811,18.115,19.209,20.121。
在本发明的一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型I在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：13.116,20.595,21.268,21.384,22.322,22.684,23.321,23.655,24.074,24.656,25.288,26.196,27.399,28.199,28.886,29.615,30.406,30.650,31.164,32.022,32.529,32.866,33.610,34.352,35.564,36.130,36.473,37.423,38.235,38.998,39.07。
在本发明的一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在本发明的一些实施例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在170-180摄氏度处具有吸热峰。
在本发明的一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
晶型II的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：7.319,9.915,11.270,13.120,13.704,14.948,17.520,17.902,18.950,19.372,19.910,20.342。
在本发明的一些实施例中，所述晶型II通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(误差±0.2度)角处具有衍射峰：9.438,12.114,16.154,21.027,21.359,22.080,22.581,23.128,23.587,24.477,24.998,25.256,25.925,26.184,27.154,28.13,28.710,29.271,30.071,30.485,31.121,32.589,33.463,33.995,34.544,35.116,35.852,37.09,37.68,38.649。
在本发明的一些实施例中，所述晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在本发明的一些实施例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线在175-185摄氏度处具有吸热峰。
在本发明的一些实施例中，所述晶型II具有基本上如图4所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
晶型III的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(单位，度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：7.486,9.687,11.329,12.033,13.244,16.436,17.804,18.254。
在本发明的一些实施例中，所述晶型III通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(误差±0.2度)角处具有衍射峰：13.998,15.307,19.390,20.295,20.775,21.458,22.509,22.848,23.208,23.514,24.106,24.836,25.479,26.378,27.564,28.339,29.043,29.818,30.654,32.198,32.620,33.022,33.85,34.477,34.698,35.778,36.36,37.482,38.444,39.267。
在本发明的一些实施例中，所述晶型III具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在本发明的一些实施例中，所述晶型III的差示扫描量热曲线在185-195摄氏度处具有吸热峰。
在本发明的一些实施例中，所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
晶型IV的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(单位：度，误差±0.2度) 角处具有衍射峰：7.2650,9.08,9.88,11.233,13.074,13.649,14.892,16.103,16.571,17.474。
在本发明的一些实施例中，所述晶型IV通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(误差±0.2度)角处具有衍射峰：12.094,17.875,18.061,18.887,19.264,19.429,19.851,20.278,20.968,21.334,22.016,22.513,23.063,23.342,23.624,24.185,24.440,24.933,25.257,25.867,26.151,27.121,27.862,28.085,28.368,28.667,29.193,30.006,30.436,31.474,31.747,32.536,33.392,33.911,35.025,35.908,37.040,37.623,38.536,39.613。
在本发明的一些实施例中，所述晶型IV具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在本发明的一些实施例中，所述晶型IV的差示扫描量热曲线在170-180摄氏度处具有吸热峰。
在本发明的一些实施例中，所述晶型IV具有基本上如图8所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
晶型V的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：7.279,9.397,11.227,13.073,13.670,16.111,16.544,17.481,17.856,18.056。
在本发明的一些实施例中，所述晶型V通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ(误差±0.2度)角处具有衍射峰：9.910,12.073,14.910,18.910,19.280,19.868,20.303,20.987,21.325,22.037,22.519,23.079,23.306,23.587,24.421,24.958,25.225,25.885,26.152,27.135,28.12,28.672,29.218,30.023,30.440,31.740,32.533,33.403,33.936,34.424,35.062,35.898,37.035。
在本发明的一些实施例中，所述晶型V具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在本发明的一些实施例中，所述晶型V的差示扫描量热曲线在180-190摄氏度处具有吸热峰。
在本发明的一些实施例中，所述晶型V具有基本上如图10所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物的共晶的方法，包括：将阿普斯特晶型B溶于有机溶剂中，加入苯甲酸衍生物，所得混合物在10摄氏度～40摄氏度搅拌一段时间后，析出的固态抽滤后挥干溶剂后得到阿普斯特与苯甲酸衍生物的共晶。
在本发明的一些实施例中，所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇等单一溶剂或其混合物。
在本发明的一些实施例中，所述的苯甲酸衍生物为苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、4-氨基苯甲酸、或4-氨基水杨酸。
在本发明的一些实施例中，制备前面所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物的共晶的方法中，阿普斯特、苯甲酸衍生物的质量之和与溶剂的体积的比为10-300 mg/ml。
在本发明的一些实施例中，制备前面所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物的共晶的方法中，阿普斯特与苯甲酸衍生物的摩尔比为0.5:1～1:5。
在本发明的一些实施例中，制备前面所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物的共晶的方法中，所述搅拌时间为1小时～24小时。
本发明所述的阿普斯特晶型B为专利申请CN 102046167中公开的晶型B。
本发明所述的室温是10摄氏度～40摄氏度范围温度。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。术语“基本上纯净的”是指样品中基本上均由一种主要晶型组成，基本上不含有另一种或另外多种其它晶型或无定形，其主要晶型纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。术语“基本上不含有一种或多种其它晶型或无定形”是指其它晶型或无定形的含量在样品总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于10℃，或小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
附图说明
图1为晶型I的XRD图谱。
图2为晶型I的DSC图谱。
图3为晶型II的XRD图谱。
图4为晶型II的DSC图谱。
图5为晶型III的XRD图谱。
图6为晶型III的DSC图谱。
图7为晶型IV的XRD图谱。
图8为晶型IV的DSC图谱。
图9为晶型V的XRD图谱。
图10为晶型V的DSC图谱。
图11为阿普斯特晶型B的XRD图谱。
图12为苯甲酸的XRD图谱。
图13为邻苯二甲酸的XRD图谱。
图14为水杨酸的XRD图谱。
图15为4-氨基苯甲酸的XRD图谱。
图16为4-氨基水杨酸的XRD图谱。
图17为晶型I/II/III/IV/V和阿普斯特晶型B的溶解度测试图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1晶型I的制备方法
称取阿普斯特晶型B1.84g(4mmol)，加入20mL无水乙醇，室温搅拌10min后再加入苯甲酸0.244g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到类白色产品，检测，为晶型I；收率92.3％。
实施例2晶型II的制备方法
称取阿普斯特晶型B1.84g(4mmol)，加入20mL无水乙醇，室温搅拌10min后再加入邻苯二甲酸0.332g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到类白色产品，检测，为晶型II；收率93.7％。
实施例3晶型III的制备方法
称取阿普斯特晶型B1.84g(4mmol)，加入20mL无水乙醇，室温搅拌10min后再加入水杨酸0.276g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40 ℃条件下干燥12h，得到淡黄色产品，检测，为晶型III；收率91.1％。
实施例4晶型IV的制备方法
称取阿普斯特晶型B0.92g(2mmol)，加入20mL无水乙醇，室温搅拌10min后再加入4-氨基苯甲酸0.137g(1mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到类白色产品，检测，为晶型IV；收率90.2％。
实施例5晶型V的制备方法
称取阿普斯特晶型B0.92g(2mmol)，加入20mL无水乙醇，室温搅拌10min后再加入4-氨基水杨酸0.153g(1mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到棕灰色产品，检测，为晶型V；收率94.1％。
实施例6晶型III的制备方法
称取阿普斯特晶型B1.84g(4mmol)，加入20mL无水甲醇，室温搅拌10min后再加入水杨酸0.276g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到淡黄色产品，检测，为晶型III；收率93.4％。
实施例7晶型III的制备方法
称取阿普斯特晶型B 1.84g(4mmol)，加入20mL异丙醇，室温搅拌10min后再加入水杨酸0.276g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到淡黄色产品，检测，为晶型III；收率91.9％。
实施例8晶型III的制备方法
称取阿普斯特晶型B 1.84g(4mmol)，加入20mL乙酸乙酯，室温搅拌10min后再加入水杨酸0.276g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到淡黄色产品，检测，为晶型III；收率90.8％。
实施例9晶型III的制备方法
称取阿普斯特晶型B 1.84g(4mmol)，加入20mL乙腈，室温搅拌10min后再加入水杨酸0.276g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到淡黄色产品，检测，为晶型III；收率91.6％。
实施例10晶型III的制备方法
称取阿普斯特晶型B 1.84g(4mmol)，加入20mL丙酮，室温搅拌10min后再加入水杨酸0.276g(2mmol)，反应在室温下搅拌12h后，将混悬液过滤，收集的固体置于真空干燥箱中于40℃条件下干燥12h，得到淡黄色产品，检测，为晶型III；收率92.4％。
溶解度测试
分别对实施例1-5制备得到的晶型和阿普斯特晶型B的溶出度进行检测，得到图17。
结论：从图17中可以看出，实施例1-5制备得到的晶型的溶出度都比阿普斯特晶型B要高；其中阿普斯特/邻苯二甲酸共晶(晶型II)的溶出度最高，能快速达到阿普斯特晶型B溶出度的3.3倍，并且能够长时间保持浓度不变。
单晶数据测试
分别对实施例1-3制备得到的晶型进行单晶数据测试，得到以下数据：
表1单晶晶体数据表
测试仪器及方法
Figure PCTCN2017108853-appb-000002
(1)粉末X-射线衍射(XRD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1(
Figure PCTCN2017108853-appb-000003
)：1.540598；Kα2(
Figure PCTCN2017108853-appb-000004
)：1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ范围内产生传统的XRD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例1-5制备的晶型进行XRD检测，结果分别见图1、图3、图5、图7、图9。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量， 用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA UniversalAnalysis分析和展示。
(3)单晶X射线衍法
Grmini A Ultra单晶衍射仪(美国Agilent公司)，配有石墨单色器，用Cu Ka射线(λ＝1.5418
Figure PCTCN2017108853-appb-000005
)，晶胞确定和数据还原及吸收校正利用CrysAlis PRO软件处理空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构使用SHELXS-97程序，以全矩阵最小二乘法修正结构，与氮和氧原子上连接的氢原子的坐标均由残余电子密度图加入。
稳定性测试
试验样品
晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，晶型Ⅲ，晶型Ⅳ,晶型Ⅴ,晶型B
仪器设备
Figure PCTCN2017108853-appb-000006
试验方法
包装方式：采用透明聚乙烯袋(PE袋)为包材，扎带封口，共32包(40±2℃，RH75±5％条件下4批×4包；30±2℃，RH65±5％条件4批×6包)。
将上述包装好的样品放入加速试验箱中(40±2℃，RH75±5％)(30±2℃，RH65±5％)进行加速试验考查。
取样时间点1、2、3、6月。
结果表明，晶型Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ/B均具有良好的稳定性，XRD未发生变化，DSC在2℃允许的误差范围内，晶型稳定性良好。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (21)

  1. 一种阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，包括：晶型I：阿普斯特与苯甲酸形成的共晶；晶型II：阿普斯特与邻苯二甲酸形成的共晶；晶型III：阿普斯特与水杨酸形成的共晶；晶型IV：阿普斯特与4-氨基苯甲酸形成的共晶；或晶型V：阿普斯特与4-氨基水杨酸形成的共晶。
  2. 如权利要求1所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，其中，晶型I的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：7.366,9.012,9.544,10.024,11.224,11.956,13.848,15.140,16.279,17.632,17.811,18.115,19.209,20.121。
  3. 如权利要求2所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型I的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：13.116,20.595,21.268,21.384,22.322,22.684,23.321,23.655,24.074,24.656,25.288,26.196,27.399,28.199,28.886,29.615。
  4. 如权利要求2所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型I的DSC吸热峰在171～175℃。
  5. 如权利要求1所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，其中，晶型II的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：7.319,9.915,11.270,13.120,13.704,14.948,17.520,17.902,18.950,19.372,19.910,20.342。
  6. 如权利要求5所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型II的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：9.438,12.114,16.154,21.027,21.359,22.080,22.581,23.128,23.587,24.477,24.998,25.256,25.925,26.184,27.154,28.13,28.710,29.271。
  7. 如权利要求5所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型II的DSC吸热峰在180～184℃。
  8. 如权利要求1所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，其中，晶型III的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：7.486,9.687,11.329,12.033,13.244,16.436,17.804,18.254。
  9. 如权利要求8所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型III的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：13.998,15.307,19.390,20.295,20.775,21.458,22.509,22.848,23.208,23.514,24.106,24.836,25.479,26.378,27.564,28.339,29.043,29.818。
  10. 如权利要求8所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型III的DSC吸热峰在186～190℃。
  11. 如权利要求1所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，其中，晶型IV的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：7.2650,9.08,9.88,11.233,13.074,13.649,14.892,16.103,16.571,17.474。
  12. 如权利要求11所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型IV的X射 线粉末衍射光谱含有如下特征峰：12.094,17.875,18.061,18.887,19.264,19.429,19.851,20.278,20.968,21.334,22.016,22.513,23.063,23.342,23.624,24.185,24.440,24.933,25.257,25.867,26.151,27.121,27.862,28.085,28.368,28.667,29.193。
  13. 如权利要求11所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型IV的DSC吸热峰在171～175℃。
  14. 如权利要求1所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，其中，晶型V的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：7.279,9.397,11.227,13.073,13.670,16.111,16.544,17.481,17.856,18.056。
  15. 如权利要求14所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型V的X射线粉末衍射光谱含有如下特征峰：9.910,12.073,14.910,18.910,19.280,19.868,20.303,20.987,21.325,22.037,22.519,23.079,23.306,23.587,24.421,24.958,25.225,25.885,26.152,27.135,28.12,28.672,29.218。
  16. 如权利要求14所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶，其特征在于，其中，晶型V的DSC吸热峰在185～189℃。
  17. 一种制备上述权利要求1-16任一所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物形成的共晶的方法，包括：将阿普斯特晶型B溶于有机溶剂中，然后加入苯甲酸衍生物，将所得混合物置于10℃～40℃搅拌一段时间后，析出固体，抽滤后得到阿普斯特与苯甲酸衍生物的共晶。
  18. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述的溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇，或其组合。
  19. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述的阿普斯特、苯甲酸衍生物的质量之和与溶剂的体积的比为10-300mg/ml。
  20. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述的阿普斯特与苯甲酸衍生物的摩尔比为0.5:1～1:5。
  21. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述的搅拌时间为1小时～24小时。
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