CN102781443A - 用于治疗结节病的阿普斯特 - Google Patents
用于治疗结节病的阿普斯特 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102781443A CN102781443A CN201080050736XA CN201080050736A CN102781443A CN 102781443 A CN102781443 A CN 102781443A CN 201080050736X A CN201080050736X A CN 201080050736XA CN 201080050736 A CN201080050736 A CN 201080050736A CN 102781443 A CN102781443 A CN 102781443A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sarcoidosis
- described method
- chemical compound
- anisyl
- ethyoxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Abstract
本发明涉及通过单独、或者结合其它疗法施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮来治疗、预防和/或控制结节病的方法。
Description
本申请要求2009年11月19日提交的申请号为61/262,907的美国临时申请的优先权,所述美国临时申请的全部内容以引用方式并入本发明。
1.发明领域
本发明涉及通过单独或者结合其它疗法施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮来治疗、预防和/或控制结节病的方法。本发明还提供药物组合物和给药方案。
2.发明背景
结节病是一种病因未明的疾病。结节病的特点是在一个或者多个器官系统中存在肉芽肿。最常见的累及部位是纵隔和肺门区域中的肺部和淋巴结。然而,结节病是一种全身性疾病以及各种器官系统或者组织都可能是主要的或者伴发的临床表现和发病的源头。结节病的临床发病病程是极其多变的,并且范围从自行消退的轻微甚至无症状的疾病到导致器官系统功能衰竭以及在1-5%的病例中导致死亡的慢性进行性疾病。参见CecilTextbook of Medicine,第21版(Goldman,L.,Bennett,J.C.eds),W.B.Saunders Company,Philadelphia,2000,第433-436页。
虽然结节病的病因不明,但是大量的资料表明,免疫机制在疾病的发病机制中很重要。例如,结节病的特点是增强的淋巴细胞和巨噬细胞活性。参见Thomas,P.D.和Hunninghake,G.W.,Am.Rev.Respir.Dis.,1987,135:747-760。随着结节病进展,皮疹、结节性红斑和肉芽肿会生成。结节病引起的肉芽肿或纤维化会遍及全身,并可能影响重要器官,如肺、心脏、神经系统、肝脏或肾脏的功能。在这些情况下,结节病可以是致命的。参见http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/sarcoidosis.html(2009年11月12日访问)。
此外,多种外源性因子(包括传染性和非传染性)已被假设为结节病的可能病因。参见Vokurka等人,Am.J Respir.Crit.Care Med.,1997,156:1000-1003;Popper等人,Hum.Pathol.,1997,28:796-800;Almenoff等人,Thorax,1996,51:530-533;Baughman等人,Lancet,2003,361:1111-1118。这些因子包括分支杆菌(mycobacteria)、真菌、螺旋菌、以及与Whipple氏病有关的因子。出处同上。
结节病可能是急性的或慢性的。结节病的特定类型包括但不仅限于:心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病(sinonasal sarcoidosis)、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。
由于肺不断地接触空气中的物质(包括病原体),许多研究者已将他们的注意力指向潜在致病传染性因子的识别以及它们对与结节病有关的肺肉芽肿生成机制的影响。参见Conron,M.and Du Bois,R.M.,Clin.Exp.Allergy,2001,31:543-554;Agostini等人,Curr.Opin.Pulm.Med.,2002,8:435-440。
皮质类固醇药物是用于治疗与结节病相关的炎症和肉芽肿生成的主要药物。Rizatto等人,Respiratory Medicine,1997,91:449-460。强的松是最常见用于治疗结节病的处方药物。用于治疗结节病的其它药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素和氯喹。已有报道称,肿瘤坏死因子-α阻断剂(如沙利度胺和英夫利昔单抗)对治疗结节病患者有效。Baughman等人,Chest,2002,122:227-232;Doty等人,Chest,2005,127:1064-1071。也已经对抗生素进行研究用于结节病的治疗,如青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素。具体的例子包括盐酸米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素或克拉霉素。参见例如,美国专利公开号2007/0111956。
目前缺乏一种食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗结节病的治疗药物,许多患者无法忍受标准的皮质类固醇疗法的副作用。参见Doty等人,Chest,2005,127:1064-1071。此外,结节病的很多病例难以用标准疗法治疗。出处同上。因此,需要可用于治疗结节病患者的新方法和新组合物。
3.发明概述
本发明提供治疗、控制或预防结节病的方法,所述方法包括向需要这种治疗、控制或预防的患者施用PDE4抑制剂。在一实施方案中,所述结节病是急性结节病。在另一实施例中,所述结节病是慢性结节病。
在一实施方案中,所述结节病包括但不仅限于:心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。
在一实施方案中,所述结节病是慢性皮肤结节病。
在一实施方案中,所述PDE4抑制剂是具有以下化学结构的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮,或其药学上可接受的盐或溶剂化物(如水合物):
在一些实施方案中,所述PDE4抑制剂与传统地用以治疗、预防或控制结节病的疗法结合施用。
本发明还提供包含PDE4抑制剂,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药,以及第二或附加活性剂的药物组合物、单一剂型、给药方案和试剂盒。所述第二活性剂包括药物的特定组合物或“混合物”。
4.发明详述
本发明提供治疗、控制或者预防结节病的方法,所述方法包括向需要这种治疗、控制或者预防的患者施用PDE4抑制剂。在一实施方案中,所述结节病是急性结节病。在其它实施方案中,所述结节病是慢性结节病。
在一实施方案中,所述结节病包括但不仅限于:心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。
在一实施方案中,所述结节病选自:心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。
在一实施方案中,所述结节病是慢性皮肤结节病。
在一实施方案中,所述PDE4抑制剂是具有以下化学结构的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮,或其药学上可接受的盐或溶剂化物(如水合物):
在一实施方案中,本发明提供一种治疗结节病的方法,所述方法包括向结节病患者施用治疗有效量的具有如下结构的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一实施方案中,所述结节病是慢性皮肤结节病。
在一实施方案中,所述(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮,或其药学上可接受的盐或溶剂化物与治疗有效量的一种或者多种附加活性剂结合或者交替给药。
在一实施方案中,所述附加活性剂是皮质类固醇、强的松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素、氯喹、英夫利昔单抗、青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素或其组合。
在一实施方案中,所述附加活性剂是强的松。
在一实施方案中,所述化合物是对映体纯的。
在一实施方案中,所述化合物以从约1至约100mg的量每日施用。
在一实施方案中,所述化合物以约20、40、60、80或者100mg的量每日施用。
在一实施方案中,所述化合物以约20mg的量每日施用两次。
在一实施方案中,所述化合物口服施用。
在一实施方案中,所述化合物以胶囊或者片剂形式施用。
在一实施方案中,所述结节病具有复发性、难治性或者对于传统疗法具有抗性。
本发明还提供可用于本发明公开的方法的药物组合物(如单一剂型)。具体的药物组合物包含如本发明提供的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药;以及第二活性剂。
4.1PDE4抑制剂
如本发明所用以及除非另行指明,术语“PDE4抑制剂”、“选择性细胞因子抑制药物”和“SelCIDsTM”包含不是肽、蛋白质、核酸、低聚糖或者其它大分子的小分子药物,如有机小分子。优选的化合物抑制肿瘤坏死因子-α的产生。进一步地,所述化合物还可以对LPS诱导的IL1β和IL12具有适度的抑制作用。更优选地,本发明提供的化合物是有效的PDE4抑制剂。
PDE4是在人类髓系和淋巴系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP以及将其保持在低的细胞内水平上,从而在调节细胞活性中发挥至关重要的作用。不受限于理论,抑制PDE4活性可提高cAMP的水平,导致LPS诱导的细胞因子的调节,包括抑制单核细胞以及淋巴细胞中肿瘤坏死因子-α产生的。
在一实施方案中,所述PDE4抑制剂是具有如下结构的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮(阿普斯特(Apremilast)),或其药学上可接受的盐或溶剂化物(如水合物):
本发明提供的化合物可以从市场上购得或者根据本发明公开的专利或者专利出版物中所述的方法制备得到。进一步地,光学纯的化合物可以是不对称合成的或者是利用已知的拆解试剂或者手性柱以及其它标准的有机化学合成技术进行拆解的。
如本发明所用以及除非另行指明,术语“药学上可接受的盐”包含该术语涉及的化合物的无毒酸加成盐和无毒碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些衍生自本领域已知的有机和无机酸或者碱的无毒酸加成盐,其包括例如:盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、酞酸、阿波醇酸(embolic acid)、庚酸等等。
性质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用以制备这种酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些形成无毒碱加成盐(即包含药理学上可接受的阳离子的盐(例如,但不仅限于碱金属盐或者碱土金属盐以及尤其是钙盐、镁盐、钠盐或者钾盐))的碱。合适的有机碱包括但不仅限于:N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
如本发明所用以及除非另行指明,术语“前药”指化合物的衍生物,其可以在生物条件(体外或者体内)下水解、氧化或者发生其它反应以提供该化合物。前药的例子包括但不仅限于:本发明提供的包括可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺类、可生物水解的酯类、可生物水解的氨基甲酸酯类、可生物水解的碳酸盐类、可生物水解的酰脲类和可生物水解的磷酸盐类似物)的化合物的衍生物。前药的其它例子包括本发明提供的包括-NO、-NO2、-ONO或者-ONO2部分的化合物的衍生物。通常,前药可以利用熟知的方法(如那些描述于1Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed.1995)以及Designof Prodrugs(H.Bundgaard ed.,Elselvier,New York 1985)的方法)来制备。
如本发明所用以及除非另行指明,术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸盐”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸盐”分别指一种化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸盐、酰脲或者磷酸盐:1)其不妨碍该化合物的生物活性,而是可以在效力期间或者在效力开始的时候在体内(如摄取)赋予该化合物有利的属性;或者2)其是生物失活的,但在体内被转化为生物活性化合物。可生物水解的酯类的例子包括但不仅限于:低级烷基酯类、低级酰基氧烷基酯类(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯类)、内酯类(如邻羟甲基苯甲酸内酯类和硫代邻羟甲基苯甲酸内酯类)、低级烷氧基酰氧基烷基酯类(如甲氧羰基-氧基甲基、乙氧羰基氧基乙基和异丙氧基羰基氧基乙基酯类)、烷氧基烷基酯类、胆碱酯类和酰基氨基烷基酯类(如乙酰氨基甲基酯类)。可生物水解的酰胺类的例子包括但不仅限于:低级烷基酰胺类、α-氨基酸酰胺类、烷氧基酰基酰胺类和烷氨基烷基羰基酰胺类。可生物水解的氨基甲酸酯类的例子包括但不仅限于:低级烷基胺类、取代的乙烯二胺类、氨基酸类、羟基烷基胺类、杂环和杂芳族胺类和聚醚胺类。
(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含一个或者手性中心,以及可以作为对映体的混合物而存在。在一实施方案中,本发明提供(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的立体异构体纯的形式的用途以及那些形式的混合物的用途。例如,包含等量或者非等量的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮对映体的混合物可用于本发明提供的方法和组合物。这些异构体可以是不对称合成的或者是利用标准的技术(如手性柱或者手性拆解试剂)进行拆解的。参见如Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
如本发明所用以及除非另行指明,术语“立体异构体纯的”指包括化合物的一种立体异构体以及基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如,具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物是基本上不含该化合物的相对对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物是基本上不含该化合物的其它非对映体。通常,立体异构体纯化合物包含该化合物的一种立体异构体的大于约80wt%和该化合物的其它立体异构体的小于约20wt%,更优选地该化合物的一种立体异构体的大于约90wt%和该化合物的其它立体异构体的小于约10wt%,甚至更优选地该化合物的一种立体异构体的大于约95wt%和该化合物的其它立体异构体的小于约5wt%,以及更优选地该化合物的一种立体异构体的大于约97wt%和该化合物的其它立体异构体的小于约3wt%。如本发明所用以及除非另行指明,术语“富含立体异构体的”指包括化合物的一种立体异构体的大于约60wt%,优选地化合物的一种立体异构体的大于约70wt%,更优选地大于约80wt%的组合物。如本发明所用以及除非另行指明,术语“对映体纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地,术语“富含立体异构体的”指具有一个手性中心的化合物的富含立体异构体的组合物。
应当指出,如果图示的结构和该结构的命名之间存在不一致之处,侧重于该图示的结构。此外,如果结构的立体化学或者结构的一部分未用,例如黑体或者虚线标出,该结构或者该结构的一部分被阐释为包含其所有的立体异构体。
4.2第二活性剂
(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮(“Apremilast”)可以与本发明提供的所述方法和组合物中的其它药理学上的活性化合物(“第二活性剂”)组合使用。某些组合被认为在治疗结节病方面具有协同作用。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮还可以用于减轻与某些第二活性剂有关的副作用,以及有些第二活性剂可用以减轻与施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮有关的副作用。
第二活性剂的例子包括但不仅限于:皮质类固醇(如强的松)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素、氯喹、英夫利昔单抗、青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素。抗生素的具体例子包括但不仅限于:盐酸米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素、或克拉霉素或者本领域已知的任何其它抗生素。
4.3治疗和预防方法
本发明提供治疗、预防和/或控制结节病的方法。可采用本发明提供的方法治疗的结节病包括但不仅限于:心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。
如本发明所用,除非另行规定,术语“治疗”指结节病的症状发作后施用本发明提供的化合物或者其它附加活性剂。如本发明所用,除非另行规定,术语“预防”指症状发作之前,尤其是向有患结节病风险的患者施用。术语“预防”包括结节病症状的抑制。如本发明所用以及除非另行指明,术语“控制”包含预防曾患有结节病的患者体内结节病的复发,和/或延长曾患有结节病的患者处于病情缓解的阶段。
术语“复发”指这样一种状况,在这种状况下,对于治疗后疾病(例如结节病)已经得到缓解的患者,该疾病或其症状(如炎症、肉芽肿、皮肤损害)重新袭来。
术语“难治或者抗性”指这样一种状况,在这种状况下,患者,甚至在强化治疗后,仍有残留病或其症状(如炎症、肉芽肿、皮肤损害)。
术语“治疗有效量”指当施用至对象用于治疗结节病时,化合物或者组合物的足以实现治疗该疾病的量。“治疗有效量”可以因,尤其是所述化合物、所述疾病及其严重程度,以及待治疗的对象的年龄、体重等的不同而不同。
本发明提供对之前已经接受治疗但是对标准疗法无响应的患者以及对那些之前未接受治疗的患者进行治疗的方法。本发明还提供不管患者的年龄对患者进行治疗的方法,虽然某些疾病或紊乱在某些年龄组中较常见。本发明还提供对已经接受外科手术试图治疗疾病或者问题病症的患者以及对那些未做过手术的患者进行治疗的方法。
由于结节病患者具有异质的临床表现以及不同的临床结果,针对患者的疗法会因其预后情况而不同。熟练的临床医师能够容易地确定具体的次级试剂、手术的类型以及可以有效地用以治疗个体结节病患者的非基于药物的标准疗法,而无需进行过度的实验。
在一些实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以口服以及以单一或者每日分剂量的形式按从约0.10至约150mg/日的量施用。在一实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以按从约10至约50mg的量每日、从约5至25mg的量每日或者替代性地,从约10至约50mg的量每隔一天施用。
在一实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以按约1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或者100mg的量每日施用。在其它实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以按约20、40、60、80或者100mg的量每日施用。在仍然其它的实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以按约10、20、25、40或者50mg的量每日施用。在其它实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以起始按5mg/日的量施用以及该剂量可以每周逐步增至10、20、25、30、40和50mg/日。在其它实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可以按20mg的量每日施用两次。
4.3.1结合第二活性剂的疗法
本发明提供的具体方法包括结合一种或者多种第二活性剂施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。第二活性剂的例子也在本发明中公开(参见如4.2部分)。
向患者施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮和第二活性剂可以同时发生或者通过相同或者不同的施用途径按顺序施用。针对特定活性剂采用的特定施用途径的适合性将取决于该活性剂本身(如它是否可以口服施用且在进入血流之前不会分解)和正在治疗的疾病。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的优选的施用途径是口服。第二活性剂的优选的施用途径为本领域的那些普通技术人员所知。见如Physicians’Desk Reference,1755-1760(第56版2002)。
在一实施方案中,该第二活性剂通过口服、静脉或者皮下注射的方式以及按从约1至约1000mg、从约5至约500mg、从约10至约350mg或者从约50至约200mg的量每日施用一次或者两次。该第二活性剂的具体量将取决于所用的具体药剂、疾病的严重程度和阶段、第一化合物的量以及同时施用至患者的任何可选的附加活性剂。在具体的实施方案中,该第二活性剂是皮质类固醇(如强的松)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素、氯喹、英夫利昔单抗、青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素或其组合。
4.3.2周期疗法
在某些实施方案中,本发明提供的预防剂或者治疗剂按周期施用至患者。周期疗法涉及施用一种活性剂一段时间,随后停用一段时间以及重复这种按顺序施用。周期疗法可以减少对一种或多种所述疗法的抗性的发展、避免或减少所述疗法之一的副作用和/或改善治疗的疗效。
因此,在一实施方案中,在四到六周的周期内(其中停用时间为约一周或者两周),(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药以单一剂量或者分开剂量的形式每日施用。在一些实施方案中,施用周期的频率、次数以及长度可以增加。因而,另一实施方案包括了比单独施用时通常情况多的周期次数来施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。在仍然另一实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮以较多的周期数来施用,所述的较多的周期数通常可在未施用第二活性成分的患者中引起剂量限制性毒性。
在一实施方案中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药按从约0.1至约150mg/日的剂量每日施用并持续三周或者四周,随后停止施用一周或者两周。在一实施方案中,在一个四周或者六周的周期内,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药按约20mg的量每日施用两次持续三至四周,并随后停止施用一周或者两周。
在一实施方案中,在一个四至六周的周期内,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药,以及第二活性剂通过口服施用,其中,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的施用发生在第二活性剂给药前30至60分钟。一般地,施用至患者的联合治疗的周期数通常为从约1个至约24个周期,更通常为从约2个至约16个周期,更通常为从约4个至约3个周期。
4.4药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备单独的、单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包括了(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型可进一步包括一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可包括一种或多种附加活性成分。因此,本发明的药物组合物和剂型包括了本发明公开的活性剂(例如,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮和第二活性剂)。可选择的第二或附加活性剂的例子也在本发明中公开(例如,参见4.2节)。
本发明的单独单位剂型适用于通过口服、粘膜(例如,鼻部、舌下、阴道、口腔、或直肠)、肠胃外(例如,皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内、或动脉内)、局部(例如,眼部滴剂、或其它眼药)、透皮或经皮向患者施用。剂型的非限制性例子包括但不限于:片剂、囊片、胶囊,如软凝胶胶囊、扁囊剂、锭剂、糖锭、分散剂、栓剂、粉末、气溶胶(例如,鼻腔喷雾剂或吸入器)、凝胶、适于口服或黏膜施用至患者的液体剂型,包括悬浮剂(例如,水或非水液体悬浮剂,水包油型乳剂,或油包水型乳剂)、溶液和酏剂、适于肠胃外施用至患者的液体剂型、适于局部施用的滴眼液或其他眼科制剂、以及可以复原为可通过肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如,结晶或非晶质固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如,用于短期治疗疾病的剂型可比用于长期治疗同种疾病的剂型包含了更大量的一种或多种活性成分。类似地,肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的其所包含的一种或多种活性成分。本发明包括的特定剂型的这些和其他方式的彼此区分对于本领域的技术人员而言是显而易见的。例如,参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对于制药领域技术人员来说是公知的,且不限于此处提供的合适的赋形剂的例子。一种特定赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型将取决于本领域公知的多种因素,其包括但不限于,该剂型向患者施用的途径。例如,如片剂等口服剂型可包含不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性还取决于剂型中的特定活性成分。例如,一些活性成分的分解可通过一些赋形剂,如乳糖,或在暴露于水中时而得到加速。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生该种加速分解。因此,本发明包括药物组合物和剂型,其中所述药物组合物和剂型中,如果存在,可包含极少量乳糖、或其它单糖或双糖。本发明中使用的术语“无乳糖”指如果存在,则所存在的乳糖数量不足以实质上提高活性成分的降解速率。
无乳糖组合物可包括本领域公知的以及如在U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。一般而言,无乳糖组合物包含药学相容且药学可接受量的活性成分、结合剂/填充剂以及润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉以及硬脂酸镁。
由于水可以促进一些化合物的降解,本发明进一步包括了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如,水的添加(例如,5%)是制药领域广泛采用的一种模拟长期贮存以测定如保质期或制剂长期稳定性等特性的方法。例如,参见Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上,水和热可加速一些化合物的分解。因此,水的作用对制剂可能具有非常重要的影响,因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中水分和/或湿气是经常遇到的。
本发明的无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分,并在低水分或低湿度条件下来制备。如果在生产、包装和/或贮存过程中可能遇到水分和/或湿气时,包含乳糖和至少一种具有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水。
应当制备和贮存无水药物组合物从而保持其无水性质。相应的,无水组合物优选使用本领域已知的防水材料进行包装,从而其可包含在合适的制剂试剂盒中。合适的包装的例子包括,但不限于:密封箔、塑胶、单位剂量容器(例如,小药水瓶)、泡罩包装、以及条状包装。
本发明进一步包括了包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。该种在本发明中被称为“稳定剂”的化合物包括,但不限于:如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液、或盐缓冲液。
与赋形剂的数量和类型相似,剂型中活性成分的数量和特定类型可取决于多种因素,例如,但不限于,它向患者施用的途径。然而,本发明的典型剂型包含了数量为从约0.10至约150mg的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。典型的剂型包含数量为约0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。在一特定的实施方案中,优选的剂型包括含量为约5、10、20、25或者50mg的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。典型的剂型包含了含量为从1至约1000mg、从约5至约500mg、从约10至约350mg、或从约50至约200mg的第二活性剂。当然,第二活性剂的具体量将取决于所用的具体药剂、(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮和同时施用至患者的任何可选的附加活性剂的量。
4.4.1口服剂型
适于口服施用的药物组合物可以作为独立的剂型,例如但不仅限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊以及液体(例如调味糖浆)。这种剂型含有预定量的有效成分,以及可以通过本领域技术人员公知的制药方法制备。一般可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
本发明的典型的口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂参照常规药物配制技术充分混合来进行制备。赋形剂可根据待施用的制剂形式采取多种形式。例如,适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不仅限于:水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊、囊片)的赋形剂的例子包括但不仅限于:淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊由于其给药的便利性代表了最有利的口服单位剂型,在这种情况下,采用固体赋形剂。如果需要,片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这类剂型可以通过任何药学方法制备。一般而言,如果需要,药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、细颗粒固体载体或两种载体均匀充分混合后,然后将产物定形成为预期的样子来制备。
例如,片剂可通过压制或成型来进行制备。压制片可通过将呈自由流动形式,如粉末或颗粒的活性成分以在合适的机器中压制来进行制备,所述活性成分可选择的与赋形剂混合。成型片可通过将惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物在合适的机器中成型来进行制备。
可用于口服剂型的赋形剂的例子包括但不仅限于:粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不仅限于:玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶(如阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素或其混合物。
微晶纤维素的合适形式的包括但不仅限于:作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(可从FMCCorporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA购得)及其混合物。一种特定的粘合剂是微晶纤维素和作为AVICEL RC-581销售的羧甲基纤维素钠的混合物。适合的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适用于本发明公开的药物组合物和剂型的填充剂的例子包括但不仅限于:滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。药物组合物中的粘合剂或者填充剂通常以该药物组合物或者剂型的从约50至约99wt%的量而存在。
崩解剂用于本发明的组合物,以提供当暴露于水环境时能崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可在贮存时崩解,而含有过少崩解剂的片剂则在预期条件下不能以预期速率崩解。因此,本发明的固体口服剂型中应采用既不过多也不多少的足量崩解剂以利于改变活性成分的释放。崩解剂的数量取决于制剂的类型且本领域的普通技术人员可简单确定。典型的药物组合物包含重量百分比为从约0.5至约15的崩解剂,优选重量百分比为从约1至约5的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不仅限于:琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、胶及其混合物。
可用于药物组合物和剂型的润滑剂的例子包括但不仅限于:硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括,例如syloid硅胶(AEROSIL200,马里兰州巴尔的摩的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅凝聚型气溶胶(由得克萨斯州普莱诺的Deaussa Co.市售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.销售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果使用的话,润滑剂通常以占掺有他们的药物组合物或者剂型的小于约1wt%的量使用。
本发明提供的具体的固体口服剂型包括(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
4.4.2缓释剂型
本本发明的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释方式或给药装置来进行施用。其例子包括但不仅限于:那些记载于美国专利:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的内容,其内容分别在此引用作为参考。这种剂型可通过使用,例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合以提供不同比例的所需释放度从而用于为一种或多种有效成分提供缓释或控释。本领域的普通技术人员所知的合适的控释制剂(包括本发明所述的那些控释制剂)可以很容易地被选择与本发明提供的有效成分一起使用。因此,本发明提供适于口服的单一剂型,例如但不仅限于适于控释的片剂、胶囊、囊形片和囊片。
所有控释的药剂制品有一个共同的目标,即改善药物疗效,使其优于其非受控对等物取得的疗效。理想的情况下,在医学治疗中使用优化设计的控释药剂其特点是采用最少的原料药在最短的时间内治愈或控制病情。控释制剂的优点包括延长药物活性、减少用药频率并提高患者的依从性。此外,控释制剂可以用来影响起效的时间或其它特征如血药浓度,从而影响副(如不良)作用的发生。
大多数控释制剂设计为最初释放及时产生理想的治疗效果的药物(有效成分)量,并逐步和不断地释放其它药物量以在延长的时间段内保持这一水平的治疗或预防作用。为了在体内保持这种恒定的药物水平,必须以会取代代谢和排出体外的药物量的比率从剂型中释放药物。有效成分的控释可通过各种条件(包括但不仅限于:pH值、温度、酶、水或其它生理条件或化合物)促进。
4.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径(包括但不仅限于:皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内和动脉内)向患者施用。因为它们的施用通常绕过患者对污染物的自然防御能力,肠胃外剂型优选地是无菌的或者能够在施用至患者前进行消毒。肠胃外剂型的例子包括但不仅限于:注射备用的溶液、准备溶解或悬浮在药学上可接受的溶媒中用于注射的干制品、用于注射的混悬液以及乳剂。
可以用来提供肠胃外剂型的合适的溶媒为本领域的技术人员所熟知。例子包括但不仅限于::USP注射用水;水相溶媒(例如,但不仅限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸钠林格氏注射液);水溶性溶媒(例如,但不仅限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇);以及非水相溶媒(例如,但不仅限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。
提高本发明公开的一种或多种所述有效成分的溶解度的化合物也可以被掺入本发明提供的所述肠胃外剂型。例如,环糊精及其衍生物可用以提高本发明公开的化合物及其衍生物的溶解度。参见,例如美国专利号5,134,127,其以引用方式并入本发明。
4.4.4局部和粘膜剂型
局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、混悬液、滴眼液或其它眼用制剂或者本领域技术人员所知的其它剂型。参见,例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990);以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以制为漱口剂或者口服凝胶。
可用于提供本发明提供的局部和粘膜剂型的适当的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料为制药领域的那些技术人员所熟知并取决于给定的药物组合物或剂型将施用的具体组织。意识到这一事实,典型的赋形剂包括但不仅限于:水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物,以形成无毒的和药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要,增湿剂或湿润剂也可加入药物组合物和剂型。这些附加成分的例子为本领域所熟知。参见,例如Remington’sPharmaceuticalSciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980& 1990)。
药物组合物或剂型的pH值也可进行调整,以改善一种或多种有效成分的递送。同样,溶剂载体的极性、其离子强度或张力可以进行调整,以改善递送。如硬脂酸等的化合物也可以被添加到药物组合物或剂型中,以有利地改变一种或多种有效成分的亲水性或亲油性从而改善递送。在这方面,硬脂酸可以作为制剂的液态溶媒,作为乳化剂或表面活性剂,并作为递送增强剂或渗透增强剂。有效成分的不同的盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调整生成的组合物的性质。
4.4.5试剂盒
通常,本发明提供的有效成分优选地不同时或者通过相同的施用途径施用至患者。因此,本发明提供试剂盒,所述试剂盒当被医生使用时可以简化适量的有效成分至患者的施用。
本发明提供的典型的试剂盒包括(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药或包合物的剂型。本发明提供的试剂盒可进一步包括附加的有效成分(如皮质类固醇(如强的松)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素、氯喹、英夫利昔单抗、青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素)或其组合。所述附加的有效成分的例子包括但不仅限于:那些公开于本发明的例子(见如4.2部分)。
本发明提供的试剂盒可进一步包括用于施用所述有效成分的设备。这类设备的例子包括但不限于注射器、点滴袋、补丁(patch)和吸入器。
试剂盒可进一步包括用于移植的细胞或者血液以及可用于施用一种或者多种有效成分的药学上可接受的溶媒。例如,如果有效成分以必须被还原以用于肠胃外施用的固体形式提供,所述试剂盒可以包括合适的溶媒的密封容器,其中所述有效成分可被溶解以形成适于肠胃外施用的无微粒无菌溶液。药学上可接受的溶媒的例子包括但不限于:USP注射用水;水相溶媒(例如,但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸钠林格氏注射液);水溶性溶媒(例如,但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇);以及非水相溶媒(例如,但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。
5.实施例
通过下文非限制性的实施例对本发明提供的某些实施方案进行说明。
5.1(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮(Apremilast的制备:
5.1.13-氨基邻苯二甲酸的制备
在氮气气氛下将10%Pd/C(2.5g)、3-硝基邻苯二甲酸(75.0g,355mmol)和乙醇(1.5L)装入2.5L Parr氢化器。将氢气装入该反应器使压力达到55psi。振荡该混合物达13小时,维持氢压在50和55psi之间。释放氢气以及用氮气对该混合物清洗3次。通过硅藻土床过滤悬浮液并用甲醇洗涤。在真空内浓缩滤液。在乙醚中将所得固体重新打浆并通过真空过滤分离。在真空中干燥该固体直至恒重,得到呈黄色产物的54g(84%收率)的3-氨基邻苯二甲酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.17(s,2H),6.67(d,1H),6.82(d,1H),7.17(t,1H),8-10(brs,2H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ:112.00,115.32,118.20,131.28,135.86,148.82,169.15,170.09。
5.1.23-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的制备
1L的三颈圆底瓶配置有机械搅拌器、温度计和冷凝器以及装有3-氨基邻苯二甲酸(108g,596mmol)和乙酸酐(550mL)。将反应混合物加热回流3小时,以及冷却至环境温度并进一步冷却至0-5摄氏度达另外1个小时。通过真空过滤收集结晶固体并用乙醚清洗。在真空中于环境温度下干燥该固体产物直至恒重,得到呈白色产物的75g(61%收率)的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(s,3H),7.76(d,1H),7.94(t,1H),8.42(d,1H),9.84(s,1H)。
5.1.32-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙基-2-胺的拆分
3L的三颈圆底瓶配置有机械搅拌器、温度计和冷凝器以及装有2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙基-2-胺(137.0g,500mmol)、N-乙酰基-L-亮氨酸(52g,300mmol)和甲醇(1.0L)。搅拌浆料并加热回流1小时。允许搅拌的混合物冷却至环境温度以及在环境温度下持续搅拌另外3个小时。过滤浆料以及用甲醇(250mL)清洗。将固体风干,然后在真空中于环境温度下干燥至恒重,提供109.5g(98%收率)的粗制品(85.8%ee)。将粗制固体(55.0g)和甲醇(440mL)回流1小时,冷却至室温以及在环境温度下搅拌另外3个小时。过滤浆料以及用甲醇(200mL)清洗滤饼。将固体风干,然后在真空中于30°C下干燥至恒重,收获49.6g(90%回收率)的(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙基-2-胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐(98.4%ee)。手性HPLC(1/99EtOH/20mM KH2PO4 pH 7.0,Agilent Technologies的Ultron Chiral ES-OVS,150mm.X4.6mm,0.5mL/min.,240nm):18.4min(S-异构体,99.2%),25.5min(R-异构体,0.8%)。
5.1.4(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备
500mL的三颈圆底瓶配置有机械搅拌器、温度计和冷凝器。该反应器装有(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙基-2-胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(25g,56mmol,98%ee)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(12.1g,58.8mmol)和冰醋酸(250mL)。混合物回流过夜,然后冷却至<50°C。在真空中除去溶剂,以及在乙酸乙酯中溶解残余物。所得的溶液用水(250mLx2)、饱和的NaHCO3水溶液(250mLx2)、盐水(250mLx2)清洗,置于硫酸钠上方干燥。在真空中蒸发溶剂,从包含乙醇(150mL)和丙酮(75mL)的双组分溶剂重结晶得到残余物。过真空过滤分离固体并用乙醇(100mLx2)清洗。在真空中将产物于60°C干燥至恒重,以98%ee提供19.4g(75%收率)的化合物。手性HPLC(15/85EtOH/20mM KH2PO4pH 3.5,来自AgilentTechnology的Ultron Chiral ES-OVS,150mmx4.6mm,0.4mL/min.,240nm):25.4min(S-异构体,98.7%),29.5min(R-异构体,1.2%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(t,3H),2.26(s,3H),2.87(s,3H),3.68-3.75(dd,1H),3.85(s,3H),4.07-4.15(q,2H),4.51-4.61(dd,1H),5.84-5.90(dd,1H),6.82-8.77(m,6H),9.46(s,1H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ:14.66,24.92,41.61,48.53,54.46,55.91,64.51,111.44,112.40,115.10,118.20,120.28,124.94,129.22,131.02,136.09,137.60,148.62,149.74,167.46,169.14,169.48。
5.2PDE4的抑制
4型磷酸二酯酶通过凝胶过滤色谱法从人单核细胞U937中纯化得到,以及如前所述,进行磷酸二酯酶反应。参见,如Muller等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8(19):2669-2674。简言之,于30°C下在含于50mM TrisHCl pH 7.5、5mM MgCl2、1μM环磷酸腺苷(cAMP)加上10nM[3H]-cAMP的96孔深孔板中反应45min。通过煮沸终止反应,用1mg/ml的蛇毒液处理并利用AG-1X8离子交换树脂(BioRad)分离。反应消耗了可用底物的少于15%。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮抑制了PDE4,IC50为73.5nM。
5.3对患者的临床研究
对尽管进行了全身性治疗但仍有慢性皮肤损伤的结节病患者进行了公开标记研究(open label study),以确定(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮疗法的安全性和疗效。在研究开始之前,患者接受稳定的治疗方案(皮质类固醇、甲氨蝶呤(最多10mg/周)、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素、氯喹)至少三个月。通过之前验证的针对表皮结节病的评分系统对患者进行了评估:结节病活性和严重性指数(SASI)。针对红斑、硬结和脱屑的个人评分范围从0至4。对于个人体表面积,结节病损伤累及的百分比评分范围从0至7。建立基线SASI评分之后,在接下来的12周,开始用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮20mg每日两次对患者进行治疗。SASI评分由相同的研究者按基线以及治疗的第4和12周进行确定。
十三位患者完成了16周的研究,包括12周的活性药物疗法。没有患者中断药物治疗,但是有两位患者的给药剂量减少了50%(一位是因为恶心,另一位是因为感到神经紧张)并在剩下的研究期间内继续按减少后的剂量给药。治疗期间,这13位患者中,59%具有一种或者多种SASI阳性特征。在进行了4周(中位值1(0-3),p<0.005)和12周(中位值1(0-3),p<0.005)的治疗后,在43%具有硬结的患者中,SASI得分较基线(中位值2(0-4))有了显著下降。治疗期间,红斑、脱屑或者累及区域无显著变化。
对于尽管进行了全身性治疗但仍有慢性皮肤损伤的结节病患者,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮疗法在4周的治疗时间内对皮肤硬结有了显著改善。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的耐受性良好。结果表明,(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮可作为一种新的治疗结节病的选择。
以上所述的本发明的实施方案目的仅在于进行示例,并且本领域的技术人员采用不超出常规的试验将可以识别、或能够确定特定化合物、材料和方法的多种等同变化。所有的这类等同变化将被认为在本发明的范围内且包含在所附的权利要求书范围内。
Claims (13)
2.权利要求1所述的方法,其中所述结节病选自心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。
3.权利要求1所述的方法,其中所述结节病是慢性皮肤结节病。
4.权利要求1所述的方法,其中所述(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与治疗有效量的一种或者多种附加活性剂结合或者交替施用。
5.权利要求4所述的方法,其中所述附加活性剂是皮质类固醇、强的松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素、氯喹、英夫利昔单抗、青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素或其组合。
6.权利要求4所述的方法,其中所述附加活性剂是强的松。
7.权利要求1-6中任意一项所述的方法,其中所述化合物是对映体纯的。
8.权利要求1-6中任意一项所述的方法,其中所述化合物以从约1至约100mg的量每日施用。
9.权利要求8所述的方法,其中所述化合物以约20、40、60、80或者100mg的量每日施用。
10.权利要求8所述的方法,其中所述化合物以约20mg的量每日施用两次。
11.权利要求8所述的方法,其中所述化合物口服施用。
12.权利要求11所述的方法,其中所述化合物以胶囊或者片剂形式施用。
13.权利要求1-7中任意一项所述的方法,其中所述结节病具有复发性、难治性或者对于传统疗法具有抗性。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26290709P | 2009-11-19 | 2009-11-19 | |
US61/262,907 | 2009-11-19 | ||
PCT/US2010/057200 WO2011063102A1 (en) | 2009-11-19 | 2010-11-18 | Apremilast for the treatment of sarcoidosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102781443A true CN102781443A (zh) | 2012-11-14 |
Family
ID=43365853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080050736XA Pending CN102781443A (zh) | 2009-11-19 | 2010-11-18 | 用于治疗结节病的阿普斯特 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140004182A1 (zh) |
EP (1) | EP2501382A1 (zh) |
JP (1) | JP2013511536A (zh) |
CN (1) | CN102781443A (zh) |
CA (1) | CA2777719A1 (zh) |
MX (1) | MX2012004741A (zh) |
WO (1) | WO2011063102A1 (zh) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104447445A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 新发药业有限公司 | 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 |
CN104458961A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-03-25 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 阿普斯特有关物质检测方法 |
CN104496951A (zh) * | 2015-01-11 | 2015-04-08 | 景炜杰 | 一种氯代苯酐的制备方法 |
CN104523574A (zh) * | 2015-02-08 | 2015-04-22 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特固体分散体及其制备方法 |
CN104945306A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-30 | 山东铭康医药技术有限公司 | 制备光学纯阿普斯特的方法 |
CN105050624A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-11-11 | 细胞基因公司 | 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法 |
CN105168136A (zh) * | 2015-11-08 | 2015-12-23 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特传递体及其制备方法 |
CN105218428A (zh) * | 2015-10-20 | 2016-01-06 | 南京美嘉宁逸医药研究开发有限公司 | 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法 |
CN105330587A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-02-17 | 东华大学 | 一种3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺的制备方法 |
CN107721902A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-02-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 阿普斯特与烟酰胺的共结晶及其制备方法和应用 |
WO2018086473A1 (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-17 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿普斯特共晶及其制备方法 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
WO2015200177A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
WO2017070003A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Kiacta Sárl | Use of prodrugs of 1,3-propanedisulfonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of sarcoidosis |
CN105919927B (zh) * | 2015-12-18 | 2019-01-22 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种阿普斯特口服液及其制备方法 |
US20170314206A1 (en) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | First Quality Tissue, Llc | Soft, low lint, through air dried tissue and method of forming the same |
JPWO2020162441A1 (zh) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | ||
CN111821297A (zh) * | 2019-04-16 | 2020-10-27 | 天津合美医药科技有限公司 | 异吲哚啉衍生物用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009013286A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2009120167A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US7893101B2 (en) * | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
ZA200503655B (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-30 | Celgene Corp | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
US20070111956A1 (en) | 2003-07-03 | 2007-05-17 | Japan Science And Technology Agency | Remedy for sarcoidosis and method of treating the same |
AU2005234783A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension |
US20080267905A1 (en) * | 2004-05-05 | 2008-10-30 | Celgene Corporation | Methods and Compositions Using Selective Cytokine Inhibitory Drugs for Treatment and Management of Cancers and Other Diseases |
-
2010
- 2010-11-18 CA CA2777719A patent/CA2777719A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-18 WO PCT/US2010/057200 patent/WO2011063102A1/en active Application Filing
- 2010-11-18 CN CN201080050736XA patent/CN102781443A/zh active Pending
- 2010-11-18 JP JP2012540052A patent/JP2013511536A/ja active Pending
- 2010-11-18 US US13/580,141 patent/US20140004182A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-18 EP EP10782505A patent/EP2501382A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-18 MX MX2012004741A patent/MX2012004741A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009013286A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2009120167A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105050624A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-11-11 | 细胞基因公司 | 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法 |
CN104447445A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 新发药业有限公司 | 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 |
CN104447445B (zh) * | 2014-12-05 | 2016-07-06 | 新发药业有限公司 | 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 |
CN104458961A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-03-25 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 阿普斯特有关物质检测方法 |
CN104496951A (zh) * | 2015-01-11 | 2015-04-08 | 景炜杰 | 一种氯代苯酐的制备方法 |
CN104523574A (zh) * | 2015-02-08 | 2015-04-22 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特固体分散体及其制备方法 |
CN104523574B (zh) * | 2015-02-08 | 2017-11-24 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特固体分散体 |
CN104945306A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-30 | 山东铭康医药技术有限公司 | 制备光学纯阿普斯特的方法 |
CN104945306B (zh) * | 2015-05-25 | 2017-07-21 | 山东铭康医药技术有限公司 | 制备光学纯阿普斯特的方法 |
CN105218428A (zh) * | 2015-10-20 | 2016-01-06 | 南京美嘉宁逸医药研究开发有限公司 | 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法 |
CN105168136B (zh) * | 2015-11-08 | 2018-03-20 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特传递体及其制备方法 |
CN105168136A (zh) * | 2015-11-08 | 2015-12-23 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特传递体及其制备方法 |
CN105330587A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-02-17 | 东华大学 | 一种3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺的制备方法 |
WO2018086473A1 (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-17 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿普斯特共晶及其制备方法 |
CN110049968A (zh) * | 2016-11-09 | 2019-07-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿普斯特共晶及其制备方法 |
CN107721902A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-02-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 阿普斯特与烟酰胺的共结晶及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140004182A1 (en) | 2014-01-02 |
CA2777719A1 (en) | 2011-05-26 |
MX2012004741A (es) | 2012-05-22 |
JP2013511536A (ja) | 2013-04-04 |
WO2011063102A1 (en) | 2011-05-26 |
EP2501382A1 (en) | 2012-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102781443A (zh) | 用于治疗结节病的阿普斯特 | |
ES2261415T3 (es) | Composiciones para el tratamiento de cancer colorrectal que comprenden talidomida e irinotecan. | |
JP6257326B2 (ja) | 神経因性疼痛におけるマロノニトリルアミドの使用 | |
JP6273589B2 (ja) | 安定化されたカリスバメートの小児用懸濁液 | |
RU2384333C2 (ru) | Применение флибансерина для лечения предменструальных и иных сексуальных расстройств у женщин | |
CN101098694A (zh) | 使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物 | |
CN101102771A (zh) | 用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物 | |
JP2007533759A (ja) | 肺高血圧症の治療及び管理のためのサリドマイドを含む組成物及びその使用方法 | |
JP3905386B2 (ja) | 肥大を伴う心筋疾患の治療における徐脈剤の使用及び新規医薬組成物 | |
GB2431579A (en) | Ramipril formulations | |
JP7243876B2 (ja) | 固形製剤 | |
AU2007300517A1 (en) | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist | |
JP6488000B2 (ja) | 2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−n−アリール−チオアクリルアミド誘導体 | |
US8362081B2 (en) | Methods for treating hemorrhagic conditions | |
JP2015221806A (ja) | ヒトの血小板レベルを増加させるための組成物および方法 | |
JP2006523651A (ja) | 鬱病および/または不安の治療のためのパロキセチンおよび2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−(2s−フェニル−ピペリジン−3s−イル)−アミンの組み合わせ | |
TWI424850B (zh) | 包含非類固醇類抗發炎藥物及秋水仙鹼甙(colchicoside)衍生物之活性成分之新組合 | |
WO2022119428A1 (es) | Combinación farmacéutica de un corticosteroide y un antihistamínico para el tratamiento y control del componente inflamatorio de procesos alérgicos | |
JP2008534443A (ja) | 新規な方法 | |
WO2008061968A1 (en) | Benzimidazolone derivates in the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
RU2286143C1 (ru) | Муколитическая фармацевтическая композиция | |
JP2008534444A (ja) | 新規な方法 | |
KR20060120204A (ko) | 삼출성 중이염의 예방 및/또는 치료제 | |
JP5962161B2 (ja) | 耳管開放症治療剤 | |
RU2493853C2 (ru) | Новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121114 |