ES2261415T3 - Composiciones para el tratamiento de cancer colorrectal que comprenden talidomida e irinotecan. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de cancer colorrectal que comprenden talidomida e irinotecan.Info
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Abstract
Una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma para tratar cáncer de colon o cáncer rectal.
Description
Composiciones para el tratamiento de cáncer
colorrectal que comprenden talidomina e irinotecán.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden talidomida e irinotecán, composiciones
y medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer colorrectal, a
composiciones y medicamentos para su uso para reducir o evitar los
efectos adversos del irinotecán.
El cáncer se caracteriza principalmente por un
incremento en el número de células anormales procedentes de un
tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células
anormales o propagación por los vasos linfáticos o por transmisión
hemática, de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a
sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios
biológicos moleculares indican que el cáncer es un procedimiento en
múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos de poca
importancia, que pueden progresar bajo ciertas condiciones a
neoplasia.
Se ejemplifica el crecimiento celular anormal
premaligno por hiperplasia, metaplasia o lo más en particular,
displasia (para revisión de tales condiciones de crecimiento
anormal, véase Robbins and Angell, 1.976, Basic Pathology, 2ª
Ed. W. B. Saunders Co., Filadelfia, págs. 68-79). La
hiperplasia es una forma de proliferación celular controlada que
implica un incremento en el número de células en un tejido u órgano,
sin cambio significativo en la estructura o la función. Como un
ejemplo, la hiperplasia endometrial precede con frecuencia al cáncer
endometrial. La metaplasia es una forma de crecimiento celular
controlado en que un tipo de célula adulta o completamente
diferenciada sustituye otro tipo de célula adulta. La metaplasia
puede tener lugar en células epiteliales o de tejido conjuntivo. La
metaplasia atípica implica un epitelio metaplásico algo desordenado.
La displasia es con frecuencia un precursor del cáncer y se
encuentra principalmente en el epitelio; es la forma más desordenada
de crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida de
uniformidad celular individual y de la orientación arquitectónica de
las células. Las células displásicas presentan con frecuencia
núcleos profundamente marcados, anormalmente grandes y presentan
pleomorfismo. La displasia tiene lugar de manera característica
donde existe irritación o inflamación crónica y con frecuencia se
encuentra en el cérvix, las vías respiratorias, la fosa nasal y la
vesícula biliar.
La lesión neoplásica puede evolucionar
clonalmente y desarrollar una capacidad creciente de invasión,
crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo
condiciones en que las células neoplásicas escapan de la vigilancia
inmunitaria del huésped. Roitt, L., Brostoff, J y Kale, D.,
Immunology, 17.1-17.12 (3ª ed., Mosby, St.
Louis, 1.993).
En los países del Oeste, los tumores malignos
del colon y del recto justifican más nuevos casos de cáncer que los
de cualquier otro sitio anatómico excepto el pulmón. The Merck
Manual 852 (16ª ed., 1.992). La mayoría de los tumores malignos
colorrectales son adenocarcinomas. En 1.999, la frecuencia de cáncer
colorrectal en los Estados Unidos fue de 129.400 casos.
A pesar del enorme número de muertes atribuidas
a tumores malignos colorrectales, su mecanismo específico continúa
siendo desconocido. Se sabe, sin embargo, que los tumores malignos
del colón y del recto se propagan en al menos cinco formas:
extensión directa por la pared del intestino; metástasis hematógena,
metástasis de glanglios linfáticos regionales, propagación
perineural y metástasis intraluminales. Id.
El tratamiento primario de tumores malignos
colorrectales incluye típicamente cirugía. Muchos pacientes, sin
embargo, también deben ser tratados con una asociación de radiación
y quimioterapia. A partir de 1.992, el tratamiento de quimioterapia
más eficaz consistía en la administración de
5-fluorouracilo (5FU) y metil-CCNU.
Id. Pero mientras 5FU ha sido el fármaco de elección en el
tratamiento de cáncer colorrectal metastásico durante diversas
décadas, tienen lugar respuestas parciales en menos del 25 por
ciento de pacientes y las respuestas completas son extremadamente
raras. Los pacientes que mejoran después de tratamiento con 5FU se
tratan normalmente con el inhibidor de la topoisomerasa I de ADN
CPT-11 (irinotecán), el único fármaco homologado en
la actualidad en los EE.UU. para el tratamiento de segunda línea del
cáncer colorrectal. Los índices de respuesta totales para el
CPT-11 son menores del 20 por ciento, sin embargo y
se consigue respuesta completa en menos de uno por ciento. La
duración mediana de la respuesta es sólo 6,4 meses. Véase, por
ej., Rothenberg. M. L., et al., Cancer
85(4):786-795 (1.999) y Cunningham, D., et
al., The Lancet 352(9.138):1.413-1.418
(1.998).
El principal factor limitante de la dosis de
CPT-11 es efectos secundarios gastrointestinales
(GI) graves y frecuentes, particularmente diarrea, que puede tener
comienzo temprano (dentro de 24 horas de administración del fármaco)
o comienzo tardío (más de 24 horas después de la administración). La
diarrea de comienzo temprano es poco común, colinérgica por
naturaleza y responde a la atropina. Por contraste, tiene lugar
diarrea de comienzo tardío, debilitante (Grado 3-4)
en 30-40 por ciento de pacientes y afecta
perjudicialmente a su calidad de vida. Id. En nueve a 30 por
ciento de pacientes, la diarrea no responde a la loperamida y puede
requerir así hospitalización, modificación de la dosis y/o
interrupción de la quimioterapia. Id.
Irinotecán, también referido como
CPT-11 y denominado químicamente
(4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino-piperidino)carboniloxi]1H-piranol-[3',4',6,7]indolizinol[1.2-b]quinolin-3,14-(4H,12H)diona,
se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.604.463. El hidrocloruro
trihidratado de irinotecán se vende bajo el nombre comercial
CAMPTOSAR® y se indica en los Estados Unidos para el tratamiento de
pacientes con carcinoma metastásico del colón o del recto que
reaparece o progresa siguiendo a terapia basada en
5-fluorouracilo. Physician's Desk Reference,
2.412-2.418 (54ª ed., 2.000). Se ha aprobado también
recientemente en los Estados Unidos como una terapia de primera
línea para tratar a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico
en asociación con 5-fluorouracilo y leucovorina.
Según se informa se ha usado también irinotecán para tratar otros
tumores malignos, tales como gliomas malignos y NSCLC. Véase, por
ej., Avgeropoulos, N. G., y Batchelor, T. T. The
Oncologist 4: 209-224 (1.999).
El irinotecán inhibe la actividad de las
topoisomerasas. Las topoisomerasas son enzimas que catalizan la
relajación de ácido desoxirribonucleico (ADN) superarrollado
negativamente. Se cree que el procedimiento que catalizan comprende
tres etapas: división de una o ambas cadenas de un ADN
superarrollado; paso de un segmento de ADN por la rotura que se
forma y volver a cerrar la rotura. Las topoisomerasas de Tipo I
dividen una cadena de ADN; las topoisomerasas de tipo II dividen
ambas cadenas. Stryer. L., Biochemistry
662-663 (3ª ed., 1.988).
Debido a que el ADN bicatenario superarrollado
se debe desenrollar antes de que puedan tener lugar procedimientos
tales como: replicación, recombinación y transcripción, la
inhibición del procedimiento de desenrrollamiento puede presentar
consecuencias dramáticas. Por ejemplo, se pueden usar compuestos que
prevengan o retarden la actividad de la topoisomerasa para prevenir
el crecimiento celular y/o causar muerte celular. Tales compuestos,
que se refieren como "inhibidores de la topoisomerasa", se han
mostrado así promesa en el tratamiento de diversos tipos de
cáncer.
El irinotecán presenta numerosos efectos
adversos, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a,
diarrea de formación temprana y tardía, náuseas, vómito, anorexia,
estreñimiento, flatulencia, leucocitopenia, anemia,
granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso
corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio y mareo.
Véase, por ej., Physicians' Desk Reference, 2.415 (54ª ed.,
2.000). Los mecanismos por los que tienen lugar estos efectos no
deseados no se entienden bien pero se cree que son diferentes. En
particular, se nos informa de que las formas tempranas y tardías de
diarrea experimentadas típicamente por los pacientes están mediadas
por diferentes mecanismos. Id. Pero cualquiera que sea la
causa, la importancia de uno o más de sus efectos adversos limita la
cantidad de irinotecán que se puede administrar a los pacientes. La
eficacia del irinotecán está limitada por consiguiente no sólo por
su capacidad para inhibir la actividad de la topoisomerasa, sino
también por la importancia y la naturaleza de sus efectos
adversos.
Se han hecho intentos para atenuar los efectos
adversos asociados al irinotecán. Por ejemplo, según se informa se
han administrado a pacientes loperamida y la asociación de
loperamida y acetorfán, en un esfuerzo para reducir la diarrea de
comienzo retardado. Rothenberg, M. L., Annals of Oncology
8:837-855 (1.997). Desafortunadamente, estos
intentos se satisfacen con éxito limitado. Id.
La talidomida es un compuesto racémico vendido
bajo el nombre comercial THALOMID® y se denomina químicamente
\alpha-(N-ftalimido)glutarimida o
2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
La talidomida se desarrolló originalmente en los años 50 para tratar
las náuseas del embarazo pero debido a sus efectos tetragénicos se
retiró de uso. La talidomida está indicada ahora en los Estados
Unidos para el tratamiento agudo de las manifestaciones cutáneas del
eritema nudoso leproso. Physicians' Desk Reference,
911-916 (54ª ed., 2.000). Debido a que su
administración a mujeres embarazadas puede causar defectos de
nacimiento, la venta de talidomida está estrictamente controlada.
Id.
Además de tratar los síntomas de la lepra, según
se informa la talidomida se ha usado para tratar la enfermedad del
injerto contra el hospedador, crónica, la artritis reumatoide, la
sarcoidosis, diversas enfermedades cutáneas inflamatorias y la
enfermedad de intestino inflamado. Véase en general, Koch, H.
P., Prog. Med. Chem., 22:165-242 (1.985).
Véase también, Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159:
5.157-5.161 (1.997); Vasiliauskas, E. A., et al.,
Gastroenterology 117: 1.278-1.287 (1.999) y
Ehrenpreis, E. D. et al., Gastroenterology 117:
1.271-1.277 (1.999). Se ha sostenido además que la
talidomida se puede combinar con otros fármacos para tratar
iscehemia/revascularización asociada a oclusión coronaria y
cerebral. Véase la patente de EE.UU. Nº 5.643.915, que se
incorpora en la presente memoria por referencia.
Según se informa la talidomida también se ha
investigado clínicamente en el tratamiento de tipos de tumores
malignos específicos. Estos incluyen mieloma múltiple resistente al
tratamiento, carcinoma cerebral, melanoma, carcinoma de mama, de
colon, mesotelioma y carcinoma de células renales. Véase, por
ej., Singhal, S. et al., New England J. Med. 341
(21):1.565-1.571 (1.999) y Marx, G. M. et al.,
Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1.999). Además se ha
indicado que la talidomida se puede usar para prevenir el desarrollo
de cardiomiopatía crónica en ratas causada por doxorrubicina. Costa
P.T., et al., Blood 92 (10: supl. 1):235b (1.998). Otros
informes acerca del uso de la talidomida en el tratamiento de
tumores malignos específicos incluyen su asociación con carboplatino
en el tratamiento de glioblastoma multiforme. McCann, J. Drug
Topics 41-42 (21 de Junio de 1.999). Según se
informa la talidomida también se ha usado como antiemético durante
el tratamiento de astrocitoma. Zwart. D.,
Arzneim-Forsch.
16(12):1.688-1.689 (1.966).
Si hay un mecanismo general por el que la
talidomida ayude en el tratamiento de algunos tumores malignos, su
naturaleza no queda clara. Véase, por ej., Moreira, A. L.,
et al., J. Expr. Med. 177: 1.675-1.680
(1.993); McHugh, S. M., et al., Clin. Exper. Immunol.
99:160-167 (1.995) y Moller D. R., et al., J.
Immunol. 159:5.157-5161 (1.997). Se ha indicado,
sin embargo, que la talidomida es un agente antiangiogénico que
puede suprimir la producción de factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF-\alpha) e interleucina 12
(IL-12). Véase, por ej., Moller, D. R., et
al., J. Immunol. 159:5.157-5.161 (1.997);
Moreira, A. L. et al., J. Exp. Med.
177:1.675-1.680 (1.993); las patentes de EE.UU. Nos.
5.593.990, 5.629.327 y 5.712.291 a D'Amato y la patente de EE.UU. Nº
5.385.901 a Kaplan. Y estudios in vitro sugieren que la
talidomida afecta a la producción de una variedad de otras
proteínas. Véase, por ej., McHugh S. M., et al., Clin.
Exp. Immunol. 99:160-167 (1.995). La talidomida
también puede afectar a mecanismos relacionados con la función o el
crecimiento epitelial o endotelial. D'amato, M., et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. 91:4.082-4.085
(1.994).
(1.994).
Dada la gran necesidad de un tratamiento del
cáncer eficaz y seguro, continúa habiendo una extensa cantidad de
investigación sobre nuevos fármacos o maneras de mejorar las
terapias existentes. Esta invención estudia la necesidad de un
tratamiento del cáncer colorrectal seguro y eficaz.
Esta invención se dirige a composiciones
farmacéuticas, formas farmacéuticas, estuches y composiciones y
medicamentos para uso en el tratamiento de cáncer colorrectal
primario o metastásico.
En un primer aspecto de la invención se
proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecán o una
sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente
aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de
talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, para tratar
cáncer de colon o cáncer rectal.
En una realización preferida, el irinotecán se
administra por vía parenteral aproximadamente cada tres semanas en
una cantidad de 1 a 1.000 mg/m^{2}, preferiblemente en una
cantidad de 25 a 750 mg/m^{2}, más preferiblemente en una cantidad
de 50 a 500 mg/m^{2} y lo más preferiblemente en una cantidad de
100 a 350 mg/m^{2} y se administra talidomida por vía oral y
diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a
1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más
preferiblemente de 200 a 500 mg.
En un segundo aspecto de la invención se
proporciona el uso de una cantidad de talidomida o una sal, un
solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de
la misma que es suficiente para reducir un efecto adverso limitante
de la dosis asociado a irinotecán, para la fabricación de un
medicamento para su uso en un método para incrementar la dosis de
irinotecán que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un
paciente.
En un tercer aspecto de la invención se
proporciona el uso de una cantidad de talidomida o un profármaco,
una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente
aceptable, de la misma que es suficiente para incrementar la
eficacia terapéutica del irinotecán, para la fabricación de un
medicamento para su uso en un método para incrementar la eficacia
terapéutica del irinotecán.
En un cuarto aspecto de la presente invención se
proporciona el uso de una cantidad eficaz de talidomida para la
fabricación de un medicamento para su uso en la reducción y/o la
eliminación de efectos secundarios gastrointestinales asociados con
la administración de irinotecán en un ser humano.
En un quinto aspecto de la presente invención se
proporciona un estuche que comprende una forma farmacéutica de
irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma farmacéutica de
talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, de la misma.
Las realizaciones preferidas de la invención en
cualquiera de sus diversos aspectos son como se describe a
continuación o como se define en las reivindicaciones
subsiguientes.
Esta invención incluye composiciones
farmacéuticas, formas farmacéuticas, estuches y composiciones y
medicamentos para su uso en el tratamiento de cáncer colorrectal
primario o metastásico.
Esta invención está basada, en parte, en la
capacidad única de la talidomida para mejorar el perfil terapéutico
total del irinotecán cuando se usa en el tratamiento de cáncer
colorrectal. La invención incluye por consiguiente composiciones y
medicamentos para su uso en el tratamiento o la prevención del
cáncer colorrectal y comprende la administración de talidomida o un
derivado, un análogo, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, de la misma, en asociación con
irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, del mismo a un paciente.
Cuando se usa de acuerdo con esta invención, la
talidomida puede mejorar la eficacia del irinotecán en su dosis
común u homologada. La talidomida se puede usar además en asociación
con dosis inferiores de irinotecán para reducir o evitar efectos
adversos asociados a irinotecán al tiempo que se mantiene su
eficacia. La talidomida también se puede usar para reducir o evitar
los efectos secundarios gastrointestinales causados por el
irinotecán. En resumen, esta invención incluye efectos terapéuticos
que resultan de una sinergia inesperada y única entre la talidomida
y el irinotecán. Uno de estos efectos terapéuticos es una potencia o
eficacia incrementada del irinotecán, otro es efectos secundarios
reducidos o seguridad incrementada del irinotecán.
Las composiciones de la invención incluyen
composiciones de fármacos a granel útiles en la fabricación de
composiciones farmacéuticas (por ej., composiciones impuras o no
estériles), composiciones farmacéuticas (es decir, composiciones que
son adecuadas para su administración a un paciente) y formas
farmacéuticas individuales. Cada una de las composiciones y formas
farmacéuticas de la invención comprende al menos dos de lo que se
refiere en la presente memoria como "ingredientes activos". Un
primer ingrediente activo es el irinotecán o una sal, un solvato,
un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable del mismo. Un
segundo ingrediente activo es la talidomida o una sal, un solvato,
un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la
misma.
El irinotecán contiene un centro quiral y está
comercialmente disponible como un compuesto ópticamente puro. Las
composiciones y los medicamentos de la invención incluyen el uso de
irinotecán racémico, sin embargo, así como mezclas enriquecidas (es
decir, desiguales) de sus enantiómeros. Se pueden preparar
enantiómeros ópticamente puros de irinotecán por métodos bien
conocidos en la técnica. Éstos incluyen, pero no están limitados a,
la resolución de sales quirales, síntesis asimétrica o cromatografía
quiral. Véase en general, Beesley, T. E., y Scott, R. P. W.,
Chiral Chromatography (John Wiley & Sons, Nueva York:
1.999); Principles of Asymmetric Synthesis, autores Gawley,
R. E., y Aube J., (Elsevier, Amsterdam: 1.996); Advanced
Asymmetric Synthesis, autor Stephenson, G. R., (Chapman &
Hall, Londres: 1.996) y Asymmetric Synthetic Methodology,
autores Ager, D. R. y East M. B., (CRC, Boca Raton: 1.996). Véase
también, Jacques. J.., et al., Enantiomers, Racemates and
Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York:
1.981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2.725
(1.977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds
(McGraw-Hill, NY: 1.962) y Wilen S. H. Tables of
Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, autor Eliel, E.
L., (Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame: 1.972). Se considera
además que los profármacos farmacéuticamente aceptables de
irinotecán se usan en los métodos y las composiciones de la
invención.
La talidomida contiene un centro quiral y se
vende como un racemato. Las composiciones y los medicamentos de la
invención incluyen por lo tanto el uso de talidomida racémica así
como enantiómeros ópticamente puros de la talidomida. Los
enantiómeros ópticamente puros de la talidomida se pueden preparar
por métodos bien conocidos en la técnica. Estos incluyen resolución
de sales quirales, síntesis asimétrica o cromatografía quiral. Se
considera además que se usen sales, solvatos y clatratos de la
talidomida, farmacéuticamente aceptables, en las composiciones y
los medicamentos de la invención. Los ejemplos de derivados de la
talidomida que se pueden usar en las composiciones y los
medicamentos de la invención incluyen, taglutimida, supidimia y los
descritos por la solicitud de patente internacional WO 94/20085.
Otros derivados de la talidomida incluidos en esta invención
incluyen, pero no están limitados a,
6-alquil-2-[3'- o
4'-nitroftalimido]glutarimidas y
6-alquil-3-fenilglutarimidas.
Véase, por ej., De, A. U., y Pat. D., J. Pharm. Sci.
64(2): 262-266 (1.975).
Esta invención incluye composiciones y
medicamentos para uso en el tratamiento de cáncer del colon y de
recto en mamíferos y en seres humanos en particular. Aunque se
pueden usar formas farmacéuticas de la invención, los ingredientes
activos descritos en la presente memoria se pueden administrar por
separado, de cualquier forma apropiada y por cualquier vía
adecuada.
Sin estar limitados por la teoría, se cree que
el uso combinado de irinotecán y talidomida a un paciente que padece
de cáncer colorrectal proporciona un sinergismo único e inesperado.
En particular y sin estar limitados por la teoría, se cree que la
talidomida puede actuar en asociación con el irinotecán para matar
más rápidamente células cancerígenas, al tiempo que reducir al mismo
tiempo efectos secundarios gastrointestinales (por ej., diarrea) y
otros asociados al irinotecán.
Por consiguiente, una realización de esta
invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el
tratamiento del cáncer colorrectal, incluyendo cáncer colorrectal
primario y metastásico y prevenir las metástasis de cáncer
colorrectal primario o prevenir además la metástasis colorrectal.
Además incluye composiciones y medicamentos para uso en el
tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente de
cáncer, así como los que no han sido tratados previamente de cáncer.
Por supuesto, las composiciones y los medicamentos de esta invención
se pueden usar en tratamientos de cáncer de primera línea y de
segunda línea. En una realización preferida, la talidomida se tiene
que administrar a un paciente previamente a la observación de
intolerancia al irinotecán.
Otras realizaciones de la invención incluyen
composiciones y medicamentos para uso en el incremento de la dosis
de irinotecán que se puedan administrar de manera segura y eficaz a
un paciente y variar el ciclo de las dosis usadas para administrar
irinotecán a un paciente al tiempo que se evitan efectos secundarios
limitantes de la dosis.
Esta invención incluye además composiciones y
medicamentos para su uso en: 1) permitir la terminación de la
quimioterapia en un porcentaje mayor de pacientes 2) evitar el
empeoramiento del estado nutricional de los pacientes, resultante de
efectos secundarios gastrointestinales y 3) mejorar la calidad
global de la vida de los pacientes durante la quimioterapia.
Las composiciones y los medicamentos incluidos
en esta invención se pueden usar para tratar y/o prevenir el cáncer
colorrectal.
Esto comprende administrar al menos dos fármacos
(también referido en la presente memoria como "ingredientes
activos" o "agentes activos") a un paciente (por ej., un ser
humano) que padece o es probable que padezca, de cáncer colorrectal:
1) irinotecán o una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un
profármaco, farmacéuticamente aceptable de los mismos y 2)
talidomida o una sal, un solvato, un clatrato o un hidrato,
farmacéuticamente aceptable, de la misma. Los dos ingredientes
activos se pueden administrar concurrentemente, secuencialmente y
por las mismas o por diferentes vías de administración. Por ejemplo,
se puede administrar talidomida a un paciente previamente a,
durante, o después de la administración del irinotecán.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de cada ingrediente activo en el tratamiento agudo o
crónico del cáncer colorrectal variará típicamente con los
ingredientes activos específicos, la importancia y el tipo de cáncer
y la vía de administración. La dosis y quizá la frecuencia de la
dosis también puede variar de acuerdo con la edad, el peso corporal,
la respuesta y la historia médica pasada del paciente. Las pautas
posológicas adecuadas se pueden seleccionar fácilmente por los
expertos en la materia con la debida consideración de tales factores
siguiendo, por ejemplo, las dosis indicadas en la bibliografía y
recomendadas en el Physician's Desk Reference® (54ª ed.,
2.000).
En una realización de la invención, el
irinotecán se tiene que administrar por vía parenteral
aproximadamente cada tres semanas en una cantidad de 1 a 1.000
mg/m^{2}, preferiblemente en una cantidad de 25 a 750 mg/m^{2},
más preferiblemente en una cantidad de 50 a 500 mg/m^{2} y lo más
preferiblemente en una cantidad de 100 a 350 mg/m^{2}. Y en una
realización de la invención, se tiene que administrar talidomida por
vía oral y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg,
preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750
mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg.
Como se indica en otra parte en la presente
memoria, esta invención incluye composiciones y medicamentos para su
uso en la reducción del tiempo entre dosis terapéuticamente seguras
y eficaces de irinotecán. Por consiguiente, en una realización
especifica de la invención, se tiene que administrar irinotecán en
un ciclo menor que aproximadamente tres semanas (por ej.,
aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez
cada diez días o aproximadamente una vez cada semana). La invención
además permite que se incremente la frecuencia, el número y la
extensión de los ciclos de dosis de irinotecán. Así, otra
realización específica de la invención incluye la administración de
irinotecán durante más de los ciclos que son típicos cuando se
administra solo. Véase, por ej., Physician's Desk Reference,
2.412-2.418 (54ª ed., 2.000). En aún otra
realización específica de la invención, se tiene que administrar
irinotecán para un número mayor de ciclos que el que causaría
típicamente efectos secundarios limitantes de la dosis en un
paciente al que no se está administrando tampoco talidomida.
En una realización típica de la invención, se
tiene que administrar irinotecán por infusión intravenosa durante
aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una realización
específica, un ciclo comprende la administración de 125 mg/m^{2}
de irinotecán los días 1, 8, 15 y 22 y después dos semanas de
descanso. En otra realización específica, cada ciclo comprende la
administración de 350 mg/m^{2} de irinotecán, seguido por tres
semanas de descanso. Típicamente, el número de ciclos durante el que
se tiene que administrar el irinotecán a un paciente, será de 1 a 12
ciclos, más típicamente de 2 a 10 ciclos e incluso más típicamente
de 2 a 8 ciclos.
Las cantidades posológicas y las frecuencias
proporcionadas anteriormente se incluyen por las terminologías
"terapéuticamente eficaz", "profilácticamente eficaz" y
"terapéuticamente o profilácticamente eficaz" como se usa en la
presente memoria. Cuando se usa junto con una cantidad de talidomida
o un derivado de talidomida, estas terminologías incluyen además una
cantidad de talidomida o derivado de talidomida que reduce, previene
o elimina un efecto adverso asociado a la administración de
irinotecán.
Esta invención incluye composiciones y
medicamentos para su uso en el incremento de la dosis de irinotecán,
que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un paciente.
Esto comprende administrar a un paciente (por ej., un ser humano)
talidomida o un derivado, una sal, un solvato, un clatrato, un
hidrato o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de la misma.
Los pacientes que se pueden beneficiar por este método son los que
es probable que padezcan un efecto adverso asociado a irinotecán,
que se alivia o reduce por la administración de talidomida o una
sal, un solvato, un clatrato o un hidrato, farmacéuticamente
aceptable, de la misma y que es de tal importancia que limitaría de
otro modo la cantidad de irinotecán que se puede administrar de
manera segura y eficaz a ellos. Tales efectos adversos se refieren
en la presente memoria como "limitantes de la dosis".
Por ejemplo, los efectos adversos que están
asociados a irinotecán y que pueden limitar la cantidad de
irinotecán que se puede administrar de manera segura y eficaz a un
paciente, incluyen pero no están limitados a, diarrea de formación
temprana y tardía, náuseas, vómito, anorexia, estreñimiento,
flatulencia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia,
cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación,
alopecia, disnea, insomnio y mareo.
La talidomida o una sal, un solvato, un clatrato
o un hidrato, farmacéuticamente aceptable de la misma, se tiene que
administrar previamente a, durante o después de irinotecán
Preferiblemente, la talidomida se tiene que administrar por vía oral
y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50
a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más
preferiblemente de 200 a 500 mg.
Las composiciones farmacéuticas se pueden usar
en la preparación de formas farmacéuticas individuales. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas
farmacéuticas de la invención comprenden los ingredientes activos
descritos en la presente memoria (es decir, irinotecán o un
profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, del mismo y talidomida, un derivado o
análogo de la talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un
hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la misma).
Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la
invención pueden comprender además uno o más excipientes.
Las formas farmacéuticas unitarias, únicas, de
la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por
ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por
ej., subcutánea, intravenosa, inyección intravenosa rápida,
intramuscular o intraarterial) o transdérmica, a un paciente. Los
ejemplos de formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a:
comprimidos, comprimidos ovalados, cápsulas, tales como cápsulas de
gelatina elástica blanda, sellos, comprimidos medicinales,
pastillas, dispersiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas
(emplastos), pastas, polvos, vendajes, cremas, vendas enyesadas,
soluciones, parches, aerosoles (por ej., pulverizadores nasales o
inhaladores), geles, formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones
(por ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de
aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones
y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración parenteral a un paciente y sólidos estériles (por
ej., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para
proporcionar formas farmacéuticas líquidas, adecuadas para
administración parenteral a un paciente.
La composición, la conformación y el tipo de
formas farmacéuticas de la invención variará típicamente dependiendo
de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el
tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores
cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende,
que una forma farmacéutica usada en el tratamiento crónico de la
misma enfermedad. Similarmente, una forma farmacéutica parenteral
puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes
activos que comprende, que una forma farmacéutica oral usada para
tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en que las formas
farmacéuticas especificas incluidas en esta invención variarán una
de otra serán evidentes fácilmente para los expertos en la materia.
Véase, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed.
Mack Publishing, Easton PA (1.990).
Las composiciones farmacéuticas y las formas
farmacéuticas, típicas, comprenden uno o más excipientes. Los
excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la
materia de farmacia y se proporcionan ejemplos no limitantes de
excipientes adecuados en la presente memoria. Si un excipiente
particular es adecuado para su incorporación a una composición
farmacéutica o forma farmacéutica, depende de una variedad de
factores bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero no
limitándose a, la manera en que se administrará la forma
farmacéutica a un paciente. Por ejemplo, las formas farmacéuticas
orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no aptos
para su uso en formas farmacéuticas parenterales. La conveniencia de
un excipiente particular también puede depender de los ingredientes
activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la
descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por
algunos excipientes tales como lactosa o cuando se exponen al agua.
Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o
secundarias son particularmente susceptibles a tal
descomposición
acelerada.
acelerada.
La invención incluye además composiciones
farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos que reducen la velocidad por la que se descompondrá un
ingrediente activo. Tales compuestos, que se refieren en la presente
memoria como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a,
antioxidantes tales como: ácido ascórbico, tampones de pH o tampones
de sales.
Como las cantidades y los tipos de excipientes,
las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en
una forma farmacéutica pueden diferir dependiendo de factores tales
como, pero no limitándose a, la vía por la que se tiene que
administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas farmacéuticas
típicas de la invención comprenden talidomida o una sal, un solvato,
un clatrato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma,
en una cantidad de 1 mg a 2.000 mg, más preferiblemente de 50 mg a
1.000 mg, incluso más preferiblemente de 100 mg a 750 mg y lo más
preferiblemente de 200 mg a 500 mg. Similarmente, las formas
farmacéuticas típicas de la invención comprenden irinotecán o una
sal, un solvato, un clatrato, un hidrato, un profármaco o un
derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en una cantidad de
1 mg a 1.000 mg, más preferiblemente de 25 mg a 750 mg, incluso más
preferiblemente de 50 mg a 500 mg y lo más preferiblemente de 100 mg
a 350 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como
formas farmacéuticas discretas, tales como, pero no están limitadas
a, comprimidos (por ej., comprimidos masticables), comprimidos
ovalados, cápsulas y líquidos (por ej., jarabes con sabores). Tales
formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de
ingredientes activos y se pueden preparar por métodos de farmacia
bien conocidos por los expertos en la materia. Véase en general,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Publishing,
Easton PA (1.990).
Las formas farmacéuticas orales, típicas, de la
invención, se preparan por combinación de los ingredientes activos
en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con
técnicas de mezcla, farmacéuticas, convencionales. Los excipientes
pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma
de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, los
excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas líquidas o
de aerosol, orales, incluyen, pero no están limitados a: agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y
agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su
uso en formas farmacéuticas orales, sólidas (por ej., polvos,
comprimidos, cápsulas y comprimidos ovalados) incluyen, pero no
están limitados a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y
agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias
farmacéuticas, orales, más ventajosas, en cuyo caso se emplean
excipientes sólidos. Si se desea, se pueden recubrir comprimidos por
técnicas acuosas o no acuosas, clásicas. Tales formas farmacéuticas
se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En
general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas
se preparan por mezclamiento de manera uniforme e íntima de los
ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos
finamente divididos o ambos y después conformación del producto en
la presentación deseada, si es necesario.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por
compresión o moldeo. Se pueden preparar comprimidos comprimidos por
compresión en una máquina adecuada, de los ingredientes activos en
forma de gránulos sueltos tales como polvos o gránulos, mezclados
opcionalmente con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden
preparar por moldeo en una máquina adecuada, de una mezcla del
compuesto en polvo hidratado con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar
en formas farmacéuticas orales de la invención incluyen, pero no
están limitados a, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes.
Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y
formas farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a: almidón de
maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales
y sintéticas tales como: goma arábiga, alginato de sodio, ácido
algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa
y sus derivados (por ej., etilcelulosa, acetato de celulosa,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio),
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado,
hidroxipropilmetilcelulosa (por ej., Nos. 2.208, 2.906, 2.910),
celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Las formas de celulosa microcristalina adecuadas
incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como:
AVICEL-PH-101,
AVICEL-PH-103, AVICEL
RC-581, AVICEL PH-105 (disponibles
de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus
Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una
mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio
vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o
aditivos anhidros o de baja hidratación, adecuados, incluyen AVICEL
PH-103^{TM} y Almidón 1.500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para uso en las
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas descritas en la
presente invención incluyen, pero no están limitados a, talco,
carbonato de calcio (por ej., gránulos o polvo), celulosa
microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol,
ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón
pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El
aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la
invención está presente típicamente en, de 50 a 99 por ciento en
peso de la composición farmacéutica o forma farmacéu-
tica.
tica.
Los disgregantes se usan en las composiciones de
la invención para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando
se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen
demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento,
mientras los que contienen demasiado poco puede ser que no se
disgreguen a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas.
Así, se debería usar una cantidad suficiente de disgregante que no
sea ni demasiado ni demasiado poco para modificar perjudicialmente
la liberación de los ingredientes activos, para formar formas
farmacéuticas orales, sólidas, de la invención. La cantidad de
disgregante usada varía basándose en el tipo de formulación y es
fácilmente apreciable para los expertos en la materia. Las
composiciones farmacéuticas típicas comprenden de 0,5 a 15 por
ciento en peso de disgregante, preferiblemente de 1 a 5 por ciento
en peso de
disgregante.
disgregante.
Los disgregantes que se pueden usar en
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la
inven-
ción incluyen: agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio,
crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o de tapioca, otros almidones,
almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mis-
mos.
ción incluyen: agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio,
crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o de tapioca, otros almidones,
almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mis-
mos.
Los lubricantes que se pueden usar en
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención
incluyen: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite de
parafina, aceite de parafina ligero, glicerina, sorbitol, manitol,
polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de
sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado, (por ej., aceite de
cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite
de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja),
estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar y mezclas
de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un
gel de sílice syloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co.,
de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética
(comercializada por Degussa Co., de Plano, TX),
CAB-O-SIL (un producto de dióxido de
silicio pirógeno vendido por Cabot Co., de Boston, MA) y mezclas de
los mismos. Si es que se usan, los lubricantes se usan típicamente
en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de
las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en que se
incorporan.
Una forma farmacéutica oral, sólida, preferida,
de la invención comprende: talidomida, lactosa anhidra, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice
anhidra coloidal y gelatina.
Los ingredientes activos de la invención se
pueden administrar por medios de liberación controlada o por
dispositivos de distribución que son bien conocidos por los expertos
en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los
descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770, 3.916.899,
3.536.809, 3.598.123 y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767,
5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Tales formas
farmacéuticas se pueden usar para proporcionar liberación lenta o
controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa,
micropartículas, liposomas, microesferas o una asociación de los
mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en
proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada
adecuadas, conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las
descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar fácilmente
para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención
incluye así formas farmacéuticas unitarias, únicas, adecuadas para
administración oral tales como, pero no limitadas a: comprimidos,
cápsulas, gelcaps y comprimidos ovalados que están adaptados para
liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación
controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento
farmacológico sobre el conseguido por sus contrapartidas no
controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación
controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico, se
caracteriza por emplear un mínimo de sustancia farmacéutica para
curar o controlar la afección en una mínima cantidad de tiempo. Las
ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen
actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación
reducida y adhesión del paciente al tratamiento, incrementada.
Además, se pueden usar formulaciones de liberación controlada para
afectar al tiempo de comienzo de la acción u otras características
tales como niveles sanguíneos del fármaco y pueden afectar así a la
existencia de efectos secundarios (por ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación
controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de
fármaco (ingrediente activo) que produce enseguida el efecto
terapéutico deseado y libera gradualmente y continuamente otras
cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico
o profiláctico durante un periodo prolongado de tiempo. Para
mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se
debe liberar de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplace
la cantidad de fármaco que se esté metabolizando y excretando del
cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede
estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitadas a,
pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos
fisioló-
gicos.
gicos.
Las formas farmacéuticas parenterales se pueden
administrar a pacientes por diversas vías incluyendo, pero no
limitadas a, subcutánea, intravenosa, inyección intravenosa rápida,
intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración
típicamente deriva las defensas naturales de los pacientes contra
los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son
preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas previamente
a su administración a un paciente. Los ejemplos de formas
farmacéuticas parenterales incluyen soluciones listas para
inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos
en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección,
suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que se pueden usar para
proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención se
conocen bien por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen:
Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no
limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer,
Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e
Inyección de Ringer y Lactato, vehículos miscibles en agua tales
como, pero no limitados a: alcohol etílico, polietilenglicol y
polipropilenglicol y vehículos no acuosos tales como, pero no
limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de
cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de
isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que incrementan la solubilidad de
uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente
memoria, también se pueden incorporar en las formas farmacéuticas
parenterales de la invención. Por ejemplo, se pueden usar
ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de la
talidomida y sus derivados. Véase, por ej., la patente de
EE.UU. Nº 5.134.127.
Se desea una composición parenteral preferida de
la invención para dilución con Inyección de Dextrosa al 5%, USP, o
Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%, USP, previamente a su
administración a un paciente y es una solución acuosa que comprende
irinotecán, polvo NF de sorbitol y ácido láctico, USP y presenta un
pH de 3,0 a
3,8.
3,8.
Las formas farmacéuticas transdérmica, tópica y
mucosal de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones
oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos,
geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas
por los expertos en la materia. Véase, por ej., Remington's
Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª eds. Mack Publishing, Easton
PA (1.980 y 1.990) e Introduction to Pharmaceutical Dosage
Forms, 4ª ed. Lea & Febiger, Filadelfia, (1.985). Las formas
farmacéuticas adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la
fosa nasal se pueden formular como enjuages bucales o como geles
orales. Además, las formas farmacéuticas transdérmicas incluyen
parches de "tipo de depósito" o "tipo matriz", que se
pueden aplicar a la piel y llevarse durante un periodo de tiempo
específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de
ingredientes
activos.
activos.
Los excipientes adecuados (por ej., portadores y
diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar
formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosales incluidas en
esta invención, se conocen bien por los expertos en la materia
farmacéutica y dependen del tejido particular al que se aplicará una
composición farmacéutica o forma farmacéutica dada. Con ese hecho en
mente, los excipientes típicos incluyen: agua, acetona, etanol,
etilenglicol, propilenglicol,
butan-1,3-diol, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de parafina y mezclas
de los mismos, para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones,
geles o ungüentos, que no sean tóxicos y sean farmacéuticamente
aceptables. También se pueden incluir hidratantes o humectantes en
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas si se desea. Los
ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la
técnica. Véase, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences,
16ª y 18ª eds. Mack Publishing, Easton PA (1.980 y
1.990).
1.990).
Dependiendo del tejido específico que se tenga
que tratar, se pueden usar componentes adicionales previamente a,
junto con o con posterioridad al tratamiento con ingredientes
activos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar exaltadores de
la penetración para ayudar en la distribución de los ingredientes
activos al tejido. Los exaltadores de la penetración adecuados
incluyen: acetona, diversos alcoholes tales como: etanol, oleilo y
tetrahidrofurilo, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido,
dimetilacetamida, dimetilformamida, polietilenglicol, pirrolidonas
tales como polivinilpirrolidona, grados de Kollidon (Povidona,
Polividona), urea y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles
en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60
(monoestearato de sorbitán).
El pH de una composición farmacéutica o forma
farmacéutica o del tejido al que se aplica la composición
farmacéutica o forma farmacéutica, también se puede ajustar para
mejorar la distribución de uno o más ingredientes activos.
Similarmente, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza
iónica o tonicidad se puede ajustar para mejorar la distribución.
También se pueden añadir compuestos tales como estearatos a
composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas para modificar
ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más
ingredientes activos de manera que se mejore la distribución. Con
respecto a esto, los estearatos pueden servir como un vehículo de
lípidos para la formulación, como un agente emulsionante o
tensioactivo y como un exaltador de distribución o agente exaltador
de la penetración. Se pueden usar sales, hidratos o solvatos,
diferentes, de los ingredientes activos para ajustar además las
propiedades de la composición resultante.
Típicamente, los ingredientes activos de la
invención no se administran preferiblemente a un paciente al mismo
tiempo o por la misma vía de administración. Esta invención por lo
tanto incluye estuches que, cuando se usan por el profesional
habilitado médico, pueden simplificar la administración de
cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.
Un estuche típico de la invención comprende una
forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato o
un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma
farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.
Los estuches de la invención pueden comprender
además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes
activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen: jeringas,
goteros, parches e inhaladores.
Los estuches de la invención pueden comprender
además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar
para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se
proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe
reconstituir para administración parenteral, el estuche puede
comprender un envase cerrado de vehículo adecuado en que se puede
disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril sin
materiales en forma de partículas, que sea adecuada para
administración parenteral. Los ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua
para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados
a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de
Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de
Ringer y Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no
limitados a: alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol
y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de
maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de
sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de
bencilo.
Un estuche específico de la invención comprende
una forma farmacéutica sólida de talidomida, adecuada para
administración oral a un paciente y una forma farmacéutica líquida
de irinotecán, adecuada para su dilución y administración parenteral
a un paciente. Una forma farmacéutica oral, preferida, de talidomida
comprende 50 mg de: talidomida, lactosa anhidra, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice
anhidra coloidal y gelatina. Una forma farmacéutica líquida,
preferida, de irinotecán comprende 100 mg de hidrocloruro de
irinotecán, polvo de sorbitol NF y ácido láctico, USP y presenta un
pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente
3,8.
3,8.
Ciertas realizaciones de la invención se
ilustran por los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un estudio clínico piloto para
investigar la seguridad y la eficacia de administrar talidomida (400
mg/día, administrados a la hora de acostarse) e irinotecán
(325-350 mg/m^{2} cada 21 días) a pacientes con
cáncer colorrectal metastásico. Un análisis intermedio llevado a
cabo después de la inscripción de los primeros 9 pacientes en este
protocolo (2-8 ciclos de irinotecán) reveló una
ausencia notable de efectos secundarios gastrointestinales asociados
típicamente a irinotecán. Véase la Tabla 1. Todos los
pacientes fueron capaces de completar el tratamiento de
quimioterapia prescrito, sólo un paciente requirió una reducción del
50% de la dosis de irinotecán debido a astenia y sólo un paciente
requirió una reducción de la dosis de talidomida por 75% debido a
somnolencia. De los siete pacientes que se pudieron evaluar uno
llegó a remisión total, dos consiguieron remisión parcial, uno
presentó enfermedad estable y tres mejoraron.
| Síntoma | Esperado (%) | Observado (N) | P | ||
| Grado 1-4 | Grado 3-4 | Grado 1-4 | Grado 3-4 | ||
| Náuseas | 86,2 | 16,8 | 0 | 1 | <0,00001 |
| Vómito | 66,8 | 12,5 | 0 | 0 | 0,00005 |
| Diarrea (Tardía) | 87,8 | 30,6 | 1 | 0 | <0,00001 |
| Cólico/dolor abdominal | 23,7 | 2,3 | 0 | 0 | n.s |
| Estreñimiento | 29,9 | 2,0 | 4 | 0 | n.s |
| Astenia | 75,7 | 12,2 | 6 | 0 | n.s |
Los valores p mostrados en la Tabla 1 se
refieren a la probabilidad de observar el número especificado de
síntomas de Grado 1-4 entre 9 pacientes, dando las
frecuencias esperadas de efectos secundarios de Grado
1-4. Las frecuencias esperadas de efectos
secundarios se obtuvieron de Rothenberg, M.L. et al., J. Clin.
Oncology 14(4): 1.128-1.135 (1.996);
Pilot, H. C. et al., J. Clin. Oncology
15(8):2.910-2.919 (1.997) y Rothenberg. M.
L., et al., Cancer 85(4):786-795
(1.999).
La ausencia total de efectos secundarios
gastrointestinales graves (grado 3-4), en los
pacientes usados en el estudio es destacado, estadísticamente
altamente significativo y clínicamente muy importante.
Claims (26)
1. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un
hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una
cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un
solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de
la misma para tratar cáncer de colon o cáncer rectal.
2. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un
hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una
cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un
solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la
misma, según la reivindicación 1, en la que el cáncer es primario o
metastásico.
3. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un
hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una
cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un
solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la
misma, según la reivindicación 1, en la que la cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o sal, solvato, hidrato o
clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 25 a 750
mg/m^{2} y la cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o
sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la
misma es de 50 a 1.000 mg.
4. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un
hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una
cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un
solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de la
misma, según la reivindicación 3, en la que la cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o sal, solvato, hidrato o
clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 50 a 500
mg/m^{2} y la cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o
sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la
misma es de 100 a 750 mg.
5. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o una sal, un solvato, un
hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una
cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un
solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de
la misma según la reivindicación 4, en la que la cantidad
terapéuticamente eficaz de irinotecán o sal, solvato, hidrato o
clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo es de 100 a 350
mg/m^{2} y la cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o
sal, solvato, hidrato o clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la
misma es de 200 a 500 mg.
6. Uso de una cantidad de
talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, de la misma que sea suficiente para
reducir un efecto adverso limitante de la dosis asociado a
irinotecán, para la fabricación de un medicamento para uso en un
método para incrementar la dosis de irinotecán que se pueda
administrar de manera segura y eficaz a un paciente.
7. Uso según la reivindicación
6, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que
administrar previamente a la administración del irinotecán.
8. Uso según la reivindicación
6, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que
administrar simultáneamente con la administración del
irinotecán.
9. Uso según la reivindicación
6, en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que
administrar después de la administración del irinotecán.
10. Uso según la reivindicación 6,
en el que el efecto adverso limitante de la dosis se selecciona del
grupo que consiste en: diarrea de formación temprana, diarrea de
formación tardía, náuseas, vómito, anorexia, estreñimiento,
flatulencia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia,
cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación,
alopecia, disnea, insomnio y mareo.
11. Uso según la reivindicación 10,
en el que el efecto adverso limitante de la dosis es diarrea de
formación temprana o diarrea de formación tardía.
12. Uso según la reivindicación 6,
en el que la talidomida o sal, solvato, hidrato o clatrato,
farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 1 a 2.000 mg.
13. Uso según la reivindicación 12,
en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 50 a 1.000
mg.
14. Uso según la reivindicación 13,
en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 100 a 750
mg.
15. Uso según la reivindicación 14,
en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 200 a 500
mg.
\newpage
16. Uso de una cantidad de
talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato,
farmacéuticamente aceptable, de la misma que sea suficiente para
incrementar la eficacia terapéutica del irinotecán, para la
fabricación de un medicamento para uso en un método para incrementar
la eficacia terapéutica del irinotecán.
17. Uso según la reivindicación 16,
en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que
administrar previamente a la administración del irinotecán al
paciente.
18. Uso según la reivindicación 16,
en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que
administrar durante la administración del irinotecán al
paciente.
19. Uso según la reivindicación 16,
en el que la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma se tiene que
administrar después de la administración del irinotecán al
paciente.
20. Uso de una cantidad eficaz de
talidomida para la fabricación de un medicamento para uso en la
reducción o la eliminación de efectos secundarios gastrointestinales
asociados con la administración de irinotecán en un ser humano.
21. Uso de talidomida según la
reivindicación 20, en el que la talidomida se tiene que administrar
previamente a la administración de irinotecán.
22. Uso según la reivindicación 20,
en el que la talidomida se tiene que administrar a un paciente que
se está sometiendo a terapia con irinotecán.
23. Un estuche que comprende una
forma farmacéutica de irinotecán o una sal, un solvato, un hidrato
o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma
farmacéutica de la talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.
24. Un estuche según la
reivindicación 23, en el que la forma farmacéutica de irinotecán o
una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente
aceptable, del mismo es de 25 a 750 mg/m^{2} y la forma
farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 50 a 1.000
mg.
25. Un estuche según la
reivindicación 24, en el que la forma farmacéutica de irinotecán o
una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente
aceptable, del mismo es de 50 a 500 mg/m^{2} y la forma
farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 100 a 750
mg.
26. Un estuche según la
reivindicación 25, en el que la forma farmacéutica de irinotecán o
una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente
aceptable, del mismo es de 100 a 350 mg/m^{2} y la forma
farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un
clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma es de 200 a 500
mg.
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