PT2124556E - Composições farmacêuticas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção pertence ao domínio dos medicamentos para o tratamento da dor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os medicamentos analgésicos disponíveis podem apresentar efeitos adversos como náuseas, vómitos e erupções cutâneas. Embora tais medicamentos possam ser eficazes no alívio da dor, muitos indivíduos não conseguem, devido aos efeitos adversos, tolerar as dosagens recomendadas necessárias para um alivio eficaz da dor. Assim sendo, continua a verificar-se a necessidade de analgésicos eficazes com efeitos adversos reduzidos no campo das composições analgésicas. Oldfield V, et al, Drugs, 65, 2337-2354 (2005), analisa a utilização, no tratamento de dor aguda, de um comprimido combinado de oxicodona/ibuprofeno. Palangio M et al, Clinicai Therapeutics, Excerpta Medica, Princeton N.J., Vol 24, páginas 87-89 (2002), compara combinações de hidrocodona e ibuprofeno versus hidrocodona e acetaminofeno no tratamento de dor lombar moderada ou grave. O documento WO 2006/103418 divulga comprimidos contendo um analgésico opioide como a hidrocodona ou a oxicodona e um agente antiemético. O documento US 2005/232986 divulga uma forma de dosagem farmacêutica contendo prometazina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos, um segundo fármaco. O documento US 2005/232987 divulga uma forma de dosagem farmacêutica contendo, pelo menos, um derivado da morfina com atividade antitússica e um segundo fármaco. 2

RESUMO DA DESCRIÇÃO

Descrevem-se no presente documento métodos e composições concebidos para tratar um indivíduo com uma formulação farmacológica contendo vários agentes ativos.

Descreve-se no presente documento uma composição contendo um analgésico opioide, um agente analgésico não opioide, um agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um agente analgésico opioide e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável ou veículo.

Descrevem-se no presente documento métodos para o tratamento da dor, compreendendo a administração num indivíduo necessitando da mesma de uma quantidade eficaz de um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um agente analgésico opioide. Por exemplo, o agente que reduz os efeitos adversos é um agente antiemético ou anti-histamínico.

Descrevem-se no presente documento composições farmacêuticas contendo 1% a 20% em peso de um anti-histamínico; de 10% a 80% em peso de um analgésico não opioide; e de 1% a 20% em peso de um analgésico opioide. A referida composição farmacêutica contém um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico, sendo que a proporção do referido analgésico opioide, do referido analgésico não opioide e do referido anti- histamínico é de 1 para 2: 40 para 45: 1 para 2, respetivamente.

Descrevem-se no presente documento composições farmacêuticas contendo um analgésico opioide, um analgésico 3 não opioide e um anti-histamínico, sendo as referidas composições concebidas de forma a proporcionar uma concentração plasmática do referido anti-histamínico substancialmente mais depressa do que o verificado com as concentrações plasmáticas dos referidos analgésicos opioide e não opioide.

Descreve-se no presente documento um método de tratamento de um indivíduo para aliviar qualquer condição que possa beneficiar da administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico. A condição pode ser um efeito adverso associado à administração de um analgésico opioide.

Descrevem-se no presente documento métodos para tratar um indivíduo afetado por, ou suscetível a, dores, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um primeiro componente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um segundo componente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma quantidade eficaz de um terceiro componente, sendo este um anti-histamínico. A presente invenção proporciona um comprimido bicamada para utilização no tratamento da dor que compreende uma camada naproxeno, de libertação imediata e uma camada de libertação controlada, contendo a referida camada de libertação imediata prometazina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e a referida camada de libertação controlada acetaminofeno ou ibuprofeno, cetaprofeno, 4 aspirina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e hidrocodona, oxicodona ou fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

RESUMO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra a estrutura química do bitartarato de hidrocodona. Trata-se de um analgésico opioide e antitússico, apresentando-se sob a forma de cristais brancos e finos ou de um pó cristalino. 0 nome químico é: hidrato (2:5) de tartarato (1:1) de 4,5a-epoxi-3-metoxi-17-metilmorf inano-6-ona . A fórmula química é C18H21NO3 ♦ C4H6O6♦ 2 1/2 H2O; peso molecular = 494,50. A Figura 2 ilustra a estrutura química do acetaminofeno, 4' -hidroxiacetanilida. Trata-se de um pó cristalino ligeiramente amargo, branco e sem odor, sendo um analgésico não salicilato, não opioide e antipirético. A fórmula química é C8H9NO2; peso molecular = 151,16 A Figura 3 ilustra a estrutura química da oxicodona. A Figura 4 ilustra a estrutura química da prometazina.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Descrevem-se no presente documento composições contendo vários agentes ativos, que são úteis como terapêutica que alivia, diminui ou elimina um efeito adverso associado a agentes analgésicos opioides e/ou não opioides. Uma composição desse tipo pode conter uma quantidade eficaz de dois agentes ativos, uma quantidade eficaz de três agentes ativos, uma quantidade eficaz de quatro agentes ativos, uma quantidade eficaz de cinco agentes ativos ou mais do que cinco agentes ativos. Um agente ativo é selecionado a partir de várias classes de fármacos, incluindo, mas não limitado a, analgésicos opioides, analgésicos não opioides, 5 descongestionantes, expetorantes, mucolíticos, antitússicos, anti-histamínicos ou uma combinação dos mesmos.

Descrevem-se no presente documento composições contendo um analgésico (por exemplo, um analgésico ou dois, três ou mais analgésicos) e um agente ativo atenuador de efeitos adversos (por exemplo, um anti-histaminico ou antiemético). Tais analgésicos podem incluir um ou mais analgésicos opioides, ou um ou mais analgésicos não opioides. Noutros casos, as composições contêm um anti-histaminico ou um antiemético. É descrita uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um analgésico opioide, uma quantidade eficaz de um agente analgésico não opioide e uma quantidade eficaz de um agente que reduz ou elimina um efeito adverso dos referidos agentes analgésicos. Num caso, o agente que reduz ou elimina um efeito adverso é um agente antiemético ou anti-histaminico. Noutros casos, o efeito adverso reduzido ou eliminado está associado a um analgésico opioide. Num caso, o efeito adverso está associado a um analgésico não opioide.

Em alguns casos, o agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um agente analgésico opioide é a prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, procloperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, hidroxizina, canábis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol e propofol. 6

Numa forma de realização, uma composição para utilização na invenção contém um agente analgésico não opioide, gue pode ser o acetaminofeno ou o ibuprofeno. 0 agente analgésico opioide pode ser a hidrocodona ou oxicodona, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, ometiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) (sendo cada um dos anteriores um agente analgésico opioide ou um derivado de um agente analgésico opioide). 0 agente analgésico opioide pode ser bitartarato de hidrocodona ou cloridrato de oxicodona. A composição farmacêutica pode ter a forma de um comprimido multicamada, por exemplo, um comprimido bicamada. 0 comprimido bicamada pode compreender: (a) uma camada interior, de libertação imediata, contendo o agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um analgésico opioide; e (b) uma camada exterior, de libertação controlada, contendo o agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um analgésico opioide, o agente analgésico opioide e o agente analgésico não opioide. É descrita uma composição farmacêutica contendo um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico, sendo a referida composição capaz de proporcionar uma concentração plasmática do referido anti-histamínico substancialmente mais depressa do que o verificado com as concentrações plasmáticas dos referidos analgésicos opioide e não opioide após administração. Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo três agentes ativos - analgésico opioide, analgésico não opioide e anti- 7 histamínico ou antiemético - dará origem a uma concentração plasmática do dito anti-histamínico ou antiemético no espaço de 1 a cerca de 20 minutos, o que é substancialmente mais rápido do que o proporcionado por um analgésico, cuja concentração plasmática é obtida no espaço de 30 minutos a cerca de 12 horas.

Descreve-se no presente documento uma composição farmacêutica contendo 1% a 20% em peso de um anti-histamínico; de 10% a 80% em peso de um analgésico não opioide; e de 1% a 20% em peso de um analgésico opioide.

Num caso, a composição é capaz de aumentar a concentração plasmática do referido anti-histamínico no espaço de 1 a cerca de 20 minutos após administração ao indivíduo.

Em alguns casos, o anti-histamínico é selecionado a partir de um grupo que inclui prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, procloperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, hidroxizina, canábis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol e propofol.

Descreve-se no presente documento um método para o tratamento de um indivíduo necessitando do mesmo, compreendendo a administração num indivíduo necessitando da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente que reduz ou elimina um efeito adverso dos referidos agentes analgésicos .

Descreve-se no presente documento um método para tratar um indivíduo afetado por, ou suscetível a, dores, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um primeiro agente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma quantidade eficaz de um segundo agente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma quantidade eficaz de um terceiro agente que reduz um efeito adverso associado aos referidos analgésicos.

Em alguns casos, o agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um agente analgésico opioide é prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, procloperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, hidroxizina, canábis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol ou propofol. A composição farmacêutica pode ter qualquer forma aqui revelada, como, por exemplo, a de um comprimido multicamada (por exemplo, um comprimido bicamada). Num caso, o comprimido multicamada é um comprimido bicamada que compreende: (a) uma camada exterior, de libertação imediata, contendo um agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um analgésico opioide; e (b) uma camada interior, de libertação controlada, contendo um agente analgésico opioide e um agente analgésico não opioide. 9

Num caso, o agente (por exemplo, a prometazina) que reduz ou elimina efeitos adversos é libertado substancialmente mais rapidamente do que um analgésico opioide ou não opioide contido na composição farmacêutica da invenção, conforme descrito a seguir em maior detalhe. Por exemplo, uma concentração plasmática do agente que reduz ou elimina um efeito adverso de um analgésico opioide é obtida no espaço de 1 a cerca de 20 minutos, comparativamente com uma concentração plasmática de um analgésico, a qual é obtida no espaço de 30 minutos a cerca de 8 horas. Em vários casos, a composição farmacêutica contém um agente que reduz ou elimina um efeito adverso, sendo este agente libertado no espaço de, pelo menos, 1 minuto a cerca de 20 minutos, no mínimo. Num caso, tal agente é um anti-histamínico ou antiemético. Em vários casos, tal agente é prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, procloperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, hidroxizina, canábis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol ou propofol.

Num caso, uma composição farmacêutica contém um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente útil para a prevenção e/ou supressão de um efeito adverso associado ao analgésico opioide e/ou não opioide. Um efeito adverso de um analgésico opioide e/ou não opioide inclui, mas não está limitado a, náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas ou erupções cutâneas. Num caso, o(s) efeito (s) 10 adverso (s) reduzido(s) ou eliminado (s) associado(s) a um analgésico opioide inclui(em), mas não está(estão) limitado(s) a, náuseas, vómitos, obstipação ou uma combinação destes efeitos.

Num outro caso, o agente analgésico opioide é, por exemplo, hidrocodona, oxicodona ou fentanilo; o agente analgésico não opioide é, por exemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, cetaprofeno, naproxeno ou aspirina; e o agente útil para a prevenção e/ou supressão de um efeito adverso é, por exemplo, um anti-histaminico como a prometazina.

Num outro caso, uma composição farmacêutica contém um agente analgésico, um agente antitússico e um agente útil para a prevenção e/ou supressão de um efeito adverso do agente analgésico e/ou do agente antitússico. Como é óbvio, em determinadas circunstâncias um antitússico é, também, um analgésico.

Assim, em alguns casos a composição contém acetaminofeno, hidrocodona ou oxicodona; o agente antitússico é, por exemplo, dicasetron, domperidona, meclizina, dronabinol, uma benzodiazepina, um anticolinérgico, hidrocodona ou oxicodona; o agente útil para a prevenção e/ou supressão de um efeito adverso é, por exemplo, um anti-histamínico como a prometazina. É descrita neste documento uma composição farmacêutica contendo um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente antiemético. O agente analgésico opioide pode ser, por exemplo, hidrocodona, oxicodona; o agente analgésico não opioide é, 11 por exemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, cetaprofeno, naproxeno ou aspirina; o agente antiemético é, por exemplo, um antagonista do receptor 5-HT3, um antagonista da dopamina, um anti-histamínico, um canabinóide, benzodiazepinas, um anticolinérgico, sendo que a quantidade total, ou menos, do agente antiemético é formulada para libertação imediata.

Descrevem-se no presente documento métodos para o tratamento da dor, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente útil para a prevenção e/ou supressão de um efeito adverso a um indivíduo necessitando dos mesmos. Os métodos possibilitam a utilização de analgésicos em populações em risco de sofrerem efeitos adversos como náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas. Os analgésicos opioides incluem, por exemplo, hidrocodona, bitartarato de hidrocodona, sais e complexos de hidrocodona farmaceuticamente aceitáveis, oxicodona, cloridrato de oxicodona, sais e complexos de oxicodona farmaceuticamente aceitáveis. Os analgésicos não opioides incluem, por exemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, cetaprofeno, naproxeno ou aspirina. Os agentes úteis para a prevenção e/ou supressão de efeitos adversos podem ser, por exemplo, prometazina, análogo de prometazina, sais e complexos de prometazina farmaceuticamente aceitáveis ou combinações destes compostos. A composição farmacêutica pode conter um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico, 12 sendo a referida composição concebida de forma a proporcionar uma concentração plasmática do referido anti-histaminico substancialmente mais depressa do que o verificado com as concentrações plasmáticas dos referidos analgésicos opioide e não opioide. Num caso, o anti-histamínico é formulado para libertação imediata. Num outro caso, o(s) analgésico (s) opioide e/ou não opioide é(são) formulado (s) para libertação controlada. Num caso, a composição é capaz de aumentar a concentração plasmática do referido anti-histaminico imediatamente após administração a um indivíduo. Neste caso, o aumento da concentração plasmática do referido anti-histamínico tem lugar no espaço de 1 a cerca de 20 minutos após a administração.

Descreve-se no presente documento um método de tratamento de alívio da dor num indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico. Num caso, o anti-histamínico é formulado para libertação imediata.

Uma forma de dosagem aqui descrita pode fazer com que o aumento da concentração plasmática do referido anti-histamínico tenha lugar no espaço de 1 a cerca de 20 minutos após a administração, ou seja, ao fim de cerca de 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos, 5 minutos, 6 minutos, 7 minutos, 8 minutos, 9 minutos, 10 minutos, 11 minutos, 12 minutos, 13 minutos, 14 minutos, 15 minutos, 16 minutos, 17 minutos, 18 minutos, 19 minutos, 20 minutos, 21 minutos, 22 minutos, 23 minutos, 24 minutos, 25 minutos. Em algumas formas de realização, a taxa de libertação é substancialmente mais rápida do que as taxas de libertação dos agentes analgésicos. Consequentemente, após 13 administração a um indivíduo, o anti-histamínico (por exemplo, prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, procloperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, hidroxizina, canábis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol e propofol) é libertado, dando origem a uma concentração plasmática do anti-histamínico antes da libertação do analgésico opioide e/ou não opioide.

Uma forma de dosagem aqui descrita pode fazer com que a concentração plasmática do referido analgésico opioide e/ou do referido analgésico não opioide ocorra no espaço de cerca de 1 a cerca de 4 horas após a administração , ou seja, ao fim de cerca de 1 hora, 1,2 horas , 1,4 horas, 1,6 horas, 1,8 horas, 2, 0 horas, 2,2 horas, 2,4 horas, 2, 6 horas, 2,8 horas, 3, 0 horas, 3,2 horas, 3,4 horas, 3, 6 horas, 3, 8 horas, 4,0 horas, 5, 0 horas, 6, 0 horas, 7,0 horas, 8,0 horas, 9,0 horas, 10,0 horas, 11,0 horas, 12,0 horas, 13, 0 horas, 14,0 horas, 15,0 horas, 16, 0 horas, 17,0 horas, 18,0 horas, 19, 0 horas, 20,0 horas, 21,0 horas, 22,0 horas, 23, 0 horas ou 24,0 horas. Noutros casos , o analgésico opioide ou não opioide está presente no plasma a partir de cerca de 1 hora após a administração e até 24 horas após a administração, cerca de 1 dia a 30 dias após a administração, incluindo, mas não limitado a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,27, 28, 29 ou 30 dias. Por exemplo, as doses das composições podem ser administradas por via de sistemas de administração por adesivo, os quais são conhecidos. 14

Descreve-se igualmente no presente documento um método de tratamento de um indivíduo para aliviar uma condição, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica contendo um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico. Num caso, o anti-histamínico é formulado para libertação imediata.

Num outro caso, a concentração plasmática do referido anti-histamínico tem lugar no espaço de cerca de 1 a cerca de 20 minutos após a administração. Numa forma de realização adicional, a concentração plasmática de um analgésico opioide e/ou de um analgésico não opioide é atingida no espaço de cerca de 1 a cerca de 8 horas após a administração.

Num caso, a indivíduos que recebem analgésicos opioides e acetaminofeno de forma concomitante com anti-histamínicos, antipsicóticos, agentes anti-ansiolíticos ou outros depressores do SNC é administrada uma dosagem reduzida de um ou mais agentes, de modo a prevenir ou atenuar eventuais efeitos cumulativos como, por exemplo, depressão do SNC. Num outro caso, a dosagem de um ou mais dos agentes é ajustada de acordo com a gravidade da dor e a resposta do indivíduo.

Em indivíduos com doença terminal ou condições crónicas, a gestão da dor pode constituir o principal motivo de precaução no que respeita à qualidade de vida do indivíduo. Alguns destes indivíduos podem desenvolver tolerância a analgésicos opioides com o uso continuado. Podem ser efetuados ajustes no que respeita às quantidades ou características de libertação ao longo do tempo dos 15 componentes presentes numa composição contendo um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histaminico. Neste caso, os ajustes são planeados de modo a proporcionar alivio da dor a um indivíduo com tolerância a analgésicos opioides. Num caso, a quantidade do analgésico opioide pode ser aumentada na composição a ser administrada a um indivíduo. Num outro caso, as características de libertação ao longo do tempo do analgésico opioide podem ser ajustadas, de modo a alterar a relação analgésico opioide de libertação imediata/analgésico opioide de libertação controlada.

Descrevem-se no presente documento composições farmacêuticas que contêm: hidrocodona, num intervalo de dosagem de cerca de 1,0 mg a cerca de 15 mg, ou oxicodona, num intervalo de dosagem de cerca de 1,0 mg a cerca de 200 mg; acetaminofeno, num intervalo de dosagem de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg; e prometazina, num intervalo de dosagem de cerca de 0,5 mg a cerca de 60,0 mg.

Num outro caso, as composições farmacêuticas contêm cerca de 7,5 mg de hidrocodona, cerca de 325 mg de acetaminofeno e cerca de 12,5 mg de prometazina.

Num outro caso, as composições farmacêuticas contêm cerca de 7,5 mg de oxicodona, cerca de 325 mg de acetaminofeno e cerca de 12,5 mg de prometazina.

Num outro caso, as composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz de cloridrato de hidrocodona ou de oxicodona, uma quantidade eficaz de acetaminofeno e uma quantidade eficaz de prometazina, sob a forma de uma única drageia ou comprimido oral com níveis de dosagem passíveis 16 de serem duplicados de forma segura para combater a dor grave.

Num outro caso, a guantidade total, ou menos, da prometazina é formulada para libertação imediata na corrente sanguínea do indivíduo.

Num outro caso, a quantidade total, ou menos, de hidrocodona ou oxicodona é formulada para libertação controlada no organismo do indivíduo.

Em vários casos, os agentes são formulados em formas de dosagem orais, inalações, sprays nasais, adesivos, géis absorventes, líquidos, tanatos líquidos, supositórios, injeções, perfusão I.V., outros métodos de administração ou uma combinação dos mesmos para tratar indivíduos.

Num outro caso, os agentes são formulados em formas de dosagem orais de administração única, como comprimidos, cápsulas, pílulas, cápsulas gelatinosas moles, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de libertação prolongada, comprimidos de tanato, comprimidos orais desintegrantes, comprimidos multicamada, grânulos, líquidos, suspensões orais, pastilhas mastigáveis, soluções orais, xaropes orais, pó embalado esterilizado incluindo excipientes farmaceuticamente aceitáveis, outras formas de dosagem oral ou uma combinação das mesmas.

Num outro caso, as composições farmacêuticas contêm um agente formulado para libertação imediata, libertação rápida, libertação controlada, libertação contínua, libertação prolongada ou outras formas ou padrões de libertação, ou uma combinação dos mesmos. 17

Num caso, uma composição descrita neste documento contém três agentes ativos, sendo cada um deles selecionado a partir de um descongestionante, um antitússico, um expetorante, um mucolitico, um analgésico e um anti-histamínico. Por exemplo, num caso, um agente é um antitússico como, por exemplo, a codeína, a diidrocodeína, a hidrocodona, o dextrometorfano e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; outro agente é um descongestionante como, por exemplo, a fenilefrina, a pseudoefedrina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, e outro agente é um expetorante. Percebe-se facilmente que um agente ativo pode integrar mais do que uma categoria (por exemplo, a hidrocodona é um antitússico e um analgésico opioide).

Num outro caso, uma composição descrita neste documento contém uma quantidade eficaz de um analgésico opioide (por exemplo, hidrocodona ou oxicodona), um analgésico não opioide (por exemplo, acetaminofeno ou ibuprofeno) e um anti-histamínico (por exemplo, prometazina). Num outro caso, a composição contém uma quantidade eficaz de hidrocodona, acetaminofeno e prometazina. Ainda num outro caso, a composição contém uma quantidade eficaz de oxicodona, acetaminofeno e prometazina.

Em qualquer um dos casos aqui descritos, uma composição descrita neste documento pode ser administrada utilizando uma ou mais formas de dosagem diferentes, as quais são aqui descritas em maior detalhe.

Noutros casos aqui descritos, uma composição descrita neste documento é administrada em várias formas de dosagem. Por exemplo, uma composição contendo vários agentes ativos pode 18 ser administrada sob a forma de um sólido, um gel, um adesivo ou um liquido. Tais formas de dosagem são aqui descritas em maior detalhe. São conhecidos exemplos de tais formas de dosagem, como as formas em comprimido divulgadas nas patentes dos EUA n.°s: 3048526, 3108046, 4786505, 4919939, 4950484; formas em gel divulgadas nas patentes dos EUA n.°s: 4904479, 6482435, 6572871, 5013726; adesivos para administração de composições farmacêuticas, como os divulgados nas patentes dos EUA n. ° s : 5741510, 4624665, 4626539, 4834978, 6469227, 5919479, 6261595, 6303142, 6341387, 6465006, 6613350, 6780426, 7094228, 6756053; formas em cápsula, divulgadas nas patentes dos EUA n. ° s: 4800083, 4532126, 4935243, 6258380; formas liquidas, divulgadas nas patentes dos EUA n. ° s : 4625494, 4478822, 5610184; ou formas I.V., divulgadas nas patentes dos EUA n.°s: 4871353, 4925444, 5484406; cada uma das quais é aqui incorporada na sua totalidade a titulo de referência.

Em outros casos descritos no presente documento, uma composição aqui descrita é administrada em várias dosagens e/ou várias taxas de libertação (por exemplo, libertação controlada ou libertação imediata). 0 termo "libertação imediata" refere-se à libertação substancial de um agente ativo imediatamente após a administração. Numa forma de realização, a libertação imediata resulta na dissolução de um agente no espaço de 1 a 20 minutos após chegar ao estômago. A dissolução pode abranger a totalidade, ou parte, do agente ativo. Por exemplo, a dissolução de 100% de um agente (anti-histaminico ou antiemético) pode ocorrer no espaço de tempo indicado. Em alternativa, a dissolução de parte do agente pode ocorrer no espaço de cerca de 1 a cerca de 20 minutos 19 (por exemplo, dissolução de cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5% ou cerca de 99,9% de um agente).

Num outro caso, a libertação imediata ocorre quando se verifica a dissolução de um agente no espaço de 1 a 20 minutos após a administração. Numa outra forma de realização, a libertação imediata resulta na dissolução substancialmente completa no espaço de cerca de 1 hora após a administração.

Em vários casos, a libertação imediata ocorre quando se verifica a dissolução de um agente no espaço de 1 a 20 minutos após a administração. A dissolução pode ter lugar no estômago e/ou no intestino do indivíduo. Num outro caso, a libertação imediata resulta na dissolução completa ou parcial no espaço de cerca de 1 hora após a administração a um indivíduo. Num outro caso, a libertação imediata resulta na dissolução completa ou parcial no espaço de cerca de 1 hora após administração por via retal. Os componentes de libertação imediata podem igualmente ser referidos como "componentes de libertação instantânea". Quando utilizado em conjunto com os perfis de dissolução aqui abordados, o termo "libertação imediata" refere-se à dissolução total ou parcial de uma forma de dosagem. Em alguns casos, a libertação imediata tem lugar por inalação, pelo que a dissolução ocorre nos pulmões do indivíduo, conforme descrito a seguir em maior detalhe. A dissolução da totalidade, ou de parte, de um agente ativo inclui, mas não se limita a, a dissolução de cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99, 35, 99, 4%, 20 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% ou 99,99% do agente ativo. O termo "libertação controlada" ou "libertação continua" refere-se à libertação, por uma composição ou dosagem, de um agente como um fármaco ou componente de um fármaco de acordo com um perfil pretendido, ao longo de um período de tempo alargado. Num caso, a libertação controlada resulta na dissolução de um agente no espaço de 20 a 180 minutos após chegar ao estômago. Num outro caso, a libertação controlada ocorre quando se verifica a dissolução de um agente no espaço de 20 a 180 minutos após administração oral. Num outro caso, a libertação controlada ocorre quando se verifica a dissolução de um agente no espaço de 20 a 180 minutos após chegar ao intestino. Num outro caso, a libertação controlada resulta na dissolução praticamente completa no espaço de, pelo menos, 1 hora após a administração. Num outro caso, a libertação controlada resulta na dissolução praticamente completa no espaço de, pelo menos, 1 hora após administração oral. Num outro caso, a libertação controlada resulta na dissolução praticamente completa no espaço de, pelo menos, 1 hora após administração retal. Por exemplo, as composições de libertação controlada possibilitam a administração de um agente a um indivíduo ao longo de um período de tempo alargado, de acordo com um perfil predeterminado. Tais taxas de libertação podem proporcionar níveis terapêuticos eficazes do agente por um período de tempo alargado e, consequentemente, proporcionar um período mais longo de resposta farmacológica ou ao diagnóstico, comparativamente com as formas de dosagem convencionais de libertação rápida. Tais períodos de tempo alargados de resposta proporcionam muitos benefícios inerentes não alcançáveis com as dosagens de libertação imediata. No recurso a 21 analgésicos para tratamentos da dor crónica, as formulações de libertação controladas podem ser preferenciais, comparativamente com as formulações convencionais de ação pouco duradoura. Quando utilizado em conjunto com os perfis de dissolução aqui abordados, o termo "libertação controlada" refere-se à libertação total ou parcial, por parte de uma forma de dosagem criada de acordo com a presente invenção, de um agente ativo por um período de tempo superior a 1 hora.

Quando apresentadas numa forma de dosagem oral de libertação controlada, as composições da presente invenção podem ser doseadas segundo um nível posológico substancialmente mais baixo do que os medicamentos convencionais de libertação imediata. A níveis posológicos diários comparáveis, as formas de dosagem sólidas orais de libertação controlada podem proporcionar um maior alívio da dor do que os medicamentos convencionais de libertação imediata.

Combinação de formulações Várias composições aqui descritas contêm uma quantidade eficaz de um analgésico e de um agente ativo útil na redução de um efeito adverso associado ao(s) referido(s) um ou mais analgésico (s) opioide e/ou a um ou mais analgésico(s) não opioide(s). Tais agentes ativos adicionais incluem antieméticos e anti-histamínicos. Em alguns casos, os analgésicos são opioides ou não opioides (por exemplo, hidrocodona ou oxicodona e acetaminofeno) . Num outro caso, o agente ativo que reduz os efeitos adversos de tais analgésicos é a prometazina.

Num caso, uma composição farmacêutica da invenção, ao 22 reduzir os efeitos adversos associados a um analgésico opioide e/ou não opioide, possibilita a presença de doses mais elevadas dos ditos analgésicos na composição farmacêutica. Por exemplo, num indivíduo que, de outra forma, não consegue tolerar uma determinada dosagem de um analgésico opioide, uma composição farmacêutica da invenção, contendo um analgésico opioide, um analgésico não opioide e prometazina reduz os efeitos adversos (por exemplo, náuseas, vómitos) associados ao analgésico, possibilitando assim a administração de dosagens mais elevadas. Além disso, a administração é feita através de uma única composição.

Em vários casos, o agente analgésico da composição multifármaco compreende um analgésico opioide como a hidrocodona, a oxicodona, a morfina, a diamorfina, a codeína, a petidina, o alfentanilo, a buprenorfina, o butorfanol, a codeína, a dezocina, o fentanilo, a hidromorfona, o acetato de levometadil, o levorfanol, a meperidina, a metadona, o sulfato de morfina, a nalbufina, a oxicodona, a oximorfona, a pentazocina, o propoxifeno, o remifentanil, o sufentanil ou o tramadol; e um antagonista dos opioides, como o nalmefeno, a naloxona ou a naltrexona. A composição pode ainda incluir antitússicos como a codeína ou o dextrometorfano.

Em alguns casos, uma composição aqui descrita contém um analgésico opioide e um analgésico não opioide como, por exemplo: codeína/acetaminofeno, codeína/aspirina, hidrocodona/acetaminofeno, hidrocodona/ibuprofeno, oxicodona/acetaminofeno, oxicodona/aspirina ou propoxifeno/aspirina ou acetaminofeno. 23

Por conseguinte, em alguns casos, uma composição contém um analgésico e um agente ativo útil para a redução ou eliminação de efeitos adversos, como um anti-histamínico (por exemplo, a prometazina) e/ou um antiemético, conforme aqui descrito.

Noutros casos, a composição contém um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histamínico (por exemplo, a prometazina).

Por exemplo, num caso, uma composição contém um analgésico opioide e/ou não opioide e prometazina. Noutros casos, a composição contém ainda um antiemético. Ainda noutros casos, um ou mais agentes ativos redutores dos efeitos adversos podem ser adicionalmente administrados separadamente (em simultâneo, antes ou depois da administração de uma composição multifármaco). Adicionalmente, qualquer uma das composições aqui descritas pode conter um analgésico não opioide ou um analgésico opioide.

Exemplos de analgésicos não opioides úteis nas composições incluem, mas não se limitam a, o acetaminofeno; um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) como um salicilato (incluindo, por exemplo, amoxiprina, benorilato, salicilato de magnésio, colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnésio), um ácido arilalcanóico (incluindo, por exemplo, diclofenac, aceclofenac, acemetacina, bromfenac, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina), um profeno (incluindo, por exemplo, ibuprofeno, carprofeno, fenbuprofeno, flubiprofeno, cetaprofeno, cetorolac, loxoprofeno, naproxeno, suprofeno), um ácido fenâmico (incluindo, por exemplo, ácido 24 mefenâmico, ácido meclofenâmico), um oxicam (incluindo, por exemplo, piroxicam, lomoxicam, meloxicam, tenoxicam), um derivado de pirazolidina (incluindo, por exemplo, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona); e um fármaco sintético com propriedades narcóticas, como o tramadol.

Cada agente é útil como base livre, onde aplicável, ou como sal, pró-fármaco, análogo e complexo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem bitartarato, bitartarato hidrato, cloridrato, p-toluenossulfonato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, bitartarato hemipentahidratado, hidrobromido, mucato, oleato, fosfato dibásico, fosfato monobásico, trihidrato de acetato, bis(heptafluorobutirato), bis (pentafluoropropionato), bis(piridina carboxilato), bis (trifluoroacetato), cloridrato e sulfato pentahidratado. Num caso, o agente é hidrocodona, um sal farmaceuticamente aceitável ou tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, o-metiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) da mesma. Num outro caso, o agente é oxicodona, um sal farmaceuticamente aceitável ou tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, o-metiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) da mesma. Num outro caso, o agente é acetaminofeno, um sal farmaceuticamente aceitável ou tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, o-metiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) do mesmo. Num outro caso, o agente é prometazina, um sal farmaceuticamente aceitável ou tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, o-metiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) da mesma. 0 agente útil para tratar um indivíduo na prevenção ou atenuação de um efeito adverso inclui, por exemplo, um 25 anti-histamínico, incluindo um agonista da histamina e um antagonista, o qual é classificado segundo o subtipo do recetor. Os agonistas ou agonistas parciais Hl incluem a 2-(m-fluorofenil)-histamina e os antagonistas Hl incluem a clorfeniramina, a escopolamina, a mepiramina, a terfenadina, o astemizol e a triprolidina. Outros antagonistas (os quais podem ser adicionalmente classificados de acordo com as respetivas estruturas quimicas) incluem as etanolaminas carbinoxamina, dimenidrinato, difenidramina e doxilamina; as etilaminediaminas pirilamina e tripelenamina; os derivados de piperazina didroxizina, ciclizina, fexofenadina e meclizina; as alquilaminas bronfeniramina e clorfeniramina; e os antagonistas miscelâneos ciproeptadina, loratadina e cetrizina. Os agonistas H2 incluem dimaprit, impromidina e antamina; e os antagonistas H2 (úteis no tratamento da secreção de ácido gástrico) incluem cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina; os agonistas H3 incluem R-alfa-metil-histamina, imetit e immepip e os antagonistas H3 incluem tioperamida, iodofenpropit e clobenpropit; os agonistas H4 incluem clobenpropit, imetit e clozapina e os antagonistas H4 incluem tioperamida. 0 agente útil para a prevenção ou supressão de um efeito adverso também pode incluir um bloqueador Hl como a azelastina, bronfeniramina, buclizina, carbinoxamina, cetrizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, ciproeptadina, desloratidina, dimenidrinato, difenidramina, emedastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, loratadina, meclizina, olopatadina, fenindamina e prometazina.

Em várias composições contendo dois, três, quatro, cinco ou mais agentes ativos, pelo menos um dos agentes ativos é um anti-histaminico. Num outro caso, o anti-histaminico é a 26 prometazina. Ainda noutros casos, a prometazina é formulada para libertação imediata, libertação controlada, libertação retardada ou uma combinação das mesmas (por exemplo, uma determinada quantidade da dosagem para libertação imediata e parte da dosagem para libertação controlada/retardada).

As composições podem conter um agente antiemético, incluindo, por exemplo, prometazina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, procloperazina, metoclopramida, alizaprida, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, hidroxizina, canábis, dronabinol, nabilona, midazolam, lorazepam, hioscina, dexametasona, trimetobenzamida, emetrol, propofol ou semelhante. A composição pode conter um agente antitússico, incluindo, por exemplo, dextrometorfano, noscapina, etilmorfina, codeína, cânfora, mentol, teobromina, guaifenesina ou semelhante.

Por conseguinte, em vários casos, uma composição contém, pelo menos, dois analgésicos e um anti-histamínico ou antiemético. Por exemplo, uma composição contém hidrocodona, acetaminofeno e prometazina. Num outro caso, uma composição contém oxicodona, acetaminofeno e prometazina.

Administração

Descreve-se no presente documento um método para a prevenção de um efeito adverso como náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da 27 garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas num indivíduo que recebe, ou necessita de, terapêutica analgésica opioide através da administração de acetaminofeno ou de outro analgésico não opioide e prometazina ou outro anti-histamínico juntamente com os analgésicos opioides escolhidos. Consequentemente, descrevem-se no presente documento métodos para o tratamento da dor, compreendendo a administração num indivíduo necessitando da mesma de uma quantidade eficaz de um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente que reduz os efeitos adversos do agente analgésico opioide. Num caso, o agente analgésico não opioide é o acetaminofeno. Num outro caso, o agente que reduz um efeito adverso é a prometazina. No caso de uma condição aguda que obrigue a terapêutica opioide, a administração apenas pode ter lugar durante um período de tempo relativamente curto, ou durante períodos de tempo mais prolongados no caso de condições que exijam a utilização crónica de analgésicos opioides. A dosagem dos analgésicos pode variar consoante a condição a tratar, a perceção individual da dor por parte do indivíduo e a necessidade do opioide ser utilizado como profilático durante um período de tempo definido para prevenir 0 surgimento de dor ou consoante o necessário em resposta à dor sentida. A escolha da dosagem de uma composição contendo uma quantidade eficaz de prometazina pode depender da extensão e gravidade dos efeitos adversos, incluindo náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas num indivíduo, da sensibilidade do indivíduo a compostos atenuadores de efeitos secundários como a prometazina, da probabilidade do 28 indivíduo perder medicação devido a vómitos e/ou de acordo com o necessário em resposta aos efeitos adversos sentidos. A dosagem pode ser avaliada por um profissional de saúde responsável pela prescrição e que avalia o indivíduo, a condição tratada, o analgésico a ser utilizado, o regime alimentar e a duração prevista da terapêutica.

Descrevem-se no presente documento um método para tratar um indivíduo afetado por, ou suscetível a, dores, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um primeiro componente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma quantidade eficaz de um segundo componente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma quantidade eficaz de um terceiro componente, sendo este um anti-histamínico.

Num outro caso, é proporcionado um método para tratar um indivíduo, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica contendo: uma quantidade eficaz de um primeiro agente, sendo este um analgésico não opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma quantidade eficaz de um segundo agente, sendo este um analgésico opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma quantidade eficaz de um terceiro componente, sendo este um anti-histamínico. Num caso, pelo menos um efeito adverso é selecionado do grupo composto por náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas. Num caso, o analgésico não opioide é o acetaminofeno ou um análogo do mesmo. Num caso, o anti- 29 histamínico é a prometazina. Num caso, o analgésico opioide é a hidrocodona. Num outro caso, o analgésico opioide é a oxicodona.

Num outro caso, é descrito um método para prevenção de um efeito adverso como náuseas, vómitos e erupções cutâneas num indivíduo que recebe, ou necessita de, terapêutica analgésica opioide através da administração de acetaminofeno ou análogo do mesmo e de prometazina com o analgésico opioide. Num caso, o analgésico opioide é a hidrocodona. Num outro caso, o analgésico opioide é a oxicodona. Num caso, a administração de uma composição contendo um analgésico não opioide e um anti-histamínico otimiza a redução ou eliminação de efeitos adversos associados a um analgésico opioide. Por exemplo, a adição de prometazina e acetaminofeno/ibuprofeno reduz ou elimina um efeito adverso associado a um analgésico opioide de forma sinergística.

Acredita-se que a administração de uma composição aqui descrita resultará no tratamento de um indivíduo, o que inclui a eliminação ou redução de um efeito adverso associado aos analgésicos (por exemplo, opioides) e a otimização da utilização benéfica de tais analgésicos. 0 referido efeito adverso pode, caso contrário, tornar intolerável a administração de certos analgésicos, devido, por exemplo, a vómitos, náuseas e erupções cutâneas. Por conseguinte, vários métodos descritos destinam-se a populações-alvo de indivíduos sensíveis a tal(tais) efeito (s) adverso(s), permitindo assim que esses indivíduos beneficiem dos efeitos de alívio da dor proporcionados pelos analgésicos, cuja administração seria, de outra forma, intolerável. 30

Por exemplo, reduzindo-se o risco de vómitos, o risco de o indivíduo perder os analgésicos (e perder os efeitos benéficos de alívio da dor proporcionados pelos mesmos) devido aos vómitos é minimizado. Além disso, a administração pode ser ajustada por forma a fazer com que a dose do composto redutor de efeitos secundários corresponda à ingestão de analgésicos por parte do indivíduo sem necessidade de intervenção adicional pelos profissionais de saúde. Acredita-se que a adição de um ou mais agentes ativos suplementares, como a asprometazina, às presentes composições resulte numa composição com baixo potencial para a dependência e uso por diversão.

Dosagem

Uma composição aqui descrita pode conter vários agentes ativos na mesma ou em diferentes dosagens. Em alguns casos, os componentes analgésicos podem variar em dosagens, conforme descrito a seguir em maior detalhe, e a dosagem do anti-histamínico ou antiemético pode ser ajustada de acordo com os analgésicos específicos utilizados.

Por exemplo, em vários casos, um analgésico opioide pode estar presente numa composição da invenção na dose de 1,0 mg a cerca de 20 mg, incluindo, mas não limitado a, 1,0 mg, 1.5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14.5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg ou 20 mg.

Noutros casos de composiçoes multifármaco da invenção, um 31 analgésico não opioide está presente numa dose de 200 mg a cerca de 600 mg, incluindo, mas não limitado a 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg.

Ainda noutros casos, um componente antiemético ou anti-histamínico de uma composição multifármaco da invenção está presente numa dose de 0, 5 mg a cerca de 60 mg de prometazina, incluindo, mas não limitado a, 0,5 mg, O 1—1 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, O 00 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5, 0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12.5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19.5 mg ou 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg ou 60 mg.

Num caso, uma composição da invenção contém hidrocodona, um sal farmaceuticamente aceitável ou tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, ometiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) da mesma (sendo cada um dos anteriores um agente ou derivado da hidrocodona), acetaminofeno e prometazina. Além disso, o agente hidrocodona está presente num intervalo de cerca de 1,0 mg a cerca de 20 mg, incluindo, mas não limitado a, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12.5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19.5 mg ou 20 mg. Além disso, o acetaminofeno está presente num intervalo de cerca de 200 mg a cerca de 600 incluindo, mas não limitado a, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 32 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg. Adicionalmente, a prometazina está presente num intervalo de cerca de 0,5 mg a cerca de 60 mg, incluindo, mas não limitado a, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg ou 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg ou 60 mg.

Em vários casos, uma composição aqui descrita contém hidrocodona, acetaminofeno e prometazina, sendo que a composição contém os respetivos agentes numa proporção de cerca de (1 a 2): (40 a 45):(1 a 2), como, por exemplo, em cerca de 1:40:1, 1:40:1,1, 1:40:1,2, 1:40:1,3, 1:40:1,4, 1:40:1,5, 1:40:1,6, 1:40:1,7, 1:40:1,8, 1:40:1,9, 1:40:2, 1,1:40:1, 1,2:40:1, 1,3:40:1, 1,4:40:1, 1,5:40:1, 1,6:40:1, 1,7:40:1, 1,8:40:1, 1,9:40:1, 2:40:1, 1:41:1, 1:41:1.1, 1:41:1,2, 1:41:1,3, 1:41:1,4, 1:41:1,5, 1:41:1,6, 1:41:1,7, 1:41:1,8, 1:41:1,9, 1:41:2, 1,1:41:1, 1,2:41:1,1,3:41:1, 1,4:41:1, 1,5:41:1, 1,6:41:1, 1,7:41:1, 1,8:41:1, 1,9:41:1, 2:41:1, 1:42:1, 1:42:1,1, 1:42:1,2, 1:42:1,3, 1:42:1,4, 1:42:1,5, 1:42:1,6, 1:42:1,7, 1:42:1,8, 1:42:1,9, 1:42:2, 1,1:42:1, 1,2:42:1, 1,3:42:1, 1,4:42:1, 1,5:42:1, 1,6:42:1, 1,7:42:1, 1,8:42:1, 1,9:42:1, 2:42:1, 1:43:1, 1:43:1,1, 1:43:1,2, 1:43:1,3, 1:43:1,4, 1:43:1,5, 1:43:1,6, 1:43:1,7, 1:43:1,8, 1:43:1,9, 1:43:2, 1,1:43:1, 1,2:43:1, 1,3:43:1, 1,4:43:1, 1,5:43:1, 1,6:43:1, 1,7:43:1, 1,8:43:1, 1,9:43:1, 2:43:1, 1:43,1:1, 1:43,1:1,1, 1:43,1:1,2, 1:43,1:1,3, 1:43,1:1,4, 1:43,1:1,5, 1:43,1:1,6, 1:43,1:1,7, 1:43,1:1,8, 1:43,1:1,9, 1:43,1:2, 1,1:43,1:1, 1,2:43,1:1, 1,3:43,1:1, 33 1,4:43,1:1, 1,5:43,1:1, 1,6:43,1:1, 1,7:43,1:1, 1,8:43,1:1 1,9:43,1:1, 2:43,1:1, 1:43,2:1, 1:43,2:1,1, 1:43,2:1,2 1:43,2:1,3, 1:43,2:1,4, 1:43,2:1,5, 1:43,2:1,6, 1:43,2:1,7 1:43,2:1,8, 1:43,2:1,9, 1:43,2 :2, 1,1:43,2:1, 1,2:43,2:1 1,3:43,2:1, 1,4:43,2:1, 1,5:43,2:1, 1,6:43,2:1, 1,7:43,2:1 1,8:43,2:1, 1,9:43,2:1, 2:43,2:1, 1:43,3:1, 1:43,3:1,1 1:43,3:1,2, 1:43,3:1,3, 1:43,3:1,4, 1:43,3:1,5, 1:43,3:1,6 1:43,3:1,7, 1:43,3:1,8, 1:43,3:1,9 , 1:43,3:2, 1,1:43,3:1 1,2:43,3:1, 1,3:43,3:1, 1,4:43,3:1, 1,5:43,3:1, 1,6:43,3:1 1,7:43,3:1, 1,8:43,3:1, 1,9:43,3: 1, 2:43,3:1, 1:43,4:1 1:43,4:1,1, 1:43,4:1,2, 1:43,4:1,3, 1:43,4:1,4, 1:43,4:1,5 1:43,4:1,6, 1:43,4:1,7, 1:43,4:1,8 , 1:43,4:1,9 , 1:43,4:2 1,1:43,4:1, 1,2:43,4:1, 1,3:43,4:1, 1,4:43,4:1, 1,5:43,4:1 1,6:43,4:1, 1,7:43,4:1, 1,8:43,4:1 , 1,9:43,4:1 , 2:43,4:1 1:43,5:1, 1 :43,5:1,1, 1 :43,5:1,2, 1:43,5:1,3, 1:43,5:1,4 1:43,5:1,5, 1:43,5:1,6, 1:43,5:1,7, 1:43,5:1,8, 1:43,5:1,9 1:43,5:2, 1 ,1:43,5:1, 1 ,2:43,5:1, 1,3:43,5:1, 1,4:43,5:1 1,5:43,5:1, 1,6:43,5:1, 1,7:43,5:1, 1,8:43,5:1, 1,9:43,5:1 2:43,5:1, 1 :43,6:1, 1: 43,6:1,1, 1:43,6:1,2, 1:43, 6:1,3 1:43,6:1,4, 1:43,6 :1,5, 1:43,6:1,6, 1:43,6:1,7, 1:43,6:1,8 1:43,6:1,9, 1:43,6:2, 1 ,1:43,6:1, 1,2:43,6:1, 1,3:43,6:1 1,4:43,6:1, 1,5:43,6:1, 1,6:43,6:1, 1,7:43,6:1, 1,8:43,6:1 1,9:43,6:1, 2:43,6:1, 1:43,7:1, 1:43,7:1,1, 1:43,7:1,2 1:43,7:1,3, 1:43,7:1,4, 1:43,7:1,5, 1:43,7:1,6, 1:43,7:1,7 1:43,7:1,8, 1:43,7:1,9, 1:43,7:2, 1,1:43,7:1, 1,2:43,7:1 1,3:43,7:1, 1,4:43,7:1, 1,5:43,7:1, 1,6:43,7:1, 1,7:43,7:1 1,8:43,7:1, 1,9:43,7:1, 2:43,7:1, 1:43,8:1, 1:43,8:1,1 1:43,8:1,2, 1:43,8 :1,3, 1:43,8:1,4, 1:43,8:1,5, 1:43,8:1,6 1:43,8:1,7, 1:43,8:1,8, 1:43,8:1,9 , 1:43,8:2, 1,1:43,8:1 1,2:43,8:1, 1,3:43,8:1, 1,4:43,8:1, 1,5:43,8:1, 1,6:43,8:1 1,7:43,8:1, 1,8:43,8:1, 1,9:43,8: 1, 2:43,8:1, 1:43,9:1 1:43,9:1,6, 1:43,9:1,2, 1:43,9:1,3, 1:43,9:1,4, 1:43,9:1,5 1:43,9:1,7, 1:43,9:1,8, 1:43,9:1,9, 1:43,9:2 34 1,1:43,9:1, 1,2:43,9:1, 1,3:43,9:1, 1,4:43,9:1, 1,5:43,9:1, 1,6:43,9:1, 1,7:43,9:1, 1,8:43,9:1, 1,9:43,9:1, 2:43,9:1, 1:44:1, 1:44:1,1, 1:44:1,2, 1:44:1,3, 1:44:1,4, 1:44:1,5, 1:44:1,6, 1:44:1,7, 1:44:1,8, 1:44:1,9, 1:44:2, 1,1:44:1, 1,2:44:1, 1,3:44:1, 1,4:44:1, 1,5:44:1, 1,6:44:1, 1,7:44:1, 1,8:44:1, 1,9:44:1, 2:44:1, 1:45:1, 1:45:1,1, 1:45:1,2, 1:45:1,3, 1:45:1,4, 1:45:1,5, 1:45:1,6, 1:45:1,7, 1:45:1,8, 1:45:1,9, 1:45:2, 1,1:45:1, 1,2:45:1, 1,3:45:1, 1,4:45:1, 1,5:45:1, 1,6:45:1, 1,7:45:1, 1,8:45:1,1,9:45:1 ou 2:45:1. Por exemplo, num caso, a proporção de quantidades de cada agente ativo é (1) : (43,33) : (1, 67) para a hidrocodona, acetaminofeno e prometazina, respetivamente.

Num outro caso, a composição farmacêutica contém oxicodona, um sal farmaceuticamente aceitável ou tiossemicarbazona, p-nitrofenilidrazona, ometiloxima, semicarbazona ou bis(metilcarbamato) da mesma (sendo cada um dos anteriores um agente ou derivado da hidrocodona), acetaminofeno e prometazina. Além disso, o agente oxicodona está presente num intervalo de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, incluindo, mas não limitado a, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,5 mg, 3, 0 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg ou 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 130 mg, 160 mg, 190 mg, 200 mg. Além disso, o acetaminofeno está presente num intervalo de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg, incluindo, mas não limitado a, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg e um intervalo preferencial de cerca de 325 mg. A composição farmacêutica contém ainda entre cerca de 0,5 35 mg a cerca de 60 mg de um anti-histamínico (por exemplo, prometazina) , incluindo, mas não limitado a, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3, 0 mg, 3, 5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5, 0 mg, 5, 5 mg, 6, 0 mg, 6, 5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9, 0 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11, 0 mg , 11 , 5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, • 15 mg, 20 mg, 30 mg ', 40 mg, . 50 mg ou 60 mg *

Num caso, a composição farmacêutica proporciona cerca de 12,5 mg de prometazina. Num caso, uma composição da invenção contém oxicodona, acetaminofeno e prometazina, sendo que a composição contém os agentes numa proporção de cerca de (1 a 2) : (40 a 45) : (1 a 2) , respetivamente. Por exemplo, num caso, a proporção das quantidades de cada agente ativo é (1) : (43,33) : (1, 67) para a oxicodona, acetaminofeno e prometazina, respetivamente. Num caso, uma composição farmacêutica da invenção contém um anti-histaminico (por exemplo, prometazina) numa dose mais baixa do que a dose a que o ant i-histamínico é administrado isoladamente. Por exemplo, o anti-histamínico é incluído na composição numa dosagem para evitar a sedação, a qual pode ser observada com dosagens relativamente mais elevadas de prometazina. Assim, em alguns casos, a prometazina é proporcionada numa dosagem de 1, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6, 6 ,5, 7, 7, 5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15 , 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 17, 18, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25, 5, 2 6, 26, 5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29, 5, 30, 30,5, 31, 31,5, 32 , 33, 33,5, 34, 34,5 , 35, 36, 36, 5, 37, 37,5, 38, 38,5, 39, 39,5, 40, 40,5, 41, 41,5, 42, 42,5, 43, 43,5, 44, 44,5, 45, 45, 5, 46, 46, 5, 47, 47,5, 48, 48,5, 49, 49, 5 ou 50. Por conseguinte, pode ser proporcionado um anti-histamínico ou antiemético (por exemplo, prometazina) numa dosagem que seja eficaz na redução dos efeitos 36 adversos associados ao analgésico opioide e/ou não opioide, mas que seja relativamente reduzida (por exemplo, tendo em conta o peso do indivíduo) por forma a evitar a sedação associada ao anti-histamínico/antiemético. Os exemplos de efeitos adversos incluem toxicidade hepática aguda, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas.

Num caso, uma composição farmacêutica aqui descrita contém 6 a 8 mg de hidrocodona (como, por exemplo, cerca de 6, 0 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7,0 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg ou 8,0 mg,), 310 a 330 mg de acetaminofeno (como, por exemplo, cerca de 310 mg, 315 mg, 320 mg ou 325 mg) e 5 a 13 mg de prometazina (como, por exemplo, cerca de 10 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg ou 15 mg) . A hidrocodona e o acetaminofeno podem ser formulados utilizando tecnologias convencionais, por forma a proporcionarem um período de libertação prolongada ao longo de um intervalo de dosagem pretendido. A prometazina é formulada no seu todo ou em parte para libertação imediata, de modo a reduzir os efeitos adversos frequentemente associados à hidrocodona e/ou ao acetaminofeno, incluindo náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas. contém 1% a 20% em exemplo, 1%, 1,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%,

Num caso, uma composição aqui descrita peso de um anti-histamínico (como, por 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 37 8%, 8, 5%, 9%, 9,5‘ b, 1( 0%, 10, 5%, : 11%, 11, 5%, 12% , 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14 : , 5 % , 15% , 15,5%, 16%, 16 i,5%, 17% , 17,5%, 18%, 1 8, 5%, 19%, 1Ç 3, 5% ou 20%) ; de 10% a 80% em pe so de um analgé sico não opic iide (como, por exemplo, 10%, 10, R o. o , 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13, R 9-Ο ο ψ 14%, 14,5%, 15%, 15, R o. o , 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18, 5%, 19%, 19,5%, 20%, 20, 5%, 21%, 21,5%, 22%, 22,5%, 23%, 23, 5%, 24%, 24,5%, 25%, 25, 5%, 26%, 26,5%, 27%, 27,5%, 28%, 28, R 9 J O; 29%, 29, 5%, 30%, 30, 5%, 31%, 31,5%, 32%, 32,5%, 33%, 33, R 9 J O; 34%, 34,5%, 35%, 35, 5%, 36%, 36,5%, 37%, 37,5%, 38%, 38, R 9 J O f 39%, 39,5%, 40%, 40, 5%, 41%, 41,5%, 42%, 42,5%, 43%, 43, R 9 J O; 44%, 44,5%, 45%, 45, 5%, 46%, 46,5%, 47%, 47,5%, 48%, 48, R 9 J O; 49%, 49,5%, 50%, 50, 5%, 51%, 51,5%, 52%, 52,5%, 53%, 53, 5%, 54%, 54,5%, 55%, 55, 5%, 56%, 56,5%, 57%, 57,5%, 58%, 58, 5%, 59%, 59,5%, 60%, 60, 5%, 61%, 61,5%, 62%, 62,5%, 63%, 63, R 9 J O; 64%, 64,5%, 65%, 65, R 9- Ο ψ 66%, 66,5%, 67%, 67,5%, 68%, 68, R 9 O O j 69%, 69,5%, 70%, 70, R 9- O O j 71%, 71,5%, 72%, 72,5%, 73%, 73, R9-O o f 74%, 74,5%, 75%, 75, R9- jo f 76%, 76,5%, 77%, 77,5%, 78%, 78, R 9 - J O j 79%, 79,5%, 80%; l ; e de 1% a 2 0% em peso de um analgés ico opioide (como, por exemplo, 1%, 1, 5%, 2 2. O R o, o f f O o f 3%, 3, 5 4%, 4 R 2- R 9- f nJ O f --) O f 5, 5 %, 6 %, 6, 5%, 7%, 7, 5%, 8 %, 8,5%, . 9%, 9, ' 5%, 10%, 10,5%, 11%, 11, 5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14, 5%, 15%, 15,5%, 16%, 16, 5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19, 5% ou 2 0 %) ·

Num caso, uma composição aqui descrita contém 6 a 8 mg de cloridrato de oxicodona (como, por exemplo, cerca de 7,5 mg) , 310 a 330 mg de acetaminofeno (como, por exemplo, cerca de 325 mg) e 6 a 8 mg de prometazina (como, por exemplo, cerca de 12,5 mg) . O cloridrato de oxicodona e o acetaminofeno podem ser formulados utilizando tecnologias convencionais, por forma a proporcionarem um período de libertação prolongada ao longo de um intervalo de dosagem pretendido. A prometazina é formulada no seu todo ou em 38 parte para libertação imediata. Por conseguinte, num caso, a administração de uma composição aqui descrita, contendo o referido agente ativo prometazina, pode resultar na redução, atenuação ou eliminação dos efeitos adversos associados ao cloridrato de oxicodona e/ou ao acetaminofeno. Os efeitos adversos reduzidos, atenuados ou eliminados incluem, mas não se limitam a, náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais ou qualquer combinação destes efeitos.

As dosagens e concentrações dos agentes ativos nas composições podem variar consoante o pretendido, conforme descrito a seguir em maior detalhe. Dependendo do indivíduo e/ou da condição a ser tratada e da via de administração, o agente ativo presente numa composição pode, no geral, ser administrado em dosagens de 0,01 mg a 500 mg V/kg de peso corporal por dia, por exemplo, cerca de 20 mg/dia para uma pessoa de constituição média. A dosagem pode ser ajustada em função do método de administração. Uma dosagem tipica pode ser constituída por uma administração diária ou por várias administrações diárias.

Como é óbvio, para formas de dosagem de libertação prolongada ou controlada (por exemplo, adesivos), a dose unitária é concebida para administração ao longo de um período de tempo definido. Em alguns casos, a dosagem de um agente ou de uma combinação de agentes pode ser de 0,01 a 5 mg, 1 a 10 mg, 5 a 20 mg, 10 a 50 mg, 20 a 100 mg, 50 a 150 mg, 100 a 250 mg, 150 a 300 mg, 250 a 500 mg, 300 a 600 mg ou 500 a 1000 mg V/kg de peso corporal. Os níveis de dose podem variar em função do composto em causa, da gravidade 39 dos sintomas e da suscetibilidade do indivíduo a efeitos adversos.

Vias de administração

Em vários casos aqui descritos, os agentes ativos são formulados para administração através de formas de dosagem orais (por exemplo, comprimidos, cápsulas, géis), inalações, sprays nasais, adesivos, géis absorventes, líquidos, tanatos líquidos, supositórios, injeções, gotas I.V., outros métodos de administração ou uma combinação dos mesmos para tratar indivíduos. A administração pode ser realizada através de uma variedade de vias, incluindo, mas não se limitando a, oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, intraótica, transdérmica, tópica (por exemplo, géis, bálsamos, loções, cremes, etc.), intraperitonial, intramuscular, intrapulmonar (por exemplo, tecnologia inalável AERx.RTM. comercialmente disponível da Aradigm, ou Inhance, sistema de administração pulmonar comercialmente disponível da Inhale Therapeutics), vaginal, parenteral, retal ou intraocular.

Para preparar as presentes composições, os agentes ativos podem ser misturados com um agente de suporte adequado e farmaceuticamente aceitável. Após mistura dos compostos, a composição resultante pode ter a forma de um sólido, semi-sólido, solução, suspensão ou emulsão. Tais composições podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos dos peritos na arte. As formas das composições resultantes podem depender de uma variedade de fatores, incluindo o método de administração pretendido e a solubilidade dos compostos no agente de suporte ou veículo selecionado. A concentração eficaz de analgésicos é suficiente para reduzir ou aliviar a dor. Num caso da invenção, os 40 componentes das presentes composições são, pelo menos, um agente analgésico opioide (por exemplo, hidrocodona/oxicodona), um agente analgésico não opioide (por exemplo, acetaminofeno) e um agente anti-histamínico (por exemplo, prometazina). Noutros casos, a administração compreende a administração de um anti-histamínico (por exemplo, prometazina) em separado, antes ou durante a administração das formulações analgésicas aqui descritas (por exemplo, as quais contêm hidrocodona e acetaminofeno).

Os agentes das composições e métodos aqui descritos podem ser administrados por inalação nasal empregando nebulizadores convencionais ou aerossolização com oxigénio, de modo a proporcionar um alivio da dor eficaz com poucos efeitos adversos. Os agentes podem ser suspensos ou dissolvidos num agente de suporte para inalação farmacologicamente aceitável. Os exemplos de tais agentes de suporte são a água destilada, as misturas de água/etanol e as soluções de soro fisiológico. Podem ser empregues nestas formas de dosagem aditivos convencionais, incluindo cloreto de sódio, glucose, ácido cítrico e similares, para estabilizar ou para proporcionar um meio isotónico. Num caso aqui descrito, as composições adequadas para inalação nasal através de administração por aerossolização com oxigénio contêm hidrocodona ou oxicodona, acetaminofeno e prometazina. Noutros casos, pode ser administrado em separado um anti-histamínico (por exemplo, prometazina) , antes ou durante a administração das composições aqui descritas (por exemplo, as que contêm hidrocodona e acetaminofeno).

Os agentes das composições descritas também podem ser administrados como unidade de dosagem autopropulsionada, 41 sob a forma de aerossol, adequada para terapêutica por inalação. Meios adequados para emprego da técnica de terapêutica por inalação de aerossol são descritos, por exemplo, na patente dos EUA n.° 6, 913,768 de Couch et al., aqui incorporada na sua totalidade a titulo de referência. 0 agente pode ser suspenso num propelente inerte como, por exemplo, uma mistura de diclorodifluorometano e diclorotetrafluoretano, juntamente com um co-solvente como o etanol, outros medicamentos como o albuterol, materiais aromatizantes e estabilizadores. Num caso, os agentes úteis para administração por via de uma unidade de dosagem autopropulsionada sob a forma de aerossol são a hidrocodona ou a oxicodona, o acetaminofeno e a prometazina.

Os agentes das composições e métodos aqui descritos também podem ser administrados sob a forma de composições para spray/gotas nasais, as quais podem ser aplicadas de forma cómoda e segura em indivíduos para o tratamento eficaz da dor com efeitos adversos reduzidos. As composições podem ainda conter um polímero solúvel em água como a polivinilpirrolidona, juntamente com outros medicamentos como o sumatriptano e material bioadesivo. Num caso da invenção, os componentes de uma composição para administração por spray ou gotas nasais são os agentes hidrocodona ou oxicodona, acetaminofeno e prometazina.

As composições aqui descritas também podem ser administradas topicamente na pele de um indivíduo. Os agentes podem ser misturados com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável ou uma base adequada para aplicação tópica na pele, de modo a formar uma composição dermatológica. Os exemplos adequados de agente de suporte ou base incluem, mas não se limitam a, água, glicóis, 42 alcoóis, loções, cremes, géis, emulsões e sprays. Uma composição dermatológica contendo um agente analgésico pode ser integrada num penso tópico, fita medicamentosa, adesivo dérmico, gel absorvente e toalhetes de limpeza. Num caso da invenção, a composição dermatológica contém hidrocodona ou oxicodona, acetaminofeno e prometazina.

As composições aqui descritas também podem ter a forma de um liquido ou tanato liquido. As formulações liquidas podem conter, por exemplo, um agente sob a forma de solução aquosa e/ou suspensão; e um veiculo contendo óleo de rícino polietoxilado, álcool e/ou um monooleato de sorbitano polioxietilado com ou sem aromatizante. Cada forma de dosagem contém uma quantidade eficaz de um agente ativo e pode, opcionalmente, incluir agentes farmaceuticamente inertes, como excipientes convencionais, veículos, agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, solventes, agentes de solubilização, adoçantes, agentes corantes e qualquer outro agente inativo que possa ser incluído em formas de dosagem farmacêuticas para administração oral. Exemplos de tais veículos e aditivos podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição (1985) . Por conseguinte, num caso, uma composição líquida da invenção contém um analgésico opioide (por exemplo, hidrocodona ou oxicodona), um analgésico não opioide (por exemplo, acetaminofeno) e um anti-histamínico (por exemplo, prometazina).

As composições aqui descritas também podem ser administradas sob a forma de supositório, compreendendo uma camada exterior contendo a composição numa base para supositório. A base para supositório pode ser constituída, por exemplo, por qualquer material convencional para base 43 para supositórios, como glicogelatina, polietileno glicol, óleo de sementes de palma fracionado ou um ou mais ácidos gordos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos, como manteiga de cacau. Por conseguinte, num caso da invenção, o material da base é misturado com um analgésico opioide (por exemplo, hidrocodona/oxicodona), um analgésico não opioide (por exemplo, acetaminofeno) e um anti-histamínico (por exemplo, prometazina).

As composições aqui descritas também podem ser administradas sob a forma de líquidos estáveis prontos para injeção ou perfusão I.V.. Por exemplo, pode ser misturado soro fisiológico ou outro líquido pronto para injeção com um analgésico opioide (por exemplo, hidrocodona ou oxicodona), um analgésico não opioide (por exemplo, acetaminofeno) e um anti-histamínico (por exemplo, prometazina).

Formas de dosagem

Uma composição aqui descrita pode ter uma ou mais formas de dosagem. Por exemplo, uma composição pode ser administrada sob a forma sólida ou líquida. Exemplos de formas de dosagem sólidas incluem, mas não estão limitados a, unidades discretas como cápsulas ou comprimidos, um pó ou grânulos, podendo igualmente apresentar-se sob a forma de um comprimido formado através de moldagem por compressão. Tais comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo, num equipamento adequado, os três ou mais agentes e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. Os comprimidos moldados podem, opcionalmente, ser revestidos ou ranhurados e apresentar indícios gravados nos próprios, podendo ser formulados de modo a causar a libertação imediata, substancialmente imediata, lenta ou 44 controlada da hidrocodona e/ou do acetaminofeno. Além disso, as formas de dosagem da invenção podem conter agentes de suporte ou sais aceitáveis conhecidos na arte, tais como os descritos na publicação Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), aqui incorporada a titulo de referência.

Num caso, os componentes são misturados com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida, contendo uma mistura homogénea de compostos da presente invenção. Ao referir estas composições como sendo "homogéneas", tal significa que os agentes são uniformemente distribuídos pela composição por forma a que esta possa ser subdividida em formas de dosagem unitárias, como comprimidos ou cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida pode, em seguida, ser subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima, contendo, por exemplo, cerca de 1,0 mg a cerca de 15 mg de um opioide, como a hidrocodona ou a oxicodona, da presente invenção.

As composições podem ser formuladas, do caso de cápsulas ou comprimidos, para serem engolidas inteiras com água, por exemplo. Acredita-se ser benéfica a inclusão dum agente atenuador de efeitos secundários, como um anti-histamínico ou antiemético, para reduzir os sintomas frequentes de náuseas e vómitos, pois a prometazina ou similar permite eliminar ou minimizar o grau de desconforto. Os efeitos adversos reduzidos ou eliminados incluem, mas não se limitam a, náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor 45 abdominal, hemorragia ou hematomas anormais.

Frequentemente, os indivíduos que tomam opioides são afetados por efeitos adversos, incluindo vómitos, que ocorrem pouco tempo depois de ser tomada uma primeira dose ou dose subsequente. Como consequência, uma parte da dose opioide é subsequentemente perdida, o que torna difícil calibrar com precisão dosagens de substituição para o indivíduo e, para indivíduos tratados em regime ambulatório, pode não existir prontamente disponível qualquer forma alternativa de medicação para a dor. Como consequência, os indivíduos afetados por situações de desconforto gástrico como vómitos acabam por não usufruir dos efeitos benéficos do analgésico opioide, sendo afetados, no entanto, pelo desconforto adicional e maior grau de dor associados aos vómitos. Este problema é resolvido administrando-se também prometazina, a qual reduz os efeitos secundários.

As formas de dosagem aqui descritas podem ser produzidas empregando processos que são bem conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, para a produção de comprimidos bicamada, os agentes podem ser distribuídos uniformemente em um ou mais excipientes empregando, por exemplo, granulação de alto corte, granulação de baixo corte, granulação por leito fluidizado ou mistura para compressão direta. Os excipientes incluem diluentes, ligantes, desintegrantes, dispersantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, estabilizadores, agentes tensioativos e corantes. Podem ser utilizados diluentes, também designados por "agentes de enchimento", para aumentar o volume do comprimido, de modo a ser proporcionado um tamanho prático para compressão. Exemplos não limitativos de diluentes incluem lactose, 46 celulose, celulose microcristalina, manitol, amido seco, amidos hidrolisados, açúcar em pó, talco, cloreto de sódio, dióxido de silicone, óxido de titânio, diidrato de fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, alumina e caulino. Os ligantes podem proporcionar qualidades de coesão a um comprimido, podendo ser utilizados para ajudar a manter um comprimido intacto após compressão. Exemplos não limitativos de ligantes adequados incluem amido (incluindo amido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (por exemplo, glucose, dextrose, sacarose, lactose e sorbitol), celuloses, polietileno glicol, ceras, gomas naturais e sintéticas, por exemplo, acácia, tragacanto, alginato de sódio e polímeros sintéticos como polimetacrilatos e polivinilpirrolidona. Os lubrificantes também podem facilitar a produção dos comprimidos; exemplos não limitativos dos mesmos incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo e polietileno glicol. Os desintegrantes podem facilitar a desintegração do comprimido após administração e os exemplos não limitativos dos mesmos incluem amidos, ácido alginico, polímeros reticulados como, por exemplo, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelose sódica, amido glicolato de potássio ou sódio, argilas, celuloses, amidos, gomas e similares. Exemplos não limitativos de agentes de deslizamento incluem dióxido de silicone, talco e similares. Os estabilizadores podem inibir ou retardar reações de decomposição dos fármacos, incluindo reações oxidativas. Também podem ser incluídos agentes tensioativos, podendo estes ser aniónicos, catiónicos, anfotéricos ou não iónicos. Caso se pretenda, os comprimidos também podem conter substâncias auxiliares não tóxicas como agentes de tampão e de ajuste do pH, 47 conservantes, por exemplo, antioxidantes, agentes humidificantes ou agentes emulsionantes, agentes de solubilização, agentes de revestimento, agentes aromatizantes e similares.

As formulações de libertação prolongada ou controlada podem conter uma ou mais combinações de excipientes que abrandem a libertação dos agentes, revestindo, ligando-se temporariamente ou diminuindo a solubilidade dos agentes ativos. Exemplos destes excipientes incluem ésteres de celulose como a hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Methocel K4M), excipientes à base de acetato de polivinil como, por exemplo, o Kollidon SR, e polímeros e copolímeros à base de metacrilatos e ácido metacrilico como, por exemplo, o Eudragit NE 30D. Num caso da invenção, os agentes analgésicos (por exemplo, hidrocodona ou oxicodona e acetaminofeno) são formulados para libertação prolongada ou controlada, ao passo que a prometazina é formulada para libertação imediata. Num outro caso, todos os agentes são formulados para libertação prolongada ou controlada.

Os agentes de suporte ou veiculos farmacêuticos adequados para administração dos compostos aqui indicados incluem todos aqueles agentes de suporte conhecidos dos peritos na arte que sejam adequados para o método de administração em causa. Adicionalmente, os analgésicos e a prometazina também podem ser administrados com outros componentes que não afetem a ação pretendida ou com componentes que complementem a ação ou que apresentem outra ação. Conforme referido anteriormente, uma composição pode conter compostos ativos adicionais (por exemplo, um quarto, quinto, sexto, etc.). 48

Num caso aqui descrito, a composição contém três ou mais agentes ativos, sendo que um componente, no minimo, está na forma de libertação imediata. Neste caso, a forma de libertação imediata é incluída numa quantidade que é eficaz para reduzir o tempo até à obtenção da respetiva concentração máxima no sangue. A título de exemplo, são divulgadas determinadas preparações farmacêuticas de libertação imediata no documento de patente dos EUA n.° 2005/0147710A1 intitulado "Powder Compaction and Enrobing".

Num outro caso da presente invenção, o componente na forma de libertação imediata é um componente que reduz, atenua, elimina e/ou suprime um efeito adverso associado a um ou mais analgésicos opioides.

Por exemplo, o agente ativo de libertação imediata pode ser um anti-histamínico ou antiemético, o qual reduz, atenua ou elimina um efeito adverso associado aos analgésicos opioides e/ou não opioides aqui descritos. Assim, num caso da invenção, a formulação analgésica contém um analgésico opioide e um analgésico não opioide (por exemplo, hidrocodona ou oxicodona e acetaminofeno, respetivamente) e um anti-histamínico (por exemplo, prometazina).

Num outro caso, a totalidade, ou parte, do agente antiemético ou anti-histamínico é formulada na forma de libertação imediata, conforme aqui descrito.

Pode ser utilizada uma variedade de métodos e materiais conhecidos para provocar a libertação imediata. Por exemplo, a colocação do agente junto ao exterior do comprimido (por exemplo, revestindo o exterior ou formulando a camada exterior com o agente) e/ou combinada 49 com a formação do comprimido através de compressão do pó empregando uma baixa compactação, pode causar a libertação imediata do agente da composição.

Num caso especifico, uma quantidade eficaz de prometazina na forma de libertação imediata pode revestir um substrato. Por exemplo, nos casos em que a libertação prolongada de um ou mais analgésicos por parte da formulação se deve a um revestimento de libertação controlada, uma camada de libertação imediata contendo prometazina pode revestir o revestimento de libertação controlada. Por outro lado, a camada de libertação imediata de prometazina pode revestir a superfície de um substrato, ao passo que a hidrocodona e/ou oxicodona é incorporada numa matriz de libertação controlada. Quando uma pluralidade de substratos de libertação controlada, contendo uma dose unitária eficaz de um analgésico (por exemplo, sistemas multiparticulados, incluindo péletes, esferas, grânulos e similares), é incorporada numa cápsula de gelatina dura, o composto redutor de efeitos secundários pode ser incorporado na cápsula de gelatina por via da inclusão de uma quantidade de prometazina de libertação imediata sob a forma de pó ou granulado no interior da cápsula. Em alternativa, a cápsula de gelatina em si pode ser revestida com uma camada de libertação imediata de prometazina. Um perito na arte reconhecerá outros meios alternativos de incorporar o composto redutor de efeitos secundários de libertação imediata na dose unitária. Através da inclusão de uma quantidade eficaz de um composto redutor de efeitos secundários de libertação imediata, como a prometazina, na dose unitária, a ocorrência de efeitos adversos incluindo incluindo náuseas, vómitos, outros distúrbios gástricos, erupções cutâneas, reações alérgicas como inchaço, 50 dificuldade em respirar, inchaço da garganta, dor abdominal, hemorragia ou hematomas anormais e erupções cutâneas em indivíduos pode ser significativamente reduzida.

Num caso, a composição contém três ou mais agentes ativos, sendo que um componente, no minimo, está na forma de libertação controlada. A forma de libertação controlada pode ser constituída por uma quantidade que seja eficaz para proteger o agente contra a sua rápida eliminação do organismo. São divulgadas certas preparações farmacêuticas relacionadas com a libertação controlada no documento de patente dos EUA n.° 2005/0147710A1 intitulado "Powder Compaction and Enrobing".

Num outro caso, o agente está na forma de libertação controlada, como, por exemplo, a hidrocodona ou a oxicodona. Num caso, as composições contêm um ou mais agentes de suporte que protegem os agentes contra a rápida eliminação do organismo, tais como formulações de libertação ao longo do tempo ou revestimentos. Tais agentes de suporte incluem formulações de libertação controlada, incluindo, por exemplo, sistemas de administração microencapsulados. Os agentes ativos podem ser incluídos no agente de suporte farmaceuticamente aceitável em quantidades suficientes para tratar a dor de um indivíduo, com reduzidos efeitos adversos.

Em certos casos, as composições estão na forma de dosagem oral e contêm uma matriz que inclui, por exemplo, um material de libertação controlada e um analgésico como a hidrocodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em certos casos, a matriz é compressível num comprimido e 51 pode, opcionalmente, ser revestida com um revestimento que pode controlar a libertação dos analgésicos, incluindo a hidrocodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, da composição. Nesta forma de realização, os niveis sanguíneos dos analgésicos são mantidos num intervalo terapêutico ao longo de um período de tempo alargado. Em certos casos alternativos, a matriz é encapsulada.

Os comprimidos ou cápsulas contendo uma composição da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma preparados por forma a proporcionar uma forma de dosagem que apresente a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou cápsula pode conter um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, assumindo este último a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem estar separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou que a libertação do mesmo seja retardada. Para libertação prolongada controlada, a cápsula também pode apresentar micro-orifícios perfurados.

Pode ser adicionado um revestimento, contendo um composto redutor de efeitos secundários, como a prometazina, na forma de libertação imediata, ao exterior do núcleo de um comprimido de libertação controlada, de modo a produzir uma forma de dosagem final. Um revestimento desse tipo pode ser preparado misturando um composto como a prometazina com polivinilpirrolidona (PVP) 29/32 ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e água/álcool isopropílico e acetato de trietil. Um revestimento de libertação imediata desse tipo pode revestir, por pulverização, os núcleos dos comprimidos. 0 revestimento de 52 libertação imediata também pode ser aplicado utilizando um processo de revestimento por prensagem, empregando uma mistura contendo 80% em peso de prometazina e 20% em peso de lactose e hidroxipropilmetilcelulose tipo 2910. São conhecidas na arte técnicas de revestimento por prensagem, sendo descritas na patente dos EUA n.° 6,372,254 de Ting et al.

As formas de dosagem de libertação imediata ou libertação controlada aqui descritas também podem assumir a forma de um comprimido bicamada, o qual compreende uma primeira camada e uma segunda camada. A primeira camada contém um primeiro fármaco selecionado a partir de analgésicos, antitússicos, anti-histamínicos, antieméticos. A segunda camada contém um segundo fármaco selecionado a partir de analgésicos, antitússicos, anti-histaminicos, antieméticos. 0 segundo fármaco é o mesmo que o primeiro fármaco ou diferente do primeiro fármaco. O comprimido bicamada pode proporcionar uma concentração plasmática no intervalo terapêutico do segundo fármaco ao longo de um período que é coextensivo com, pelo menos, cerca de 70% do período (por exemplo, 12 horas) durante o qual o comprimido bicamada proporciona uma concentração plasmática no intervalo terapêutico do primeiro fármaco.

Num outro caso do comprimido bicamada, a primeira camada é uma camada de libertação imediata e/ou a segunda camada é uma camada de libertação controlada.

Num caso do comprimido bicamada aqui descrito, ambas as camadas podem conter um analgésico opioide como a hidrocodona ou a oxicodona; um analgésico não opioide como o acetaminofeno; e um composto, como a prometazina, para 53 reduzir ou suprimir efeitos adversos.

Num outro caso do comprimido bicamada aqui descrito, a primeira camada contém prometazina e a segunda camada contém hidrocodona ou oxicodona. A primeira ou a segunda camada pode ainda conter acetaminofeno.

Num caso, os componentes são libertados por um comprimido multicamada que contém uma primeira e uma segunda camada. Neste caso, a primeira camada contém um primeiro fármaco selecionado a partir de analgésicos, antitússicos, anti-histamínicos, antieméticos. A segunda camada contém um segundo fármaco selecionado a partir de analgésicos, antitússicos, anti-histamínicos, antieméticos. 0 segundo fármaco pode ser o mesmo que o primeiro fármaco ou diferente do primeiro fármaco. Num aspeto do comprimido multicamada, o segundo fármaco pode ter uma semivida plasmática diferente da semivida plasmática do primeiro fármaco em, pelo menos, cerca de 2 horas.

Num outro caso do comprimido multicamada, a primeira camada é uma camada de libertação imediata e/ou a segunda camada é uma camada de libertação controlada.

Num caso do comprimido multicamada aqui descrito, tanto a primeira como a segunda camada pode conter um analgésico opioide como a hidrocodona ou a oxicodona; um analgésico não opioide como o acetaminofeno; e um composto para reduzir ou suprimir efeitos adversos, como a prometazina.

Num outro caso do comprimido multicamada aqui descrito, a primeira camada contém prometazina e a segunda camada contém hidrocodona ou oxicodona. A primeira ou a segunda 54 camada pode ainda conter acetaminofeno.

As formas de dosagem de libertação imediata ou libertação controlada aqui descritas também podem assumir a forma de partículas farmacêuticas fabricadas através de uma variedade de métodos, incluindo, mas não limitados a, homogeneização a alta pressão, moagem húmida ou a seco em moinho de esferas ou precipitação de pequenas partículas (nGimat's NanoSpraySM) . Outros métodos de produção de uma formulação em pó adequada são a preparação de uma solução de ingredientes ativos e excipientes, seguida por precipitação, filtragem e pulverização, ou seguida pela remoção do solvente através de secagem por congelação, seguida por pulverização do pó no tamanho de partícula pretendido. Num caso, as partículas farmacêuticas são fabricadas de modo a terem um tamanho final de 3 a 1000 uM, tal como no máximo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 uM. Num outro caso, as partículas farmacêuticas são fabricadas de modo a terem um tamanho final de 10 a 500 uM. As partículas farmacêuticas podem ser fabricadas de modo a terem um tamanho final de 50 a 600 uM. As partículas farmacêuticas podem ser fabricadas de modo a terem um tamanho final de 100 a 800 uM. Estas formas de dosagem podem incluir partículas de libertação imediata em combinação com partículas de libertação controlada, numa proporção suficientemente útil para administrar as dosagens pretendidas dos agentes ativos. Por exemplo, as partículas de libertação imediata podem conter cerca de 12,5 mg de prometazina e as partículas de libertação controlada podem conter cerca de 7,5 mg de hidrocodona (ou 7,5 mg de oxicodona) e cerca de 325 mg de acetaminofeno. 55

Num outro caso, os componentes são libertados por um comprimido multicamada que contém, pelo menos, uma primeira, uma segunda camada e uma terceira camada. Neste caso, as camadas contendo um agente (como um analgésico opioide, um analgésico não opioide e um anti-histaminico) podem, opcionalmente, ser separadas por uma ou mais camadas de materiais inertes. Num caso, as camadas contendo um agente apresentam taxas de libertação semelhantes, por exemplo, são todas de libertação imediata ou todas de libertação controlada. Num caso alternativo, as camadas apresentam diferentes taxas de libertação. Neste caso, pelo menos uma camada é de libertação imediata e, pelo menos, uma camada é de libertação controlada. Por exemplo, num caso o comprimido multicamada compreende, pelo menos, três camadas, contendo cada uma um agente diferente, como, por exemplo: a camada um contém prometazina; a camada dois contém hidrocodona ou oxicodona; e a camada três contém acetaminofeno. Neste caso, a camada de prometazina pode ser concebida para libertação imediata, ao passo que as outras duas camadas podem ser concebidas para libertação controlada.

Num outro caso, uma composição contendo um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente anti-histaminico é administrada a um indivíduo. Neste caso, o componente anti-histaminico pode ser formulado para libertação imediata ou uma libertação controlada que seja mais rápida do que a libertação do agente analgésico opioide e, opcionalmente, do agente analgésico não opioide. Num caso, a composição contém hidrocodona ou oxicodona, acetaminofeno e prometazina. 56

Num outro caso, uma composição contendo um agente analgésico opioide, um agente analgésico não opioide e um agente anti-histaminico é administrada a um indivíduo, sendo que as quantidades e taxas de libertação do agente analgésico opioide e do agente anti-histamínico são eficazes na redução de, pelo menos, um efeito secundário do tratamento opioide num indivíduo. Num caso, a composição contém hidrocodona ou oxicodona, acetaminofeno e prometazina.

Aditivos

As presentes composições podem ainda conter aditivos adequados, incluindo, mas não limitados a, diluentes, ligantes, agentes tensioativos, lubrificantes, agentes de deslizamento, materiais de revestimento, plastificantes, corantes, aromatizantes ou materiais farmaceuticamente inertes. Exemplos de diluentes incluem, por exemplo, celulose; derivados de celulose como celulose microcristalina e similares; amido; derivados de amido como amido de milho, ciclodextrina e similares; açúcar; álcool de açúcar como lactose, D-manitol e similares; diluentes inorgânicos como gel de hidróxido de alumínio seco, carbonato de cálcio precipitado, aluminometassilicato de magnésio, fosfato de cálcio dibásico e similares.

Exemplos de ligantes incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, dextrina, pululano, amido hidroxipropilado, álcool polivinílico, acácia, agar, gelatina, tragacanto, macrogol e similares.

Exemplos de agentes tensioativos incluem, por exemplo, ésteres de sacarose de ácidos gordos, estearato de 57 polioxil, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, polioxietileno polioxipropileno glicol, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, polissorbato, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sódio, lauromacrogol e similares.

Exemplos de lubrificantes incluem, por exemplo, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco e similares.

Exemplos de agentes de deslizamento incluem, por exemplo, gel de hidróxido de alumínio seco, silicato de magnésio e similares. incluem, por exemplo, copolímero E de polivinilacetal óxido de titânio e incluem, por exemplo, 6000 e similares.

Exemplos de materiais de revestimento hidroxipropilmetilcelulose 2910, aminoalquil metacrilato, dietilaminoacetato, macrogol 6000, similares. Exemplos de plastificantes trietil citrato, triacetina, macrogol

EXEMPLOS

Exemplos de analgésicos contendo hidrocodona-acetaminofeno-prometazina (nos quais os comprimidos bicamada são exemplos da invenção).

Exemplo 1

Composição analgésica A Agentes, mg/comprimido Bitartarato de hidrocodona 7,5 mg Acetaminofeno 325 mg Prometazina 12,5 mg 58

Exemplo 2 A composição do Exemplo 1 é administrada oralmente com água a um indivíduo com tendência para revelar efeitos adversos de distúrbios gástricos, náuseas, vómitos ou erupções cutâneas. Tais indivíduos, após tomarem a composição definida no Exemplo 1, recebem uma quantidade terapeuticamente eficaz de prometazina na corrente sanguínea. A prometazina reduz os efeitos adversos que, de outra forma, afetariam essa população-alvo.

Num exemplo da invenção, a forma de dosagem é um comprimido bicamada, em que a primeira camada é uma camada de libertação imediata contendo 12,5 mg de cloridrato de prometazina e a segunda camada é uma camada de libertação controlada contendo 12,5 mg de cloridrato de prometazina, 15 mg de bitartarato de hidrocodona e 325 mg de acetaminofeno.

Exemplos de analgésicos contendo cloridrato de oxicodona, acetaminofeno, prometazina

Exemplo 3

Composição analgésica B Agentes, mg/comprimido

Cloridrato de oxicodona 7,5 mg ou 5 mg Acetaminofeno 325 mg Prometazina 12,5 mg

Exemplo 4 A composição do Exemplo 3 é administrada oralmente com água a um indivíduo com tendência para revelar efeitos adversos 59 de distúrbios gástricos, náuseas, vómitos ou erupções cutâneas. Tais indivíduos, após tomarem a composição definida no Exemplo 3, recebem uma quantidade terapeuticamente eficaz de prometazina, a qual reduz os efeitos adversos que, de outra forma, afetariam essa população-alvo.

Numa forma de realização, a forma de dosagem é um comprimido bicamada, em que a primeira camada é uma camada de libertação imediata contendo 12,5 mg de cloridrato de prometazina e a segunda camada é uma camada de libertação controlada contendo 12,5 mg de cloridrato de prometazina, 15 mg de cloridrato de oxicodona e 325 mg de acetaminofeno.

Lisboa,

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido bicamada para utilização no tratamento da dor, compreendendo uma camada de libertação imediata e uma camada de libertação controlada, contendo a referida camada de libertação imediata 12,5 mg de prometazina e a referida camada de libertação controlada acetaminofeno ou ibuprofeno, cetaprofeno, naproxeno, aspirina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e hidrocodona, oxicodona ou fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo acetaminofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo ibuprofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo hidrocodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

5. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo bitartarato de hidrocodona.

6. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

7. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo cloridrato de oxicodona. 2

8. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo 6 a 8 mg de cloridrato de oxicodona, 310 a 330 mg de acetaminof eno e 12,5 mg de prometaz ina.

9. Um comprimido bicamada para utilização de acordo com a reivindicação 1, contendo 7,5 mg de hidrocodona, 325 mg de acetaminofeno e 12,5 mg de prometazina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Lisboa,