ES2222522T3 - Tratamiento de la migraña utilizando metoclopramida y un nsaid. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria para tratar la cefalea migrañosa, que comprende: (a) metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y (b) por lo menos un NSAID en una cantidad terapéuticamente efectiva; en la que la composición no comprende un agente vasoactivo agonista 5HT y en la que dicha forma de dosificación se encuentra ácido-base estabilizada.
Description
Tratamiento de la migraña utilizando
metoclopramida y un NSAID.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas para tratar la migraña que comprenden (a)
metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel
gastrointestinal local; y (b) por lo menos un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) en cantidades
terapéuticamente efectivas, en la que las composiciones no
comprenden un agente vasoactivo agonista 5HT y en la que dichas
composiciones se encuentran ácido-base
estabilizadas.
La migraña es un síndrome doloroso caracterizado
por cefaleas unilaterales y pulsantes, náuseas, vómitos y
sensibilidad a la luz y a los sonidos. Se acepta generalmente que 23
millones de estadounidenses sufren migraña y que su incidencia ha
ido en aumento durante la última década.
Existen varios fármacos terapéuticos reconocidos
para la migraña. Un tratamiento reconocido para la migraña es la
administración de ergotamina o agentes similares a la misma. Otro
tratamiento es la administración de agentes terapéuticos más nuevos
conocidos como agonistas de la serotonina o agonistas 5HT. Todavía
otro tratamiento implica la administración de cafeína con ergots u
otros agentes farmacológicos. Aunque no son más que esporádicamente
efectivos, todos estos fármacos reconocidos contra la migraña de la
técnica convencional se cree que proporcionan un alivio inicial
principalmente debido a que provocan una vasoconstricción.
Desafortunadamente, dichos fármacos contra la migraña reconocidos de
la técnica convencional se asocian con efectos secundarios negativos
significativos que se relacionan con una excesiva vasoactividad en
regiones del cuerpo no implicadas en la patogénesis de la migraña.
Esta vasoactividad remota es un efecto que no presenta ningún
beneficio terapéutico en el tratamiento de la migraña. Dichos
fármacos vasoactivos, de hecho, están contraindicados en pacientes
con enfermedades cardiovasculares coexistentes o que presentan
factores de riesgo de sufrirlas, tales como hipertensión, enfermedad
arterial coronaria o enfermedades vasculares periféricas. Otros
efectos secundarios significativos que se han dado a conocer son el
dolor o presión en el pecho, rubor, sensaciones de hormigueo
generalizado, náuseas, vómitos, dolor en piernas y brazos, astenia,
somnolencia y mareos. Además, los agentes tales como los ergots y la
cafeína son potencialmente adictivos, con síntomas de abstinencia
bien descritos. El ergotismo agudo es un efecto secundario
particularmente pernicioso de los ergots y se caracteriza por la
vasoconstricción severa central y periférica, resultando en
ocasiones en la amputación de las extremidades y/o dedos afectados,
náuseas, vómitos, diarrea, cólicos, cefaleas, vértigo, parestesia y
posiblemente ataques convulsivos. El ergotismo crónico se
caracteriza por la claudicación intermitente, dolores musculares,
entumecimiento y extremidades frías, así como por otros efectos
secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso central
(SNC).
(SNC).
Los fármacos contra la migraña reconocidos actúan
con la máxima rapidez cuando se administran por vía parenteral.
Evidentemente, con independencia de la vía de administración, con
frecuencia no se obtiene un alivio terapéutico de la migraña. Cuando
se administran por vía oral, los fármacos contra la migraña
reconocidos actúan de manera significativamente más lenta que cuando
se administran parenteralmente, de manera que el alivio del dolor,
cuando se obtiene, puede no resultar aparente hasta 2 a 3 horas
después de su administración. Teniendo en cuenta las
contraindicaciones, el riesgo de efectos secundarios y la lenta
aparición de la acción de las preparaciones de ergots y de los
nuevos agonistas de la serotonina cuando se administran oralmente,
resulta necesaria una formulación mejorada de fármaco de
administración oral contra la migraña para millones de personas que
sufren habitualmente migraña.
En algunas formas de migraña, ciertos pacientes
han experimentado un alivio total o parcial utilizando analgésicos
sin prescripción médica, tales como acetaminofeno, aspirina,
ibuprofeno y otros agentes antiinflamatorios no esteroideos,
incluyendo naproxeno y naproxeno sódico. Sin embargo, dicho
agentes, cuando se toman solos, raramente son efectivos para
proporcionar un alivio completo y rápido de todos los síntomas de
la migraña, especialmente cuando los síntomas del ataque ya
incluyen náuseas o vómitos. Además, la aparición de su acción es
lenta, de manera que el alivio en ocasiones no se presenta durante
por lo menos varias horas.
Según K.M.A. Welch (New Engl. J. Med.
329:1476-1483, 1993), las dosis iniciales útiles de
los analgésicos para el tratamiento de la migraña son las
siguientes: aspirina, 500 a 650 mg; acetaminofeno, 500 mg; naproxeno
sódico, 750 a 825 mg; ácido tolfenámico, 200 a 400 mg, e ibuprofeno,
200 mg. Tras la dosificación oral, las concentraciones máximas en
plasma en sujetos que habitualmente no experimentan ataques de
migraña habitualmente se alcanzan después de aproximadamente 1 hora
en el caso de la aspirina y del acetaminofeno, y después de 1 a 2
horas en el caso del naproxeno sódico, del ácido tolfenámico y del
ibuprofeno.
Sin embargo, es particularmente importante
indicar que la absorción de estos y otros agentes durante un ataque
de migraña se ha demostrado que se ve disminuida en comparación con
las tasas de absorción medidas en ausencia de ataques de migraña.
Sin respaldo teórico, se cree que la absorción más lenta que se
observa y el retraso en el máximo en plasma y en la aparición de la
acción terapéutica se deben a la parálisis gástrica que ocurre
durante los ataques de migraña.
Otro agente de mejora de la motilidad y absorción
gástricas que alivia las náuseas es la metoclopramida. Se ha
descrito que ésta presenta un nivel mínimo de propiedades
antagonistas de 5HT-3. Tales propiedades se cree que
no alcanzan el nivel de un analgésico terapéutico. Se indica que la
administración parenteral de metoclopramida se ha relacionado con
el alivio de los síntomas de la migraña. Sin embargo, su
administración oral no se ha encontrado que proporcione alivio de
la misma. De esta manera, como agente terapéutico único para el
alivio de la migraña, no se conoce que la metoclopramida
administrada por vía oral sea terapéuticamente efectiva. La
metoclopramida sí presenta potentes propiedades antináusea y
antivómito. Debido a que las náuseas y vómitos se asocian con los
ataques de migraña, la metoclopramida administrada por vía
parenteral puede proporcionar un alivio sintomático de dichos
síntomas de la migraña. Las formulaciones de metoclopramida
administradas por vía oral de las que se dispone actualmente se
absorben con demasiada lentitud para proporcionar un alivio
adecuado y a tiempo de las náuseas y vómitos asociados a la migraña.
Una formulación descrita en la patente U.S. nº 4.380.540 de Poyser
et al. da a conocer aspirina entremezclada con
metoclopramida, sin referencia a los NSAID. La patente U.S. nº
4.380.540 no proporciona enseñanza o sugerencia de la separación
del componente ácido aspirina del componente básico metoclopramida.
De hecho, la patente U.S. nº 4.380.540 indica particularmente la
dispersión uniforme de la metoclopramida con la aspirina. Se indica
que la metoclopramida es un aceptor de protones (básico) en su
dominio activo, e incluso las sales ácidas de metoclopramida son
aceptores de protones (base de Lewis) en el estado disuelto. En
contacto químico dentro de tabletas, la metoclopramida y un
analgésico ácido tal como la aspirina o un NSAID experimentarán una
degradación inaceptable (más del 5%) en cuestión de dos a tres
semanas a temperatura ambiente (entre aproximadamente 15º y
aproximadamente 20ºC) y posteriormente una degradación de
aproximadamente el 25% o la desactivación tras tres semanas.
Administradas por vía intravenosa, los niveles
máximos en plasma de metoclopramida se alcanzan en 5 minutos. Por
vía oral, las tabletas convencionales de metoclopramida
proporcionan niveles máximos en plasma mucho más lentamente,
alcanzándose después de una a dos horas en sujetos que están
experimentando un ataque de migraña. La literatura terapéutica
sugiere que la dosis oral mínima para el alivio de las náuseas es
de 10 mg durante un episodio de migraña. A partir de su aparición,
la acción antináusea de la metoclopramida parece darse durante por
lo menos 45 a 90 minutos utilizando tabletas convencionales
administradas por vía oral. Sin embargo, ahora se ha descubierto
que en algunos sujetos puede observarse una mejora local de la
motilidad gástrica con dosis orales de tan sólo 1 mg
aproximadamente, aunque más comúnmente con dosis comprendidas entre
aproximadamente 4 mg y aproximadamente 20 mg, particularmente a
dosis comprendidas entre aproximadamente 5 y menos de 10 mg
aproximadamente, y dependiendo además de una extensión amplia sobre
la superficie de la mucosa gástrica (habitualmente en la forma
solubilizada). Tal como se indica posteriormente, una dosis de
metoclopramida que lleva a cabo dicha función se denomina
concentración efectiva a nivel gástrico local. Sin respaldo
teórico, se cree que durante un ataque en una persona que sufre
habitualmente migraña, la metoclopramida disponible localmente (es
decir, en el estómago y a nivel del esfínter pilórico) facilita la
relajación del píloro, de otro modo paralizado, el cual introduce
inmediatamente el NSAID en el intestino delgado, el sitio de
absorción del NSAID. Tal relajación pilórica es posiblemente el
resultado de la desensibilización del tracto gastrointestinal
frente a neurotransmisores sistémicos.
La recurrencia de las cefaleas tras el
tratamiento inicial exitoso es otro punto débil de algunas de las
preparaciones contra la migraña disponibles en la actualidad. Es
decir, tras la administración de una dosis de un agente terapéutico
a un sujeto en una cantidad para el tratamiento inicialmente
efectivo de un ataque de migraña, y la observación de la paliación
de la migraña, los síntomas de ésta se dan nuevamente tan pronto
como 1 a 8 horas después del primer alivio hasta 12 a 24 horas
después. Se apreciará que las personas que sufren habitualmente de
migraña muestran síntomas y tiempos individualizados para este
fenómeno así como para el tratamiento con agentes
terapéuticos
particulares.
particulares.
La cefalea que ocurre bajo las circunstancias
indicadas anteriormente se ha llamado intercambiablemente de
diversas maneras, "de rebote", "de relapso",
"recurrente" o "secundaria". A pesar de los términos, en
la actualidad se desconoce si esta última cefalea es una
continuación de la cadena fisiológica de sucesos que causó la
cefalea original, o si es una nueva cefalea debida a una patología
subyacente diferente o repetida, pero no relacionada. También es
posible que la cefalea de rebote sea una respuesta a agentes
terapéuticos que inicialmente tuvieron éxito en el tratamiento de
los síntomas iniciales de la migraña. Los térmicos "rebote",
"relapso", "recurrente" y "secundaria" (tal como se
definen posteriormente) se consideran sinónimos tal como se utilizan
en el presente documento, sin implicar un mecanismo o causa de la
cefalea migrañosa.
Se ha dado a conocer que del 50 a 70% de los
pacientes que experimentan un alivio de los síntomas de la migraña
dentro de las 2 horas posteriores a la dosificación inicial con un
agonista 5HT, entre el 30 y el 50% experimentan nuevamente síntomas
de migraña dentro de las 1 a 24 horas siguientes. En vista de la
extrema incomodidad y larga duración del dolor que caracteriza a las
cefaleas de la migraña, es de sustancial importancia una terapia
que reduzca o evite la migraña de rebote.
Las tabletas de naproxeno y las tabletas de
metoclopramida (y otras formas de dosificación de dichos fármacos)
se encuentran disponibles comercialmente. Las formas de
dosificación disponibles son inadecuadas para proporcionar una
rápida disolución secuencial, rápida absorción y, en última
instancia, un alivio sintomático rápido, completo y duradero de la
migraña.
Se indican ciertas publicaciones que presentan
aspectos del tratamiento terapéutico de la migraña: 1.
"Treatment of the migraine attack", Silberstein,
Current Opinion in Neurology 7:258-263, 1994;
2. "Drug therapy of migraine", Welch, New Engl. J.
Med. 329:1476-1483, 1993; 3. "Recent
advances in the acute management of migraine and cluster
headaches", Kumar, J. Gen. Int. Med.
9:339-348, 1994; 4. "Abortive Migraine Therapy
with Oral Naproxen Sodium Plus Metoclopramide Plus Ergotamine
Tartrate with Caffeine", Saadah, Headache
32:95-97, 1992; y "Pharmacokinetic aspects of
combination of metoclopramide and paracetamol. Results of human
kinetic study and consequences for migraine patients",
Becker, Arzneimittelforshung
42(4):552-555, 1992.
Se dan a conocer combinaciones de metoclopramida
y un NSAID, incluyendo el naproxeno sódico, en Headache
32(2):95, 1992; patentes nº
CA-A-2020018; nº
US-A-4325971 y nº
EP-A-0774253.
Según la presente invención, una composición
farmacéutica en forma de dosificación unitaria para tratar las
cefaleas migrañosas comprende:
- (a)
- metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y
- (b)
- por lo menos un NSAID en una cantidad terapéuticamente efectiva;
en la que la composición no comprende un agente
vasoactivo agonista 5HT y en el que dicha forma de dosificación se
encuentra ácido-base estabilizada.
Una nueva composición que
- (i)
- presenta menos efectos secundarios o está libre de ellos al no presentar posibilidad de ergotismo y no proporcionar ninguna respuesta supra-vasoactiva, y
- (ii)
- muestra un perfil de alivio que representa
- (a)
- un incremento estadísticamente significativo en el porcentaje de sujetos que responden dentro de 1 hora de la administración y, en algunos grupos,
- (b)
- menos de aproximadamente un 30% de recaída dentro de un periodo de 4 a 24 horas posterior a la administración (y preferentemente inferior a aproximadamente el 20%), representa un avance significativo y sorprendente en la terapia de la migraña.
De esta manera, la terapia no vasoactiva con
menos efectos secundarios o que se encuentra libre de ellos requiere
la exclusión de agentes vasoactivos tales como los ergots, de los
agonistas de la serotonina, tales como el sumatriptán (incluyendo
compuestos heterocíclicos 5HT agonistas relacionados, según se
describen en la patente U.S. nº 4.816.470) y la cafeína. De especial
mención es una formulación de fármaco contra la migraña que se
administra "por disolución secuencial" que reduce, previene o
elimina la parálisis gástrica y las náuseas/vómitos observados en
el ataque de migraña y proporciona una tasa de absorción más rápida
de los fármacos contra la migraña reconocidos actualmente. Tal
formulación "con menores efectos secundarios/mayor absorción"
proporcionará, a su vez, un efecto terapéutico mejorado en
comparación con la administración única del analgésico por sí solo.
Tal como se describe más completamente después, "mejorada"
indica que el alivio será más rápido, o se observará en un mayor
número de cefaleas migrañosas, o en un mayor número de personas que
sufren migraña habitualmente y con una incidencia y/o severidad de
los efectos secundarios significativamente reducidas, o se aliviará
un grupo más amplio de síntomas. La mejora también incluye la
eliminación de los ataques incipientes de migraña.
En la puesta en práctica de la presente
invención, el naproxeno sódico es un NSAID particularmente útil
para prevenir la cefalea de rebote. Aunque anteriormente no se ha
encontrado que sea particularmente útil, se ha descubierto que su
semivida de 13 horas y su larga duración de acción son útiles
cuando se combinan con metoclopramida en formulaciones específicas.
Además, el naproxeno sódico no es vasoactivo en el sentido de
vasoactividad directa. Esto se ha establecido mediante
procedimientos farmacológicos estándar utilizados para determinar
la vasoactividad, con referencia particular a The
Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. L.S. Goodman y A.
Gilman, octava edición (Pergamon Press, Nueva York, 1990).
Una nueva dosificación unitaria por vía oral que
contiene los ingredientes activos metoclopramida y naproxeno
sódico, y libre de cafeína, ergots u otros agonistas 5HT,
proporcionará un alivio terapéutico mejorado no vasoactivo de la
migraña con efectos secundarios reducidos y una incidencia reducida
de recaídas.
El resultado terapéutico deseado, es decir, el
alivio rápido, completo y duradero de los síntomas de la migraña,
se produce con una forma unitaria de dosificación que permita que
el componente metoclopramida se disuelva el primero y con extrema
rapidez, seguido en pocos minutos por la rápida disolución y
absorción del componente naproxeno sódico. Ciertos excipientes,
presiones de compactación y partículas afectan a dicha
movilización, en particular los cristales de naproxeno sódico en el
intervalo comprendido entre 10 y 200 \mum (más particularmente 90
a 150 \mum), tamaños de partícula que ayudan a una absorción
rápida. Tal forma de dosificación acelera la absorción de ambos
ingredientes activos, produciendo un efecto terapéutico mejorado en
el tratamiento de la migraña.
En algunas realizaciones la forma de dosificación
contiene por lo menos 1, por lo menos 5 o por lo menos 10 mg de
metoclopramida. Expresado de manera diferente, la forma de
dosificación es tal que la metoclopramida se encuentra presente en
una cantidad que establece un nivel máximo en sangre de entre 1 y
150 ng/ml. De especial mención es una forma de dosificación para
metoclopramida de rápida disponibilidad.
Respecto al NSAID de la forma de dosificación, se
selecciona de entre el grupo que comprende flurbiprofeno,
cetoprofeno, naproxeno, oxaprocina, etodolac, indometacina,
cetorolac, nabumetano, mefenámico, piroxicam o sales
farmacéuticamente aceptable de los mismos, con particular referencia
a naproxeno y naproxeno sódico. Se indican adicionalmente los
fenamatos en la patente U.S. nº 4.024.279 de Zor et al. En
realizaciones particulares, el naproxeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra presente en una
cantidad comprendida entre 100 mg y 1.500 mg, y particularmente en
una cantidad comprendida entre 200 y 600 mg. Expresado de manera
diferente, el naproxeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, se encuentra presente en una cantidad que establece un nivel
máximo en sangre comprendido entre 10 y 150 mcg/ml de sangre, y
particularmente comprendido entre 30 y 80 mcg/ml. Una forma de
dosificación destacada comprende naproxeno sódico entre 200 y 600
mg y metoclopramida entre 3 y 30 mg. En una realización, la forma de
dosificación comprende adicionalmente por lo menos un excipiente
seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes ligantes;
rellenos, desintegrantes y agentes humectantes. Una forma de
dosificación particular presenta naproxeno sódico en forma
cristalina con los cristales recubiertos con excipiente. Las formas
de dosificación, incluyendo tabletas, convenientemente presentan una
estructura de capa única o en bicapa. Una forma de dosificación en
bicapa comprende una primera capa y una segunda capa, con el
naproxeno sódico solamente en la primera capa y la metoclopramida
solamente en la segunda capa. En algunas realizaciones, la segunda
capa contiene una parte interior y una parte exterior, con la
metoclopramida sólo en la parte exterior. Esta forma de dosificación
en realizaciones específicas además comprende (i) una primera capa
que contiene un NSAID en forma granular distribuido uniformemente
por toda una matriz de rellenos, excipientes, agentes ligantes,
desintegrantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables,
recubierto por (ii) una segunda capa que presenta una parte
interior y una parte exterior, con la metoclopramida en forma
cristalina distribuida uniformemente por toda la parte exterior de
dicha segunda capa, en la que dicha parte interior comprende una
interfase entre la parte exterior de dicha segunda capa y la primera
capa, y en la que, (iii) la parte interior comprende entre 1% y 15%
del recubrimiento total de tableta de dicha segunda capa. De
especial mención es una parte exterior de la segunda capa que
comprende talco en una cantidad de por lo menos 20% en peso de la
parte exterior.
En la utilización de la invención, la
metoclopramida se administra en por lo menos un concentración
efectiva a nivel gastrointestinal local, o en una concentración que
permita establecer un nivel máximo en sangre comprendido entre 1 y
150 ng/ml. En una realización, el naproxeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como naproxeno sódico,
se administra en una cantidad comprendida entre 100 mg y 1.500 mg,
y particularmente comprendida en una cantidad comprendida entre 200
y 600 mg. Expresado de otra manera, dicha realización incluye
composiciones para administrar naproxeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, al nivel que establece un
nivel máximo en sangre comprendido entre 10 y 150 mcg/ml de sangre,
y particularmente que establece un nivel máximo en plasma sanguíneo
comprendido entre 30 y 80 mcg/ml.
Dicho procedimiento incluye composiciones para
administrar 200 a 600 mg de naproxeno sódico y entre 5 y 30 mg de
metoclopramida, en el que además la administración es por vía oral,
intranasal, rectal o sublingual y en el que la administración de
metoclopramida es de rápida disponibilidad.
Las formulaciones de la presente invención
incluyen formas de dosificación unitaria que comprenden por lo
menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en
agentes ligantes, rellenos, desintegrantes o agentes humectantes y
opcionalmente en las que el naproxeno sódico está en forma
cristalina y en las que además dichos cristales se encuentran
recubiertos con excipiente. Entre los ejemplos de formas de
dosificación del presente procedimiento se incluyen una forma de
dosificación en bicapa con una primera capa y una segunda capa y en
la que el naproxeno sódico se encuentra sólo en la primera capa y
dicha metoclopramida se encuentra sólo en la segunda capa.
En términos fisiológicos, las composiciones son
adecuadas para alcanzar una cantidad terapéuticamente efectiva de
NSAID según mediciones del nivel en sangre en un sujeto
aproximadamente 60 minutos después de la administración,
manteniéndose dicho nivel durante por lo menos 8 a 12 horas
aproximadamente después de la administración.
La invención comprende además un procedimiento
para la preparación de formas de dosificación unitaria de
almacenamiento ácido-base estable recubiertas
uniformemente, formas de dosificación no vasoactivas que minimizan
el síndrome supravasoactivo para el tratamiento de la migraña en el
hombre que comprenden metoclopramida y un NSAID, comprendiendo las
etapas siguientes: (i) formación sobre un núcleo de NSAID (tal como
naproxeno sódico) de una capa de recubrimiento con una parte
interior y una parte exterior mediante las etapas siguientes: (ii)
aplicación como parte interior de dicha capa de un recubrimiento de
un peso comprendido entre 1% y 8% del peso del núcleo (y
preferentemente de 1 a 4% y más preferentemente de 2 a 3%), en el
que dicho recubrimiento es de un material de recubrimiento
farmacéuticamente aceptable y dicho material de recubrimiento
carece de metoclopramida y a continuación (iii), secado de dicha
parte interior seguido de (iv), aplicación sobre dicha parte
interior seca de una parte exterior que comprende un recubrimiento
de un peso comprendido entre 6% y 15% del peso del núcleo, en el
que dicho recubrimiento es de un material de recubrimiento
farmacéuticamente aceptable de adherencia reducida a tabletas que
contiene por lo menos 20% de talco (peso seco de dicha parte
exterior) y particularmente de 23 a 26% de talco, con referencia
particular a 24% de talco, y que además comprende metoclopramida en
forma cristalina uniformemente distribuida por dicha parte
exterior. En los procedimientos de fabricación de tabletas por
lotes, la preparación de tabletas recubiertas comprende
adicionalmente a la etapa (iv) la aplicación sobre dicha parte
exterior de una capa de recubrimiento mediante una etapa de rotación
en una bandeja para recubrimiento de tabletas de los núcleos de
NSAID en los que se ha aplicado la capa interior de recubrimiento,
efectuando dicha rotación a una velocidad comprendida entre 10 y 25
rpm, en la que dicha rotación (con referencia particular a la
rotación con agitación) se acompaña de la pulverización de dicho
material de recubrimiento desde una o más toberas pulverizadoras
montadas con una separación entre sí de 10 a 12 pulgadas (254 a 305
mm) y entre 4 y 8 pulgadas (102 a 203 mm) por encima de las tabletas
en la bandeja en rotación hasta incrementar el peso de los núcleos
en un 1% a 15% ó 20%, y particularmente en un 4% a 8%.
En todavía otra realización, la invención incluye
composiciones para introducir rápidamente un NSAID administrado por
vía oral en el intestino delgado de un sujeto con parálisis
gástrica mediante la etapa de administración de metoclopramida por
vía oral en concentración efectiva a nivel gastrointestinal local
en una forma de dosificación ácido-base estable
administrada de manera coordinada y oportuna que no produce picos
que incluye adicionalmente dicho NSAID. Se hace especial referencia
al naproxeno, incluyendo naproxeno sódico y metoclopramida, entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 10 mg.
La figura 1 es una vista esquemática lateral de
una forma de dosificación de una sola capa de la invención.
La figura 2 es una vista esquemática lateral de
una forma de dosificación en bicapa de la invención.
La figura 3 es una vista esquemática lateral de
otra forma de dosificación en bicapa de la invención.
La figura 4 es un gráfico comparativo de
disolución de la metoclopramida, presentada en una capa de
recubrimiento de tableta y presentada en una capa de tableta
comprimida.
La figura 5a es un gráfico de concentraciones en
plasma de metoclopramida después de la administración de la tableta
o tabletas de la presente invención según se dan a conocer en el
Ejemplo 4 de tableta.
La figura 5b es un gráfico de las concentraciones
en plasma del naproxeno sódico tras la administración de la tableta
o tabletas de la presente invención según se dan a conocer en el
Ejemplo 4 de tableta.
La figura 6 es una vista esquemática lateral en
sección transversal de un equipo de recubrimiento de tabletas con
deflectores y toberas de pulverización.
Ahora se ha descubierto que la administración
coordinada y oportuna de menos metoclopramida y de un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) de acción prolongada
combinado terapéuticamente en una tableta de una sola capa, tableta
en bicapa o tableta en multicapa para su administración oral y que
presenta características de formulación y disolución únicas y
específicas, proporciona un efecto terapéutico no vasoactivo
mejorado y alivia los síntomas de la migraña, incluyendo, aunque
sin limitación, la cefalea y las náuseas, en los pacientes de una
manera superior que cada componente individual administrado como
agente por separado mediante la utilización de una tableta o
tabletas convencionales de productos actualmente disponibles. El
naproxeno sódico es uno de tales NSAID de acción prolongada. En
realizaciones particulares, sin embargo, son útiles otros NSAID
diferentes de los NSAID de acción prolongada.
La presente invención se comprenderá mejor
haciendo referencia a las definiciones siguientes:
A. "De acción prolongada" en relación a los
NSAID significa una semivida farmacocinética de por lo menos 4 a 6
horas aproximadamente y con preferencia de 8 a 14 horas
aproximadamente y una duración de acción igual o superior a 6 a 8
horas aproximadamente. Se hace particular referencia a
flurbiprofeno, con una semivida de 6 horas aproximadamente;
cetoprofeno, con una semivida de aproximadamente 2 a 4 horas;
naproxeno y naproxeno sódico, con semividas de aproximadamente 12 a
15 horas y de aproximadamente 12 a 13 horas, respectivamente;
oxaprocino, con una semivida de aproximadamente 42 a 50 horas;
etodolac, con una semivida de aproximadamente 7 horas; indometacina,
con una semivida de aproximadamente 4 a 6 horas; cetorolac, con una
semivida de hasta aproximadamente 8 a 9 horas; nabumetano, con una
semivida de aproximadamente 22 a 30 horas; mefenámico, con una
semivida de hasta aproximadamente 4 horas; y piroxicam, con una
semivida de aproximadamente 4 a 6 horas. Como nota aclaratoria, el
naproxeno es el ácido
(S)-6-metoxi-a-metil-2-naftaleneacético.
B. "Cantidad terapéuticamente efectiva"
respecto a la dosificación de un fármaco significa una dosis que
proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se
administra el fármaco en un número significativo de sujetos que
necesitan de tal tratamiento. Se enfatiza que no se tiene una
comprensión completa de la migraña y que la etiología de las
migrañas particulares es variable, así como la respuesta a los
fármacos particulares. De esta manera, la referencia a la
"respuesta farmacológica específica para la que se ha
administrado el fármaco en un número significativo de sujetos que
necesitan de dicho tratamiento" constituye un reconocimiento de
que una "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a
un sujeto particular en un caso particular no siempre evitará la
aparición de la migraña o aliviará una migraña existente, aunque tal
dosis sea considerada una "cantidad terapéuticamente efectiva"
por los expertos en la materia. Además, debe entenderse que las
dosis de fármaco se miden, en casos particulares, como dosis
orales, o como dosis parenterales o inhaladas o con referencia a
niveles de fármaco según mediciones en sangre.
Se hace referencia particular a las siguientes
dosificaciones de metoclopramida y NSAID, cualquiera de las cuales
se combinan útilmente en formas de dosificación únicas. Respecto a
las dosis, debido a que existe considerable variabilidad en la
condición que presentan los sujetos, se espera que el practicante
experto las ajuste en consecuencia.
El monohidrocloruro de metoclopramida monohidrato
se proporciona convenientemente en tabletas convencionales de 5 y 10
mg, como una solución de 5 mg/5 ml y como una inyección de 5 mg/ml.
Aunque la metoclopramida no ha sido reconocida por la FDA como un
agente efectivo para el tratamiento de la migraña, los médicos
encuentran que las dosis de por lo menos 10 mg por inyección i.m. o
por inyección intravenosa son particularmente útiles para el
tratamiento de las náuseas que acompañan a la migraña. Las dosis
orales de 10 a 20 mg son menos útiles debido a que se requiere más
tiempo para alcanzar los niveles terapéuticos en sangre, resultando
en un inicio de acción más lento.
Respecto a las dosis de NSAID, debido a que
existe considerable variabilidad en la condición que presentan los
sujetos, el médico experto se espera que las ajuste en
consecuencia. Sin embargo, se indica que la indometacina es
particularmente útil contenida en tabletas de entre aproximadamente
25 y 75 mg, en supositorios de aproximadamente 50 mg y en
suspensiones orales de aproximadamente 25 mg/5 ml. Una dosificación
oral diaria típica de indometacina está constituida por tres dosis
de 25 mg administradas a intervalos a lo largo de un día, sumando
un total de 75 mg, aunque las dosis diarias de hasta aproximadamente
150 mg también resultan útiles en algunos sujetos. Las formas de
dosificación de liberación sostenida de la indometacina también se
encuentran disponibles y proporcionan niveles en sangre más
duraderos que las tabletas convencionales. En particular, una forma
de dosificación de liberación sostenida de 25 mg puede utilizarse
como alternativa a 25 mg administrados tres veces diarias, o 75 mg
administrados dos veces diarias pueden sustituirse por 50 mg
administrados tres veces diarias.
El ibuprofeno se proporciona convenientemente en
tabletas o cápsulas de 50, 100, 200, 300, 400, 600 y 800 mg y como
una suspensión de 100 mg/5 ml. Las dosis diarias no deben exceder
los 3.200 mg y las dosis deben individualizarse. Pueden resultar
particularmente útiles las dosis de 200 mg a 800 mg cuando se
administran en 3 a 4 veces diarias.
El flurbiprofeno es particularmente útil
contenido en tabletas de entre aproximadamente 50 y 100 mg. Las
dosis diarias de aproximadamente 100 a 500 mg, y particularmente de
entre aproximadamente 200 y 300 mg en total resultan útiles.
El cetoprofeno es particularmente útil contenido
en cápsulas de entre aproximadamente 25 y 75 mg. Las dosis diarias
de entre aproximadamente 100 y 500 mg, y particularmente de entre
aproximadamente 100 y 300 mg resultan útiles, al igual que entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg administrados cada seis
a ocho horas.
El naproxeno es particularmente útil contenido en
tabletas de entre aproximadamente 250 y aproximadamente 500 mg y en
suspensiones orales de aproximadamente 125 mg/5 ml. Para el
naproxeno sódico, las tabletas de aproximadamente 275 o de
aproximadamente 550 mg son particularmente útiles. Las dosis
iniciales de entre aproximadamente 100 y 1.250 mg, y particularmente
de entre 350 y 800 mg también resultan útiles, estando
particularmente indicadas las dosis de aproximadamente 550 mg.
Están indicados los niveles en plasma de aproximadamente 70
\mug/ml.
La oxaprocina es notable por presentar una
semivida farmacológica de 42 a 50 horas y una biodisponibilidad del
95%. Se proporciona útilmente como cápsulas de 600 mg. Las dosis
diarias de 1.200 mg se ha descubierto que son particularmente
útiles y las dosis diarias no deben exceder los 1.800 mg o 26 mg/kg.
Siempre debe utilizarse la dosis efectiva más baja.
El etodolac se proporciona útilmente en cápsulas
de 200 mg y de 300 mg y en tabletas de 400 mg. Las dosis útiles
para el dolor agudo son de 200 a 400 mg cada 6 a 8 horas, no
excediendo los 1.200 mg/día. Se aconseja a los pacientes de <60
kg que no excedan dosis de 20 mg/kg. Las dosis para otros usos
también se limitan a 1.200 mg por día en dosis divididas,
particularmente en 2, 3 ó 4 veces diarias.
El cetorolac se proporciona útilmente en tabletas
de 10 mg y como preparación parenteral estéril para su inyección en
formas de dosificación de 15 mg/ml y de 30 mg/ml. Las dosis orales
de hasta 40 mg, con particular referencia a las de 10 a 30 mg por
día y las dosis parenterales de hasta 120 a 150 mg por día han
resultado útiles en el alivio del dolor.
El nabumetano se proporciona útilmente en
tabletas de 500 mg y de 750 mg. Las dosis diarias de hasta 1.500 a
2.000 mg/día tras una dosis inicial de 1.000 mg son de especial
utilidad.
El ácido mefenámico es particularmente útil
contenido en cápsulas desde aproximadamente 250 mg. Para el dolor
agudo, tal como la migraña, una dosis inicial de entre
aproximadamente 100 y 1.000 mg y particularmente de aproximadamente
500 mg resulta útil, aunque se requieren otras dosis para sujetos
específicos.
El meclofenamato sódico se proporciona útilmente
como cápsulas de 50 mg y de 100 mg. Las dosis diarias de hasta 400
mg son útiles y en particular las dosis de 50 a 100 mg cada 4 a 6
horas son útiles para el alivio del dolor.
El piroxicam es particularmente útil contenido en
tabletas de entre aproximadamente 10 y 20 mg. Se indica que, debido
a que las concentraciones de equilibrio en plasma no se alcanzan
hasta aproximadamente los 7 a 12 días después de iniciar la
dosificación, el uso profiláctico del piroxicam es una vía
terapéutica específica a establecer o una concentración en plasma
mayor que aproximadamente 5 a 6 mg/ml. En tal situación, la
administración coordinada y oportuna de un agonista 5HT se consigue
mediante la administración del agonista 5HT aproximadamente al
inicio de una migraña.
C. "Cantidad efectiva de anulación" como
subcategoría de "cantidad terapéuticamente efectiva" es una
dosis que, en comparación con un placebo, provoca que un número
estadísticamente significativo de ataques de migraña no progresen
siguiendo su curso habitual que causa al paciente una cefalea
moderada a severa acompañada por náuseas y/o sensibilidad a la luz
o a sonidos. En una realización, se anulan por lo menos el 50%
aproximadamente de los ataques incipientes de migraña.
D. "Concentración efectiva a nivel local
gastrointestinal" debe entenderse como una dosis de
metoclopramida que produce una mejora local en la motilidad
gástrica, con referencia particular al esfínter pilórico y con la
máxima particularidad al esfínter pilórico en sujetos que están
experimentando un ataque de migraña. Se entiende que, en algunos
casos, una concentración efectiva a nivel gastrointestinal local de
metoclopramida se solapará con una dosis efectiva de anulación de
la migraña cuando se co-administre con un NSAID.
Aunque muestra variación individual, las concentraciones efectivas a
nivel gastrointestinal local muestran un nivel máximo en sangre de
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 150 ng/ml y de entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 90 \mug/ml en 20
minutos.
E. "Co-administración
oportuna" con referencia a la terapia de combinación de fármacos
metoclopramida/NSAID significa la administración de un NSAID cuando
la metoclopramida está presente en por lo menos aproximadamente una
concentración efectiva a nivel gastrointestinal local y
potencialmente en concentraciones más elevadas. En una realización
preferida de co-administración oportuna de
fármacos, ambos fármacos se administran en una única forma de
dosificación unitaria oral.
F. "Coordinada" en la puesta en práctica de
la presente invención se refiere a la administración de
metoclopramida y de por lo menos un NSAID, en la que la
metoclopramid se encuentra disponible en por lo menos una
concentración efectiva a nivel gastrointestinal local en el tracto
gastrointestinal o a nivel del mismo de un sujeto dentro de por lo
menos aproximadamente 1 a 30 minutos después de la administración y
en particular aproximadamente 5 minutos o menos después de la
administración, y más particularmente 3 minutos o menos, y por lo
menos un NSAID estará disponible inicialmente a un nivel
terapéuticamente efectivo en un sujeto desde por lo menos
aproximadamente 30 a 60 minutos, y preferentemente desde por lo
menos aproximadamente 5 a 60 minutos y que prolongará su acción
hasta aproximadamente 12 a 24 horas después de su administración,
pero también en la que el nivel terapéuticamente efectivo de dicho
NSAID no se consigue hasta después de que esté presente la
metoclopramida en una concentración efectiva a nivel
gastrointestinal local.
Se indica en particular que la forma coordinada
de dosificación unitaria es una forma de dosificación que, tras su
administración, da lugar a la liberación secuencial de las dosis
indicadas en el presente documento. La administración coordinada
difiere de la co-administración oportuna en que la
administración coordinada es más específica en la secuencia con la
que se obtienen los niveles específicos de fármaco.
Se indica en particular que la forma coordinada
de dosificación unitaria es una forma de dosificación que, después
de la administración proporciona la liberación secuencial de las
dosis indicadas en el presente documento.
Con las formulaciones orales convencionales de
NSAID que se comercializan, el tiempo hasta los niveles máximos en
plasma para los NSAID particulares es el siguiente: flurbiprofeno,
alcanza un máximo en aproximadamente 1 a 2 horas; cetoprofeno,
alcanza un máximo en aproximadamente media hora a 2 horas;
naproxeno y naproxeno sódicon alcanzan un máximo a las
aproximadamente 2 a 4 horas y a las 1 a 2 horas, respectivamente;
oxaprocino, alcanza un máximo a aproximadamente las 3 a 5 horas;
etodolocal, alcanza un máximo a aproximadamente la hora a 2 horas;
indometacina alcanza un máximo a aproximadamente 1 hora a 4 horas;
cetorolac, alcanza un máximo a aproximadamente la media hora a 1
hora; nabumetano, alcanza un máximo a las aproximadamente 2,5 a 4
horas; ácido nefenámico, alcanza un máximo a las aproximadamente 2
a 4 horas; meclofenamato, alcanza un máximo a las 0,5 a 1 horas y
piroxicam, alcanza un máximo a las aproximadamente 3 a 5 horas.
G. "Disponibilidad rápida" respecto a la
metoclopramida en una forma de dosificación oral debe entenderse
esencialmente como la completa solubilización de la metoclopramida
de la forma de dosificación oral dentro de por lo menos
aproximadamente 5 minutos desde la ingestión por un sujeto y en
algunos casos dentro de aproximadamente los 3 minutos.
Evidentemente, una forma de dosificación por vía oral de
metoclopramida que es líquida en el momento de la administración
también sería una forma de disponibilidad rápida. En una forma de
dosificación combinada de la presente invención que incluye un
NSAID, en realizaciones particulares, el NSAID se disuelve a una
tasa diferente de la metoclopramida asociada de disponibilidad
rápida. Más allá de la característica de "disponibilidad
rápida" de la metoclopramida, las formas de dosificación de la
presente invención proporcionan niveles en sangre que se dan en
forma de picos anchos de metoclopramida, en las que el nivel en
sangre de la metoclopramida se mantiene después del pico con una
estabilidad elevada según se define después.
H. "No vasoactivo" en referencia al
mecanismo de acción de los fármacos efectivos para la migraña
significa la ausencia sustancial de actividad directa demostrada
(sea de dilatación o de constricción) a dosis terapéuticas sobre
vasos sanguíneos locales o sistémicos, venosos o arteriales. Se
indica que los ataques de migraña se asocian con la dilatación de
vasos sanguíneos en la cabeza y el alivio de una migraña se asocia
con la reducción de tal vasodilatación. A la vista de lo anterior,
se apreciará que "no vasoactivo" en su utilización para
describir las composiciones y procedimiento de la presente
invención, contempla un modo de acción terapéutica que conduce a
una normalización del flujo y geometría anormal de los vasos
sanguíneos asociados con un estado libre de migraña, pero no por la
acción directa sobre el lecho vascular sino como una acción
indirecta.
I. "Agentes vasoactivos agonistas de 5HT" se
refiere a una clase de agonistas de 5HT, incluyendo pero sin
limitación los agonistas similares a 5HT 1 y todos los subtipos,
con vasoactividad selectiva o no selectiva sobre los vasos
sanguíneos, incluyendo el sumatriptano y todos los compuestos
estructural y/o farmacológicamente similares al mismo, ergotamina y
todos los compuestos estructural y/o farmacológicamente similares a
la misma, y otros agonistas de la serotonina que ejercen un efecto
vasoactivo. La metoclopramida, aunque presenta una actividad mínima
agonista de 5HT, se excluye de la definición de agentes vasoactivos
5HT debido a su actividad insignificante sobre los vasos sanguíneos
a dosis terapéuticas.
Ergots se refiere a los derivados de la
6-metilergolina. En las formas naturales éstos
incluyen un sustituyente en la configuración \beta en la posición
8 y un enlace doble en anillo D. En particular se indican los
derivados amida del ácido D-lisérgico, un grupo de
compuestos que contienen un enlace doble entre C9 y C10 y de esta
manera pertenecen a una familia de compuestos del
9-ergoleno. Muchos elementos farmacéuticamente
activos de dicha clase contienen un grupo metilo o hidroximetilo en
la posición número 8 y se denominan alcaloides tipo clavina, que
incluye los 9-ergolenos, tal como el lisergol y los
8-ergolenos, tal como la elimoclavina.
Adicionalmente se indican ergocornina, ergocristina,
\alpha-ergocriptina y
\beta-ergocriptina, y ergonovina. Los derivados
sintéticos incluyen dihidroergotamina, dihidroergocristina,
bromocriptina, amidas del ácido lisérgico (tal como dietilamida del
ácido lisérgico e hidroxibutamida del ácido lisérgico). También se
incluyen los productos de metilación del nitrógeno del indol de la
hidroxibutamida del ácido lisérgico, que es metisergida.
Los agonistas de la serotonina se refieren a la
clase de fármacos que se unen y estimulan los receptores de la
serotonina (por ejemplo, 5HT-1,
5HT-2, etc.).
Respecto a las metilxantinas, en particular se
indica la cafeína, teofilina y teobromina (incluyendo las sales
solubles, tales como aminofilina y oxitrifilina).
A partir de lo anterior, resulta claro que en el
contexto de la presente invención la metoclopramida es no
vasoactivo a dosis terapéuticas. La no vasoactividad de la
metoclopramida se establece por comparación con los agentes
vasoactivos agonistas de 5HT y los agonistas de la serotonina y las
metilxantinas.
J. "Migraña", a menos que se especifique lo
contrario, se entenderá ampliamente como incluyendo una subclase de
cefalea caracterizada por dolor de severidad no habitual,
unilateral, pulsante que persiste durante 4 a 72 horas y por lo
menos uno o más de los síntomas siguientes: náuseas, vómitos,
sensibilidad a la luz y/o a los sonidos con o sin un "aura"
previa y "escotoma" visual.
K. "Síndrome
supra-vasoactivo" o SVS significa que la
agrupación de reacciones adversas y descubrimientos clínicos que se
pensaba generalmente que eran debidos a la vasoactividad excesiva
lejos del sitio de acción deseado. El SVS comprende uno o más de
los siguientes síntomas y resultados clínicos: presión sanguínea
elevada, presión sanguínea reducida, tasa cardiaca incrementada o
reducida, extremidades frías, hormigueo, rubor, sensaciones de
presión en el cuello o pecho, estrechez o pesadez, mareos,
sensaciones de calor o quemazón, dolores musculares, incomodidad en
las extremidades y angina franca o dolor/incomodidad de origen
cardíaco. De esta manera, "SVS-minimizado"
significa la ausencia sustancial de SVS después de la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una
preparación anti-migraña.
L. "Alivio inicial de la migraña" se
entenderá que es la reducción o abolición de los síntomas de la
migraña desde la primera aparición de un ataque de migraña o los
indicios precursores de una cefalea migrañosa (es decir, aura y
escotoma visual) dentro de aproximadamente un periodo de 24 horas y
particularmente dentro de menos de aproximadamente un periodo de 6
horas.
M. "Cefalea de rebote" denominada
intercambiablemente como cefalea "de rebote", "de
relapso", "recurrente" o "secundaria" se refiere a las
cefaleas que experimenta más notablemente la parte de la población
de personas con migraña que, aunque experimentan el alivio inicial
(o prevención de la migraña en el caso de síntomas precursores
abortados efectivamente) tras la administración de cualquier
fármaco contra la migraña, experimentan repetidamente migrañas o
síntomas de migraña dentro de las aproximadamente 1 a 24 horas
siguientes. Aunque en la actualidad se desconoce si esto es una
continuación de la cefalea original o una nueva cefalea, sea debida
a la patología subyacente en curso o tal vez relacionada con la
administración de los agentes terapéuticos utilizados inicialmente
para tratar los síntomas de la migraña, estos térmicos se
consideran sinónimos en su utilización en el presente documento, sin
inferir un mecanismo o causa para las cefaleas secundarias
descritas anteriormente.
N. "Forma de dosificación unitaria"
significa entidad única de administración de fármaco. Por ejemplo,
una sola tableta, cápsula, gragea o tableta (formas de dosificación
oral unitaria), supositorio o jeringa que combina metoclopramida y
un NSAID sería una forma de dosificación unitaria. La administración
de una forma de dosificación unitaria resultará en niveles en
sangre del NSAID necesarios para producir un efecto terapéutico
dentro de aproximadamente la primera hora después de la
dosificación y para todavía estar presente por lo menos
aproximadamente 8 a 12 horas después de la dosificación inicial y,
en casos particulares, durante hasta aproximadamente 24 horas
después de la dosificación. Los niveles en sangre de la
metoclopramida que establecen una concentración efectiva a nivel
gastrointestinal local estarán presentes dentro de la primera hora
(con referencia particular a los primeros 15 minutos después de la
administración y más particularmente los primeros 3 a 5 minutos) y
deberían persistir en cantidades mensurables durante por lo menos
aproximadamente 2 a 6 horas. Debe destacarse el mantenimiento de los
niveles en sangre, evidente de los datos en las figuras 5a y 5b. En
la figura 5a, los niveles de metoclopramida en sangre muestran
picos anchos de elevada estabilidad.
Otras combinaciones de éstos y otros NSAID y
metoclopramida proporcionan de manera similar niveles efectivos en
sangre a lo largo de los periodos de tiempos especificados
anteriormente. Se prefiere que la forma de dosificación proporcione
niveles en sangre consistentes con el alivio inicial rápido de la
migraña y una incidencia reducida de la cefalea de rebote.
Un tipo particular de forma de dosificación
unitaria es una forma de dosificación unitaria "de almacenamiento
ácido-base estable". Forma de dosificación
unitaria "de almacenamiento ácido-base estable"
significa una forma seca de dosificación unitaria de la
metoclopramida (una base de Lewis, sea en forma de una base libre o
como una sal ácida) en una tableta con una forma ácida de un NSAID
en la que la potencia del ingrediente activo no se reduce en más de
aproximadamente el 15% en 21 días de almacenamiento a temperatura
ambiente (15º-20ºC) ni en más de aproximadamente el 5% en 14 días.
Los productos de almacenamiento ácido-base estable
de la presente invención en realizaciones particulares muestran una
caída de menos de aproximadamente el 1% en un año y más
preferentemente de menos de aproximadamente el 1% en tres años. Un
beneficio adicional y sorprendente de la estabilidad
ácido-base es que se mantiene la disolución
temprana de la metoclopramida. La disolución de la metoclopramida se
retrasa significativamente tan sólo dos semanas después de su
formulación como tableta combinada sin separación
ácido-base, como combinación de 500 mg de naproxeno
sódico y 8 mg de metoclopramida.
Una "forma de dosificación unitaria
uniformemente recubierta" significa una forma de dosificación
unitaria en la que el recubrimiento que contiene metoclopramida es
de entre el 85% y 115% con una desviación estándar de no más de
aproximadamente 6,4.
O. "Efecto terapéutico mejorado" en el
contexto de la presente invención significa que el alivio inicial
de los síntomas de la migraña se dará más rápidamente y/o más
extensivamente con la combinación de dos agentes en comparación con
las mismas dosis de cada componente administradas solas en una
dosis convencional; o que menos que las dosis convencionales de uno
o ambos componentes puedan combinarse para proporcionar alivio de
los síntomas de la migraña por lo menos comparable en velocidad y
extensión a la conseguida con dosis estándares de cualquiera de los
dos agentes.
Aunque el médico experimentado es capaz de
realizar un seguimiento y ajustar las dosis para cada sujeto en
relación a la severidad del ataque de migraña y a la presencia de
efectos secundarios, la información generalmente disponible sobre
las dosis diarias máximas comunes de NSAID es útil como directriz
preventiva. En casos particulares, sin embargo, exceder dichas
dosis "máximas" es la elección terapéutica del profesional
médico; una indicación de las dosis diarias máximas en miligramos
es la siguiente: flurbiprofeno 300; cetoprofeno 300; naproxeno
1.500, naproxeno sódico 1.375; oxaprocina 1.800; etodolac 1.200;
indometacina 150 a 200; cetorolac 120 mg i.m. y 40 oral; nabumetano
2.000; ácido mefenámico 1.000 y piroxicam 20.
P. Picos "anchos" de metoclopramida
significa una concentración de metoclopramida en plasma que
permanece dentro del límite de variación de su valor medio en dos o
más puntos consecutivos del tiempo. Esto es según se describe en la
figura 5.
Tal como se observa en la figura 5, la
administración de formas de dosificación unitaria de metoclopramida
de la presente invención produjo picos anchos de nivel circulante
de metoclopramida.
Los datos de la figura 5 se obtuvieron de 10
sujetos voluntarios sanos. En el día 1, se administró a los sujetos
una tableta de 500 mg de naproxeno sódico y 8 mg de metoclopramida
preparada como en el Ejemplo 4 de preparación de tabletas,
posteriormente. El día 4 se administraron dos de dichas tabletas. Se
recogieron muestras de sangre venosa en tubos de Li^{+}heparina
en los tiempos que se indican. A continuación se separaron los
glóbulos rojos y blancos y el sobrenadante se sometió a
desproteinación. Después se determinó el naproxeno y metoclopramida
en el sobrenadante y se efectuó la validación mediante estándar de
referencia por recristalización 40 veces.
Q. "Elevada estabilidad" en referencia a los
niveles sostenidos de metoclopramida en plasma significa menos de
una desviación del 10% (post-t_{max}) de la media
a lo largo de un periodo de 15 minutos dentro de las 6 horas de la
administración.
Al generar los datos de la figura 5, se utilizó
una forma de dosificación unitaria de almacenamiento
ácido-base estable. Sin respaldo teórico, se cree
que la asociación de metoclopramida con TiO_{2} de la formulación
de recubrimiento de tableta modera la entrada de la metoclopramida
en el plasma en una formulación del tipo que se da a conocer en el
Ejemplo 4 de preparación de tabletas.
Sin respaldo teórico, se cree que mediante la
combinación de metoclopramida con un NSAID y particularmente un
NSAID de acción prolongada, puede conseguirse un efecto terapéutico
mejorado dentro de las primeras 6 horas después de la dosificación
y una menor incidencia de cefaleas de rebote dentro de las primeras
24 a 48 horas después de la dosificación inicial. Además, este
efecto puede conseguirse con dosis menores que la estándar de uno o
ambos de dichos agentes terapéuticos, lo que proporciona el
beneficio adicional de un menor riesgo de los efectos secundarios
con uno de los dos agentes o con ambos. Por ejemplo, la combinación
de menos de las dosis estándar de metoclopramida y naproxeno sódico
puede resultar en menos complicaciones gastrointestinales, tales
como hemorragias, ulceración, dispepsia, acidez, estreñimiento y
mareos, somnolencia y cefaleas debidas al naproxeno sódico y menor
somnolencia, agitación, inquietud corporal general, fatiga y
síntomas extrapiramidales, incluyendo movimientos involuntarios de
las extremidades, muecas faciales, tortícolis, etc. debido a la
metoclopramida.
Sin respaldo teórico, los NSAID tal como el
naproxeno sódico se cree que alivian el dolor de migraña a través
de su acción analgésica conocida, pero también pueden aliviar los
síntomas mediante la reducción de la inflamación neurogénica y
vascular secundariamente a sus actividades antiinflamatorias
conocidas o mediante otros mecanismos tales como, pero sin
limitación, la inhibición plaquetaria o inhibición de la síntesis
de prostaglandinas. Además, el naproxeno y el naproxeno sódico
presentan vidas medias del orden de 12 a 15 horas y producen
efectos de larga duración.
En este contexto, la combinación de
metoclopramida y un NSAID de acción prolongada en una tableta en una
capa u otra forma de dosificación sólida, o en una tableta en
bicapa o en multicapa del tipo descrito en la presente invención
alivia las náuseas, mejora la motilidad gastrointestinal, lo que
mejora la velocidad de absorción del NSAID y proporciona un efecto
terapéutico mejorado contra los síntomas de migraña en los
pacientes.
Sin limitarse a ninguna forma o procedimiento de
fabricación en particular, en una realización, el sistema de
liberación para la combinación de metoclopramida y naproxeno sódico
es una tableta de una sola capa o forma de dosificación sólida o
cápsula que contiene los apropiados excipientes, agentes de ayuda a
la disolución, lubricantes, rellenos, etc. y los ingredientes
activos en las cantidades apropiadas. En una configuración bicapa,
una parte de la tableta contiene metoclopramida en la dosis
necesaria y los excipientes apropiados, agentes que ayudan a la
disolución, lubricantes, rellenos, etc. y está diseñada para
disolverse hasta en un 90% en el estómago en menos de
aproximadamente 3 minutos, incrementando de esta manera la
motilidad gastrointestinal y controlando las náuseas. El efecto de
la disponibilidad rápida de la metoclopramida es el aceleramiento
de la liberación del naproxeno (o cualquier otro NSAID) en el
intestino delgado, el cual es el sitio de más rápida absorción de
los NSAID. En una realización de tableta en bicapa, la segunda parte
de la tableta contiene naproxeno sódico en la dosis requerida y
apropiados excipientes, agentes que ayudan a la disolución,
lubricantes, rellenos, etc. y está diseñada para disolverse hasta
en un 90% después de la parte de metoclopramida de la tableta pero
después de no más de 10 minutos. En una realización de preparación
de tableta en bicapa, después de preparar los dos componentes de
tableta, se combinan en una sola. Este procedimiento permite que
diferentes dosis de cualquiera de los componentes de la tableta (es
decir, el componente metoclopramida o el componente naproxeno
sódico) se combinan útilmente en una sola tableta de una manera
eficiente. En una realización preferida, sustancialmente cada
cristal de naproxeno sódico se recubre con un material excipiente
de rápida disolución, convenientemente antes de la preparación de
las tabletas.
Con el fin de establecer el aspecto de disolución
secuencia de las formas de dosificación de la presente invención,
resultan útiles los procedimientos de disolución USP y aparatos
estándares. En el hombre, los niveles máximos en sangre para la
metoclopramida y para el naproxeno sódico producidos mediante la
invención con frecuencia se dan por lo menos 15 a 30 minutos más
rápidamente que con las tabletas USP estándar de metoclopramida y
naproxeno sódico, cada uno en una tableta separada. Además, el
alivio de los síntomas de la migraña se dará estadísticamente más
rápido y con mayor frecuencia que con las tabletas USP estándar de
metoclopramida o de naproxeno sódico.
Las características de flujo de polvos y
compresibilidad de éstos son los criterios principales para una
producción exitosa de tabletas. La rápida desintegración de éstas
es necesaria para mejorar la disolución. Para la compresibilidad,
el naproxeno sódico se somete a granulación. Esto implica
incrementar el tamaño de los gránulos a través de la adición de
excipientes que proporcionan propiedades ligantes además de
propiedades de desintegración. La granulación puede llevarse a cabo
en estado seco o en estado húmedo. Los procedimientos de
granulación incluyen la "precompresión", un procedimiento de
granulación seca; granulación infracortante, granulación
supercortante, un procedimiento de granulación húmeda y la
granulación en lecho fluidizado, un procedimiento de granulación
húmeda.
De estos procedimientos, la precompresión produjo
tabletas de menor dureza y mayor friabilidad de la adecuada en
aplicaciones particulares. La granulación de baja fricción, la
granulación de alta fricción, la granulación húmeda y la
granulación en lecho fluidizado produjeron tabletas más duras y
menos rompibles.
En formulaciones particulares, es útil evitar la
utilización de desintegrantes que alteren negativamente las
características de deslizamiento o utilizar dichos desintegrantes
en cantidades que afecten negativamente a las mismas. Por ejemplo,
una mezcla que contenga aproximadamente 30 a 35% de croscarmelosa
sódica, NF mostrará características de deslizamiento menos
adecuadas, resultando en un menor control del peso y una mayor
interposición de aire ("capping") durante la compresión de las
tabletas. Sin respaldo teórico, se cree que la textura fibrosa de
la croscarmelosa reduce la capacidad de los materiales mezclados de
deslizarse a través de tolvas y depósitos, incrementando de esta
manera la variabilidad en la liberación de los medicamentos en la
forma de dosificación final. De manera similar, la crospovidona, NF
y el glicolato sódico de almidón, NF son desintegrantes menos
favorecidos.
Ejemplo
1
De
tableta
Pueden prepararse una diversidad de combinaciones
de metoclopramida y NSAID en una sola forma de dosificación, sea
tableta, cápsula, supositorio, inyecciones u otros y que consisten
en una sola capa o más de una sola capa. En el presente ejemplo,
una tableta de una sola capa de disolución rápida y secuencia de
metoclopramida 8 mg en combinación con naproxeno sódico 500 mg se
encuentra convenientemente disponible para su utilización. Con
referencia a la figura 1, dicha tableta de una sola capa contiene
naproxeno sódico en forma cristalina (2) y metoclopramida en forma
cristalina (4), cada uno uniformemente distribuido por toda una
matriz (6) de rellenos, excipientes, agentes ligantes,
desintegrantes y lubricantes (colectivamente denominados
"material portador") farmacéuticamente aceptables. Un
recubrimiento de tableta farmacéuticamente aceptable (8) recubre
los ingredientes activos y los materiales portadores. En una
realización, el peso total de material portador es de
aproximadamente 500 a 1.000 mg. En realizaciones particulares, el
material portador comprende 50 mg a 2.000 mg o más. En una
realización, antes de la compactación para formar una tableta, cada
cristal de naproxeno sódico se recubre con excipiente. En particular
se indica la utilización de celulosa microcristalina y estearato de
magnesio. En realizaciones particulares, se indica el recubrimiento
de naproxeno sódico con hidroxipropil metilcelulosa 2.910 y
polietileno 8.000. Se indica un agente de carga de lactosa o de
lactosa y un recubrimiento de película polimérica tal como
Opaspray® K-1-4210A u Opadry®
YS-1-4215 (marcas comerciales de
Colorcon, West Point, PA) en una suspensión de recubrimiento.
Además, la povidona y el talco son agentes de carga útiles para el
núcleo de tableta.
La estabilidad de la estabilidad se ve
comprometida en casos en los que existe una "incompatibilidad
ácido-base" entre la metoclopramida y el NSAID.
Por ejemplo, el naproxeno sódico (la forma de analgésico de más
fácil absorción) es un sólido cristalino libremente soluble en agua
de pH neutro. El hidrocloruro de metoclopramida es una sustancia
cristalina blanca libremente soluble en agua. La base
monohidrocloruro de metoclopramida se absorbe más fácilmente en el
tracto gastrointestinal. La sal básica de metoclopramida mezclada
íntimamente con naproxeno sódico ácido reacciona cruzadamente en
cuestión de días causando una reducción en la potencia de la
tableta de por lo menos aproximadamente el 5% en dos semanas y de
aproximadamente 20 a 25% o más en tres semanas a temperatura
ambiente. De esta manera, la separación entre los componentes
ingredientes activos puede obtenerse presentando uno de los dos
ingredientes activos, o los dos, en una forma con recubrimiento de
barrera. A la vista de la importancia de la rápida disponibilidad
de la metoclopramida en una dosificación terapéuticamente efectiva,
se indica una realización en la que sólo el NSAID presenta
recubrimiento de barrera. Los materiales de recubrimiento de tipo
barrera adecuados para el naproxeno sódico incluyen el OpaDry
aplicado en combinación con agua para irrigación y talco. Otros
materiales son shellac, ftalato de hidroxipropilo metilcelulosa,
ftalato de acetato de polivinilo y ftalato de acetato de celulosa.
Los recubrimientos delgados, del orden de aproximadamente 25 a 250
micrómetros, retrasan la disponibilidad del naproxeno en no más de
aproximadamente 5 minutos, a la vez que extienden sustancialmente
la vida de almacenamiento de la formulación combinada.
Ejemplo
2
De
tableta
La figura 2 es un ejemplo, una tableta en bicapa
de disolución secuencial y rápida de metoclopramida de 16 mg
combinada con naproxeno sódico 500 mg. Con referencia a la figura
2, dicha tableta en bicapa consiste en una primera capa (11) y una
segunda capa (13). La primera capa (11) contiene naproxeno sódico en
forma cristalina (12) uniformemente distribuida por una matriz (16)
de rellenos, excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y
lubricantes (colectivamente denominados "primer material
portador") farmacéuticamente aceptables. La segunda capa (13)
contiene metoclopramida en forma cristalina (14) uniformemente
distribuida por una matriz (17) de rellenos, excipientes, agentes
ligantes, desintegrantes y lubricantes (colectivamente denominados
"segundo material portador") farmacéuticamente aceptables. Un
recubrimiento de tableta farmacéuticamente aceptable (18) recubre
los ingredientes activos y materiales portadores. La línea punteada
15 representa la interfase entre las dos capas, que separadamente
se moldean, vierten, comprimen y de otra manera forman y unen por
compresión u otro medio de formación de tabletas. En realizaciones
particulares, el primer material portador y el segundo material
portador son iguales o
diferentes.
diferentes.
En una realización de una tableta en bicapa en la
que la metoclopramida se encuentra en una matriz separada del
NSAID, la parte de metoclopramida puede encontrarse en formulación
efervescente que, al añadir agua, se convierte en un líquido, y el
NSAID, tal como el naproxeno sódico, permanece en forma sólida. Se
indica en particular tanto una tableta de NSAID que permanece como
una sola pastilla, como en forma de numerosas perlas o gránulos
recubiertos (con referencia particular a los tamaños dentro del
intervalo de tamiz de 4 a 12) que actúan como una suspensión en la
solución efervescente. Se describen varias técnicas de preparación
de tabletas en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems, Ansel et al., sexta edición (Williams &
Wilkins, Media Penn., 1995) las enseñanzas de las cuales se
incorporan en el presente documento por referencia.
\newpage
Ejemplo
3
De
tableta
Una realización particular de una tableta en la
que la metoclopramida se encuentra en una matriz efervescente
separada del NSAID es la siguiente:
A. Metoclopramida: se prepara metoclopramida en
forma de una sal ácida en un tamaño de partícula de entre
aproximadamente 4 y 10 tamaño de malla (4,76 mm a 2,00 mm) formado
mediante el humedecimiento de los polvos mezclados y pasándolos a
través de un tamiz o granulador. De esta manera, se combinan 60 mg
de metoclopramida y 250 g de una mezcla de:
200 g de fosfato de sodio dibásico seco
477 g de bicarbonato sódico en forma de polvos
secos
252 g de ácido tartárico en forma de polvos
secos
162 g de monohidrato de ácido cítrico
B. Naproxeno: 500 mg de naproxeno sódico se
compactan como gránulos con povidona k-29/32, 23,6
mg; celulosa microcristalina, NF, 105,9 mg; croscarmelosa sódica,
NF, 13,5; talco, 27 mg; estearato de magnesio, 5 mg.
C. Los gránulos de metoclopramida tal como se han
preparado anteriormente y el naproxeno se combinan a continuación en
la tableta de dos capas tal como se describe en el Ejemplo 2 de
tableta
La figura 3 es otro ejemplo, una tableta en
bicapa de disolución secuencial y rápida de hidrocloruro de
metoclopramida 8 mg combinada con naproxeno sódico 500 mg. Con
referencia a la figura 3, dicha tableta en bicapa consiste en una
primera capa (311) y una segunda capa (313) que presenta una parte
exterior (317) y una parte interior (319). La primera capa (311)
contiene gránulos de naproxeno sódico en forma cristalina (312)
distribuidos uniformemente por una matriz (316) de rellenos,
excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes
(colectivamente denominados "primer material portador")
farmacéuticamente aceptables, colectivamente denominado núcleo. La
segunda capa (313) contiene hidrocloruro de metoclopramida en forma
cristalina (314) distribuida uniformemente por la parte exterior de
la capa (313) que (317) contiene una matriz de recubrimiento de
tableta farmacéuticamente aceptable. Dicho recubrimiento de tableta
(317) también recubre la capa de naproxeno y los materiales
portadores (311). La línea punteada (315) representa la interfase
entre la parte exterior de (313) y la parte interior (319), la
interfase de los cuales en algunas realizaciones es dióxido de
titanio, cera de carnauba, shellac, ftalato de acetato de celulosa
o similar. En dicha realización, la parte interior (319) comprende
aproximadamente 2 a 3% del material de recubrimiento que comprende
(313) y particularmente separa la capa de naproxeno o núcleo de la
metoclopramida. Como indica el diagrama de la figura 3, la parte de
la capa de recubrimiento debajo de la línea (315) comprende el mismo
material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable que la matriz
(317). Esta arquitectura separa el naproxeno ácido de la forma
básica de la metoclopramida.
En una realización, la parte que contiene
naproxeno separadamente se moldea, vierte, comprime o de otra
manera forma y une mediante compresión u otro medio de formación de
tabletas y después de recubre por pulverización con un material de
recubrimiento sin metoclopramida. Se hace referencia particular a un
recubrimiento de núcleo sobre el núcleo de NSAID que comprende
HPMC, citrato de trietilo y TiO_{2} aplicado en una pulverización
acuosa. Un recubrimiento de 1 a 10% y más particularmente 2 a 3%
del peso total del recubrimiento son recubrimientos de núcleo
útiles. Después se aplican recubrimientos por pulverización de
material de recubrimiento que incluyen hidrocloruro de
metoclopramida. El último recubrimiento segrega adicionalmente la
metoclopramida en forma básica de la forma ácida de NSAID, tal como
naproxeno. En una realización, se utiliza un recubrimiento de
núcleo que comprende HPMC, citrato de trietilo, TiO_{2} y talco
aplicado en una pulverización acuosa. Se indica en particular de un
recubrimiento posterior que comprende (en peso de peso total de
recubrimiento posterior o externo en estado seco, es decir, en
ausencia de agua):
HPMC entre aproximadamente 35 y aproximadamente
55% y particularmente aproximadamente 42 a aproximadamente 47% y
particularmente aproximadamente 45%;
Dióxido de titanio entre aproximadamente 3 y
aproximadamente 8% y en particular aproximadamente 4 a
aproximadamente 6% y en particular aproximadamente 5%;
Citrato de trietilo entre aproximadamente 0,05 y
aproximadamente 0,3% y en particular aproximadamente 0,07 y
aproximadamente 0,2% y en particular aproximadamente 0,1%;
Talco entre por lo menos aproximadamente 17% y
particularmente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 35% y en
particular aproximadamente 21 y aproximadamente 27% y en particular
aproximadamente 24%; y
\newpage
Metoclopramida entre aproximadamente 10 y
aproximadamente 40% y en particular aproximadamente 20 y
aproximadamente 30% y en particular aproximadamente 26%.
En una realización de preparación de la tableta
de la figura 3, se suspende el hidrocloruro de metoclopramida en una
solución de recubrimiento que se aplica a un núcleo que consiste en
aproximadamente 100 a 1.000 mg de naproxeno sódico y en particular
aproximadamente 500 mg.
La preparación de una tableta de la figura 3
requiere atención particular a la aplicación de la metoclopramida
para mantener una uniformidad aceptable de la dosificación de la
tableta ("forma de dosificación unitaria uniformemente
recubierta"). En el presente documento se entiende por aceptable
un recubrimiento uniforme de entre 85% y 115% de la dosificación
deseada con una desviación estándar de 6,4 o menos. Con la
metodología de recubrimiento en bandeja es importante indicar la
velocidad de la bandeja, movimiento de las tabletas a través del
lecho de tabletas, la temperatura de pulverización y la cubrición
de la pulverización respecto a la bandeja entera. Las tabletas que
se adhieran entre sí o a la bandeja durante el recubrimiento
reducirán la uniformidad. De esta manera, es ventajoso aplicar un
material de recubrimiento que no se adhiera fácilmente a la bandeja
y agitar las tabletas ("agitación rotatoria") durante el
recubrimiento de manera que las tabletas no se adhieran entre sí.
La utilización de un equipo de recubrimiento con deflectores
proporciona agitación rotatoria de las tabletas en recubrimiento. Un
recubrimiento que no provoque que las tabletas se adhieran entre sí
durante la agitación rotatoria en una bandeja de recubrimiento se
denomina recubrimiento "de adherencia reducida". El talco es
un aditivo útil para proporcionar un recubrimiento de adherencia
reducida. El talco en por lo menos aproximadamente el 18% y más en
particular aproximadamente 20% y con la máxima particularidad por
lo menos aproximadamente 24% del peso seco de la parte exterior que
contiene metoclopramida se indica como de adhesión reducida.
La figura 6 proporciona un diagrama del aparato
para el recubrimiento de tabletas. Una bandeja rotatoria de
recubrimiento (602) operando normalmente se rellena parcialmente
con núcleos de tableta a recubrir. En la realización ilustrada, los
paneles de malla (604) facilitan la circulación del aire y los
deflectores (608) situados en las paredes del equipo de
recubrimiento agitan los núcleos de tableta durante la rotación.
Las toberas de pulverización (612) y (614) desde un depósito de
mezcla de pulverización y medios de bombeo (ninguno de los cuales
aparece en el dibujo) conducen a través de una entrada (610)
pulverizan el recubrimiento sobre los núcleos de tableta. Una fuente
de aire (618) introduce aire de secado en el equipo de
recubrimiento desde una fuente de calentamiento y bombeo (no
mostrada en el dibujo). La salida de aire se efectúa a través de
una salida de vacío (620) así como a través de los paneles de malla
(604). La bandeja de recubrimiento se hace rotar mediante medios de
rotación (622).
En particular se indica la eficacia del
recubrimientos de los núcleos de NSAID, en particular de núcleos de
naproxeno, con una mezcla atomizada de recubrimiento mientras los
núcleos se encuentran en una bandeja en rotación. Aunque hay
disponibles varios dispositivos, se hace referencia al
Driacoater/Vario 500/600 (Driam USA, Spartanburg, PA) y a los
pulverizadores tales como el pulverizador 460 Bink (Binks
Manufacturing Company, Franklin Park IL). Resulta útil utilizar dos
toberas pulverizadoras separadas por aproximadamente 10 a 12
pulgadas (254 a 305 mm) y entre 4 y 8 pulgadas (102 a 203 mm) por
encima del lecho de tabletas. Resulta útil una velocidad de
rotación de aproximadamente 14 a 16 rpm para la bandeja. Se hace
mención particular de la necesidad de movimiento de las tabletas
dentro del equipo de recubrimiento con el fin de evitar la
adherencia de las tabletas y mejorar la uniformidad del
recubrimiento.
Ejemplo
4
De preparación de
tabletas
Esta forma de dosificación unitaria de
almacenamiento ácido-base estable y uniformemente
recubierta presenta metoclopramida como una película en la parte
más externa de la tableta y separada del naproxeno sódico.
La formulación final de la tableta en peso es la
siguiente:
hidrocloruro de metoclopramida | 8 mg |
- (i)
- recubrimiento que contiene metoclopramida (en porcentaje de peso seco total de recubrimiento que contiene metoclopramida)
hidroxipropilo metilcelulosa | 45% \pm 5% | |
dióxido de titanio | 5% \pm 2% | |
citrato de trietilo | 0,1% \pm 0,5% | |
metoclopramida | 26% \pm 1% | |
talco | 24% \pm 1% |
- (ii)
- recubrimiento libre de metoclopramida (en porcentaje de peso seco total de tableta)
hidroxipropilo metilcelulosa | 9% | |
dióxido de titanio | 1% | |
citrato de trietilo | 2% | |
núcleo de naproxeno | ||
naproxeno sódico | 500 mg | |
povidona k-29/32 | 23,6 mg | |
celulosa microcristalina, NF | 105,9 mg | |
croscarmelosa sódica, NF | 13,5 | |
talco | 27 mg | |
estearato de magnesio | 5 mg |
Con el fin de preparar tabletas en dos capas tal
como en la figura 3, se prestó particular atención a la aplicación
del recubrimiento de película. Los núcleos de naproxeno se
introdujeron en el reactor de recubrimiento con los deflectores
montados y con una velocidad de rotación de aproximadamente 14 a 16
rpm. Desde dos pulverizadores montados con una separación entre sí
de entre 4 y 8 pulgadas (254 a 305 mm) y elevados 10 a 12 pulgadas
(102 a 203 mm) por encima del lecho de tabletas, se pulverizó
mezcla de recubrimiento libre de metoclopramida sobre el reactor en
rotación hasta que los núcleos incrementaron de peso entre
aproximadamente 2% y aproximadamente 3% formando una interfase. Se
llevó a cabo el secado continuo mediante entrada de aire a
aproximadamente 65ºC \pm 5º y con una temperatura de escape de
45ºC \pm 5º. Con pulverización a presiones cuando el atomizador
se fija a 2,0-4,0 barios rinde un tamaño de
partícula pulverizada de entre aproximadamente 10 \mum y
aproximadamente 200 \mum y de media aproximadamente 50
\mum.
Después de la etapa inicial de recubrimiento, las
tabletas se pulverizaron nuevamente en el reactor rotatorio con
deflectores pero con material de recubrimiento que contenía
metoclopramida hasta incrementar el peso de las tabletas entre
aproximadamente 8 y aproximadamente 10% por encima del peso del
núcleo de naproxeno. En esta realización, la pulverización se llevó
a cabo con el fin de aplicar 8 mg de metoclopramida a cada
tableta.
A continuación, las tabletas se examinaron
respecto a su uniformidad de contenido en metoclopramida para
mantener el requisito de "forma de dosificación unitaria
recubierta uniformemente". El examen del contenido de
hidrocloruro de metoclopramida confirmó que la metoclopramida en el
recubrimiento de cada tableta se encontraba entre 85% y 115% de la
dosis calculada, con una desviación estándar de no más de 6,4.
Se llevó a cabo una comparación de los tiempos de
disolución entre las formas de dosificación unitaria. La disolución
se determinó mediante el aparato USP nº 2. Con dicho aparato, 70 a
80% representa esencialmente la disolución total (a menos que se
incrementen marcadamente las velocidades del agitador). Se presentan
los datos para:
- (i)
- naproxeno sódico e hidrocloruro de metoclopramida, cada uno en una capa separada pero con la metoclopramida en una película de recubrimiento (la tableta del Ejemplo 4 de tableta)
- (ii)
- naproxeno sódico e hidrocloruro de metoclopramida en una única matriz que no es ácido-base estable pero recién preparada; y
- (iii)
- naproxeno sódico e hidrocloruro de metoclopramida en una sola matriz que no es ácido-base estable tras 14 días de almacenamiento a temperatura ambiente (15º-20ºC).
Se observó en el modelado in vitro
(utilizando HCl 0,01 M a 0,1 M) para la tableta del Ejemplo 4 de
preparación de tabletas la rápida disponibilidad de la
metoclopramida en una dosificación oral de esencialmente la completa
solubilización de la metoclopramida de la forma de dosificación oral
dentro de por lo menos aproximadamente 5 minutos después de la
ingestión por un sujeto. Tal como se muestra en la figura 4, se
observó que la tableta recubierta de película de metaclopramida
presentaba metaclopramida total por lo menos en el primer punto del
tiempo de 5 minutos.
Ejemplo
1
De
tratamiento
Una mujer adulta con migraña se queja de un
ataque de migraña que consiste en una cefalea típica de migraña,
náuseas y sensibilidad a la luz y a sonidos. Se le administra una
única tableta oral (de una capa) que contiene 8 mg de metoclopramida
y 250 mg de naproxeno sódico. Sus síntomas empiezan a disminuir
dentro de la hora posterior y a las tres horas se encuentra
completamente libre de síntomas. No se da a conocer recaída durante
las 48 horas siguientes. Se mitiga su dolor más rápidamente y el
alivio ininterrumpido es más prolongado que anteriormente.
Ejemplo
2
De
tratamiento
Una mujer adulta con migraña se queja de un
ataque de migraña que consiste en una cefalea típica de migraña,
náuseas y sensibilidad a la luz y a sonidos. Se le administra una
única tableta oral (en bicapa) que contiene 16 mg de metoclopramida
y 500 mg de naproxeno sódico. Sus síntomas empiezan a disminuir
dentro de la hora posterior y a las tres horas se encuentra
completamente libre de síntomas y no presenta recaída durante las 48
horas siguientes. Experimenta menos sucesos adversos que al ingerir
875 mg de naproxeno sódico por sí solo, especialmente menos
molestias gastrointestinales.
Ejemplo
3
De
tratamiento
Un varón de 25 años de edad ofrece el mismo
historial e indicaciones que las del Ejemplo 2 de tratamiento. Tras
la administración oral de una tableta de una capa que contiene 16 mg
de metoclopramida y 1.000 mg de naproxeno sódico se obtiene el mismo
resultado.
Las composiciones de combinación de
metoclopramida y NSAID de la presente invención pueden prepararse
con diversos agentes, incluyendo los indicados en el presente
documento. Por ejemplo, en el caso del naproxeno sódico y la
metoclopramida, se encuentran disponibles varias fuerzas de forma de
dosificación unitaria, incluyendo, pero sin limitación, 8 mg de
metoclopramida/500 mg de naproxeno sódico, 16 mg de
metoclopramida/500 mg de naproxeno sódico, 8 mg de
metoclopramida/250 mg de naproxeno sódico, 16 mg de
metoclopramida/250 mg de naproxeno sódico. Cada forma de
dosificación presenta las características de disolución descritas
anteriormente.
Ejemplo
4
De
tratamiento
Una mujer adulta con migraña se queja de un
ataque de migraña que consiste en cefalea migrañosa típica, náuseas
y sensibilidad a la luz y a los sonidos. Se le administra una dosis
con una tableta del Ejemplo 4 de preparación de tabletas que
contiene 8 mg de metoclopramida y 500 mg de naproxeno sódico. El
naproxeno se mueve desde el estómago hacia el interior del duodeno
dentro de los 5 minutos posteriores a la dosificación. Sus síntomas
comienzan a disminuir dentro de la hora posterior y a las tres horas
se encuentra completamente libre de síntomas y no sufre recaídas
durante las 48 horas siguientes. Experimenta menos sucesos adversos
que cuando ingirió 875 mg de naproxeno sódico por sí solo,
especialmente menos molestias gastrointestinales.
Las composiciones combinadas de metoclopramida y
NSAID de la presente invención poseen valiosas propiedades
farmacológicas. Proporcionan alivio inicial no vasoactivo de la
cefalea migrañosa con menos efectos secundarios y/o mayor eficacia,
dependiendo de las dosis de cada agente utilizado. Aunque debe
considerarse la sensibilidad de paciente a paciente a cualquier
terapia farmacológica, dicho efecto mejorado de tratamiento de la
migraña de las formulaciones de la presente invención puede
demostrarse, por ejemplo, utilizando los procedimientos empleados en
los estudios clínicos revisados por Plosker y McTavish,
(Drugs 47:622-651, 1994), Wilkinson et
al. (Cephalalgia 15:337-357, 1995) y
Visser et al. (Cephalalgia 16:264-269,
1996).
Las composiciones farmacológicamente activas de
la presente invención pueden procesarse de acuerdo con
procedimientos convencionales de la farmacia galénica con el fin de
producir agentes medicinales para su administración a pacientes, por
ejemplo a mamíferos incluyendo el hombre.
Las composiciones de la presente invención,
individualmente o en combinación, se utilizan en mezcla con
excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para
su administración parenteral, enteral (por ejemplo, oral o por
inhalación) que no reaccionan perjudicialmente con las composiciones
activas. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen, pero sin limitación, el agua, soluciones salinas,
alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencilo,
polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa,
amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico,
parafina viscosa, aceite de perfume, ésteres de ácido graso,
hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones
farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con
agentes auxiliares, por ejemplo lubricantes, conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para
influir sobre la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes,
saborizantes y/o aromáticas y similares que no reaccionen
perjudicialmente con las composiciones activas. También pueden
combinarse cuando se desee con otros agentes activos, por ejemplo
vitaminas.
En algunas realizaciones de la presente
invención, las formas de dosificación incluyen instrucciones para la
utilización de tales composiciones.
Para las aplicaciones no parenterales, son
particularmente adecuadas las tabletas, grageas, líquidos, gotas,
supositorios y cápsulas. Puede utilizarse un jarabe, elixir o
similar en el que se utilice un vehículo edulcorante. También se
indican formas sublinguales y bucales.
Pueden formularse composiciones de liberación
sostenida o dirigida, por ejemplo liposomas o aquéllas en las que el
componente activo se encuentra protegido con recubrimientos
diferencialmente degradables, por ejemplo mediante
microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc. También resulta
posible liofilizar las nuevas composiciones y utilizar los
liofilizados obtenidos, por ejemplo para la preparación de productos
para su inyección.
Las composiciones de la presente invención
generalmente se dispensan en forma de dosificación unitaria que
comprende 1 a 30 mg de metoclopramida y 200 a 1.000 mg de naproxeno
sódico o dosis equivalentes de otros NSAID en un portador
farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria.
Se apreciará que las cantidades preferidas
actuales de composiciones activas en un caso específico variarán de
acuerdo con las composiciones específicas que se utilicen, las
composiciones particulares que se formulen, el modo de aplicación y
el estado y organismo bajo tratamiento. Las dosificaciones para un
huésped dado pueden determinarse utilizando consideraciones
convencionales, por ejemplo, mediante la comparación habitual de las
actividades diferenciales de las composiciones y de un agente
conocido, por ejemplo, mediante un protocolo farmacológico
convencional apropiado.
Claims (19)
1. Composición farmacéutica en forma de
dosificación unitaria para tratar la cefalea migrañosa, que
comprende:
- (a)
- metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y
- (b)
- por lo menos un NSAID en una cantidad terapéuticamente efectiva;
en la que la composición no comprende un agente
vasoactivo agonista 5HT y en la que dicha forma de dosificación se
encuentra ácido-base estabilizada.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación se encuentra
coordinada.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que dicho NSAID es de acción
prolongada.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que dicha metoclopramida se
encuentra presente a una dosis de por lo menos 1 mg.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que dicha metoclopramida se
encuentra presente a una dosis de por lo menos 5 mg.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que dicha metoclopramida se
encuentra presente a una dosis de por lo menos 10 mg.
7. Composición farmacéutica de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho NSAID se selecciona de
entre flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprocina, etodolac,
indometacina, cetorolac, nabumetano, ácido mefenámico, piroxicam y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que dicho NSAID es naproxeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que dicho naproxeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una
cantidad comprendida entre 100 mg y 1.500 mg.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que dicho naproxeno o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad
comprendida entre 200 mg y 600 mg.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que la metoclopramida se encuentra presente
en una cantidad comprendida entre 3 y 30 mg.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que dicha forma de
dosificación es una tableta en bicapa.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que dicho NSAID es naproxeno y se encuentra
presente en solamente una primera capa y dicha metoclopramida se
encuentra presente solamente en una segunda capa.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 ó 13, en la que una primera capa comprende el
NSAID en forma granular uniformemente distribuido por una matriz de
rellenos, excipientes, agentes ligantes y lubricantes
farmacéuticamente aceptables, recubierto por una segunda capa que
presenta metoclopramida uniformemente distribuida en la misma.
15. Utilización de una composición según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de una cefalea
migrañosa.
16. Procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación unitaria destinada al tratamiento de la
migraña en el hombre, que comprende:
- (a)
- formar un núcleo de NSAID; y
- (b)
- formar sobre dicho núcleo de NSAID una capa de recubrimiento que presenta una parte interior y una parte exterior, en la que dicha capa de recubrimiento se forma mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (i)
- aplicar como parte interior de dicha capa un recubrimiento de un peso de 1 a 8% el peso del núcleo, en la que dicho recubrimiento es un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable y dicho material de recubrimiento carece de metoclopramida; y después
- (ii)
- secar dicha parte interior; y seguidamente
- (iii)
- aplicar sobre dicha parte interior secada una parte exterior que comprende un recubrimiento de un peso de 6 a 15% del peso del núcleo, en la que dicho recubrimiento es un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable de adherencia reducida a las tabletas que contiene por lo menos 20% de talco (peso seco de dicha parte exterior) y que además comprende metoclopramida en forma cristalina uniformemente distribuida por dicha parte exterior.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que dicho NSAID es naproxeno o naproxeno sódico.
18. Procedimiento según la reivindicación 16 ó
17, en el que la parte exterior de dicha capa de recubrimiento se
aplica mediante rotación en una bandeja de recubrimiento de
tabletas, dichos núcleos de NSAID con dicha parte interior de dicha
capa de recubrimiento aplicada, aplicando dicha rotación a una
velocidad de entre 10 y 25 rpm, y en el que dicha rotación se
acompaña de pulverización de dicho material de recubrimiento
utilizando una o más toberas pulverizadoras montadas con una
separación entre sí de 10 a 12 pulgadas (254 a 305 mm) y 4 a 8
pulgadas (102 a 203 mm) por encima de la bandeja en rotación hasta
que dichos núcleos incrementen su peso entre un 4% y un 15%.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que dicha rotación es agitación rotatoria.
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