ES2222522T3 - Tratamiento de la migraña utilizando metoclopramida y un nsaid. - Google Patents

Tratamiento de la migraña utilizando metoclopramida y un nsaid.

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Abstract

Composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria para tratar la cefalea migrañosa, que comprende: (a) metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y (b) por lo menos un NSAID en una cantidad terapéuticamente efectiva; en la que la composición no comprende un agente vasoactivo agonista 5HT y en la que dicha forma de dosificación se encuentra ácido-base estabilizada.

Description

Tratamiento de la migraña utilizando metoclopramida y un NSAID.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar la migraña que comprenden (a) metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y (b) por lo menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) en cantidades terapéuticamente efectivas, en la que las composiciones no comprenden un agente vasoactivo agonista 5HT y en la que dichas composiciones se encuentran ácido-base estabilizadas.
Antecedentes
La migraña es un síndrome doloroso caracterizado por cefaleas unilaterales y pulsantes, náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz y a los sonidos. Se acepta generalmente que 23 millones de estadounidenses sufren migraña y que su incidencia ha ido en aumento durante la última década.
Existen varios fármacos terapéuticos reconocidos para la migraña. Un tratamiento reconocido para la migraña es la administración de ergotamina o agentes similares a la misma. Otro tratamiento es la administración de agentes terapéuticos más nuevos conocidos como agonistas de la serotonina o agonistas 5HT. Todavía otro tratamiento implica la administración de cafeína con ergots u otros agentes farmacológicos. Aunque no son más que esporádicamente efectivos, todos estos fármacos reconocidos contra la migraña de la técnica convencional se cree que proporcionan un alivio inicial principalmente debido a que provocan una vasoconstricción. Desafortunadamente, dichos fármacos contra la migraña reconocidos de la técnica convencional se asocian con efectos secundarios negativos significativos que se relacionan con una excesiva vasoactividad en regiones del cuerpo no implicadas en la patogénesis de la migraña. Esta vasoactividad remota es un efecto que no presenta ningún beneficio terapéutico en el tratamiento de la migraña. Dichos fármacos vasoactivos, de hecho, están contraindicados en pacientes con enfermedades cardiovasculares coexistentes o que presentan factores de riesgo de sufrirlas, tales como hipertensión, enfermedad arterial coronaria o enfermedades vasculares periféricas. Otros efectos secundarios significativos que se han dado a conocer son el dolor o presión en el pecho, rubor, sensaciones de hormigueo generalizado, náuseas, vómitos, dolor en piernas y brazos, astenia, somnolencia y mareos. Además, los agentes tales como los ergots y la cafeína son potencialmente adictivos, con síntomas de abstinencia bien descritos. El ergotismo agudo es un efecto secundario particularmente pernicioso de los ergots y se caracteriza por la vasoconstricción severa central y periférica, resultando en ocasiones en la amputación de las extremidades y/o dedos afectados, náuseas, vómitos, diarrea, cólicos, cefaleas, vértigo, parestesia y posiblemente ataques convulsivos. El ergotismo crónico se caracteriza por la claudicación intermitente, dolores musculares, entumecimiento y extremidades frías, así como por otros efectos secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso central
(SNC).
Los fármacos contra la migraña reconocidos actúan con la máxima rapidez cuando se administran por vía parenteral. Evidentemente, con independencia de la vía de administración, con frecuencia no se obtiene un alivio terapéutico de la migraña. Cuando se administran por vía oral, los fármacos contra la migraña reconocidos actúan de manera significativamente más lenta que cuando se administran parenteralmente, de manera que el alivio del dolor, cuando se obtiene, puede no resultar aparente hasta 2 a 3 horas después de su administración. Teniendo en cuenta las contraindicaciones, el riesgo de efectos secundarios y la lenta aparición de la acción de las preparaciones de ergots y de los nuevos agonistas de la serotonina cuando se administran oralmente, resulta necesaria una formulación mejorada de fármaco de administración oral contra la migraña para millones de personas que sufren habitualmente migraña.
En algunas formas de migraña, ciertos pacientes han experimentado un alivio total o parcial utilizando analgésicos sin prescripción médica, tales como acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno y otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo naproxeno y naproxeno sódico. Sin embargo, dicho agentes, cuando se toman solos, raramente son efectivos para proporcionar un alivio completo y rápido de todos los síntomas de la migraña, especialmente cuando los síntomas del ataque ya incluyen náuseas o vómitos. Además, la aparición de su acción es lenta, de manera que el alivio en ocasiones no se presenta durante por lo menos varias horas.
Según K.M.A. Welch (New Engl. J. Med. 329:1476-1483, 1993), las dosis iniciales útiles de los analgésicos para el tratamiento de la migraña son las siguientes: aspirina, 500 a 650 mg; acetaminofeno, 500 mg; naproxeno sódico, 750 a 825 mg; ácido tolfenámico, 200 a 400 mg, e ibuprofeno, 200 mg. Tras la dosificación oral, las concentraciones máximas en plasma en sujetos que habitualmente no experimentan ataques de migraña habitualmente se alcanzan después de aproximadamente 1 hora en el caso de la aspirina y del acetaminofeno, y después de 1 a 2 horas en el caso del naproxeno sódico, del ácido tolfenámico y del ibuprofeno.
Sin embargo, es particularmente importante indicar que la absorción de estos y otros agentes durante un ataque de migraña se ha demostrado que se ve disminuida en comparación con las tasas de absorción medidas en ausencia de ataques de migraña. Sin respaldo teórico, se cree que la absorción más lenta que se observa y el retraso en el máximo en plasma y en la aparición de la acción terapéutica se deben a la parálisis gástrica que ocurre durante los ataques de migraña.
Otro agente de mejora de la motilidad y absorción gástricas que alivia las náuseas es la metoclopramida. Se ha descrito que ésta presenta un nivel mínimo de propiedades antagonistas de 5HT-3. Tales propiedades se cree que no alcanzan el nivel de un analgésico terapéutico. Se indica que la administración parenteral de metoclopramida se ha relacionado con el alivio de los síntomas de la migraña. Sin embargo, su administración oral no se ha encontrado que proporcione alivio de la misma. De esta manera, como agente terapéutico único para el alivio de la migraña, no se conoce que la metoclopramida administrada por vía oral sea terapéuticamente efectiva. La metoclopramida sí presenta potentes propiedades antináusea y antivómito. Debido a que las náuseas y vómitos se asocian con los ataques de migraña, la metoclopramida administrada por vía parenteral puede proporcionar un alivio sintomático de dichos síntomas de la migraña. Las formulaciones de metoclopramida administradas por vía oral de las que se dispone actualmente se absorben con demasiada lentitud para proporcionar un alivio adecuado y a tiempo de las náuseas y vómitos asociados a la migraña. Una formulación descrita en la patente U.S. nº 4.380.540 de Poyser et al. da a conocer aspirina entremezclada con metoclopramida, sin referencia a los NSAID. La patente U.S. nº 4.380.540 no proporciona enseñanza o sugerencia de la separación del componente ácido aspirina del componente básico metoclopramida. De hecho, la patente U.S. nº 4.380.540 indica particularmente la dispersión uniforme de la metoclopramida con la aspirina. Se indica que la metoclopramida es un aceptor de protones (básico) en su dominio activo, e incluso las sales ácidas de metoclopramida son aceptores de protones (base de Lewis) en el estado disuelto. En contacto químico dentro de tabletas, la metoclopramida y un analgésico ácido tal como la aspirina o un NSAID experimentarán una degradación inaceptable (más del 5%) en cuestión de dos a tres semanas a temperatura ambiente (entre aproximadamente 15º y aproximadamente 20ºC) y posteriormente una degradación de aproximadamente el 25% o la desactivación tras tres semanas.
Administradas por vía intravenosa, los niveles máximos en plasma de metoclopramida se alcanzan en 5 minutos. Por vía oral, las tabletas convencionales de metoclopramida proporcionan niveles máximos en plasma mucho más lentamente, alcanzándose después de una a dos horas en sujetos que están experimentando un ataque de migraña. La literatura terapéutica sugiere que la dosis oral mínima para el alivio de las náuseas es de 10 mg durante un episodio de migraña. A partir de su aparición, la acción antináusea de la metoclopramida parece darse durante por lo menos 45 a 90 minutos utilizando tabletas convencionales administradas por vía oral. Sin embargo, ahora se ha descubierto que en algunos sujetos puede observarse una mejora local de la motilidad gástrica con dosis orales de tan sólo 1 mg aproximadamente, aunque más comúnmente con dosis comprendidas entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 20 mg, particularmente a dosis comprendidas entre aproximadamente 5 y menos de 10 mg aproximadamente, y dependiendo además de una extensión amplia sobre la superficie de la mucosa gástrica (habitualmente en la forma solubilizada). Tal como se indica posteriormente, una dosis de metoclopramida que lleva a cabo dicha función se denomina concentración efectiva a nivel gástrico local. Sin respaldo teórico, se cree que durante un ataque en una persona que sufre habitualmente migraña, la metoclopramida disponible localmente (es decir, en el estómago y a nivel del esfínter pilórico) facilita la relajación del píloro, de otro modo paralizado, el cual introduce inmediatamente el NSAID en el intestino delgado, el sitio de absorción del NSAID. Tal relajación pilórica es posiblemente el resultado de la desensibilización del tracto gastrointestinal frente a neurotransmisores sistémicos.
La recurrencia de las cefaleas tras el tratamiento inicial exitoso es otro punto débil de algunas de las preparaciones contra la migraña disponibles en la actualidad. Es decir, tras la administración de una dosis de un agente terapéutico a un sujeto en una cantidad para el tratamiento inicialmente efectivo de un ataque de migraña, y la observación de la paliación de la migraña, los síntomas de ésta se dan nuevamente tan pronto como 1 a 8 horas después del primer alivio hasta 12 a 24 horas después. Se apreciará que las personas que sufren habitualmente de migraña muestran síntomas y tiempos individualizados para este fenómeno así como para el tratamiento con agentes terapéuticos
particulares.
La cefalea que ocurre bajo las circunstancias indicadas anteriormente se ha llamado intercambiablemente de diversas maneras, "de rebote", "de relapso", "recurrente" o "secundaria". A pesar de los términos, en la actualidad se desconoce si esta última cefalea es una continuación de la cadena fisiológica de sucesos que causó la cefalea original, o si es una nueva cefalea debida a una patología subyacente diferente o repetida, pero no relacionada. También es posible que la cefalea de rebote sea una respuesta a agentes terapéuticos que inicialmente tuvieron éxito en el tratamiento de los síntomas iniciales de la migraña. Los térmicos "rebote", "relapso", "recurrente" y "secundaria" (tal como se definen posteriormente) se consideran sinónimos tal como se utilizan en el presente documento, sin implicar un mecanismo o causa de la cefalea migrañosa.
Se ha dado a conocer que del 50 a 70% de los pacientes que experimentan un alivio de los síntomas de la migraña dentro de las 2 horas posteriores a la dosificación inicial con un agonista 5HT, entre el 30 y el 50% experimentan nuevamente síntomas de migraña dentro de las 1 a 24 horas siguientes. En vista de la extrema incomodidad y larga duración del dolor que caracteriza a las cefaleas de la migraña, es de sustancial importancia una terapia que reduzca o evite la migraña de rebote.
Las tabletas de naproxeno y las tabletas de metoclopramida (y otras formas de dosificación de dichos fármacos) se encuentran disponibles comercialmente. Las formas de dosificación disponibles son inadecuadas para proporcionar una rápida disolución secuencial, rápida absorción y, en última instancia, un alivio sintomático rápido, completo y duradero de la migraña.
Se indican ciertas publicaciones que presentan aspectos del tratamiento terapéutico de la migraña: 1. "Treatment of the migraine attack", Silberstein, Current Opinion in Neurology 7:258-263, 1994; 2. "Drug therapy of migraine", Welch, New Engl. J. Med. 329:1476-1483, 1993; 3. "Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches", Kumar, J. Gen. Int. Med. 9:339-348, 1994; 4. "Abortive Migraine Therapy with Oral Naproxen Sodium Plus Metoclopramide Plus Ergotamine Tartrate with Caffeine", Saadah, Headache 32:95-97, 1992; y "Pharmacokinetic aspects of combination of metoclopramide and paracetamol. Results of human kinetic study and consequences for migraine patients", Becker, Arzneimittelforshung 42(4):552-555, 1992.
Se dan a conocer combinaciones de metoclopramida y un NSAID, incluyendo el naproxeno sódico, en Headache 32(2):95, 1992; patentes nº CA-A-2020018; nº US-A-4325971 y nº EP-A-0774253.
Sumario de la invención
Según la presente invención, una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria para tratar las cefaleas migrañosas comprende:
(a)
metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y
(b)
por lo menos un NSAID en una cantidad terapéuticamente efectiva;
en la que la composición no comprende un agente vasoactivo agonista 5HT y en el que dicha forma de dosificación se encuentra ácido-base estabilizada.
Una nueva composición que
(i)
presenta menos efectos secundarios o está libre de ellos al no presentar posibilidad de ergotismo y no proporcionar ninguna respuesta supra-vasoactiva, y
(ii)
muestra un perfil de alivio que representa
(a)
un incremento estadísticamente significativo en el porcentaje de sujetos que responden dentro de 1 hora de la administración y, en algunos grupos,
(b)
menos de aproximadamente un 30% de recaída dentro de un periodo de 4 a 24 horas posterior a la administración (y preferentemente inferior a aproximadamente el 20%), representa un avance significativo y sorprendente en la terapia de la migraña.
De esta manera, la terapia no vasoactiva con menos efectos secundarios o que se encuentra libre de ellos requiere la exclusión de agentes vasoactivos tales como los ergots, de los agonistas de la serotonina, tales como el sumatriptán (incluyendo compuestos heterocíclicos 5HT agonistas relacionados, según se describen en la patente U.S. nº 4.816.470) y la cafeína. De especial mención es una formulación de fármaco contra la migraña que se administra "por disolución secuencial" que reduce, previene o elimina la parálisis gástrica y las náuseas/vómitos observados en el ataque de migraña y proporciona una tasa de absorción más rápida de los fármacos contra la migraña reconocidos actualmente. Tal formulación "con menores efectos secundarios/mayor absorción" proporcionará, a su vez, un efecto terapéutico mejorado en comparación con la administración única del analgésico por sí solo. Tal como se describe más completamente después, "mejorada" indica que el alivio será más rápido, o se observará en un mayor número de cefaleas migrañosas, o en un mayor número de personas que sufren migraña habitualmente y con una incidencia y/o severidad de los efectos secundarios significativamente reducidas, o se aliviará un grupo más amplio de síntomas. La mejora también incluye la eliminación de los ataques incipientes de migraña.
En la puesta en práctica de la presente invención, el naproxeno sódico es un NSAID particularmente útil para prevenir la cefalea de rebote. Aunque anteriormente no se ha encontrado que sea particularmente útil, se ha descubierto que su semivida de 13 horas y su larga duración de acción son útiles cuando se combinan con metoclopramida en formulaciones específicas. Además, el naproxeno sódico no es vasoactivo en el sentido de vasoactividad directa. Esto se ha establecido mediante procedimientos farmacológicos estándar utilizados para determinar la vasoactividad, con referencia particular a The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. L.S. Goodman y A. Gilman, octava edición (Pergamon Press, Nueva York, 1990).
Una nueva dosificación unitaria por vía oral que contiene los ingredientes activos metoclopramida y naproxeno sódico, y libre de cafeína, ergots u otros agonistas 5HT, proporcionará un alivio terapéutico mejorado no vasoactivo de la migraña con efectos secundarios reducidos y una incidencia reducida de recaídas.
El resultado terapéutico deseado, es decir, el alivio rápido, completo y duradero de los síntomas de la migraña, se produce con una forma unitaria de dosificación que permita que el componente metoclopramida se disuelva el primero y con extrema rapidez, seguido en pocos minutos por la rápida disolución y absorción del componente naproxeno sódico. Ciertos excipientes, presiones de compactación y partículas afectan a dicha movilización, en particular los cristales de naproxeno sódico en el intervalo comprendido entre 10 y 200 \mum (más particularmente 90 a 150 \mum), tamaños de partícula que ayudan a una absorción rápida. Tal forma de dosificación acelera la absorción de ambos ingredientes activos, produciendo un efecto terapéutico mejorado en el tratamiento de la migraña.
En algunas realizaciones la forma de dosificación contiene por lo menos 1, por lo menos 5 o por lo menos 10 mg de metoclopramida. Expresado de manera diferente, la forma de dosificación es tal que la metoclopramida se encuentra presente en una cantidad que establece un nivel máximo en sangre de entre 1 y 150 ng/ml. De especial mención es una forma de dosificación para metoclopramida de rápida disponibilidad.
Respecto al NSAID de la forma de dosificación, se selecciona de entre el grupo que comprende flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprocina, etodolac, indometacina, cetorolac, nabumetano, mefenámico, piroxicam o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, con particular referencia a naproxeno y naproxeno sódico. Se indican adicionalmente los fenamatos en la patente U.S. nº 4.024.279 de Zor et al. En realizaciones particulares, el naproxeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 100 mg y 1.500 mg, y particularmente en una cantidad comprendida entre 200 y 600 mg. Expresado de manera diferente, el naproxeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra presente en una cantidad que establece un nivel máximo en sangre comprendido entre 10 y 150 mcg/ml de sangre, y particularmente comprendido entre 30 y 80 mcg/ml. Una forma de dosificación destacada comprende naproxeno sódico entre 200 y 600 mg y metoclopramida entre 3 y 30 mg. En una realización, la forma de dosificación comprende adicionalmente por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes ligantes; rellenos, desintegrantes y agentes humectantes. Una forma de dosificación particular presenta naproxeno sódico en forma cristalina con los cristales recubiertos con excipiente. Las formas de dosificación, incluyendo tabletas, convenientemente presentan una estructura de capa única o en bicapa. Una forma de dosificación en bicapa comprende una primera capa y una segunda capa, con el naproxeno sódico solamente en la primera capa y la metoclopramida solamente en la segunda capa. En algunas realizaciones, la segunda capa contiene una parte interior y una parte exterior, con la metoclopramida sólo en la parte exterior. Esta forma de dosificación en realizaciones específicas además comprende (i) una primera capa que contiene un NSAID en forma granular distribuido uniformemente por toda una matriz de rellenos, excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables, recubierto por (ii) una segunda capa que presenta una parte interior y una parte exterior, con la metoclopramida en forma cristalina distribuida uniformemente por toda la parte exterior de dicha segunda capa, en la que dicha parte interior comprende una interfase entre la parte exterior de dicha segunda capa y la primera capa, y en la que, (iii) la parte interior comprende entre 1% y 15% del recubrimiento total de tableta de dicha segunda capa. De especial mención es una parte exterior de la segunda capa que comprende talco en una cantidad de por lo menos 20% en peso de la parte exterior.
En la utilización de la invención, la metoclopramida se administra en por lo menos un concentración efectiva a nivel gastrointestinal local, o en una concentración que permita establecer un nivel máximo en sangre comprendido entre 1 y 150 ng/ml. En una realización, el naproxeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como naproxeno sódico, se administra en una cantidad comprendida entre 100 mg y 1.500 mg, y particularmente comprendida en una cantidad comprendida entre 200 y 600 mg. Expresado de otra manera, dicha realización incluye composiciones para administrar naproxeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al nivel que establece un nivel máximo en sangre comprendido entre 10 y 150 mcg/ml de sangre, y particularmente que establece un nivel máximo en plasma sanguíneo comprendido entre 30 y 80 mcg/ml.
Dicho procedimiento incluye composiciones para administrar 200 a 600 mg de naproxeno sódico y entre 5 y 30 mg de metoclopramida, en el que además la administración es por vía oral, intranasal, rectal o sublingual y en el que la administración de metoclopramida es de rápida disponibilidad.
Las formulaciones de la presente invención incluyen formas de dosificación unitaria que comprenden por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes ligantes, rellenos, desintegrantes o agentes humectantes y opcionalmente en las que el naproxeno sódico está en forma cristalina y en las que además dichos cristales se encuentran recubiertos con excipiente. Entre los ejemplos de formas de dosificación del presente procedimiento se incluyen una forma de dosificación en bicapa con una primera capa y una segunda capa y en la que el naproxeno sódico se encuentra sólo en la primera capa y dicha metoclopramida se encuentra sólo en la segunda capa.
En términos fisiológicos, las composiciones son adecuadas para alcanzar una cantidad terapéuticamente efectiva de NSAID según mediciones del nivel en sangre en un sujeto aproximadamente 60 minutos después de la administración, manteniéndose dicho nivel durante por lo menos 8 a 12 horas aproximadamente después de la administración.
La invención comprende además un procedimiento para la preparación de formas de dosificación unitaria de almacenamiento ácido-base estable recubiertas uniformemente, formas de dosificación no vasoactivas que minimizan el síndrome supravasoactivo para el tratamiento de la migraña en el hombre que comprenden metoclopramida y un NSAID, comprendiendo las etapas siguientes: (i) formación sobre un núcleo de NSAID (tal como naproxeno sódico) de una capa de recubrimiento con una parte interior y una parte exterior mediante las etapas siguientes: (ii) aplicación como parte interior de dicha capa de un recubrimiento de un peso comprendido entre 1% y 8% del peso del núcleo (y preferentemente de 1 a 4% y más preferentemente de 2 a 3%), en el que dicho recubrimiento es de un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable y dicho material de recubrimiento carece de metoclopramida y a continuación (iii), secado de dicha parte interior seguido de (iv), aplicación sobre dicha parte interior seca de una parte exterior que comprende un recubrimiento de un peso comprendido entre 6% y 15% del peso del núcleo, en el que dicho recubrimiento es de un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable de adherencia reducida a tabletas que contiene por lo menos 20% de talco (peso seco de dicha parte exterior) y particularmente de 23 a 26% de talco, con referencia particular a 24% de talco, y que además comprende metoclopramida en forma cristalina uniformemente distribuida por dicha parte exterior. En los procedimientos de fabricación de tabletas por lotes, la preparación de tabletas recubiertas comprende adicionalmente a la etapa (iv) la aplicación sobre dicha parte exterior de una capa de recubrimiento mediante una etapa de rotación en una bandeja para recubrimiento de tabletas de los núcleos de NSAID en los que se ha aplicado la capa interior de recubrimiento, efectuando dicha rotación a una velocidad comprendida entre 10 y 25 rpm, en la que dicha rotación (con referencia particular a la rotación con agitación) se acompaña de la pulverización de dicho material de recubrimiento desde una o más toberas pulverizadoras montadas con una separación entre sí de 10 a 12 pulgadas (254 a 305 mm) y entre 4 y 8 pulgadas (102 a 203 mm) por encima de las tabletas en la bandeja en rotación hasta incrementar el peso de los núcleos en un 1% a 15% ó 20%, y particularmente en un 4% a 8%.
En todavía otra realización, la invención incluye composiciones para introducir rápidamente un NSAID administrado por vía oral en el intestino delgado de un sujeto con parálisis gástrica mediante la etapa de administración de metoclopramida por vía oral en concentración efectiva a nivel gastrointestinal local en una forma de dosificación ácido-base estable administrada de manera coordinada y oportuna que no produce picos que incluye adicionalmente dicho NSAID. Se hace especial referencia al naproxeno, incluyendo naproxeno sódico y metoclopramida, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 mg.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista esquemática lateral de una forma de dosificación de una sola capa de la invención.
La figura 2 es una vista esquemática lateral de una forma de dosificación en bicapa de la invención.
La figura 3 es una vista esquemática lateral de otra forma de dosificación en bicapa de la invención.
La figura 4 es un gráfico comparativo de disolución de la metoclopramida, presentada en una capa de recubrimiento de tableta y presentada en una capa de tableta comprimida.
La figura 5a es un gráfico de concentraciones en plasma de metoclopramida después de la administración de la tableta o tabletas de la presente invención según se dan a conocer en el Ejemplo 4 de tableta.
La figura 5b es un gráfico de las concentraciones en plasma del naproxeno sódico tras la administración de la tableta o tabletas de la presente invención según se dan a conocer en el Ejemplo 4 de tableta.
La figura 6 es una vista esquemática lateral en sección transversal de un equipo de recubrimiento de tabletas con deflectores y toberas de pulverización.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que la administración coordinada y oportuna de menos metoclopramida y de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) de acción prolongada combinado terapéuticamente en una tableta de una sola capa, tableta en bicapa o tableta en multicapa para su administración oral y que presenta características de formulación y disolución únicas y específicas, proporciona un efecto terapéutico no vasoactivo mejorado y alivia los síntomas de la migraña, incluyendo, aunque sin limitación, la cefalea y las náuseas, en los pacientes de una manera superior que cada componente individual administrado como agente por separado mediante la utilización de una tableta o tabletas convencionales de productos actualmente disponibles. El naproxeno sódico es uno de tales NSAID de acción prolongada. En realizaciones particulares, sin embargo, son útiles otros NSAID diferentes de los NSAID de acción prolongada.
La presente invención se comprenderá mejor haciendo referencia a las definiciones siguientes:
A. "De acción prolongada" en relación a los NSAID significa una semivida farmacocinética de por lo menos 4 a 6 horas aproximadamente y con preferencia de 8 a 14 horas aproximadamente y una duración de acción igual o superior a 6 a 8 horas aproximadamente. Se hace particular referencia a flurbiprofeno, con una semivida de 6 horas aproximadamente; cetoprofeno, con una semivida de aproximadamente 2 a 4 horas; naproxeno y naproxeno sódico, con semividas de aproximadamente 12 a 15 horas y de aproximadamente 12 a 13 horas, respectivamente; oxaprocino, con una semivida de aproximadamente 42 a 50 horas; etodolac, con una semivida de aproximadamente 7 horas; indometacina, con una semivida de aproximadamente 4 a 6 horas; cetorolac, con una semivida de hasta aproximadamente 8 a 9 horas; nabumetano, con una semivida de aproximadamente 22 a 30 horas; mefenámico, con una semivida de hasta aproximadamente 4 horas; y piroxicam, con una semivida de aproximadamente 4 a 6 horas. Como nota aclaratoria, el naproxeno es el ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftaleneacético.
B. "Cantidad terapéuticamente efectiva" respecto a la dosificación de un fármaco significa una dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan de tal tratamiento. Se enfatiza que no se tiene una comprensión completa de la migraña y que la etiología de las migrañas particulares es variable, así como la respuesta a los fármacos particulares. De esta manera, la referencia a la "respuesta farmacológica específica para la que se ha administrado el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan de dicho tratamiento" constituye un reconocimiento de que una "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre evitará la aparición de la migraña o aliviará una migraña existente, aunque tal dosis sea considerada una "cantidad terapéuticamente efectiva" por los expertos en la materia. Además, debe entenderse que las dosis de fármaco se miden, en casos particulares, como dosis orales, o como dosis parenterales o inhaladas o con referencia a niveles de fármaco según mediciones en sangre.
Se hace referencia particular a las siguientes dosificaciones de metoclopramida y NSAID, cualquiera de las cuales se combinan útilmente en formas de dosificación únicas. Respecto a las dosis, debido a que existe considerable variabilidad en la condición que presentan los sujetos, se espera que el practicante experto las ajuste en consecuencia.
El monohidrocloruro de metoclopramida monohidrato se proporciona convenientemente en tabletas convencionales de 5 y 10 mg, como una solución de 5 mg/5 ml y como una inyección de 5 mg/ml. Aunque la metoclopramida no ha sido reconocida por la FDA como un agente efectivo para el tratamiento de la migraña, los médicos encuentran que las dosis de por lo menos 10 mg por inyección i.m. o por inyección intravenosa son particularmente útiles para el tratamiento de las náuseas que acompañan a la migraña. Las dosis orales de 10 a 20 mg son menos útiles debido a que se requiere más tiempo para alcanzar los niveles terapéuticos en sangre, resultando en un inicio de acción más lento.
Respecto a las dosis de NSAID, debido a que existe considerable variabilidad en la condición que presentan los sujetos, el médico experto se espera que las ajuste en consecuencia. Sin embargo, se indica que la indometacina es particularmente útil contenida en tabletas de entre aproximadamente 25 y 75 mg, en supositorios de aproximadamente 50 mg y en suspensiones orales de aproximadamente 25 mg/5 ml. Una dosificación oral diaria típica de indometacina está constituida por tres dosis de 25 mg administradas a intervalos a lo largo de un día, sumando un total de 75 mg, aunque las dosis diarias de hasta aproximadamente 150 mg también resultan útiles en algunos sujetos. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la indometacina también se encuentran disponibles y proporcionan niveles en sangre más duraderos que las tabletas convencionales. En particular, una forma de dosificación de liberación sostenida de 25 mg puede utilizarse como alternativa a 25 mg administrados tres veces diarias, o 75 mg administrados dos veces diarias pueden sustituirse por 50 mg administrados tres veces diarias.
El ibuprofeno se proporciona convenientemente en tabletas o cápsulas de 50, 100, 200, 300, 400, 600 y 800 mg y como una suspensión de 100 mg/5 ml. Las dosis diarias no deben exceder los 3.200 mg y las dosis deben individualizarse. Pueden resultar particularmente útiles las dosis de 200 mg a 800 mg cuando se administran en 3 a 4 veces diarias.
El flurbiprofeno es particularmente útil contenido en tabletas de entre aproximadamente 50 y 100 mg. Las dosis diarias de aproximadamente 100 a 500 mg, y particularmente de entre aproximadamente 200 y 300 mg en total resultan útiles.
El cetoprofeno es particularmente útil contenido en cápsulas de entre aproximadamente 25 y 75 mg. Las dosis diarias de entre aproximadamente 100 y 500 mg, y particularmente de entre aproximadamente 100 y 300 mg resultan útiles, al igual que entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 mg administrados cada seis a ocho horas.
El naproxeno es particularmente útil contenido en tabletas de entre aproximadamente 250 y aproximadamente 500 mg y en suspensiones orales de aproximadamente 125 mg/5 ml. Para el naproxeno sódico, las tabletas de aproximadamente 275 o de aproximadamente 550 mg son particularmente útiles. Las dosis iniciales de entre aproximadamente 100 y 1.250 mg, y particularmente de entre 350 y 800 mg también resultan útiles, estando particularmente indicadas las dosis de aproximadamente 550 mg. Están indicados los niveles en plasma de aproximadamente 70 \mug/ml.
La oxaprocina es notable por presentar una semivida farmacológica de 42 a 50 horas y una biodisponibilidad del 95%. Se proporciona útilmente como cápsulas de 600 mg. Las dosis diarias de 1.200 mg se ha descubierto que son particularmente útiles y las dosis diarias no deben exceder los 1.800 mg o 26 mg/kg. Siempre debe utilizarse la dosis efectiva más baja.
El etodolac se proporciona útilmente en cápsulas de 200 mg y de 300 mg y en tabletas de 400 mg. Las dosis útiles para el dolor agudo son de 200 a 400 mg cada 6 a 8 horas, no excediendo los 1.200 mg/día. Se aconseja a los pacientes de <60 kg que no excedan dosis de 20 mg/kg. Las dosis para otros usos también se limitan a 1.200 mg por día en dosis divididas, particularmente en 2, 3 ó 4 veces diarias.
El cetorolac se proporciona útilmente en tabletas de 10 mg y como preparación parenteral estéril para su inyección en formas de dosificación de 15 mg/ml y de 30 mg/ml. Las dosis orales de hasta 40 mg, con particular referencia a las de 10 a 30 mg por día y las dosis parenterales de hasta 120 a 150 mg por día han resultado útiles en el alivio del dolor.
El nabumetano se proporciona útilmente en tabletas de 500 mg y de 750 mg. Las dosis diarias de hasta 1.500 a 2.000 mg/día tras una dosis inicial de 1.000 mg son de especial utilidad.
El ácido mefenámico es particularmente útil contenido en cápsulas desde aproximadamente 250 mg. Para el dolor agudo, tal como la migraña, una dosis inicial de entre aproximadamente 100 y 1.000 mg y particularmente de aproximadamente 500 mg resulta útil, aunque se requieren otras dosis para sujetos específicos.
El meclofenamato sódico se proporciona útilmente como cápsulas de 50 mg y de 100 mg. Las dosis diarias de hasta 400 mg son útiles y en particular las dosis de 50 a 100 mg cada 4 a 6 horas son útiles para el alivio del dolor.
El piroxicam es particularmente útil contenido en tabletas de entre aproximadamente 10 y 20 mg. Se indica que, debido a que las concentraciones de equilibrio en plasma no se alcanzan hasta aproximadamente los 7 a 12 días después de iniciar la dosificación, el uso profiláctico del piroxicam es una vía terapéutica específica a establecer o una concentración en plasma mayor que aproximadamente 5 a 6 mg/ml. En tal situación, la administración coordinada y oportuna de un agonista 5HT se consigue mediante la administración del agonista 5HT aproximadamente al inicio de una migraña.
C. "Cantidad efectiva de anulación" como subcategoría de "cantidad terapéuticamente efectiva" es una dosis que, en comparación con un placebo, provoca que un número estadísticamente significativo de ataques de migraña no progresen siguiendo su curso habitual que causa al paciente una cefalea moderada a severa acompañada por náuseas y/o sensibilidad a la luz o a sonidos. En una realización, se anulan por lo menos el 50% aproximadamente de los ataques incipientes de migraña.
D. "Concentración efectiva a nivel local gastrointestinal" debe entenderse como una dosis de metoclopramida que produce una mejora local en la motilidad gástrica, con referencia particular al esfínter pilórico y con la máxima particularidad al esfínter pilórico en sujetos que están experimentando un ataque de migraña. Se entiende que, en algunos casos, una concentración efectiva a nivel gastrointestinal local de metoclopramida se solapará con una dosis efectiva de anulación de la migraña cuando se co-administre con un NSAID. Aunque muestra variación individual, las concentraciones efectivas a nivel gastrointestinal local muestran un nivel máximo en sangre de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 150 ng/ml y de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90 \mug/ml en 20 minutos.
E. "Co-administración oportuna" con referencia a la terapia de combinación de fármacos metoclopramida/NSAID significa la administración de un NSAID cuando la metoclopramida está presente en por lo menos aproximadamente una concentración efectiva a nivel gastrointestinal local y potencialmente en concentraciones más elevadas. En una realización preferida de co-administración oportuna de fármacos, ambos fármacos se administran en una única forma de dosificación unitaria oral.
F. "Coordinada" en la puesta en práctica de la presente invención se refiere a la administración de metoclopramida y de por lo menos un NSAID, en la que la metoclopramid se encuentra disponible en por lo menos una concentración efectiva a nivel gastrointestinal local en el tracto gastrointestinal o a nivel del mismo de un sujeto dentro de por lo menos aproximadamente 1 a 30 minutos después de la administración y en particular aproximadamente 5 minutos o menos después de la administración, y más particularmente 3 minutos o menos, y por lo menos un NSAID estará disponible inicialmente a un nivel terapéuticamente efectivo en un sujeto desde por lo menos aproximadamente 30 a 60 minutos, y preferentemente desde por lo menos aproximadamente 5 a 60 minutos y que prolongará su acción hasta aproximadamente 12 a 24 horas después de su administración, pero también en la que el nivel terapéuticamente efectivo de dicho NSAID no se consigue hasta después de que esté presente la metoclopramida en una concentración efectiva a nivel gastrointestinal local.
Se indica en particular que la forma coordinada de dosificación unitaria es una forma de dosificación que, tras su administración, da lugar a la liberación secuencial de las dosis indicadas en el presente documento. La administración coordinada difiere de la co-administración oportuna en que la administración coordinada es más específica en la secuencia con la que se obtienen los niveles específicos de fármaco.
Se indica en particular que la forma coordinada de dosificación unitaria es una forma de dosificación que, después de la administración proporciona la liberación secuencial de las dosis indicadas en el presente documento.
Con las formulaciones orales convencionales de NSAID que se comercializan, el tiempo hasta los niveles máximos en plasma para los NSAID particulares es el siguiente: flurbiprofeno, alcanza un máximo en aproximadamente 1 a 2 horas; cetoprofeno, alcanza un máximo en aproximadamente media hora a 2 horas; naproxeno y naproxeno sódicon alcanzan un máximo a las aproximadamente 2 a 4 horas y a las 1 a 2 horas, respectivamente; oxaprocino, alcanza un máximo a aproximadamente las 3 a 5 horas; etodolocal, alcanza un máximo a aproximadamente la hora a 2 horas; indometacina alcanza un máximo a aproximadamente 1 hora a 4 horas; cetorolac, alcanza un máximo a aproximadamente la media hora a 1 hora; nabumetano, alcanza un máximo a las aproximadamente 2,5 a 4 horas; ácido nefenámico, alcanza un máximo a las aproximadamente 2 a 4 horas; meclofenamato, alcanza un máximo a las 0,5 a 1 horas y piroxicam, alcanza un máximo a las aproximadamente 3 a 5 horas.
G. "Disponibilidad rápida" respecto a la metoclopramida en una forma de dosificación oral debe entenderse esencialmente como la completa solubilización de la metoclopramida de la forma de dosificación oral dentro de por lo menos aproximadamente 5 minutos desde la ingestión por un sujeto y en algunos casos dentro de aproximadamente los 3 minutos. Evidentemente, una forma de dosificación por vía oral de metoclopramida que es líquida en el momento de la administración también sería una forma de disponibilidad rápida. En una forma de dosificación combinada de la presente invención que incluye un NSAID, en realizaciones particulares, el NSAID se disuelve a una tasa diferente de la metoclopramida asociada de disponibilidad rápida. Más allá de la característica de "disponibilidad rápida" de la metoclopramida, las formas de dosificación de la presente invención proporcionan niveles en sangre que se dan en forma de picos anchos de metoclopramida, en las que el nivel en sangre de la metoclopramida se mantiene después del pico con una estabilidad elevada según se define después.
H. "No vasoactivo" en referencia al mecanismo de acción de los fármacos efectivos para la migraña significa la ausencia sustancial de actividad directa demostrada (sea de dilatación o de constricción) a dosis terapéuticas sobre vasos sanguíneos locales o sistémicos, venosos o arteriales. Se indica que los ataques de migraña se asocian con la dilatación de vasos sanguíneos en la cabeza y el alivio de una migraña se asocia con la reducción de tal vasodilatación. A la vista de lo anterior, se apreciará que "no vasoactivo" en su utilización para describir las composiciones y procedimiento de la presente invención, contempla un modo de acción terapéutica que conduce a una normalización del flujo y geometría anormal de los vasos sanguíneos asociados con un estado libre de migraña, pero no por la acción directa sobre el lecho vascular sino como una acción indirecta.
I. "Agentes vasoactivos agonistas de 5HT" se refiere a una clase de agonistas de 5HT, incluyendo pero sin limitación los agonistas similares a 5HT 1 y todos los subtipos, con vasoactividad selectiva o no selectiva sobre los vasos sanguíneos, incluyendo el sumatriptano y todos los compuestos estructural y/o farmacológicamente similares al mismo, ergotamina y todos los compuestos estructural y/o farmacológicamente similares a la misma, y otros agonistas de la serotonina que ejercen un efecto vasoactivo. La metoclopramida, aunque presenta una actividad mínima agonista de 5HT, se excluye de la definición de agentes vasoactivos 5HT debido a su actividad insignificante sobre los vasos sanguíneos a dosis terapéuticas.
Ergots se refiere a los derivados de la 6-metilergolina. En las formas naturales éstos incluyen un sustituyente en la configuración \beta en la posición 8 y un enlace doble en anillo D. En particular se indican los derivados amida del ácido D-lisérgico, un grupo de compuestos que contienen un enlace doble entre C9 y C10 y de esta manera pertenecen a una familia de compuestos del 9-ergoleno. Muchos elementos farmacéuticamente activos de dicha clase contienen un grupo metilo o hidroximetilo en la posición número 8 y se denominan alcaloides tipo clavina, que incluye los 9-ergolenos, tal como el lisergol y los 8-ergolenos, tal como la elimoclavina. Adicionalmente se indican ergocornina, ergocristina, \alpha-ergocriptina y \beta-ergocriptina, y ergonovina. Los derivados sintéticos incluyen dihidroergotamina, dihidroergocristina, bromocriptina, amidas del ácido lisérgico (tal como dietilamida del ácido lisérgico e hidroxibutamida del ácido lisérgico). También se incluyen los productos de metilación del nitrógeno del indol de la hidroxibutamida del ácido lisérgico, que es metisergida.
Los agonistas de la serotonina se refieren a la clase de fármacos que se unen y estimulan los receptores de la serotonina (por ejemplo, 5HT-1, 5HT-2, etc.).
Respecto a las metilxantinas, en particular se indica la cafeína, teofilina y teobromina (incluyendo las sales solubles, tales como aminofilina y oxitrifilina).
A partir de lo anterior, resulta claro que en el contexto de la presente invención la metoclopramida es no vasoactivo a dosis terapéuticas. La no vasoactividad de la metoclopramida se establece por comparación con los agentes vasoactivos agonistas de 5HT y los agonistas de la serotonina y las metilxantinas.
J. "Migraña", a menos que se especifique lo contrario, se entenderá ampliamente como incluyendo una subclase de cefalea caracterizada por dolor de severidad no habitual, unilateral, pulsante que persiste durante 4 a 72 horas y por lo menos uno o más de los síntomas siguientes: náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz y/o a los sonidos con o sin un "aura" previa y "escotoma" visual.
K. "Síndrome supra-vasoactivo" o SVS significa que la agrupación de reacciones adversas y descubrimientos clínicos que se pensaba generalmente que eran debidos a la vasoactividad excesiva lejos del sitio de acción deseado. El SVS comprende uno o más de los siguientes síntomas y resultados clínicos: presión sanguínea elevada, presión sanguínea reducida, tasa cardiaca incrementada o reducida, extremidades frías, hormigueo, rubor, sensaciones de presión en el cuello o pecho, estrechez o pesadez, mareos, sensaciones de calor o quemazón, dolores musculares, incomodidad en las extremidades y angina franca o dolor/incomodidad de origen cardíaco. De esta manera, "SVS-minimizado" significa la ausencia sustancial de SVS después de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación anti-migraña.
L. "Alivio inicial de la migraña" se entenderá que es la reducción o abolición de los síntomas de la migraña desde la primera aparición de un ataque de migraña o los indicios precursores de una cefalea migrañosa (es decir, aura y escotoma visual) dentro de aproximadamente un periodo de 24 horas y particularmente dentro de menos de aproximadamente un periodo de 6 horas.
M. "Cefalea de rebote" denominada intercambiablemente como cefalea "de rebote", "de relapso", "recurrente" o "secundaria" se refiere a las cefaleas que experimenta más notablemente la parte de la población de personas con migraña que, aunque experimentan el alivio inicial (o prevención de la migraña en el caso de síntomas precursores abortados efectivamente) tras la administración de cualquier fármaco contra la migraña, experimentan repetidamente migrañas o síntomas de migraña dentro de las aproximadamente 1 a 24 horas siguientes. Aunque en la actualidad se desconoce si esto es una continuación de la cefalea original o una nueva cefalea, sea debida a la patología subyacente en curso o tal vez relacionada con la administración de los agentes terapéuticos utilizados inicialmente para tratar los síntomas de la migraña, estos térmicos se consideran sinónimos en su utilización en el presente documento, sin inferir un mecanismo o causa para las cefaleas secundarias descritas anteriormente.
N. "Forma de dosificación unitaria" significa entidad única de administración de fármaco. Por ejemplo, una sola tableta, cápsula, gragea o tableta (formas de dosificación oral unitaria), supositorio o jeringa que combina metoclopramida y un NSAID sería una forma de dosificación unitaria. La administración de una forma de dosificación unitaria resultará en niveles en sangre del NSAID necesarios para producir un efecto terapéutico dentro de aproximadamente la primera hora después de la dosificación y para todavía estar presente por lo menos aproximadamente 8 a 12 horas después de la dosificación inicial y, en casos particulares, durante hasta aproximadamente 24 horas después de la dosificación. Los niveles en sangre de la metoclopramida que establecen una concentración efectiva a nivel gastrointestinal local estarán presentes dentro de la primera hora (con referencia particular a los primeros 15 minutos después de la administración y más particularmente los primeros 3 a 5 minutos) y deberían persistir en cantidades mensurables durante por lo menos aproximadamente 2 a 6 horas. Debe destacarse el mantenimiento de los niveles en sangre, evidente de los datos en las figuras 5a y 5b. En la figura 5a, los niveles de metoclopramida en sangre muestran picos anchos de elevada estabilidad.
Otras combinaciones de éstos y otros NSAID y metoclopramida proporcionan de manera similar niveles efectivos en sangre a lo largo de los periodos de tiempos especificados anteriormente. Se prefiere que la forma de dosificación proporcione niveles en sangre consistentes con el alivio inicial rápido de la migraña y una incidencia reducida de la cefalea de rebote.
Un tipo particular de forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación unitaria "de almacenamiento ácido-base estable". Forma de dosificación unitaria "de almacenamiento ácido-base estable" significa una forma seca de dosificación unitaria de la metoclopramida (una base de Lewis, sea en forma de una base libre o como una sal ácida) en una tableta con una forma ácida de un NSAID en la que la potencia del ingrediente activo no se reduce en más de aproximadamente el 15% en 21 días de almacenamiento a temperatura ambiente (15º-20ºC) ni en más de aproximadamente el 5% en 14 días. Los productos de almacenamiento ácido-base estable de la presente invención en realizaciones particulares muestran una caída de menos de aproximadamente el 1% en un año y más preferentemente de menos de aproximadamente el 1% en tres años. Un beneficio adicional y sorprendente de la estabilidad ácido-base es que se mantiene la disolución temprana de la metoclopramida. La disolución de la metoclopramida se retrasa significativamente tan sólo dos semanas después de su formulación como tableta combinada sin separación ácido-base, como combinación de 500 mg de naproxeno sódico y 8 mg de metoclopramida.
Una "forma de dosificación unitaria uniformemente recubierta" significa una forma de dosificación unitaria en la que el recubrimiento que contiene metoclopramida es de entre el 85% y 115% con una desviación estándar de no más de aproximadamente 6,4.
O. "Efecto terapéutico mejorado" en el contexto de la presente invención significa que el alivio inicial de los síntomas de la migraña se dará más rápidamente y/o más extensivamente con la combinación de dos agentes en comparación con las mismas dosis de cada componente administradas solas en una dosis convencional; o que menos que las dosis convencionales de uno o ambos componentes puedan combinarse para proporcionar alivio de los síntomas de la migraña por lo menos comparable en velocidad y extensión a la conseguida con dosis estándares de cualquiera de los dos agentes.
Aunque el médico experimentado es capaz de realizar un seguimiento y ajustar las dosis para cada sujeto en relación a la severidad del ataque de migraña y a la presencia de efectos secundarios, la información generalmente disponible sobre las dosis diarias máximas comunes de NSAID es útil como directriz preventiva. En casos particulares, sin embargo, exceder dichas dosis "máximas" es la elección terapéutica del profesional médico; una indicación de las dosis diarias máximas en miligramos es la siguiente: flurbiprofeno 300; cetoprofeno 300; naproxeno 1.500, naproxeno sódico 1.375; oxaprocina 1.800; etodolac 1.200; indometacina 150 a 200; cetorolac 120 mg i.m. y 40 oral; nabumetano 2.000; ácido mefenámico 1.000 y piroxicam 20.
P. Picos "anchos" de metoclopramida significa una concentración de metoclopramida en plasma que permanece dentro del límite de variación de su valor medio en dos o más puntos consecutivos del tiempo. Esto es según se describe en la figura 5.
Tal como se observa en la figura 5, la administración de formas de dosificación unitaria de metoclopramida de la presente invención produjo picos anchos de nivel circulante de metoclopramida.
Los datos de la figura 5 se obtuvieron de 10 sujetos voluntarios sanos. En el día 1, se administró a los sujetos una tableta de 500 mg de naproxeno sódico y 8 mg de metoclopramida preparada como en el Ejemplo 4 de preparación de tabletas, posteriormente. El día 4 se administraron dos de dichas tabletas. Se recogieron muestras de sangre venosa en tubos de Li^{+}heparina en los tiempos que se indican. A continuación se separaron los glóbulos rojos y blancos y el sobrenadante se sometió a desproteinación. Después se determinó el naproxeno y metoclopramida en el sobrenadante y se efectuó la validación mediante estándar de referencia por recristalización 40 veces.
Q. "Elevada estabilidad" en referencia a los niveles sostenidos de metoclopramida en plasma significa menos de una desviación del 10% (post-t_{max}) de la media a lo largo de un periodo de 15 minutos dentro de las 6 horas de la administración.
Al generar los datos de la figura 5, se utilizó una forma de dosificación unitaria de almacenamiento ácido-base estable. Sin respaldo teórico, se cree que la asociación de metoclopramida con TiO_{2} de la formulación de recubrimiento de tableta modera la entrada de la metoclopramida en el plasma en una formulación del tipo que se da a conocer en el Ejemplo 4 de preparación de tabletas.
Sin respaldo teórico, se cree que mediante la combinación de metoclopramida con un NSAID y particularmente un NSAID de acción prolongada, puede conseguirse un efecto terapéutico mejorado dentro de las primeras 6 horas después de la dosificación y una menor incidencia de cefaleas de rebote dentro de las primeras 24 a 48 horas después de la dosificación inicial. Además, este efecto puede conseguirse con dosis menores que la estándar de uno o ambos de dichos agentes terapéuticos, lo que proporciona el beneficio adicional de un menor riesgo de los efectos secundarios con uno de los dos agentes o con ambos. Por ejemplo, la combinación de menos de las dosis estándar de metoclopramida y naproxeno sódico puede resultar en menos complicaciones gastrointestinales, tales como hemorragias, ulceración, dispepsia, acidez, estreñimiento y mareos, somnolencia y cefaleas debidas al naproxeno sódico y menor somnolencia, agitación, inquietud corporal general, fatiga y síntomas extrapiramidales, incluyendo movimientos involuntarios de las extremidades, muecas faciales, tortícolis, etc. debido a la metoclopramida.
Sin respaldo teórico, los NSAID tal como el naproxeno sódico se cree que alivian el dolor de migraña a través de su acción analgésica conocida, pero también pueden aliviar los síntomas mediante la reducción de la inflamación neurogénica y vascular secundariamente a sus actividades antiinflamatorias conocidas o mediante otros mecanismos tales como, pero sin limitación, la inhibición plaquetaria o inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Además, el naproxeno y el naproxeno sódico presentan vidas medias del orden de 12 a 15 horas y producen efectos de larga duración.
En este contexto, la combinación de metoclopramida y un NSAID de acción prolongada en una tableta en una capa u otra forma de dosificación sólida, o en una tableta en bicapa o en multicapa del tipo descrito en la presente invención alivia las náuseas, mejora la motilidad gastrointestinal, lo que mejora la velocidad de absorción del NSAID y proporciona un efecto terapéutico mejorado contra los síntomas de migraña en los pacientes.
Sin limitarse a ninguna forma o procedimiento de fabricación en particular, en una realización, el sistema de liberación para la combinación de metoclopramida y naproxeno sódico es una tableta de una sola capa o forma de dosificación sólida o cápsula que contiene los apropiados excipientes, agentes de ayuda a la disolución, lubricantes, rellenos, etc. y los ingredientes activos en las cantidades apropiadas. En una configuración bicapa, una parte de la tableta contiene metoclopramida en la dosis necesaria y los excipientes apropiados, agentes que ayudan a la disolución, lubricantes, rellenos, etc. y está diseñada para disolverse hasta en un 90% en el estómago en menos de aproximadamente 3 minutos, incrementando de esta manera la motilidad gastrointestinal y controlando las náuseas. El efecto de la disponibilidad rápida de la metoclopramida es el aceleramiento de la liberación del naproxeno (o cualquier otro NSAID) en el intestino delgado, el cual es el sitio de más rápida absorción de los NSAID. En una realización de tableta en bicapa, la segunda parte de la tableta contiene naproxeno sódico en la dosis requerida y apropiados excipientes, agentes que ayudan a la disolución, lubricantes, rellenos, etc. y está diseñada para disolverse hasta en un 90% después de la parte de metoclopramida de la tableta pero después de no más de 10 minutos. En una realización de preparación de tableta en bicapa, después de preparar los dos componentes de tableta, se combinan en una sola. Este procedimiento permite que diferentes dosis de cualquiera de los componentes de la tableta (es decir, el componente metoclopramida o el componente naproxeno sódico) se combinan útilmente en una sola tableta de una manera eficiente. En una realización preferida, sustancialmente cada cristal de naproxeno sódico se recubre con un material excipiente de rápida disolución, convenientemente antes de la preparación de las tabletas.
Con el fin de establecer el aspecto de disolución secuencia de las formas de dosificación de la presente invención, resultan útiles los procedimientos de disolución USP y aparatos estándares. En el hombre, los niveles máximos en sangre para la metoclopramida y para el naproxeno sódico producidos mediante la invención con frecuencia se dan por lo menos 15 a 30 minutos más rápidamente que con las tabletas USP estándar de metoclopramida y naproxeno sódico, cada uno en una tableta separada. Además, el alivio de los síntomas de la migraña se dará estadísticamente más rápido y con mayor frecuencia que con las tabletas USP estándar de metoclopramida o de naproxeno sódico.
Las características de flujo de polvos y compresibilidad de éstos son los criterios principales para una producción exitosa de tabletas. La rápida desintegración de éstas es necesaria para mejorar la disolución. Para la compresibilidad, el naproxeno sódico se somete a granulación. Esto implica incrementar el tamaño de los gránulos a través de la adición de excipientes que proporcionan propiedades ligantes además de propiedades de desintegración. La granulación puede llevarse a cabo en estado seco o en estado húmedo. Los procedimientos de granulación incluyen la "precompresión", un procedimiento de granulación seca; granulación infracortante, granulación supercortante, un procedimiento de granulación húmeda y la granulación en lecho fluidizado, un procedimiento de granulación húmeda.
De estos procedimientos, la precompresión produjo tabletas de menor dureza y mayor friabilidad de la adecuada en aplicaciones particulares. La granulación de baja fricción, la granulación de alta fricción, la granulación húmeda y la granulación en lecho fluidizado produjeron tabletas más duras y menos rompibles.
En formulaciones particulares, es útil evitar la utilización de desintegrantes que alteren negativamente las características de deslizamiento o utilizar dichos desintegrantes en cantidades que afecten negativamente a las mismas. Por ejemplo, una mezcla que contenga aproximadamente 30 a 35% de croscarmelosa sódica, NF mostrará características de deslizamiento menos adecuadas, resultando en un menor control del peso y una mayor interposición de aire ("capping") durante la compresión de las tabletas. Sin respaldo teórico, se cree que la textura fibrosa de la croscarmelosa reduce la capacidad de los materiales mezclados de deslizarse a través de tolvas y depósitos, incrementando de esta manera la variabilidad en la liberación de los medicamentos en la forma de dosificación final. De manera similar, la crospovidona, NF y el glicolato sódico de almidón, NF son desintegrantes menos favorecidos.
Ejemplo 1
De tableta
Pueden prepararse una diversidad de combinaciones de metoclopramida y NSAID en una sola forma de dosificación, sea tableta, cápsula, supositorio, inyecciones u otros y que consisten en una sola capa o más de una sola capa. En el presente ejemplo, una tableta de una sola capa de disolución rápida y secuencia de metoclopramida 8 mg en combinación con naproxeno sódico 500 mg se encuentra convenientemente disponible para su utilización. Con referencia a la figura 1, dicha tableta de una sola capa contiene naproxeno sódico en forma cristalina (2) y metoclopramida en forma cristalina (4), cada uno uniformemente distribuido por toda una matriz (6) de rellenos, excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes (colectivamente denominados "material portador") farmacéuticamente aceptables. Un recubrimiento de tableta farmacéuticamente aceptable (8) recubre los ingredientes activos y los materiales portadores. En una realización, el peso total de material portador es de aproximadamente 500 a 1.000 mg. En realizaciones particulares, el material portador comprende 50 mg a 2.000 mg o más. En una realización, antes de la compactación para formar una tableta, cada cristal de naproxeno sódico se recubre con excipiente. En particular se indica la utilización de celulosa microcristalina y estearato de magnesio. En realizaciones particulares, se indica el recubrimiento de naproxeno sódico con hidroxipropil metilcelulosa 2.910 y polietileno 8.000. Se indica un agente de carga de lactosa o de lactosa y un recubrimiento de película polimérica tal como Opaspray® K-1-4210A u Opadry® YS-1-4215 (marcas comerciales de Colorcon, West Point, PA) en una suspensión de recubrimiento. Además, la povidona y el talco son agentes de carga útiles para el núcleo de tableta.
La estabilidad de la estabilidad se ve comprometida en casos en los que existe una "incompatibilidad ácido-base" entre la metoclopramida y el NSAID. Por ejemplo, el naproxeno sódico (la forma de analgésico de más fácil absorción) es un sólido cristalino libremente soluble en agua de pH neutro. El hidrocloruro de metoclopramida es una sustancia cristalina blanca libremente soluble en agua. La base monohidrocloruro de metoclopramida se absorbe más fácilmente en el tracto gastrointestinal. La sal básica de metoclopramida mezclada íntimamente con naproxeno sódico ácido reacciona cruzadamente en cuestión de días causando una reducción en la potencia de la tableta de por lo menos aproximadamente el 5% en dos semanas y de aproximadamente 20 a 25% o más en tres semanas a temperatura ambiente. De esta manera, la separación entre los componentes ingredientes activos puede obtenerse presentando uno de los dos ingredientes activos, o los dos, en una forma con recubrimiento de barrera. A la vista de la importancia de la rápida disponibilidad de la metoclopramida en una dosificación terapéuticamente efectiva, se indica una realización en la que sólo el NSAID presenta recubrimiento de barrera. Los materiales de recubrimiento de tipo barrera adecuados para el naproxeno sódico incluyen el OpaDry aplicado en combinación con agua para irrigación y talco. Otros materiales son shellac, ftalato de hidroxipropilo metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo y ftalato de acetato de celulosa. Los recubrimientos delgados, del orden de aproximadamente 25 a 250 micrómetros, retrasan la disponibilidad del naproxeno en no más de aproximadamente 5 minutos, a la vez que extienden sustancialmente la vida de almacenamiento de la formulación combinada.
Ejemplo 2
De tableta
La figura 2 es un ejemplo, una tableta en bicapa de disolución secuencial y rápida de metoclopramida de 16 mg combinada con naproxeno sódico 500 mg. Con referencia a la figura 2, dicha tableta en bicapa consiste en una primera capa (11) y una segunda capa (13). La primera capa (11) contiene naproxeno sódico en forma cristalina (12) uniformemente distribuida por una matriz (16) de rellenos, excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes (colectivamente denominados "primer material portador") farmacéuticamente aceptables. La segunda capa (13) contiene metoclopramida en forma cristalina (14) uniformemente distribuida por una matriz (17) de rellenos, excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes (colectivamente denominados "segundo material portador") farmacéuticamente aceptables. Un recubrimiento de tableta farmacéuticamente aceptable (18) recubre los ingredientes activos y materiales portadores. La línea punteada 15 representa la interfase entre las dos capas, que separadamente se moldean, vierten, comprimen y de otra manera forman y unen por compresión u otro medio de formación de tabletas. En realizaciones particulares, el primer material portador y el segundo material portador son iguales o
diferentes.
En una realización de una tableta en bicapa en la que la metoclopramida se encuentra en una matriz separada del NSAID, la parte de metoclopramida puede encontrarse en formulación efervescente que, al añadir agua, se convierte en un líquido, y el NSAID, tal como el naproxeno sódico, permanece en forma sólida. Se indica en particular tanto una tableta de NSAID que permanece como una sola pastilla, como en forma de numerosas perlas o gránulos recubiertos (con referencia particular a los tamaños dentro del intervalo de tamiz de 4 a 12) que actúan como una suspensión en la solución efervescente. Se describen varias técnicas de preparación de tabletas en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Ansel et al., sexta edición (Williams & Wilkins, Media Penn., 1995) las enseñanzas de las cuales se incorporan en el presente documento por referencia.
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Ejemplo 3
De tableta
Una realización particular de una tableta en la que la metoclopramida se encuentra en una matriz efervescente separada del NSAID es la siguiente:
A. Metoclopramida: se prepara metoclopramida en forma de una sal ácida en un tamaño de partícula de entre aproximadamente 4 y 10 tamaño de malla (4,76 mm a 2,00 mm) formado mediante el humedecimiento de los polvos mezclados y pasándolos a través de un tamiz o granulador. De esta manera, se combinan 60 mg de metoclopramida y 250 g de una mezcla de:
200 g de fosfato de sodio dibásico seco
477 g de bicarbonato sódico en forma de polvos secos
252 g de ácido tartárico en forma de polvos secos
162 g de monohidrato de ácido cítrico
B. Naproxeno: 500 mg de naproxeno sódico se compactan como gránulos con povidona k-29/32, 23,6 mg; celulosa microcristalina, NF, 105,9 mg; croscarmelosa sódica, NF, 13,5; talco, 27 mg; estearato de magnesio, 5 mg.
C. Los gránulos de metoclopramida tal como se han preparado anteriormente y el naproxeno se combinan a continuación en la tableta de dos capas tal como se describe en el Ejemplo 2 de tableta
La figura 3 es otro ejemplo, una tableta en bicapa de disolución secuencial y rápida de hidrocloruro de metoclopramida 8 mg combinada con naproxeno sódico 500 mg. Con referencia a la figura 3, dicha tableta en bicapa consiste en una primera capa (311) y una segunda capa (313) que presenta una parte exterior (317) y una parte interior (319). La primera capa (311) contiene gránulos de naproxeno sódico en forma cristalina (312) distribuidos uniformemente por una matriz (316) de rellenos, excipientes, agentes ligantes, desintegrantes y lubricantes (colectivamente denominados "primer material portador") farmacéuticamente aceptables, colectivamente denominado núcleo. La segunda capa (313) contiene hidrocloruro de metoclopramida en forma cristalina (314) distribuida uniformemente por la parte exterior de la capa (313) que (317) contiene una matriz de recubrimiento de tableta farmacéuticamente aceptable. Dicho recubrimiento de tableta (317) también recubre la capa de naproxeno y los materiales portadores (311). La línea punteada (315) representa la interfase entre la parte exterior de (313) y la parte interior (319), la interfase de los cuales en algunas realizaciones es dióxido de titanio, cera de carnauba, shellac, ftalato de acetato de celulosa o similar. En dicha realización, la parte interior (319) comprende aproximadamente 2 a 3% del material de recubrimiento que comprende (313) y particularmente separa la capa de naproxeno o núcleo de la metoclopramida. Como indica el diagrama de la figura 3, la parte de la capa de recubrimiento debajo de la línea (315) comprende el mismo material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable que la matriz (317). Esta arquitectura separa el naproxeno ácido de la forma básica de la metoclopramida.
En una realización, la parte que contiene naproxeno separadamente se moldea, vierte, comprime o de otra manera forma y une mediante compresión u otro medio de formación de tabletas y después de recubre por pulverización con un material de recubrimiento sin metoclopramida. Se hace referencia particular a un recubrimiento de núcleo sobre el núcleo de NSAID que comprende HPMC, citrato de trietilo y TiO_{2} aplicado en una pulverización acuosa. Un recubrimiento de 1 a 10% y más particularmente 2 a 3% del peso total del recubrimiento son recubrimientos de núcleo útiles. Después se aplican recubrimientos por pulverización de material de recubrimiento que incluyen hidrocloruro de metoclopramida. El último recubrimiento segrega adicionalmente la metoclopramida en forma básica de la forma ácida de NSAID, tal como naproxeno. En una realización, se utiliza un recubrimiento de núcleo que comprende HPMC, citrato de trietilo, TiO_{2} y talco aplicado en una pulverización acuosa. Se indica en particular de un recubrimiento posterior que comprende (en peso de peso total de recubrimiento posterior o externo en estado seco, es decir, en ausencia de agua):
HPMC entre aproximadamente 35 y aproximadamente 55% y particularmente aproximadamente 42 a aproximadamente 47% y particularmente aproximadamente 45%;
Dióxido de titanio entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8% y en particular aproximadamente 4 a aproximadamente 6% y en particular aproximadamente 5%;
Citrato de trietilo entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,3% y en particular aproximadamente 0,07 y aproximadamente 0,2% y en particular aproximadamente 0,1%;
Talco entre por lo menos aproximadamente 17% y particularmente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 35% y en particular aproximadamente 21 y aproximadamente 27% y en particular aproximadamente 24%; y
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Metoclopramida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40% y en particular aproximadamente 20 y aproximadamente 30% y en particular aproximadamente 26%.
En una realización de preparación de la tableta de la figura 3, se suspende el hidrocloruro de metoclopramida en una solución de recubrimiento que se aplica a un núcleo que consiste en aproximadamente 100 a 1.000 mg de naproxeno sódico y en particular aproximadamente 500 mg.
La preparación de una tableta de la figura 3 requiere atención particular a la aplicación de la metoclopramida para mantener una uniformidad aceptable de la dosificación de la tableta ("forma de dosificación unitaria uniformemente recubierta"). En el presente documento se entiende por aceptable un recubrimiento uniforme de entre 85% y 115% de la dosificación deseada con una desviación estándar de 6,4 o menos. Con la metodología de recubrimiento en bandeja es importante indicar la velocidad de la bandeja, movimiento de las tabletas a través del lecho de tabletas, la temperatura de pulverización y la cubrición de la pulverización respecto a la bandeja entera. Las tabletas que se adhieran entre sí o a la bandeja durante el recubrimiento reducirán la uniformidad. De esta manera, es ventajoso aplicar un material de recubrimiento que no se adhiera fácilmente a la bandeja y agitar las tabletas ("agitación rotatoria") durante el recubrimiento de manera que las tabletas no se adhieran entre sí. La utilización de un equipo de recubrimiento con deflectores proporciona agitación rotatoria de las tabletas en recubrimiento. Un recubrimiento que no provoque que las tabletas se adhieran entre sí durante la agitación rotatoria en una bandeja de recubrimiento se denomina recubrimiento "de adherencia reducida". El talco es un aditivo útil para proporcionar un recubrimiento de adherencia reducida. El talco en por lo menos aproximadamente el 18% y más en particular aproximadamente 20% y con la máxima particularidad por lo menos aproximadamente 24% del peso seco de la parte exterior que contiene metoclopramida se indica como de adhesión reducida.
La figura 6 proporciona un diagrama del aparato para el recubrimiento de tabletas. Una bandeja rotatoria de recubrimiento (602) operando normalmente se rellena parcialmente con núcleos de tableta a recubrir. En la realización ilustrada, los paneles de malla (604) facilitan la circulación del aire y los deflectores (608) situados en las paredes del equipo de recubrimiento agitan los núcleos de tableta durante la rotación. Las toberas de pulverización (612) y (614) desde un depósito de mezcla de pulverización y medios de bombeo (ninguno de los cuales aparece en el dibujo) conducen a través de una entrada (610) pulverizan el recubrimiento sobre los núcleos de tableta. Una fuente de aire (618) introduce aire de secado en el equipo de recubrimiento desde una fuente de calentamiento y bombeo (no mostrada en el dibujo). La salida de aire se efectúa a través de una salida de vacío (620) así como a través de los paneles de malla (604). La bandeja de recubrimiento se hace rotar mediante medios de rotación (622).
En particular se indica la eficacia del recubrimientos de los núcleos de NSAID, en particular de núcleos de naproxeno, con una mezcla atomizada de recubrimiento mientras los núcleos se encuentran en una bandeja en rotación. Aunque hay disponibles varios dispositivos, se hace referencia al Driacoater/Vario 500/600 (Driam USA, Spartanburg, PA) y a los pulverizadores tales como el pulverizador 460 Bink (Binks Manufacturing Company, Franklin Park IL). Resulta útil utilizar dos toberas pulverizadoras separadas por aproximadamente 10 a 12 pulgadas (254 a 305 mm) y entre 4 y 8 pulgadas (102 a 203 mm) por encima del lecho de tabletas. Resulta útil una velocidad de rotación de aproximadamente 14 a 16 rpm para la bandeja. Se hace mención particular de la necesidad de movimiento de las tabletas dentro del equipo de recubrimiento con el fin de evitar la adherencia de las tabletas y mejorar la uniformidad del recubrimiento.
Ejemplo 4
De preparación de tabletas
Tabletas recubiertas de película de metoclopramida
Esta forma de dosificación unitaria de almacenamiento ácido-base estable y uniformemente recubierta presenta metoclopramida como una película en la parte más externa de la tableta y separada del naproxeno sódico.
La formulación final de la tableta en peso es la siguiente:
hidrocloruro de metoclopramida 8 mg
(i)
recubrimiento que contiene metoclopramida (en porcentaje de peso seco total de recubrimiento que contiene metoclopramida)
hidroxipropilo metilcelulosa 45% \pm 5%
dióxido de titanio 5% \pm 2%
citrato de trietilo 0,1% \pm 0,5%
metoclopramida 26% \pm 1%
talco 24% \pm 1%
(ii)
recubrimiento libre de metoclopramida (en porcentaje de peso seco total de tableta)
hidroxipropilo metilcelulosa 9%
dióxido de titanio 1%
citrato de trietilo 2%
núcleo de naproxeno
naproxeno sódico 500 mg
povidona k-29/32 23,6 mg
celulosa microcristalina, NF 105,9 mg
croscarmelosa sódica, NF 13,5
talco 27 mg
estearato de magnesio 5 mg
Con el fin de preparar tabletas en dos capas tal como en la figura 3, se prestó particular atención a la aplicación del recubrimiento de película. Los núcleos de naproxeno se introdujeron en el reactor de recubrimiento con los deflectores montados y con una velocidad de rotación de aproximadamente 14 a 16 rpm. Desde dos pulverizadores montados con una separación entre sí de entre 4 y 8 pulgadas (254 a 305 mm) y elevados 10 a 12 pulgadas (102 a 203 mm) por encima del lecho de tabletas, se pulverizó mezcla de recubrimiento libre de metoclopramida sobre el reactor en rotación hasta que los núcleos incrementaron de peso entre aproximadamente 2% y aproximadamente 3% formando una interfase. Se llevó a cabo el secado continuo mediante entrada de aire a aproximadamente 65ºC \pm 5º y con una temperatura de escape de 45ºC \pm 5º. Con pulverización a presiones cuando el atomizador se fija a 2,0-4,0 barios rinde un tamaño de partícula pulverizada de entre aproximadamente 10 \mum y aproximadamente 200 \mum y de media aproximadamente 50 \mum.
Después de la etapa inicial de recubrimiento, las tabletas se pulverizaron nuevamente en el reactor rotatorio con deflectores pero con material de recubrimiento que contenía metoclopramida hasta incrementar el peso de las tabletas entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10% por encima del peso del núcleo de naproxeno. En esta realización, la pulverización se llevó a cabo con el fin de aplicar 8 mg de metoclopramida a cada tableta.
A continuación, las tabletas se examinaron respecto a su uniformidad de contenido en metoclopramida para mantener el requisito de "forma de dosificación unitaria recubierta uniformemente". El examen del contenido de hidrocloruro de metoclopramida confirmó que la metoclopramida en el recubrimiento de cada tableta se encontraba entre 85% y 115% de la dosis calculada, con una desviación estándar de no más de 6,4.
Disolución de las tabletas
Se llevó a cabo una comparación de los tiempos de disolución entre las formas de dosificación unitaria. La disolución se determinó mediante el aparato USP nº 2. Con dicho aparato, 70 a 80% representa esencialmente la disolución total (a menos que se incrementen marcadamente las velocidades del agitador). Se presentan los datos para:
(i)
naproxeno sódico e hidrocloruro de metoclopramida, cada uno en una capa separada pero con la metoclopramida en una película de recubrimiento (la tableta del Ejemplo 4 de tableta)
(ii)
naproxeno sódico e hidrocloruro de metoclopramida en una única matriz que no es ácido-base estable pero recién preparada; y
(iii)
naproxeno sódico e hidrocloruro de metoclopramida en una sola matriz que no es ácido-base estable tras 14 días de almacenamiento a temperatura ambiente (15º-20ºC).
Se observó en el modelado in vitro (utilizando HCl 0,01 M a 0,1 M) para la tableta del Ejemplo 4 de preparación de tabletas la rápida disponibilidad de la metoclopramida en una dosificación oral de esencialmente la completa solubilización de la metoclopramida de la forma de dosificación oral dentro de por lo menos aproximadamente 5 minutos después de la ingestión por un sujeto. Tal como se muestra en la figura 4, se observó que la tableta recubierta de película de metaclopramida presentaba metaclopramida total por lo menos en el primer punto del tiempo de 5 minutos.
Ejemplo 1
De tratamiento
Una mujer adulta con migraña se queja de un ataque de migraña que consiste en una cefalea típica de migraña, náuseas y sensibilidad a la luz y a sonidos. Se le administra una única tableta oral (de una capa) que contiene 8 mg de metoclopramida y 250 mg de naproxeno sódico. Sus síntomas empiezan a disminuir dentro de la hora posterior y a las tres horas se encuentra completamente libre de síntomas. No se da a conocer recaída durante las 48 horas siguientes. Se mitiga su dolor más rápidamente y el alivio ininterrumpido es más prolongado que anteriormente.
Ejemplo 2
De tratamiento
Una mujer adulta con migraña se queja de un ataque de migraña que consiste en una cefalea típica de migraña, náuseas y sensibilidad a la luz y a sonidos. Se le administra una única tableta oral (en bicapa) que contiene 16 mg de metoclopramida y 500 mg de naproxeno sódico. Sus síntomas empiezan a disminuir dentro de la hora posterior y a las tres horas se encuentra completamente libre de síntomas y no presenta recaída durante las 48 horas siguientes. Experimenta menos sucesos adversos que al ingerir 875 mg de naproxeno sódico por sí solo, especialmente menos molestias gastrointestinales.
Ejemplo 3
De tratamiento
Un varón de 25 años de edad ofrece el mismo historial e indicaciones que las del Ejemplo 2 de tratamiento. Tras la administración oral de una tableta de una capa que contiene 16 mg de metoclopramida y 1.000 mg de naproxeno sódico se obtiene el mismo resultado.
Las composiciones de combinación de metoclopramida y NSAID de la presente invención pueden prepararse con diversos agentes, incluyendo los indicados en el presente documento. Por ejemplo, en el caso del naproxeno sódico y la metoclopramida, se encuentran disponibles varias fuerzas de forma de dosificación unitaria, incluyendo, pero sin limitación, 8 mg de metoclopramida/500 mg de naproxeno sódico, 16 mg de metoclopramida/500 mg de naproxeno sódico, 8 mg de metoclopramida/250 mg de naproxeno sódico, 16 mg de metoclopramida/250 mg de naproxeno sódico. Cada forma de dosificación presenta las características de disolución descritas anteriormente.
Ejemplo 4
De tratamiento
Una mujer adulta con migraña se queja de un ataque de migraña que consiste en cefalea migrañosa típica, náuseas y sensibilidad a la luz y a los sonidos. Se le administra una dosis con una tableta del Ejemplo 4 de preparación de tabletas que contiene 8 mg de metoclopramida y 500 mg de naproxeno sódico. El naproxeno se mueve desde el estómago hacia el interior del duodeno dentro de los 5 minutos posteriores a la dosificación. Sus síntomas comienzan a disminuir dentro de la hora posterior y a las tres horas se encuentra completamente libre de síntomas y no sufre recaídas durante las 48 horas siguientes. Experimenta menos sucesos adversos que cuando ingirió 875 mg de naproxeno sódico por sí solo, especialmente menos molestias gastrointestinales.
Las composiciones combinadas de metoclopramida y NSAID de la presente invención poseen valiosas propiedades farmacológicas. Proporcionan alivio inicial no vasoactivo de la cefalea migrañosa con menos efectos secundarios y/o mayor eficacia, dependiendo de las dosis de cada agente utilizado. Aunque debe considerarse la sensibilidad de paciente a paciente a cualquier terapia farmacológica, dicho efecto mejorado de tratamiento de la migraña de las formulaciones de la presente invención puede demostrarse, por ejemplo, utilizando los procedimientos empleados en los estudios clínicos revisados por Plosker y McTavish, (Drugs 47:622-651, 1994), Wilkinson et al. (Cephalalgia 15:337-357, 1995) y Visser et al. (Cephalalgia 16:264-269, 1996).
Las composiciones farmacológicamente activas de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con procedimientos convencionales de la farmacia galénica con el fin de producir agentes medicinales para su administración a pacientes, por ejemplo a mamíferos incluyendo el hombre.
Las composiciones de la presente invención, individualmente o en combinación, se utilizan en mezcla con excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para su administración parenteral, enteral (por ejemplo, oral o por inhalación) que no reaccionan perjudicialmente con las composiciones activas. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin limitación, el agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencilo, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, ésteres de ácido graso, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromáticas y similares que no reaccionen perjudicialmente con las composiciones activas. También pueden combinarse cuando se desee con otros agentes activos, por ejemplo vitaminas.
En algunas realizaciones de la presente invención, las formas de dosificación incluyen instrucciones para la utilización de tales composiciones.
Para las aplicaciones no parenterales, son particularmente adecuadas las tabletas, grageas, líquidos, gotas, supositorios y cápsulas. Puede utilizarse un jarabe, elixir o similar en el que se utilice un vehículo edulcorante. También se indican formas sublinguales y bucales.
Pueden formularse composiciones de liberación sostenida o dirigida, por ejemplo liposomas o aquéllas en las que el componente activo se encuentra protegido con recubrimientos diferencialmente degradables, por ejemplo mediante microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc. También resulta posible liofilizar las nuevas composiciones y utilizar los liofilizados obtenidos, por ejemplo para la preparación de productos para su inyección.
Las composiciones de la presente invención generalmente se dispensan en forma de dosificación unitaria que comprende 1 a 30 mg de metoclopramida y 200 a 1.000 mg de naproxeno sódico o dosis equivalentes de otros NSAID en un portador farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria.
Se apreciará que las cantidades preferidas actuales de composiciones activas en un caso específico variarán de acuerdo con las composiciones específicas que se utilicen, las composiciones particulares que se formulen, el modo de aplicación y el estado y organismo bajo tratamiento. Las dosificaciones para un huésped dado pueden determinarse utilizando consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante la comparación habitual de las actividades diferenciales de las composiciones y de un agente conocido, por ejemplo, mediante un protocolo farmacológico convencional apropiado.

Claims (19)

1. Composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria para tratar la cefalea migrañosa, que comprende:
(a)
metoclopramida en por lo menos una cantidad efectiva a nivel gastrointestinal local; y
(b)
por lo menos un NSAID en una cantidad terapéuticamente efectiva;
en la que la composición no comprende un agente vasoactivo agonista 5HT y en la que dicha forma de dosificación se encuentra ácido-base estabilizada.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación se encuentra coordinada.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho NSAID es de acción prolongada.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha metoclopramida se encuentra presente a una dosis de por lo menos 1 mg.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha metoclopramida se encuentra presente a una dosis de por lo menos 5 mg.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha metoclopramida se encuentra presente a una dosis de por lo menos 10 mg.
7. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho NSAID se selecciona de entre flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprocina, etodolac, indometacina, cetorolac, nabumetano, ácido mefenámico, piroxicam y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que dicho NSAID es naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que dicho naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 100 mg y 1.500 mg.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho naproxeno o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 200 mg y 600 mg.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la metoclopramida se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 3 y 30 mg.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha forma de dosificación es una tableta en bicapa.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho NSAID es naproxeno y se encuentra presente en solamente una primera capa y dicha metoclopramida se encuentra presente solamente en una segunda capa.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13, en la que una primera capa comprende el NSAID en forma granular uniformemente distribuido por una matriz de rellenos, excipientes, agentes ligantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables, recubierto por una segunda capa que presenta metoclopramida uniformemente distribuida en la misma.
15. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una cefalea migrañosa.
16. Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación unitaria destinada al tratamiento de la migraña en el hombre, que comprende:
(a)
formar un núcleo de NSAID; y
(b)
formar sobre dicho núcleo de NSAID una capa de recubrimiento que presenta una parte interior y una parte exterior, en la que dicha capa de recubrimiento se forma mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
(i)
aplicar como parte interior de dicha capa un recubrimiento de un peso de 1 a 8% el peso del núcleo, en la que dicho recubrimiento es un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable y dicho material de recubrimiento carece de metoclopramida; y después
(ii)
secar dicha parte interior; y seguidamente
(iii)
aplicar sobre dicha parte interior secada una parte exterior que comprende un recubrimiento de un peso de 6 a 15% del peso del núcleo, en la que dicho recubrimiento es un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable de adherencia reducida a las tabletas que contiene por lo menos 20% de talco (peso seco de dicha parte exterior) y que además comprende metoclopramida en forma cristalina uniformemente distribuida por dicha parte exterior.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho NSAID es naproxeno o naproxeno sódico.
18. Procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en el que la parte exterior de dicha capa de recubrimiento se aplica mediante rotación en una bandeja de recubrimiento de tabletas, dichos núcleos de NSAID con dicha parte interior de dicha capa de recubrimiento aplicada, aplicando dicha rotación a una velocidad de entre 10 y 25 rpm, y en el que dicha rotación se acompaña de pulverización de dicho material de recubrimiento utilizando una o más toberas pulverizadoras montadas con una separación entre sí de 10 a 12 pulgadas (254 a 305 mm) y 4 a 8 pulgadas (102 a 203 mm) por encima de la bandeja en rotación hasta que dichos núcleos incrementen su peso entre un 4% y un 15%.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicha rotación es agitación rotatoria.
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AT (1) ATE269071T1 (es)
AU (1) AU732217C (es)
CA (1) CA2269745C (es)
DE (1) DE69729587T2 (es)
DK (1) DK1014961T3 (es)
ES (1) ES2222522T3 (es)
PT (1) PT1014961E (es)
WO (1) WO1998020870A1 (es)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
GB9814215D0 (en) * 1998-07-01 1998-09-02 Norton Healthcare Ltd Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
WO2002017896A2 (en) 2000-08-29 2002-03-07 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
US6440983B1 (en) * 2000-12-21 2002-08-27 Mary Theresa Frank-Kollman Compositions and methods for relieving headache symptoms in aspirin-sensitive headache sufferers
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
CN1596101A (zh) 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有糖果组分的剂型
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US7838026B2 (en) 2001-09-28 2010-11-23 Mcneil-Ppc, Inc. Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same
AU2003244913A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US7332183B2 (en) * 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20050137265A1 (en) * 2003-03-31 2005-06-23 Haley Eugene T. Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof
US20040192781A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Haley Eugene T. Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CA2534316A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 B.M.R.A. Corporation B.V. Compositions and methods involving the combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
US20080118442A1 (en) * 2003-09-10 2008-05-22 Map Pharmaceuticals, Inc. Aerosol Formulations for Delivery of Dihydroergotamine to the Systemic Circulations Via Pulmonary Inhalation
US7879354B2 (en) 2004-01-13 2011-02-01 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets
US8067029B2 (en) 2004-01-13 2011-11-29 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets
US20070065486A1 (en) * 2004-05-21 2007-03-22 Migco Limited Migraine remedy
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20050282879A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-22 Foad Salehani Methods and composition for treatment of migraine and symptoms thereof
US20060178349A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
AU2006317530B2 (en) 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
CA2644435C (en) * 2006-03-06 2015-04-07 Pozen Inc. Dosage forms for administering combinations of drugs
US9265732B2 (en) 2006-03-06 2016-02-23 Pozen Inc. Dosage forms for administering combinations of drugs
CA2654890C (en) * 2006-06-16 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
WO2008097664A1 (en) * 2007-02-11 2008-08-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TR200708925A1 (tr) * 2007-12-26 2009-07-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım sağlayan flurbiprofen ve kas gevşetici kombinasyonları
EP3090743A1 (en) * 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US20090186086A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
EP2249815B1 (en) * 2008-01-25 2020-06-24 Laboratoires Majorelle Combinations of oral medicaments bonded by a wrapping
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
US8551454B2 (en) * 2009-03-13 2013-10-08 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Device for intranasal administration
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
AU2010263304A1 (en) * 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
WO2010151804A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
EP2702875A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-05 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Coated comestibles with a chocolate core and processes for their preparation
EP3060203B1 (en) * 2013-10-23 2017-09-13 Bayer HealthCare LLC Effervescent tablet containing high level of aspirin
TW202348234A (zh) 2013-12-24 2023-12-16 維吉尼亞聯邦大學 氧化膽固醇硫酸鹽(ocs)之用途
WO2015157729A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Wilmink Michael Pharmaceutical formulations an comprising analgesic agent, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, a gastric acid production suppressant and an anti-nauseant
CA3006962A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Achelios Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain
US10537642B1 (en) 2015-02-10 2020-01-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10517950B1 (en) 2015-02-10 2019-12-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10653777B2 (en) 2015-02-10 2020-05-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10058614B2 (en) 2015-02-10 2018-08-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10532101B1 (en) 2015-02-10 2020-01-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512692B2 (en) 2015-02-10 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CA2980162C (en) 2015-03-26 2024-06-18 Jacqueline M. Iversen Methods and compositions to inhibit symptoms associated with veisalgia
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US10583144B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CA3121746A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Herriot TABUTEAU Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10583088B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10471014B2 (en) 2017-01-04 2019-11-12 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512693B2 (en) 2017-06-29 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
WO2019087841A1 (ja) * 2017-11-01 2019-05-09 ビオフェルミン製薬株式会社 特定のNSAIDs及びPPI誘発性小腸障害の予防又は治療剤
JP2020103185A (ja) * 2018-12-27 2020-07-09 花王株式会社 密封容器入り発泡性経口錠剤
US11779541B2 (en) * 2019-03-26 2023-10-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Immediate release dosage form
KR20230125826A (ko) 2020-12-31 2023-08-29 액섬 테라퓨틱스, 인크. 멜록시캄을 포함하는 약학 조성물
US12005118B2 (en) 2022-05-19 2024-06-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US423971A (en) * 1890-03-25 Implement for rotating tools
US588616A (en) * 1897-08-24 stuart
US2099402A (en) 1934-01-17 1937-11-16 Pratt Food Company Pill or tablet
IL45357A (en) * 1974-07-26 1978-04-30 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising aromatic amino acids as inhibitors of prostaglandin action
US4235971A (en) * 1978-06-09 1980-11-25 Dynatech Laboratories, Incorporated Inoculator
US4380540A (en) * 1978-11-14 1983-04-19 Beecham Group Limited Tablets
YU17780A (en) 1980-01-23 1984-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing a stable solution of ergot alkaloid derivatives
US4664915A (en) 1981-07-01 1987-05-12 Bristol-Myers Company Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product
CA1165242A (en) 1981-07-01 1984-04-10 Hovsep Simonian Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered acetylsalicylic acid product
US4888343A (en) * 1986-09-15 1989-12-19 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process
US5155105A (en) * 1986-09-15 1992-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
US4999226A (en) 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
CA2020018A1 (en) * 1990-06-27 1991-12-28 Don L. Simmons Method and composition for treating the migraine complex
US5415870A (en) 1991-07-01 1995-05-16 Gerhard Gergely Effervescent systems using reaction doping agents
US5288507A (en) 1992-07-29 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Ibuprofen antacid combinations
US5573776A (en) * 1992-12-02 1996-11-12 Alza Corporation Oral osmotic device with hydrogel driving member
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
FR2712809B1 (fr) * 1993-11-26 1996-04-12 Union Pharma Scient Appl Nouvelle composition pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre stable contenant, à titre d'ingrédient actif, une association d'acide acétylsalicylique et de métoclopramide.
US5470306A (en) * 1994-02-23 1995-11-28 Kirschner Medical Corporation Medical bandaging article and packaging system
AU5123396A (en) 1995-04-03 1996-10-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing sucralfate
FR2741532B1 (fr) * 1995-11-28 1998-08-21 Bouchara Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antimigraineuse et leur mode de preparation
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
US6106862A (en) 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet

Also Published As

Publication number Publication date
US6479551B1 (en) 2002-11-12
WO1998020870A1 (en) 1998-05-22
EP1014961A1 (en) 2000-07-05
AU732217B2 (en) 2001-04-12
JP2000507614A (ja) 2000-06-20
DE69729587D1 (de) 2004-07-22
US7030162B2 (en) 2006-04-18
EP1014961B1 (en) 2004-06-16
JP3759624B2 (ja) 2006-03-29
PT1014961E (pt) 2004-10-29
DK1014961T3 (da) 2004-10-25
EP1014961A4 (en) 2001-04-11
US20030040537A1 (en) 2003-02-27
JP2005343906A (ja) 2005-12-15
ATE269071T1 (de) 2004-07-15
CA2269745C (en) 2003-07-29
US6077539A (en) 2000-06-20
AU732217C (en) 2005-09-15
AU5201098A (en) 1998-06-03
DE69729587T2 (de) 2005-06-23
CA2269745A1 (en) 1998-05-22

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