JPS60500016A - 鎮痛薬組成物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

曲回 本発明は鎮痛薬類（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）として活性な製薬学的組成物類並び に痛み（ｐａｉｎ）の症状を緩和させるための方法に関するものである。 痛みの症状？緩和させるだめの多くの個別的薬品類および組成物類が知られてい る。改良された治療法を見出す試みにおいては、治療効果を最適にしそして望よ しくない副作用を最少にする薬品類および組成物類に関する探究が続けられてい る。 １−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ チル］−ジエチレンジアミン［以下ではヒドロキシジン（Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎ ｅ）］およびそれの塩類が有効な精神安定剤（ｔｒａｎｑｕｉ　１ｉｓｅｒｓ） であることは知られている。 驚（べきことにヒドロキシジンおよびそれの塩類とアセトアミノフェン（ａｃｅ ｔ　ａｍｉｎｏｐｈｅｎ）との同時投与が有利な鎮痛効果を有することを今見出 した。驚くべきことにヒドロキシジンおよびそれの塩類と１種以上の非−ステロ イド性抗炎症剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔ ｏｒｙ）／鎮痛薬類（ＮＳＡＩＤ類としても知られている）が特に有利な鎮痛効 果を有することも見出した。本発明は消化管を通する吸収に適している投与法に より、すなわち経口的または直腸投与法により、望ましイは経口的投与法により 、実施される。 従って、本発明の一面は活性剤類としてａ）遊離形または製薬学的に許容可能な 塩形のヒドロキシジン、および ｂ）１種以上の非−ステロイド性抗炎症剤および／またはアセトアミノフェン を含有している経口的または直腸投与用の製薬学的組成物を提供することである 。 活性剤ａ）は公知であり、そして例えば米国特許２，８９９，４３６中に記され ている如くして製造できる。 多種類の非−ステロイド性抗炎症剤類のいずれでも活性剤ｂ）として使用できる 。使用できる物質類には、アスピリン、５−（４−クロロベンンイル）１．４− ジメチル−ＩＨ−ピロール−２−酢酸ナトリウム二水塩〔一般的にはツノピラン フナトリウム（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ　ｓ。 ｄｉｕｍ）と称されている］、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジ ル）−２Ｈ−１，２−ペンフチアジン−３−カルポキザミドー１．１−ジオキシ ド［−・穀温ピロキシカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）］、］２′、４′−ジフルオ ロー４−ヒドロキシ３−ビフェニルカルボン酸［一般名ジフルニサル（Ｄｉｆ　 １ｕｎｉｓａｌ）］　、］１−インプロピルー７−メチルー４フェニル−２（Ｌ Ｈ）−キナゾリノン［−穀温プロクアゾン（ＰｒＯｑｕａｚｏｎｅ）］、並びに アリール酢酸またはアリールプロピオン酸化合物類およびそれらの非毒性の治療 的に許容可能な塩類、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩類、が包 含される。使用可能なアリール酢酸およびアリールプロピオン酸化合物類には、 ２−（ｐ−インブチルフェニル）プロピオン酸［一般名イブプロ；７ｚン（Ｉｂ ＋；ｐｒｏｆｅｎ）］、アル７フーメチルー４−（２−チェニル−カルボニル） ベンゼン酢酸［−穀温スプロフェン（Ｓｕｐｒｏｆｅｒ＋）］、］４．５−ジフ ェニルー２−オキサゾールプロピオン酸−穀温オキサブロジン（Ｏｘａｐｒｏｚ ｉｎ）ｉ　、ランク−６−クロロ−アルファーメチル−カルバゾール−２−酢酸 ［−穀温力ルプロフェン（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）］、２−　（３−）ｘ＝ニルオ キシフェニル−プロピオン酸、特にそれのカルシウム項二水塩［これらの化合物 類は一般的にフェノプロフェン（Ｆ　ｅ　ｎ　ｏ　ｐ　ｒ　ｏ　ｆ　ｅ　ｎ）お よびフェノプロフェンカルシウム（Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ　ｃ　ａ　１　ｃ　ｉ 　ｕｍ）と称されている］、２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸 ［−穀温ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）；ナトリウム塩の一穀温はナプロキ センナトリウム（Ｎａｐｒｏｘｅｎ　ｓｏｄｉｕｍ）である］、４−（１゜３− ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドエル−２−イル）−α−メチルヘンゼ ン酢酸〔−穀温インドプロフェン（Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）］、２−（３−ベン ゾイルフェニル）プロピオン酸［−穀温ケドブ＝フェン（Ｋ　ｅ　ｔ　ｏ　ｐ　 ｒ　ｏ　ｆ　ｅ　ｎ）コおよび２−（２−フルオロ−４−ヒフェニリル〕プロピ オン酸［一般名フルルビプロフェン（Ｆ　１　ｕ　ｒ　ｂｉｐｒｏｆｅｎ）　］ 、１−５−　（４−メチルベンゾイル〕−ＩＨ−ビロール−２−酢酸［−・穀温 トルメチン（Ｔｏ　１ｍｅ　ｔ　ｉ　ｎ）　］が包含される。上記１・の非−ス テロイド性抗炎症剤の全ておよびそれらの製法は公知である。例えばゾメリブラ ックナトリウム、フェノプロフェン、イブプロフェンおよびイブプロフェンの合 成は米国特許４，２４２，５１９、米国特許３，７５２，８２６、米国特許３， ２２８，８３１および米国特許３．３８５，８８６中に記されている。 アセトアミノフェンおよびそれの製造も良く知られている。 本発明に従う製薬学的組成物類中では活性剤類ａ）およびｂ）だけが活性鎮痛薬 成分類であることが好適である。活性剤ｂ）として好適なものは非−ステロイド 性抗炎症剤、特に１種もしくはそれ以上の上記のもの、である。 ヒドロキシジンをそれの塩酸塩またはパモエーｈ　（ｐａｍｏａｔｅ）塩の形で 使用することも好適である。 本発明に従う組成物類は適当には、活性剤と混合されている当技術で一般的なそ して公知の製薬学的に許容可能な担体類ま邂は希釈剤類を含有している。 本発明の組成物類は経口的投与用および直腸経由の投与用に適している。経口的 投与用に適している形態は例えば錠剤、水和剤、粒剤、カプセル、シロンプ、エ リキシルまたは懸濁液である。経口使用のための組成物類は、体裁のよいそして 味のよい調剤を供するために、１種以−ヒの＝一般的佐薬、例えば甘味剤、香料 剤、着色剤および防腐剤、を含有している。錠剤は活性成分類を一般的な製薬学 的に許容可能な賦形薬類、例。 えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖および滑石、 顆粒化剤および崩壊剤、例えば澱粉およびアルギン酸、結合剤類、例えば澱粉ゼ ラチンおよびアラビアゴム、並びに潤滑剤類、例えばステアリン酸マグヌカラム 、ステアリン酸および滑石、を含有できる。 錠剤はコーティングされていなくてもまたは公知の技術により胃腸器官中での崩 壊および吸着を遅延させるためにコーティングされそしてそれにより長期間にわ たる持続作用を与えられていてもよい。同様に、懸濁液、シロップおよびエリキ シルは活性成分類をそのような組成物類の製造において使用されている一般的な 賦形薬類のいずれかと、例えば懸濁剤類、例えばメチル−セルロース、トラガカ ントおよびアルギン酸ナトリウム、湿潤剤類、例えばレシチン、ステアリン酸ポ リオキシエチレンオヨびイリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、並びに 防腐剤類、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルと、混合して含有しているゆカ プセルは活性成分類を単独でまたは不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、 燐酸カルシウムおよびカオリン、と混合して含有することができる。これらの製 薬学的組成物類は約９０％までの活性成分類を担体または佐薬と混合して含有す ることができる。好適には組成物類は単位投与量形に、特に経口的投与用の単位 投与量形に、される。そのような形態は活性成分類を別個に、例えば分離層で、 一層状で、もしくは外套錠剤状で、または分離カプセル状で、含有することがで きる。経口的投与が好適である。 本発明の他・の面は、活性剤ａ）を活性剤ｂ）と上記の如く調合し、そして該調 合物を任意に単位投与形にすることからなる上記の如き製薬学的組成物の製造方 法に関するものである。 埋伏歯の手術除去を受けた外来患者である患者を含む臨床試験を実施した。手術 が完了した後に、患者に１投与量の薬品および調査表を与えた。彼らは彼らの痛 みが中程度ないしひどい強さに達したときに薬品を飲むように指示された。彼ら は最初の痛みの程度を数値で、すなわち中程度（２）またはひどい（３）と記録 し、そして次にその後４時間にわたって１時間毎に彼らの痛みの強さをひどい（ ３）、中程度（２）、わずか（１）、または、なしく０）として、並びに最初の 痛みからの彼らの緩和を完全（４）、大量（３）、幾分（２）、少量（１）、ま たは、なしく０）と記録するように指示された。使用した工程は当技術の現状の 方法であり、そしてそれは［口腔手術外来患者における軽度の鎮痛薬の評価モデ ル」という題の論文、Ｓ、Ａ、クーパー（Ｃｏ　ｏ　ｐ　ｅ　ｒ）およびＷ、Ｔ 、ビーバー（Ｂｅａｖｅｒ）、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　 ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０巻、Ｎｕｍｂｅｒ　２．２４１−２５ ０頁、１９７６年８月、中にさらに詳細に記されている。 この試験では、患者に偽薬、６００ｍｇの７セトアミノフエン、１００ｍｇのヒ ドロキシジンパモエート、または１００ｍｇのヒドロキシジンパモエートと６０ ０ｍｇのアセトアミノフェンとの混合物を与えた。 試験の結果を下表１に記録する。痛みの強さの差の点数１ｔ、最初の投与時の強 さから摂取後の１時間毎の痛みの強さを引くことにより得られた。従って患者の 痛みが試験の開始時に「中程度」　（２のイ直）であると判定されそして彼の痛 みが１．２．３および４時間時に「わずか」（１の指示値）と判定されたなら、 痛みの強さの差の点数ｌよ４、すなわち４時間にわたる１時間毎の測定点におい て？マイナス１またｔ±プラス１、であろう。１回の痛みに関する痛みの緩和の 点数

【±患者の１時間毎の緩和の推定値に従い選定された。従って、患者が試験 におｌ／Ｘで１時間時に少量の緩和（ｌの値）を、２時間時に幾分の緩和（２の 値）を、そして３時間時および４時間時に大量の緩和（各時に対してイ直３）を 記録したなら、彼の痛みの緩和点数は９となろう。 飢 ヒドロキシジン　ヒドロキシジン アセトアミノ　パモエート１００ｍｇ＋７セトアー　フェン６００ｍ１００１１ 　ミノフェンＢＯＱ＋＋＋患者数　６　７　４　８ 平均合計　−０，１？　３．１４　−ｏ、ｉｓｏ　４．５０痛み強さ の差の点数 平均合計　４．００　８．１４　３−００　１０．８３「み緩和点数 第二の試験系では、歯根膜患者を手術の完了後に上記の工程を使用して試験した が、但し彼らは痛みの強さおよび痛みの緩和基準を３０分時に記録し、そして次 にその後４時間にわたって１時間毎に記録するように要求された。従って、試験 点数は上記の試験のような４回の読みでなく５回の読みの合計である。この試験 では、患者に１００ｍｇのヒト“ロキシシンパモエーｈ、４００ｍｇのイブプロ フェン、またｔよｔｏｏｍｇノヒトロキシジンパモエートと４００ｍｇのイブプ ロフェンとの混合物人名 ヒドロキシジン　イフフロフエン パモエート１００ｍ４００ｍ　チみ合わせ患者数　１２　１３　１１ 平均合計　０．３３　６．９９　７．７３痛み強さ の差の点数 平均合計　２．１？　ｉ３．５４　１４．７３」リリ左ａ−−−−−−〜−−− −−−−−−−〜−一この第二の試験から得られたデータをプロットすると、４ 時間の終りに組成物に関する曲線はずっと実質的に水平であったがイブプロフェ ンだけのものに関する線は約２０’の角度で傾いていたことを示した。 第三の試験系では１口腔手術患者を手術の完了後に同じ工程を使用して試験した が、但し彼らは痛みの強さおよび痛みの緩和基準を３０分時に記録し、そして次 にその後６時間にわたって１時間毎に記録するように要求へれた。従って、試験 点数は最初の試験のような４回の読みでなく７回の読みの合計である。この試験 では、患者に偽薬、２００ｍｇのフェノプロフェンカルシウム、１００　ｍ　ｇ のヒドロキシジンパモエート、または１００ｍｇのヒドロキシジンパモエートと ２００ｍｇのフェノプロフェンカルシウムとの混合物を与えた。試験データを下 表３に示す。 表】 ヒドロキシン〉′ ヒドロキシジン　フェノプロ　メモエート１００ｍｇ。十パモニート　フェンカ ル　フェノプロフェン偽　１００ｍ　カラム２０Ｑｒｎｇ　カルシウム２００＋ ｏｇ思者数　！３　１１　！９ 平均合計　１．５８　１，５０　３．５５　！３．８０平均合計　８．３３　３ ．２５　１２．００　１８．４０痛み緩和点数 上記の試験は活性剤ａ）と活性剤ｂ）との組成物に関する助長作用賦与種類（ｐ ｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ　ｋｉｎｄ）の相乗性（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）を示して いる。 それらは、ヒドロキシジン単独で！よ鎮痛薬として経口的には不活性であること を示している文献の研究も確認するものである。 従って、該組成物は痛みの症状を緩和する際の使用に向いている。 従って、本発明は患者に有効量の上記の如き活性剤ａ）および活性剤ｂ）を同時 に投与することからなる、治療を必要とする患者の痛みの症状を緩和する方法も 提供するものである。 活性剤類ａ）およびｂ）の同時投与は鎮痛薬組成物類に通常付随する。 吐気を引き起こす性質を有していないこともわかっている。活性剤類ａ）および ｂ）の同時投与は抗　吐および抗ヒスタミン効果も示す。 治療用の投与は、製薬学的方法の種類、症状の重さ、投与方式および同時投与を 使用するときの他の公知の要素によって異り、そして投与は典型的には痛みを引 き起こす状態が改善されるまで続けられる。普通、Ｎ５ＡＩＤまたはアセトアミ ノフェンは痛み緩和助長作用付与有効量のヒドロキシジン（またはそれの塩類） と共に、全部組合わされて痛みを緩和させる有効量↑、痛みの緩和の必要性に応 じて１日に３〜６回の分割投与量で、同時に投与されるであろう。一般に、１回 の投与量たり少なくとも２５ｍｇの、好適には少なくとも５０ｍｇの、そして典 型的には少なくとも７０ｍｇの、ヒドロキシジンおよびそれの塩類が投与される であろう。ヒドロキシジンおよびそれの塩類の１回の投与に対する投与量は、２ ５ｍｇ〜１２０ｍｇの、より一般的には２５ｍｇ　〜１００ｍｇの、好適には５ ０ｍｇ　〜１００ｍｇ（７）、そして典型的には７０ｍｇ〜１００ｍｇの、範囲 内であることができる。ヒドロキシジンと同時投与される非−ステロイド性抗炎 症剤の量は主として、希望する特定の薬剤に依存して変わるであろう。一般に、 少なくともそれだけで成人の人間が臨床的に鎮痛効果を生じるような最少有効量 のＮ５ＡＩＤ　（または使用できるならアセトアミノフェン）の量を使用するこ とが望ましい。 特に好適なＮ５ＡＩＤ類はアリール酢酸およびアリールプロピオン酩類（並びに 製薬学的に許容可能な塩類）に分類されるもの、例えばイブプロフェン、オキサ プロジン、カルプロフェン、フェノプロフェンもしくはフェノプロフェンカルシ ウム、ナプロキシンもしくはナプロキシンナトリウム、インドプロフェン、ケト プロフェン、フルルビプロフェンおよびトルメチンもしくはトルメチンナトリウ ム、でみる。特別興味めるものｌまＮ５ＡＩＤ類であるブロクアゾン、ゾメピテ ック、ピロキシカムおよびジフルニサルである。 下表Ｉには特別に興味のある種々のＮ５ＡＩＤ類を各投与に対する一般的な（ａ ）、好適な（ｂ）、およびいくつかの場合にはより好適な（ｃ）、ｍｇ投与量範 囲（Ａ項）と共に示されており、ヒドロキシジンを投与するときにはそれに対す るヒドロキシジンの重量割合は２５〜１００　ｍ　ｇの範囲内であり（Ｂ項）、 そしてヒドロキシジンを投与するときにはそれに対するヒドロキシジンの重量割 合は５０〜１００ｍｇの範囲内である（０項）。 アセトアミノフェン用の適当な投与量は２００〜１，３００ｍｇ、好適には３ｏ ｏ〜６５０ｍｇ、であり、それは表工中でアスピリンに対して示されているのと 同じアセトアミノフェン（２５〜１００ｍｇ範囲および５０〜１００ｍｇ＠囲） に対する重量割合をもたらす。 表工中に示されているＮ５ＡＩＤ類に関する投与量範囲に対する２５〜１２０ｍ ｇおよび７０〜１００ｍｇのヒドロキシジン投与量範囲に関するヒドロキシジン の重量割合範囲の限度は、特定のＮ５ＡＩＤに対する表工のＡ項中に示されてい る投与量範囲から（並びにアセトアミノフェンに関する上記の情報から）容易に 計算でき、そしてそのような重量割合範囲はここに開示されているとみなされる 。ヒドロキシジンの痛み緩和相乗作用付加有効量のＮ５ＡＩＤまたはアセトアミ ノフェンが含まれているなら、上記で示されているヒドロキシジン対Ｎ５ＡＩＤ またはアセトアミノフェンの重量割合範囲を本発明に従う製薬学的組成物類を調 合するために使用できることは明らかであろう。 Ａ工　Ｂ　Ｃ ５０−１００ｍｇのとドロ　５Ｏ−１０ｈ＋Ｈのヒドロキシジン範囲にお　キシ ジン範囲にお Ｎ５ＡＩＤ　けるＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　けるＮ５ＡＩＤ投与量　投与量範囲に対　投 与量範囲に対囲　る　割合　する　８割 ５ＡＩＤ イブプロアｘン　ａ）１００−８００　１：３２対１：１　１：１Ｂ対１：１ｂ ）１５０−８００　１：２４対１：１．５　．１：１２対１：１．５ｃ）２００ −４００　１：１８　１：２　１：８　．１：２オキサプロジン　ａ）３００− １２００　１：４８対１：３　１：２４対ｌ：３ｂ　４００−８００　１：３２ 対１：４　１：１ｆｌ対１：４カルプロアｘン　ａ）　５０−８００　１：１８ 対１：０．５　１：８対１：０．５に＋）１００−３００　ｉ：１２．１：１　 ｉ、ｅ　、１：１７、／プロア　ｘ、−ンａ）　５０−８００　１：２４対１： ０−５　１：１２’対１：０．５マタは　ｂ）１００−４００　１：１８対１： Ｉ　１：８対１：ｌフェノブロア、７　ｃ）！５０−３００　１．１２対１：１ ．５　Ｌ：８対１：１．５ナプロキでン　ａ）１００−８００　１：２４対）： １　１：１２対１：１よたは　ｂ）２００−４００　１：１８対１：２　１：８ 対ｌ：２インドプロア　ｘ　ンａ）　２５−２００　１：８対１：０．２５　１ ：４対１：０−２５ｂ　５０−１５０　１：８　１：０．５　１：３対１：０． ５ケトプロフエン　ａ）　２５−３００　１：１２対１：０．２５　１：８対１ ：０．２５ｂ　５０−２００　１：８　１：０．５　１：４　１：０．５フルル ビプロア　ｘ　７ａ）　１５−２００　１：８対１：０．１５　１：４対１：０ ．１５ｂ）　２５−１５０　１：８対１：０−２５　１：３°　１：０．２５ゾ メピラツク　ａ）　１５−２００　１：４対１：０．１５　１：２対１：０．１ ５ｂ　２５−１００　１：４対１：０．２５　１：２　１：０．２５ピロキシカ ム　ａ）　１（１−５０１：２対１：０．１　１：１対１：Ｑ、１＋＋　１５− ３７．５　１：１．５対１：０．１５　１：ｏ、７５対１：０．１５ジフルニサ ルａ）１２５−１００ｏ１：４Ｑ対１：１．．２５　１：２０対１：１．２５ｂ 、２５０−７５０　１＝３０対１：２．５　１：１５対１：２．５ブロクアゾン 　ａ）　ｆ３０−３００　１：２対１：Ｏ−８１：８対１：０．８ｂ）　７５− １５０　１：８　１：０．７５　１：３　．１：０．７５アスピリン　ａ）２０ ０−１３００　１：５２対１：２　１：２８対１：２ｂ）３０Ｑ−８５Ｑ　１： ２８　１＝３　！：ｉ３対ｌ：３トルメチン　ａ）３００−８００　１：３２対 １：３　１：１８対１：３または　ｂ）４００−８００　１：２４対１：４　１ ：１２対１：４トルメチンナトリウム 簡便には活性化合物類は、以上に記した個々の投与量および単位投与形を有する 固体組成物状で投与されるであろう。 それらは例えば持続放出形でまたは１日に２〜４回の分割投与で、または治療し ようとする状態により指定され例えば痛みの緩和に応じて３〜６回、投与するこ ともできる。 活性剤類ａ）およびｂ）は指示されている投与量で個別的にそして同時に投与す ることができる。 従って１本発明は複数個の投与量単位の各活性剤類ａ）およびｂ）をそれらの同 時投与用の指示と一緒に別個に含んでいるパックも提供するものである。 下記の実施例は本発明における使用のための組成物類の例示であ文施倒り 下記の成分類を含有しているＮｏ、１カプセルを一般的技術により製造し、そし て痛みを緩和させるために１または２個のカプセルの投与量で１日に４〜６回投 与した。 成金　重■Ｘ旦１ｙ イブプロフェン　２００ ヒドロ千シジンパモエー）　５０ コーンスターチ　１５０ ステアリン酸マグネシウム　２ 裏爽旬」 下記の成分類を含有している錠剤を一般的技術により製造し、そして痛みを緩和 するために１または２個の錠剤の投与量で１日に３〜５回投ブロクアゾン（微細 化）７５ ヒドロキシジン塩酸塩　２５．５ｏまたは７５乳糖粉末　２７９　、２ アルキン酸　９０ 黄色酸化鉄（Ｔ−１６２４）　１．５ コロイド状二酸化珪素　１３ プルロニックＦ−８８１，３ ポリトン　１０ ステアリン簾　５ 実施例Ｂ中の如くして調合され（７５ｍｇのブロクアゾン）そして上記のように 臨床試験で投与された７５ｍｇのヒドロキシジン塩酸塩を含有している単一投与 量錠剤を用いると、６時間後にヒドロキシジンによるブロクアゾンの痛み緩和効 果の明白な相乗作用を示した。 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性剤類として ａ）遊離形または製薬学的に許容可能な塩形のヒドロキシジン、および ｂ）を種もしくはそれ以上の非−ステロイド性抗炎症剤／鎮痛薬類および／また はアセトアミノフェン を含有してなる経口的または直腸投与用の製薬学的組成物。 ２、活性剤ｂ）が非−ステロイド性抗炎症薬である、請求の範囲第１項記載の組 成物。 ３、活性剤ｂ）が （ｉ）イブプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、フェノプロフェンも しくはフェノプロフェンカルシウム、ナブロキシンもしくはナブロキシンナトリ ウム、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェンおよびトルメチ ンもしくはトルメチンナトリウム、または（ｊ　ｉ）ブロクアゾン、ゾメピラッ ク、ピロキシカムおよびジフルニサル から選択される、請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、ヒドロキシジンがそれの塩酸塩またはパモエートの形で存在している、前記 の請求の範囲のいずれかに記載の組成物。 ５、単位投与形である、前記の請求の範囲のいずれかに記載の組成物。 ６、活性剤ａ）が活性剤ｂ）の鎮痛効果に助長作用を与えるのに充分な量で存在 している、前記の請求の範囲のいずれかに記載の組成物。 ７．２５〜に２０ｍｇのヒドロキシジンまたはそれの塩酸塩もしくはパモエート を含有している。前記の請求の範囲のいずれかに記載の組成物。 ８、活性剤ａ）を活性剤ｂ）と調合することからなる、請求の範囲第１項記載の 製薬学的組成物の製造方法。 ９、痛みの症状を緩和させる際に使用するための、請求の範囲第１〜７項のいず れかに記載の製薬学的組成物。 １０、患者に相乗作用付加有効量のそれぞれ請求の範囲第１項記載の活性剤ｂ） を同時投与することからなる、痛みの症状を緩和させる方法。 １１、複数個の投与単位の各活性単位ａ）およびｂ）をそれらの同時投与用の指 示と一緒に別個に含んでいるパック。