JPH0320222A - 脳内虚血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，ピペラジニルプチロ７エノン化合物である４
−（４−（５−７ルオロー２−ピリミジニル）−１−ピ
ぱラジニル）−１−（４−フルオロフエニル）フタノー
ル及び／またはその医薬として許容される酸付加塩を含
有する医薬及びそれを用いた方法に関するう（従来技術
及び解決すべき課題） 本発明に関連したピぱラジ二ルプチロフエノン化合物、
すなわち４−（４−（５−フルオロー２−ピリミジニル
）−　１−　ピｌ−ｙＱニル）−１−（４−フルオロフ
エニル）フタノールは、当骸分野で、ＢＭＹ１４８０２
ｔたはＭＪ１４８０２と略称されている。その化合物の
合成法及びそれが抗精神病活性を有することは、Ｙｅｖ
ｉｅｈ，　　ｅｔ　ａｌ．の米国特許第４．６０５，６
５５号に記載されている。

ＢＭＹ　　１４８０２ 脳細胞は、％Ｋ虚血状態に起因する障害を受けやすい。

脳内虚血症筐九Ｆｉ酸素欠乏症は、傷害または病気によ
シ起こされ、単に一時的なものから、卒中（　ｓｔｒｏ
ｋｅ　）またはその後に起こる心拍停止にかけるように
長期間Ｋ渡って続〈ものがある。脳内虚血症に伴欧う主
な病気は、虚血性脳血管障害（　ｉｓｃｈｅｍｉｅ　ｃ
ｅｒ＠ｂｒａｌ　ｖａｓｅｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，Ｉ
ＣＶＤ）　　であり、一般的には脳領域への酸素を補給
するところの血液が充分に供給されないことによク起こ
る疾患を表わすものである。

痙筆的発作（　ｓｅｉｚｕｒｅ　）及び卒中（血栓症、
ｓｔｒｏｋｅ）とは、虚血性脳血管障害Ｋ＞ける二つの
しばしば現われる徴候である。虚血性脳血管障害の原因
Ｋは多くのものがあるが、下記にその比較的一般的なも
のを挙げる：ｏ７テローム性動脈硬化症（　ＪＬｔｈ＠
ｒｏｓｅｌｓ雫ｏｓｉｇ　）最も一般的な原因で、血流
力学上のメカニズム又は血栓閉塞メカニズムのいずれか
に起因している。

０高血圧症 これは心臓の機能をそこなう及び／又は脳循環に変化を
もたらす。

Ｏ心臓疾患 心不整脈症、うつ血性心不全、心筋梗塞等のような疾患
を包含する。

Ｏ血液疾患 血液粘度の冗進１たけその他の有害な血液の変性。

０動脈炎 頭蓋内動脈の炎症で、それは感染症によるか又は非感染
症的原因による。

Ｏ頭部傷害 脳内血液供給を害する１たは脳内循環を変えるような傷
。

Ｏ血管痙＠（ｖａｓｏｓｐａａｍ） 血管系の収縮性痙牽に起因する血液流量の減少。

脳内血管系にかける虚血の結果として、種々の臨床疾患
が生ずる。これらの疾患は一時的な虚血症から恒久的な
回復不能な卒中憬であシうる。一時的な虐血症（　ｔｒ
ａｎ＠ｉｅｎｔｉｓｃｈｅｍｌｅ　ａｔｔｌｅｋ，　Ｔ
ＩＡ）は、網膜又は頚動脈又は脊椎基底部の循環にかけ
る血管領域に認められる症状によυ特徴づけられる短か
い時間（通常１時間以下）のものであろうこれら短かい
時間はその後に起こる卒中すなわちもつと長い期間に渡
る重大な疾病に向かう高度の危険性を指し示している。

卒中（血栓症、ｓｔｒｏｋｅ　）はまた「脳靖発作（ｅ
ｓｒｅｂｒａｌ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ａｅｃｉｄ＠ｕｔ
）　Ｊ　　または「脳発症（　ｃｅｒＩｂｒａｌ　ｃｒ
ｉｓｉｓ　）　Ｊ　　と呼ばれ、通常は脳梗塞、出血１
たは血管痙攣に起因しそして普通ある程度の麻痺で特徴
づけられる突然的な卒中を指している。続いて生ずる卒
中（ｓｔｒｏｋｅ）１での７２時間は、重大な意味を有
する時間である。というのは、脳がこうむる障害の程度
はもし無酸素の状態が緩和されるならある程度可逆的で
１あ９うるからである。

脳から卒中１たけ心臓発作１たはその他の原因で酸素カ
エ奪われた場合、神経障害は不可逆的となり、事実上治
療不能となる。本発明の目的の一つは、虚血症に起因す
る神経細胞障害を防止するにあるウ＃折の卒中及び脳内
虚血の治療法は、低酸素状態を防止し、適切な血液循環
を回復することに向けられている。しかし、虚血状態に
ある脳細胞を保護するような許容される方法は欧い。

各種の治療法が、急性の卒中を治療するため及び有意に
持絖する神経性不全症を防止するための中で用られてき
た。

これら使用されてきた薬剤としては、ババベリン、プロ
スタサイクリン及びぱ冫トキシフイリンのような血管拡
張剤；血液希釈剤、組織フ゜ラスミノーゲンアクチペー
ター（ＴＰＡ）及びカルシウムチャンネル遮断剤のよう
な血栓溶解剤；ヘパリン１たはワルファリン（ｖａｌｆ
ａｒｉｎ）　　のような抗血液凝固剤があげられる。一
時的な虚血症では一般的には抗血液凝固剤またはアスピ
リンのような抗血液凝集剤のいずれかで治療される。

塑在のところ、麿血状態に起因する脳細胞障害を最少に
する目的で治療１たけ予防にかいて用いることのできる
有効で且つ許容される医薬及び方法はない。本発明の目
的は、虚血症によυ誘導される障害から脳細胞を保饅し
うる医薬及び治療手段を提供することであろう 酵素欠乏下の脳細胞を保欝するための薬剤としての効力
について研究されている二、三の化合物が知られている
。

実験中の薬剤ＭＫ−８０１ｔｌｊ、虚血症後の神経障害
を限定するのにかいての有効性を決定すべく研實されて
いる（Ｂａｒｎｅｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３５
、ｐｐ．６３２−６３３、１９８７年２月６日）。

非麻薬性の鎮咳剤であるデキストロメトルファン、及び
ケタミンも！た滑素欠乏状態下Ｋ脳細胞を保護するのに
有効であると、Ｓｉｍｏｎ，　ｒＦｒｏＴ１ｔｉｅｒｓ
　　ｉｎ　ＥｘｅｉｔａｔｏｒｙＡｍｉｎｏ　Ａｃｉｄ
　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｊ　ｐｐ．　６　３　９　−　６
　４　４　　■１９８８、ＡＩａｎ　Ｒ．　Ｌｉｅｓ，
　　Ｉｎｅ　Ｉｃ開示されている。

Ｇｏｔｔｉ，ｅｔ　ａｔ．，ＩＰＥＴ，２４７／３．Ｐ
ＴＩ−　１２１１−１２２１　（１９８ｇ）Ｋは、イフ
エンプロジル及びその誘導体が、卒中及び脳梗塞症の動
物モデルにおいて胡織の改善回復に有用であることが開
示されている。

Ｒ１＝ＯＲ，Ｒ諺＝Ｈ Ｗａｕｑｕｉａｒ，　ａｔ　ａｌ，　「Ｄｒｕｇ　Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍ＠ｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｊ、８／３７３
−３８０　（１　９８６）には、サベルゾール（　ＳＩ
Ｌｂ＠ｌｕｚｏｌｅ　ｅ，　Ｒ　５　８、７３５）が、
抗けいれん活性を持った抗低酸素症剤であることが開示
されている。

サベルゾール イフエンプロジルタイプの化合物に判似したような構造
を有する一述の２−（４−ペンゾイルー１−ピぱリジニ
ル）−１−フエニルアルカノール誘導体が、米国特許第
４，７１Ｌ８９９号（Ｇａｕｄｉｌｌｌｅｒｅ，　ｅｔ
　ａｌ．，　　１９８７年１２月）に開示されている。

しかしこれらの文献及び先行技術のうちＫＦｉ、何ら本
発明の医薬すなわちＢＭＹ１４８０２を有効に虚血症に
対しての脳細胞の保護に使用しうろことを示唆する記載
もなにもない。

（課題の解決） 本発明は、卒中またはその他の脳の外傷によシ生ずるそ
して麻痺、えん（緊）下不能及び痙攣性発作のような臨
床上の疾患に導ひくところの虚血症の影響に対して脳細
胞，特にニューロンを保護するための手段を与えること
を意図している。本発明の医薬は、脳の変性に対しても
用いることができる。本発明の医薬は、ＢＭＹ１４８０
２すなわち４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフエニ
ル）プタノールまたはその医薬として許容しうる塩及び
／又はそれらの水和物を有効成分として含有しているこ
とからなる。本発明は，この医薬を用いる方法にも関連
している。

以下本発明を詳細に説明する。

脳絹織にかいて虚血状態が進行すると、脳に障害を来た
すところの酸素欠乏による変性を起こすカスケード的プ
ロセスに導かれる。米国にかいては、毎年ｓｏｏ．ｏｏ
ｏの人々がはじめての卒中にみまわれている。一度卒中
にみまわれると，現在なしうろことは僅かである。卒中
にみまわれて生存した患者１００人当り、か訃よそわず
か１０人が正常に機能するように回復するのみで、４０
人ぱ軒い障害を残し、４０人けかなシの障害を残し，そ
して１０人は入院が必要となる程に重い障害を有するよ
うになると見積られている。医学Ｋ＞ける当業者にかい
ては、虚血症によシ生ずる酸素欠乏症によるカスケード
的変性過程から脳細胞を急性期にかいて又は予防的に保
護するところの薬剤が求められている。塑在のところ臨
床用途Ｋ認可されたいかなるそのような薬剤も存在せず
、使用されている治療手法は脳への血流を助けるか又は
回復せしめることに主として向けられている。

本発明は、脳内虚血症及びその後の経過に及ぼす薬剤の
作用を測定するのに使用せられる薬理試験及びモデル系
のあるもので、ＢＭＹ１４８０２が活性を示していると
いう発見に基づくものである。

特に、ＢＭＹ１４８０２を投与すると次欧る結果が得ら
れる： ＯＮ−メチルーＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）（脳内
のグルタメートレセプターのサブクラスの一つを活性化
する興奮誘起アミノ酸）の痙攣性発作のしきい値を上昇
せしめる。興奮誘起ニューロトランスミツター・グルタ
メートは、虚血症を伴なうところの神経毒剤として働く
と考えられている。

Ｏラットにかける低酸素症で誘導される死亡モデルに対
する保護作用を示す。

ＯＮＭＤＡで起こされるアセチルコリンの放出に拮抗す
る。

さらに、これらのデータはＢＭＹ１４８０２は、虚血性
変性から脳細胞を保護及び救うための予防及び治療に有
用であることを示している。この点で、ＢＭＹ１４８０
２は、虚血症で誘導される脳障害を治療するのに使用さ
れている他の薬剤よシ顕著に優れていることを示してい
る。

ＢＭＹ１４８０２で得られた試験結果を検討してみると
，脳細胞に及ぼす虚血症保護作用が非常に求められるよ
うな臨床上の適応症に有用であることを示している。本
発明で使用される化合物は、一過性虚血：卒中：多発性
梗塞痴呆症；痙輩性発作（ｔｂる種のてんかんも含む）
；低血糖症；手術前処置；心蔵疾患、例えば、心筋梗塞
、うつ血性心不全等々に起因するような酸素欠乏症；窒
息：脳傷害１たは外傷において用いられることが意図さ
れている。ＢＭＹ１４８０２Ｆｉ、ＮＭＤＡで引き起こ
されるアセチルコリンの放出に拮抗する作用を有する故
に、ＢＭＹ１４８０２は、興奮誘起性アミノ酸グルタメ
ートまたはアスバルテートのような酸素欠乏症に関連し
た神経変性剤の放出を阻害する作用を持つことが明らか
でめる。ＢＭＹ１４８０２は１たアルツハイマー病、ハ
ーキンソン病、ハンチングトン病、オリーブ橋小脳萎縮
症（　ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｅｅｒｓｂａｌｌａｒａｔ
ｒｏｐｈｙ　）及び筋萎縮性側索硬化症（　ａｍｙｌｏ
ｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌ　　ｓｃｌｅｒｏｓｉｇ
　）のような脳変性疾患のあるものにシいて用いること
も意図されている。一般に、ＢＭＹ１４８０１１、虚血
病及び／又はその結果生ずる酵素欠乏症で引き起こされ
る神経変性のカスケード反応Ｋ起因する脳疾患に有用で
ある。

このような適用法は当業者には良く知られているところ
のものである。臨床適用の具体例として痙輩性発作Ｋ１
けるＢＭＹ１４８０２の使用例をあげる。痙輩性発作及
びある種のてんかんは、酵素欠乏、脳血管障害、神経変
性１たは頭部障害及び外傷に起因しうる。「Ｄｒｕｇ　
Ｅｖ！Ｌｌｕａｔｉｏｎ，６　ｔｈ　Ｉｄｎ　Ｊ、ＡＭ
Ａ，Ｗ．Ｂ．Ｂｌｕｎｄ＠ｒｓ　Ｃｏ．，Ｐｈｉｌ．Ｐ
Ａ．１６９−１７６には、もつと詳しい記載がある。

ＢＭＹ１４８０２化合物は、頭部の外傷、卒中、呼吸の
停止、心拍の停止、レイ症候群（Ｒｅｙｅ’ｓ　　ｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ）、脳血栓症、塞栓症、出血（　ｈｅｍｍ
ｏｒａｇｅ　）　ｔたは腫瘍、脳脊髄炎、脊髄傷害、水
頭症（　ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ　）　、及び手術
後の脳内の傷に起因する脳及び脊髄に対する傷害及び浮
腫の治療及び予防に有用である。

本発明は、ＢＭＹ１４８０２１たは、その医薬として許
容される酸付加塩及び／又は溶媒和物を、虚血症に罹患
している動物または虚血状態に感受性である動物に投与
することを包含する。

ＢＭＹ１４８０２．またはその医薬として許容される酸
付加塩の製造法及び医薬製剤の製造法及び投与法は，Ｙ
ｅｖｉｅｈ，　　ｅｔ　ａｔ．，米国特許第４，６０５
，６５５号に記載があり、その内容は本明細書中に参考
として付け加えるものである。この文献に従い、ＢＭＹ
１４８０２及びその混金物の各エナンチオマ一体も包含
されているうＢＭＹ１４８０２化合物の栓与ｔ及び投与
方法は、正しい専門的＊判断を利用したり、患者の年令
、体ｊｌｌび身体的枦態、投与ルート及び虚血症の状況
や程度を考慮して注意深くそれぞハの場合に適合されね
げなら欧いが、一般的には、人間ＫｇＰ用する場合の毎
日の投与量は、経口投与の場合で約０．１ｆ〜約１αｆ
，好１し＜Ｆｉ０．５ｆ〜５ｔである。例えば、さる場
合にはより少ない設与量で充分な治療効果が得られる一
方で、別のケースではもつと大量の投与矛が必要とされ
ることもある。臨床薬学の当挙者には明らかなように、
毎日の投与希とされているＢＭＹ１４８０２の化合物は
、当業者によって′ｆＭ解されているところの原理及び
実際の使用上の必要性を考慮して，それを一回で投与し
てもあるいは分割して投与してもよい。

本明細書で使用する用語「系統的な投与」とは，経口投
与、舌下投与、頬内投与、経鼻投与、経皮投与、直腸投
与、筋肉内投与、静脈内投与、鞘内設与、及び皮下役与
をあげることができる。

一般的には、本発明の化合物は経口的に設与された場合
Ｋけ、非経的に投与された場合の比較的少ない量でもた
らされる効果と同じ効果を得るためにはその活性薬剤の
よシ幾分多い量が必要となることは理解されよう。良好
な臨床上での実施にあたっては、いかなる有害な作用や
反対の副作用を生ぜしめないで目的の有用な作用のみを
生ぜしめるような濃度レベルで本発明の化合物を投与す
ることが好筐しい。

治療上は、本発明の化合物は、一般的には虚血症から保
護するに有効な量のＢＭＹ１４８０２化合物１たはその
医薬として許容される酸付加塩及び／又はその溶媒和物
と医薬として許容される担体とから或る医薬組成物とし
て投与される。このような舛置に有効な医薬組成物は、
大量なまたは少量の（例５げ、９５嘩〜０．　５　％　
）少なくとも一つの本発明の化合物と組合わせて、医薬
用担体（該担体は、非毒性で且つ不活性で目つ医薬とし
て許容されるものである１種以上の固体または半固体壕
たぱ液体の希釈剤壕たぱ充填剤筐たけ製剤用添加剤から
成っている）を含有している。

このような医薬絹成物は好塘し〈ぱ投与単位形態のもの
である；すなわち、所望の治療上の反応が生ずるように
計算されている用号を分割したもの筐たけそれを倍数と
したものに相当する所定の景の薬剤を有するところの物
理的に別々にされている単位のものである。通常の実施
にあたっては、単位投与剤は、単一捗与量の１．　＋．
　＋ｔｆｃ−はそれよシ少ない１・のものを含むもので
ある。単一投与−ｔ＃ｉ好筐しくけ、所定の投与方法に
従っての１つ筐たけそれ以上の投与単位、すなわち１日
Ｋ１回投与の場合は毎日投与量の全部、１日に２回投与
の場合は毎日投与紫の寺、１日に３回投与の場合は毎日
投与畢の｛、１日にもつと多くの回数投与の場合Ｋは毎
日投与量のもつと少ない量を、一回の適用で投与した場
合に所望の治療上の効果が得られるに充分な景含むもの
である。１た他の治療用剤もその組成物中にあってもよ
い。単位投与量当り０．１〜１ｔの活性成分を与えると
ころの医薬組成物が、好ましいものであカ、錠剤、ロゼ
ンジ剤、カプセル剤、粉末剤、水溶液懸濁剤壕たは油性
ｓｍ剤、シロップ剤、エリキシル剤及び水性溶液剤とし
て通常は調製される。好適な経口投与組或物は、錠剤、
カプセル剤の形態のものであう、それらは、結合剤（例
えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガントまたはポリビニルピロリドン）、増量剤（充
填剤）（例えば，ラクトース、糖類，トウモロコシデン
プン、リン階カルシウム、ソルビトールまたはグリシン
）、潤滑剤（例えば、マグネシウムステアレート、タル
ク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（
例えば、デンプン）及び湿化剤（例えば、ラウリル硫酸
ナトリウム）のような通常の添加剤を含んでいてよい。

ＢＭＹ１４８０２と通常の医薬枳体とからなる溶液剤及
び懸濁剤は、血管内注射用の水溶液剤壕たは筋肉内注射
用の油性懸濁剤のような非経口用組成物に使用しうる。

所望の透明度、安定性及び非経口使用への適応性を有す
るこのような組成物は、約０．１重ｔｑｂ〜１０重量蝿
のＢＭＹ１４８０２化合物１たはその塩等の形態のもの
の一つを、水またはグリセリン、プロピレングリコール
のようなポリヒドロキシ脂肪族アルコール及びポリエチ
レングリコール類１たけそれらの混合物から成る担体中
に溶解することによって得られる。ポリエチレングリコ
ール類としては、分子量約２００〜１５００を有する水
及び有機性の液体に可溶な非揮発性の、通常は液体の、
ポリエチレングリコール類の悦合物から戒るものである
。

経鼻投与が意図された場合、ＢＭＹ１４８０２化合物の
医薬組成物は、鼻粘膜に浸透するのが高められていると
ころの医薬絹成物に製剤化されている。このような製剤
は普通ＢＭＹ１４８０２の塩基化合物の脂肪酸塩が使用
され、それらの製造法及び使用法は、医薬分野の当業者
Ｋは知られたものである。

以下、具体例について記載する。

次なる実飾例にかいては，ＢＭＹ１４８０２の塩酸塩の
形態のものが伊用された。

実施例Ｉ Ｎ−メチルーＤ−アスパラギン酸誘起痙筆に対する拮抗
作用 各群のマウスは、２０ｖ／ｋｅ　ｇ．ｃ．のＢＭＹ１４
８０２塩？ｌｌ填て罰処慣されるか、１たは何らの処置
もされないかのいずれかであった。１５分間して後、各
群にＮＭＤＡｔ．ｐ．　　を種々の役与量で注射投与し
、ＮＭＤＡ誘起痙牽のためのＥ　Ｉ）ｓｏを測定しｋ。

ＢＭＹ１４８０２前処置群では、約９８Ｗ／ｂから約１
４３ｍ９／−へＮＭＤＡのＥ　Ｉ）ｉｏが上昇していた
。

実施例２ 低ＩＰ素症で誘導される死亡に対する保護作用各群のラ
ットに、１００蝿の窒素気体に１分間さらす前の特定の
時間に水または種々の用量の薬物の溶液のいずれかをｉ
．ｐ．で投与した。担体だけを受けた動物のすべてはこ
の１分間の窒素ガスへさらすことによう１０分以内に死
亡する。窒素ガスにさらす１５分前Ｋ２５１ＩＰ／ｋｆ
のＢＭＹ１４８０２で処理された群Ｆｉｓ匹の動物のう
ち３匹が生存保護され，一方５０岬／〜のＢＭＹ　１４
８０２を投与された群ではすべての動物が生存保護され
た。前舛理と窒素ガスにさらすのとの間隔を３０分間に
延長すると、２５岬／ｋ９のＢＭＹ１４８０２の扮与で
は８匹の動物のうち４匹に保特作用を示し，５０η／−
の投与では８匹のうち３匹に保護作用を示し，た。さら
にその間隔を６０分間にすると、５０岬／〜のＢＭＹ１
４８０２の投与でＦｉ８匹の動物のうち２匹のみに保挿
作用を示したつ 実施例３ Ｎ−メチルーＤ−アスノ４ラギン酸誘超のアセチルコリ
ン放出に対する拮抗作用 ラットの糾状体脳紹織のスライスをトリチウム化コリン
でもって処岬し、ＢＭＹ１４８０２塩酸塩の存在下及び
非存在下でのＮＭＤＡで起こされるトリチウム化アセチ
ルコリンの放出を測定１７−＃。５０μＭのＢＭＹ１４
８０２塩酔ｔｘｈｏ．ｓｍＭ　ＮＭＤＡＫよって超こさ
れるアセチルコリンの放出を有意に減少せしめた。

上記実施例から、ＢＭＹ１４８０２は予防にも（実施例
２−９素ガス酸素欠乏試験）！六治療にも（実加例１及
び３一低酸素症で誘導されるカスケード的変性に対する
作用）使用１〜うろことが結論づけらｂる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、４−〔４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
   １−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニル）ブ
   タノールまたはその医薬として許容しうる酸付加塩また
   はそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする
   虚血症からの脳細胞保護または治療用剤。 ２、該病状が、卒中、痙攣発作、一過性虚血、低血糖症
   、酸素欠乏症、窒息または脳傷害から成る群から選ばれ
   た虚血症で誘導される脳疾患である請求項１に記載の剤
   。 ３、該病状が、外科手術に伴なうところのものである請
   求項１に記載の剤。 ４、該病状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
   ンチングトン病、オリーブ橋小脳萎縮症及び筋萎縮性側
   索硬化症から成る群から選ばれた脳変性疾患である請求
   項１に記載の剤。 ５、該疾患が、卒中である請求項２に記載の剤。 ６、該疾患が、痙攣的発作である請求項２に記載の剤。 ７、該疾患が、一過性虚血である請求項２に記載の剤。 ８、該疾患が、低血糖症である請求項２に記載の剤。 ９、該疾患が、酸素欠乏症である請求項２に記載の剤。 １０、該疾患が、窒息によるものである請求項２に記載
   の剤。 １１、該疾患が、脳傷害によるものである請求項２に記
   載の剤。 １２、該疾患が、アルツハイマー病である請求項４に記
   載の剤。 １３、該疾患が、パーキンソン病である請求項４に記載
   の剤。 １４、該疾患が、ハンチングトン病である請求項４に記
   載の剤。 １５、該疾患が、オリーブ橋小脳萎縮症である請求項４
   に記載の剤。 １６、該疾患が、筋萎縮性側索硬化症である請求項４に
   記載の剤。 １７、該有効成分が、４−〔４−（５−フルオロ−２−
   ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フル
   オロフエニル）ブタノール塩酸塩である請求項１に記載
   の剤。