ES2237625T3 - Uso de un derivado de hidantoina en una composicion farmaceutica contra la hipoalbuminemia. - Google Patents

Abstract

Utilización de al menos un derivado de hidantoína de fórmula (I) en la que R1 y R2 cada uno independientemente es H, alquilo C1-20 o cicloalquilo C3-8; y X e Y cada uno independientemente es H, OH, alquilo C1-3 o alcoxi C1-5, o X e Y forman juntos un grupo oxo, o una de sus sales, hidratos o complejos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento eficaz en el tratamiento de la hipoalbuminemia.

Description

Uso de un derivado de hidantoína en una composición farmacéutica contra la hipoalbuminemia.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de un derivado de hidantoína o de una de sus sales, hidratos o complejos farmacéuticamente aceptables como ingrediente eficaz en la preparación de un medicamento eficaz para el tratamiento de la hipoalbuminemia.

Técnica anterior

La concentración de albúmina en el suero en un individuo sano es 35 a 55 mg/ml. Una concentración < 35 mg/ml se diagnostica como hipoalbuminemia, y una concentración de albúmina en el suero < 30 mg/ml es una enfermedad de hipoalbuminemia grave con interés clínico. La hipoalbuminemia produce síntomas tales como el edema y la ascitis y trastornos peores por hiperbilirrubinemia.

La hipoalbuminemia es producida por varias disfunciones tales como la disminución de síntesis de albúmina, pérdida de albúmina de la sangre y dilución del plasma. La albúmina es sintetizada únicamente por los hepatocitos. Las causas principales de una disminución de la síntesis son un aporte de aminoácidos insuficiente debido a trastornos de la nutrición y una capacidad reducida para sintetizar albúmina debida a enfermedades hepáticas. La pérdida de albúmina de la sangre es producida por insuficiencia renal tales como síndrome nefrítico, lesión traumática tal como quemaduras y gastroenteropatía con pérdida de proteínas. La dilución del plasma puede ser producida, entre otros, por insuficiencia cardíaca o catabolismo acelerado debido al hipertiroidismo.

Hasta ahora la hipoalbuminemia fue tratada mediante una terapia dietética utilizando una dieta alta en proteínas y/o una farmacoterapia que utiliza preparaciones de todos los aminoácidos. Sin embargo, la administración intravenosa de aminoácidos requiere mucho cuidado debido a los efectos secundarios potenciales tales como trastornos del equilibrio ácido-base, hiperamoniemia, desequilibrio de aminoácidos y azoemia. Asimismo, si se utilizan preparaciones de proteínas de la sangre, existe el problema de que dichas preparaciones pueden contaminarse, p. ej., por
virus.

Como se mencionó anteriormente, actualmente se utilizan principalmente preparaciones de aminoácidos y preparaciones de sangre para la administración intravenosa en la terapia de hipoalbuminemia. Existe una demanda activa en los campos clínicos de un agente terapéutico que proporcione una seguridad mayor y que esté disponible para administración oral.

Los compuestos referidos en esta memoria son conocidos porque presentan una acción controladora del crecimiento de las plantas. Asimismo, son conocidos porque presentan acciones farmacológicas tales como las acciones hipoglucémica e hipolipidémica y también presentan baja toxicidad que casi no produce efectos secundarios (véase p. ej., las publicaciones de solicitud de patente japonesa Sho-57/114578, Sho-60/188373, Sho-61/1222275, Sho-62/45525, Sho-62/14, Hei-01/75473 y Hei-01/299276). Asimismo se ha dado a conocer que los compuestos son útiles como agentes reductores de la toxina urémica (publicación de solicitud de patente japonesa Hei-03/72463), como agente de eliminación del oxígeno activo y de radicales libres (publicación de la patente japonesa expuesta al público 09/227377) y como agente terapéutico para la vasculitis intratable (publicación de solicitud de la patente japonesa 2000/212083). Sin embargo, no se ha descubierto todavía ningún efecto terapéutico de los presentes compuestos contra la hipoalbuminemia.

El documento EP-A-0 412 940 da a conocer la utilización de hidantoína o de uno de sus derivados, de sus sales farmacéuticamente aceptables o de sus complejos como un agente activo útil en la prevención o tratamiento de la insuficiencia renal en un mamífero.

El documento FR-2 796 945 describe un amplio grupo de compuestos químicos de fórmula general (I), que incluye derivados de hidantoína que llevan un grupo imidazol-2-ilo o imidazol-2-il alquilo como sustituyente. Estos grupos no están comprendidos en la definición de los sustituyentes X o Y de los compuestos referidos en la presente invención. En el documento FR-2 796 945 se describe además que estos compuestos son eficaces como productos farmacéuticos para el tratamiento de muchas enfermedades diferentes, las cuales sin embargo, no incluyen la enfermedad de interés en la presente solicitud.

El documento EP-0 640 594 describe los compuestos que incluyen derivados de hidantoína como inhibidores de la metaloproteasa con actividad inhibidora en la metaloendopeptidasa neutra (NEP) o de la enzima transformadora de angiotensina (ACE). Se dice de ellos que son útiles como fármacos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensión e insuficiencia cardíaca, así como fármacos analgésicos. Los derivados de hidantoína incluidos en la exposición del documento EP-A-0 640 594 tienen en la posición 3 del anillo un grupo sustituyente R^{1}S-A-CR^{2}R^{3}-, en el que A es un grupo hidrocarbonado C_{1-10} alifático divalente opcionalmente sustituido.

El documento EP-A-0 444 546 describe los derivados de hidantoína que son útiles como agentes hipoglucémicos y/o hipolipidémicos. Los compuestos de interés son derivados de hidantoína que tienen en la posición 1 del anillo de hidantoína un grupo Q-SO_{2}-, en el que Q se puede seleccionar de una amplia variedad de grupos alquilo, cicloalquilo, bifenilo y heterocícliclo opcionalmente sustituidos.

El documento US nº 5.202.339, reivindica la misma prioridad que el documento EP-A-0 444 546 expuesto anteriormente, da a conocer básicamente los mismos derivados de hidantoína que el documento de la solicitud de EP. Se describen los compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de varias formas de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, enfermedad neurovegetativa, cataratas, retinopatía, nefropatía y enfermedad microvascular.

En un artículo del Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 14(4) parte 1, 529-532 (1973), se describen los efectos secundarios de la difenilhidantoína en las concentraciones de albúmina en el suero. En una prueba clínica que implica a 322 pacientes, se ha descubierto que en el momento de la administración de difenilhidantoína la frecuencia de las reacciones desfavorables en los pacientes con bajas concentraciones de albúmina era mayor por un factor de 3,2 comparada con pacientes con concentraciones normales de albúmina. Por consiguiente, como resultado el estudio puso de manifiesto que en los pacientes con función renal alterada, aumenta el riesgo de toxicidad de la difenilhidantoína.

Compendio de la invención

En vista de lo anterior, un objetivo de la presente invención consiste en resolver el problema relacionado con agentes terapéuticos conocidos contra la hipoalbuminemia y consiste en ofrecer un agente terapéutico para la hipoalbuminemia con mayor seguridad y que está disponible para administración oral.

Los presentes inventores han realizado intensas investigaciones y han descubierto que una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I)

1

en la que R_{1} y R_{2} cada uno independientemente es H, alquilo C_{1-20} o cicloalquilo C_{3-8}; y X e Y cada uno independientemente es H, OH, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-5}, o X e Y forman juntos un grupo oxo, o una de sus sales, hidratos o complejos farmacéuticamente aceptables, presenta un efecto terapéutico contra la hipoalbuminemia en la administración oral, mientras que no es tóxico y no presenta casi efectos secundarios, con lo cual se ha llevado a cabo la presente invención.

Descripción detallada

El ingrediente eficaz utilizado en la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención es un derivado de hidantoína de la siguiente fórmula (I).

2

en la que R_{1} y R_{2} cada uno independientemente es H, alquilo C_{1-20} o cicloalquilo C_{3-8}; y X e Y cada uno independientemente es H, OH, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-5}, o X e Y forman juntos un grupo oxo, o una de sus sales, hidratos o complejos farmacéuticamente aceptables.

En la fórmula (I), R_{1} y R_{2} cada uno independientemente representa H, un grupo alquilo C_{1-20} lineal o ramificado tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo, dimetilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo o estearilo, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

X e Y cada uno independientemente representa H, grupo OH, un alquilo C_{1-3} lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo, o un alcoxi C_{1-5} lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi o neopentoxi, o X e Y representan juntos un grupo oxo.

A continuación se enumeran los compuestos preferidos de la presente invención:

[1]

Hidantoína

[2]

1-metil-hidantoína

[3]

3-metil-hidantoína

[4]

1-etil-hidantoína

[5]

1-propil-hidantoína

[6]

1-butil-hidantoína

[7]

1-t-butil-hidantoína

[8]

1-hexil-hidantoína

[9]

1-(1,3-dimetilbutil)-hidantoína

[10]

1-decil-hidantoína

[11]

1-estearil-hidantoína

[12]

1,3-dimetil-hidantoína

[13]

1,5-dimetil-hidantoína

[14]

3,5-dimetil-hidantoína

[15]

1-ciclopentil-hidantoína

[16]

1-ciclohexil-hidantoína

[17]

1-ciclohexil-3-metil-hidantoína

[18]

3-ciclohexil-hidantoína

[19]

1,3-diciclohexil-hidantoína

[20]

5-hidroxi-hidantoína

[21]

5-hidroxi-1-metil-hidantoína

[22]

5-hidroxi-3-metil-hidantoína

[23]

5-hidroxi-1-etil-hidantoína

[24]

5-hidroxi-1-propil-hidantoína

[25]

5-hidroxi-1-butil-hidantoína

[26]

5-hidroxi-1-t-butil-hidantoína

[27]

5-hidroxi-1-hexil-hidantoína

[28]

5-hidroxi-1-(1,3-dimetilbutil)-hidantoína

[29]

5-hidroxi-1-decil-hidantoína

[30]

5-hidroxi-1-estearil-hidantoína

[31]

5-hidroxi-1-ciclopentil-hidantoína

[32]

5-hidroxi-1-ciclohexil-hidantoína

[33]

5-hidroxi-1-ciclohexil-3-metil-hidantoína

[34]

5-hidroxi-1,3-dimetil-hidantoína

[35]

5-hidroxi-1,5-dimetil-hidantoína

[36]

5-hidroxi-3,5-dimetil-hidantoína

[37]

5-hidroxi-1,3-diciclohexil-hidantoína

[38]

5-metoxi-hidantoína

[39]

5-metoxi-1-metil-hidantoína

[40]

5-metoxi-3-metil-hidantoína

[41]

5-metoxi-1-etil-hidantoína

[42]

5-metoxi-1-propil-hidantoína

[43]

5-metoxi-1-butil-hidantoína

[44]

5-metoxi-1-ciclohexil-hidantoína

[45]

5-metoxi-3-ciclohexil-hidantoína

[46]

5-etoxi-hidantoína

[47]

5-etoxi-1-metil-hidantoína

[48]

5-etoxi-3-metil-hidantoína

[49]

5-etoxi-1-etil-hidantoína

[50]

5-etoxi-1-propil-hidantoína

[51]

5-etoxi-1-butil-hidantoína

[52]

5-propoxi-hidantoína

[53]

5-propoxi-1-metil-hidantoína

[54]

5-propoxi-3-metil-hidantoína

[55]

5-propoxi-1-etil-hidantoína

[56]

5-propoxi-1-propil-hidantoína

[57]

5-propoxi-1-butil-hidantoína

[58]

5-butoxi-hidantoína

[59]

5-butoxi-1-metil-hidantoína

[60]

5-butoxi-3-metil-hidantoína

[61]

5-t-butoxi-hidantoína

[62]

5-t-butoxi-1-metil-hidantoína

[63]

5-t-butoxi-3-butil-hidantoína

[64]

Imidazolidintriona

[65]

1-metil-imidazolidintriona

[66]

1-etil-imidazolidintriona

[67]

1-butil-imidazolidintriona

[68]

1-isobutil-imidazolidintriona

[69]

1-t-butil-imidazolidintriona

[70]

1-hexil-imidazolidintriona

[71]

1-(1,3-dimetilbutil)-imidazolidintriona

[72]

1-decil-imidazolidintriona

[73]

1-ciclopentil-imidazolidintriona

[74]

1-ciclopentil-3-etil-imidazolidintriona

[75]

1-ciclohexil-imidazolidintriona

[76]

1,3-dimetil-imidazolidintriona

[77]

1,3-diciclohexil-imidazolidintriona

Los derivados de hidantoína comprendidos en la presente invención incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (I), preferentemente las sales de adición de ácido con ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, bromhídrico, fosfórico, perclórico, tiociánico, bórico, fórmico, acético, haloacético, propiónico, glicólico, cítrico, tartárico, succínico, glucónico, láctico, malónico, fumárico, antranílico, benzoico, cinnámico, p-toluensulfónico, naftalensulfónico o sulfanílico; o las sales con metales alcalinos (preferentemente Na o K), metales alcalino-térreos (preferentemente Ca, Mg o Ba) u otros metales, tal como Al o Zn.

Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos a partir de los respectivos derivados de hidantoína libre o se pueden obtener transformando una sal en otra.

Si los isómeros estéricos, tales como los isómeros cis-trans, ópticos o conformacionales de las sustancias de fórmula (I) son posibles, están todos comprendidos en el agente eficaz útil de la composición farmacéutica de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) y los métodos para prepararlos se dan a conocer p. ej., en las patentes japonesas expuestas al público (Kokai) nº 61/122275 y nº 62/14.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en preparaciones farmacéuticas combinándolos con uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticos adecuados, opcionalmente junto con uno o más aditivos que se utilizan normalmente en el campo de las composiciones farmacéuticas, tales como cargas, antioxidantes, agentes de disgregación, aglutinantes, potenciadores de sabor, pigmentos, colorantes, recubrimientos, lubricantes, etc..

La composición farmacéutica puede estar presente en cualquier forma para los métodos conocidos de administración, es decir, para administración oral (p. ej., comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos, etc.) y para administración perenteral (p. ej., para las administraciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarrectal e intranasal). Se puede utilizar cualquier procedimiento conocido para la producción de dichas formas de dosificación que produzca las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Para preparar las composiciones farmacéuticas, se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I) en su forma libre o como una de sus sales, hidratos o complejos fisiológicamente aceptables. Asimismo, puede(n) estar presente(s) uno o más compuesto(s) de Fórmula (I) en una composición farmacéutica como único principio activo, o junto con otros ingredientes farmacéuticamente activos.

En el caso de preparaciones para administración oral, el/los compuesto(s) activo(s), opcionalmente junto con uno o más excipientes utilizados normalmente se mezcla(n) con uno o más aglutinantes y opcionalmente otros aditivos y a continuación se trata(n) en formulaciones orales tales como comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas.

Los excipientes adecuados son, por ejemplo, lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata o citrato de potasio. Ejemplos de aglutinantes adecuados son los derivados de celulosa (p. ej., celulosa cristalina o hidroxipropilcelulosa), goma arábiga, almidón de maíz o gelatina. Además, ejemplos de disgregación adecuados son el almidón de maíz, almidón de patata y carboximetilcelulosa de calcio. Otros aditivos opcionales pueden ser ejemplificados como agentes de lubricación tales como talco o estearato de magnesio, agentes de relleno, agentes humectantes, tampones, conservantes, perfumes, etc.

En el caso de preparaciones para inyectables, el principio activo, opcionalmente junto con aditivos normalmente conocidos, se puede procesar en una solución o suspensión en disolventes acuosos o no-acuosos, tales como agua destilada para inyectables, solución salina fisiológica, solución de Ringer, aceite vegetal, glicéridos sintéticos de ácido graso, ésteres superiores de ácido graso o propilenglicol.

Si se desea también es posible preparar preparaciones farmacéuticas para otras vías de administración, tales como jarabes, supositorios, inhalaciones, preparaciones en aerosol, colirios o medicinas para uso externo (p. ej., pomadas, geles, cataplasmas).

La dosis preferida de sustancia eficaz de las composiciones farmacéuticas puede variar, dependiendo del sexo, edad, enfermedad, etc. del paciente y/o de la naturaleza específica de la enfermedad que se debe tratar, de la forma de la preparación, del método y/o del periodo de administración.

En general, para conseguir el efecto deseado, 1 a 1.000 mg/día, preferentemente 5 a 600 mg/día, se pueden administrar a adultos normales por vía oral. Debido a la influencia, p. ej., de las diferentes propiedades de absorción, en el caso de administración parenteral como por ejemplo por inyección, se prefiere que la dosis diaria sea a una concentración de 1/3 a 1/10 de la dosis oral habitual administrada anteriormente, es decir preferentemente la dosis diaria es 0,1 a 333 mg/día, más preferentemente 0,5 a 200 mg/día.

Las realizaciones más preferidas de las composiciones farmacéuticas preparadas según la presente invención que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) anterior son como se definen en las reivindicaciones 2 a 7 adjuntas.

La hipoalbuminemia contra la que son eficaces las composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de hidantoína como el descrito en la presente memoria pueden presentar una amplia variedad de causas, es decir, la hipoalbuminemia puede ser el resultado de varias enfermedades o disfunciones subyacentes. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas son eficaces en el tratamiento de la hipoalbuminemia producida por enfermedades hepáticas, trastornos de la nutrición, insuficiencia renal, lesión traumática, gastroenteropatía con pérdida de proteínas, insuficiencia cardíaca o hipercatabolismo.

La presente invención se ilustra más mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1 Resultado de prueba clínica

Se administró 5-hidroxi-1-metil-hidantoína (Compuesto 21 relacionado anteriormente) en una cantidad de 200 mg/día (Paciente 1: 400 mg/día) a 6 pacientes que padecen hipoalbuminemia (el valor de albúmina en el suero era < 30 mg/ml). Los valores de albúmina en el suero se tomaron antes del tratamiento y después de la administración durante 24 horas (Paciente 2: 16 semanas). Los resultados se presentan en la Tabla 1 (el significado de las diferencias fue analizado estadísticamente mediante una prueba de la t para datos emparejados).

TABLA 1

3

\newpage

Los valores de albúmina en el suero aumentaron significativamente mediante la administración de la composición farmacéutica anterior, demostrando de este modo su eficacia en el tratamiento de la hipoalbuminemia. Cuando se realizó la misma prueba como anteriormente con personas sanas con un valor normal de albúmina en el suero, no se observaron cambios de este valor.

Es evidente en la prueba clínica que una composición farmacéutica preparada según la presente invención es un agente terapéutico muy útil contra la hipoalbuminemia. Como no se observa ningún efecto en individuos con valores normales de albúmina en el suero, se considera que la composición farmacéutica surte efecto únicamente en estados patológicos de valores de albúmina en el suero reducidos de forma anormal.

Además, se ha demostrado en animales así como en pruebas clínicas que la composición farmacéutica presenta pocos o ningún efecto secundario. Por tanto, como la composición farmacéutica presenta un buen efecto terapéutico junto con una gran seguridad, es muy útil como fármaco para el tratamiento por vía oral y/o a largo plazo de la hipoalbuminemia.

Claims (8)

1. Utilización de al menos un derivado de hidantoína de fórmula (I)

4

en la que R_{1} y R_{2} cada uno independientemente es H, alquilo C_{1-20} o cicloalquilo C_{3-8}; y X e Y cada uno independientemente es H, OH, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-5}, o X e Y forman juntos un grupo oxo, o una de sus sales, hidratos o complejos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento eficaz en el tratamiento de la hipoalbuminemia.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que en la fórmula (I) X es H e Y es OH.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que uno de R_{1} y R_{2} es H y el otro es un grupo alquilo C_{1-20}.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R_{1} es un grupo alquilo C_{1-20}.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que R_{1} es un grupo alquilo C_{1-4}.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que R_{1} es metilo.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (I) es 5-hidroxi-1-metilhidantoína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la hipoalbuminemia es producida al menos por una de: enfermedad hepática, trastornos de la nutrición, insuficiencia renal, lesión traumática, gastroenteropatía con pérdida de proteínas, insuficiencia cardíaca e hipercatabolismo.