JP2673381B2 - 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤 - Google Patents
糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はスルホニルヒダントイン誘導体を有効成分と
して含有することを特徴とする低血糖に伴う副作用を示
さない糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤に関
する。
して含有することを特徴とする低血糖に伴う副作用を示
さない糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤に関
する。
［従来技術および発明が解決しようとする課題］ 糖尿病治療薬としては，早くからインスリンが知ら
れ，実際に，広範に使用されてきた。その後スルホニル
ウレア系（例えばクロルプロパミド，トルブタミドな
ど）やビグアナイド系（例えばフェンホルミンなど）の
経口血糖低下剤が開発され，一般に用いられている。し
かしながら，これらの薬剤には問題があり，インスリン
製剤は現在のところもっぱら注射剤として使用されてお
り，その適用時における煩雑さ，不便さは患者にとって
大きな負担となっている。また，経口血糖低下剤はしば
しば投与時において，過度の低血糖や乳酸アシドーシス
等の症状を来たし，その副作用が問題となっており，毒
性が低く，有効な糖尿病治療薬が要求されているのが現
状である。
れ，実際に，広範に使用されてきた。その後スルホニル
ウレア系（例えばクロルプロパミド，トルブタミドな
ど）やビグアナイド系（例えばフェンホルミンなど）の
経口血糖低下剤が開発され，一般に用いられている。し
かしながら，これらの薬剤には問題があり，インスリン
製剤は現在のところもっぱら注射剤として使用されてお
り，その適用時における煩雑さ，不便さは患者にとって
大きな負担となっている。また，経口血糖低下剤はしば
しば投与時において，過度の低血糖や乳酸アシドーシス
等の症状を来たし，その副作用が問題となっており，毒
性が低く，有効な糖尿病治療薬が要求されているのが現
状である。
最近，糖尿病合併症の治療薬として，アルドースレダ
クターゼ（AR）阻害剤の開発が進められているが,AR阻
害剤はあくまで糖尿病合併症の対症療法剤であり，糖尿
病そのものの治療効果は弱いと考えられている。糖尿病
の根本的な治療には血糖低下剤が必要であり，さらにAR
活性を併有する血糖低下剤が望まれている。
クターゼ（AR）阻害剤の開発が進められているが,AR阻
害剤はあくまで糖尿病合併症の対症療法剤であり，糖尿
病そのものの治療効果は弱いと考えられている。糖尿病
の根本的な治療には血糖低下剤が必要であり，さらにAR
活性を併有する血糖低下剤が望まれている。
また糖尿病患者においては，動脈硬化症に起因する心
血管系の疾病を伴うことが多いので，血中脂質低下作用
を併有する血糖低下剤についても望まれている。
血管系の疾病を伴うことが多いので，血中脂質低下作用
を併有する血糖低下剤についても望まれている。
関連する先行技術には次のようなものがある。
奥田らは,AR阻害剤として特開昭58-109418号，特開昭
62-67075号，特開昭62-201873号および特開平1-61465号
においてスルホニルヒダントイン誘導体を開示してい
る。マラマスら（M.S.Malamas et al．）は,AR阻害剤
として特開昭63-22565号においてスルホニルヒダントイ
ン誘導体を開示している。
62-67075号，特開昭62-201873号および特開平1-61465号
においてスルホニルヒダントイン誘導体を開示してい
る。マラマスら（M.S.Malamas et al．）は,AR阻害剤
として特開昭63-22565号においてスルホニルヒダントイ
ン誘導体を開示している。
本発明は既知化合物に比して，血糖低下に伴う副作用
を示さず，血中脂質低下作用も併せ持つ糖尿病前症治療
剤及び／または脂質低下剤として実用に供しうる化合物
を提供しようとするものである。
を示さず，血中脂質低下作用も併せ持つ糖尿病前症治療
剤及び／または脂質低下剤として実用に供しうる化合物
を提供しようとするものである。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは更に強力で有効な血糖低下作用及び血中
脂質低下作用を有する化合物を得るべく各種化合物の効
果を鋭意研究した結果，一般式（Ｉ）で表わされるヒダ
ントイン誘導体およびこれらの塩類が極めて強力な血糖
低下作用及び血中脂質低下作用を有することを見出し，
本発明を完成するに至った。
脂質低下作用を有する化合物を得るべく各種化合物の効
果を鋭意研究した結果，一般式（Ｉ）で表わされるヒダ
ントイン誘導体およびこれらの塩類が極めて強力な血糖
低下作用及び血中脂質低下作用を有することを見出し，
本発明を完成するに至った。
本発明は一般式（Ｉ） ［式中、Ｑは同一または異なるハロゲン原子１個以上で
置換されていてもよいベンゾチエニル基あるいはベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基を表す］ で表されるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物およ
び塩の溶媒和物のうち少なくとも一つを有効成分として
含有することを特徴とする糖尿病前症治療剤および／ま
たは脂質低下剤である。
置換されていてもよいベンゾチエニル基あるいはベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基を表す］ で表されるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物およ
び塩の溶媒和物のうち少なくとも一つを有効成分として
含有することを特徴とする糖尿病前症治療剤および／ま
たは脂質低下剤である。
本発明のヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物およ
び塩の溶媒和物は、強力な血糖低下作用および血中脂質
低下作用を有する。本発明化合物は実験動物糖尿病モデ
ルにおいて血糖低下作用および血中脂質低下作用を示す
が、正常な実験動物においては血糖低下作用が弱く、ま
た抗痙攣薬活性の様な中枢神経系の副作用がなく、毒性
も低く、高い安全性を有している。そのため、一時的に
高血糖値を示すような糖尿病前症および高脂血症の治療
および予防に利用され得る。併せて、神経症、自律神経
障害、白内障、網膜症、腎症、細小血管症などの予防に
も利用され得る。
び塩の溶媒和物は、強力な血糖低下作用および血中脂質
低下作用を有する。本発明化合物は実験動物糖尿病モデ
ルにおいて血糖低下作用および血中脂質低下作用を示す
が、正常な実験動物においては血糖低下作用が弱く、ま
た抗痙攣薬活性の様な中枢神経系の副作用がなく、毒性
も低く、高い安全性を有している。そのため、一時的に
高血糖値を示すような糖尿病前症および高脂血症の治療
および予防に利用され得る。併せて、神経症、自律神経
障害、白内障、網膜症、腎症、細小血管症などの予防に
も利用され得る。
本発明のヒダントイン誘導体は特開平1-61465号およ
び特願平1-217697号（特開平4-128266号公報）に記載さ
れた方法により製造することができる。
び特願平1-217697号（特開平4-128266号公報）に記載さ
れた方法により製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物における基Ｑのベンゾチエニル
基あるいはベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基の置換基で
あるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素な
どから選択され、同一または異なって１個以上、望まし
くは１〜３個置換される。
基あるいはベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基の置換基で
あるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素な
どから選択され、同一または異なって１個以上、望まし
くは１〜３個置換される。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物においてヒ
ダントイン部分は次式に示すように： 互変異性の関係にあることが知られている。一般にこれ
らは同一物質として扱われているため，本発明において
は，これせの異性体を含めてヒダントイン部分として表
わしている。
ダントイン部分は次式に示すように： 互変異性の関係にあることが知られている。一般にこれ
らは同一物質として扱われているため，本発明において
は，これせの異性体を含めてヒダントイン部分として表
わしている。
またこの互変異性の関係からヒダントイン部分は酸性
を示し，種々の塩を形成する。塩としては例えば，ナト
リウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩，マグネシ
ウム塩，カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩，アン
モニウム塩などの無機塩基，ベンジルアミン塩，ジエチ
ルアミン塩などの有機塩基との塩およびアルギニン塩，
リジン塩などのアミノ酸との塩など製剤学上許容される
塩が有用であり，常法により容易に得ることができる。
を示し，種々の塩を形成する。塩としては例えば，ナト
リウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩，マグネシ
ウム塩，カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩，アン
モニウム塩などの無機塩基，ベンジルアミン塩，ジエチ
ルアミン塩などの有機塩基との塩およびアルギニン塩，
リジン塩などのアミノ酸との塩など製剤学上許容される
塩が有用であり，常法により容易に得ることができる。
また，一般式（Ｉ）で表わされる化合物は，酸付加塩
を形成することができる。酸付加塩としては例えば，塩
酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩などの無機酸と
の塩，酢酸塩，クエン酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，
安息香酸塩，アスコルビン酸塩，エタンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩などの有機酸との塩，アスパラギ
ン酸塩，グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩など製剤
学上許容される塩が有用であり，常法により容易に得る
ことができる。
を形成することができる。酸付加塩としては例えば，塩
酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩などの無機酸と
の塩，酢酸塩，クエン酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，
安息香酸塩，アスコルビン酸塩，エタンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩などの有機酸との塩，アスパラギ
ン酸塩，グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩など製剤
学上許容される塩が有用であり，常法により容易に得る
ことができる。
以下に本発明の代表的化合物のいくつかを例示し，そ
の化合物の血糖低下作用，血中脂質低下作用およびマウ
スにおける急性毒性試験の結果を実験例によって示す。
の化合物の血糖低下作用，血中脂質低下作用およびマウ
スにおける急性毒性試験の結果を実験例によって示す。
化合物８（実施例26の化合物）： １−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン 化合物９（実施例27の化合物）： １−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン 化合物10（実施例29の化合物）： １−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン 化合物11（実施例31の化合物）： １−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物12（実施例32の化合物）： １−（４−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物13（実施例33の化合物）： １−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物14（実施例34の化合物）： １−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物18（実施例63の化合物）： １−（６−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物19（実施例70の化合物）： １−（4,6−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物20（実施例71の化合物）： １−（３−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物21（実施例73の化合物）： １−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン 化合物22（実施例78の化合物）： １−（２−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物23（実施例91の化合物）： １−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物24（実施例92の化合物）： １−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物25（実施例93の化合物）： １−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン 化合物26（実施例94の化合物）： １−（4,5−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物27（実施例95の化合物）： １−（5,6−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物28（実施例96の化合物）： １−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン 化合物29（実施例97の化合物）： １−（６−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物30（実施例98の化合物）： １−（３−ヨードベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物31（実施例100の化合物）： １−（3,6−ジブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 比較化合物： グリクラジド（グリミクロン錠；大日本製薬） 実験例 １ ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける
血糖低下作用 ジュノーらの方法［A.Junod et.al.J.Clin.Invest.,4
8,2129（1969）］に従いウィスター系雄性ラットにスト
レプトゾトシンを26.5mg/kg尾静脈内投与して糖尿病ラ
ットを作製した。ストレプトゾトシン投与４日後の血糖
値が400〜500mg/dlのラットを１群５匹に群分けし,4時
間絶食させた後検体またはグリクラジド100mg/kgを経口
投与し，投与の直前および６時間後に眼窩採血を行い，
血中グルコース濃度をロッシュ社製のコバス・ファラ自
動分析装置を用い，酵素法により測定した。
ントイン 化合物９（実施例27の化合物）： １−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン 化合物10（実施例29の化合物）： １−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン 化合物11（実施例31の化合物）： １−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物12（実施例32の化合物）： １−（４−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物13（実施例33の化合物）： １−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物14（実施例34の化合物）： １−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物18（実施例63の化合物）： １−（６−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物19（実施例70の化合物）： １−（4,6−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物20（実施例71の化合物）： １−（３−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物21（実施例73の化合物）： １−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン 化合物22（実施例78の化合物）： １−（２−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物23（実施例91の化合物）： １−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物24（実施例92の化合物）： １−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物25（実施例93の化合物）： １−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン 化合物26（実施例94の化合物）： １−（4,5−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物27（実施例95の化合物）： １−（5,6−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物28（実施例96の化合物）： １−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン 化合物29（実施例97の化合物）： １−（６−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物30（実施例98の化合物）： １−（３−ヨードベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン 化合物31（実施例100の化合物）： １−（3,6−ジブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 比較化合物： グリクラジド（グリミクロン錠；大日本製薬） 実験例 １ ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける
血糖低下作用 ジュノーらの方法［A.Junod et.al.J.Clin.Invest.,4
8,2129（1969）］に従いウィスター系雄性ラットにスト
レプトゾトシンを26.5mg/kg尾静脈内投与して糖尿病ラ
ットを作製した。ストレプトゾトシン投与４日後の血糖
値が400〜500mg/dlのラットを１群５匹に群分けし,4時
間絶食させた後検体またはグリクラジド100mg/kgを経口
投与し，投与の直前および６時間後に眼窩採血を行い，
血中グルコース濃度をロッシュ社製のコバス・ファラ自
動分析装置を用い，酵素法により測定した。
結果を第１表に示した。
本発明の化合物は顕著な血糖低下作用を示した。
実験例 ２ ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける
総ケトン体低下作用 ウィスター系雄性ラットにストレプトゾトシンを26.5
mg/kg尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製した。スト
レプトゾトシン投与４日後の血糖値が400〜500mg/dlの
ラットを１群５匹に群分けし，化合物20または23を２週
間経口投与した。最終投与６時間後に眼窩採血し，血清
中の総ケトン体をロッシュ社製のコバス・ファラ自動分
析装置を用い，酵素法により測定した。なお，ラットは
薬物最終投与の４時間前から絶食させた。
総ケトン体低下作用 ウィスター系雄性ラットにストレプトゾトシンを26.5
mg/kg尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製した。スト
レプトゾトシン投与４日後の血糖値が400〜500mg/dlの
ラットを１群５匹に群分けし，化合物20または23を２週
間経口投与した。最終投与６時間後に眼窩採血し，血清
中の総ケトン体をロッシュ社製のコバス・ファラ自動分
析装置を用い，酵素法により測定した。なお，ラットは
薬物最終投与の４時間前から絶食させた。
なお，ストレプトゾトシン処理により，ラットの血中
ケトン体濃度は，正常ラットより92％増加した。
ケトン体濃度は，正常ラットより92％増加した。
結果を第２表に示した。
本発明の化合物は，顕著な血清中の総ケトン体低下作
用を示した。
用を示した。
実験例 ３ 正常ラットにおける血糖低下作用 ウィスター系雄性ラットを１群５匹に群分けし,4時間
絶食させた後に化合物20,23またはグリクラジドを経口
投与し，投与の直前および1,6時間後に眼窩採血を行
い，血中グルコース濃度をロッシュ社製のコバス・ファ
ラ自動分析装置を用い，酵素法により測定した。
絶食させた後に化合物20,23またはグリクラジドを経口
投与し，投与の直前および1,6時間後に眼窩採血を行
い，血中グルコース濃度をロッシュ社製のコバス・ファ
ラ自動分析装置を用い，酵素法により測定した。
結果を第３表に示した。
本発明の化合物は，正常ラットの血糖値にはほとんど
影響を及ぼさなかったが，グリクラジドは，正常ラット
の血糖値を顕著に低下させた。
影響を及ぼさなかったが，グリクラジドは，正常ラット
の血糖値を顕著に低下させた。
実験例 ４ ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける
血中脂質低下作用 ウィスター系雄性ラットにストレプトゾトシンを26.5
mg/kg尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製した。スト
レプトゾトシン投与４日後の血糖値が400〜500mg/dlの
ラットを１群５匹に群分けし，化合物20または23を２週
間経口投与した。最終投与６時間後に眼窩採血し，血中
のトリグリセリド，遊離脂肪酸およびコレステロールを
ロッシュ社製のコバス・ファラ自動分析装置を用い，酵
素法により測定した。なお，ラットは薬物最終投与の４
時間前から絶食させた。
血中脂質低下作用 ウィスター系雄性ラットにストレプトゾトシンを26.5
mg/kg尾静脈内投与して糖尿病ラットを作製した。スト
レプトゾトシン投与４日後の血糖値が400〜500mg/dlの
ラットを１群５匹に群分けし，化合物20または23を２週
間経口投与した。最終投与６時間後に眼窩採血し，血中
のトリグリセリド，遊離脂肪酸およびコレステロールを
ロッシュ社製のコバス・ファラ自動分析装置を用い，酵
素法により測定した。なお，ラットは薬物最終投与の４
時間前から絶食させた。
なお，ストレプトゾトシン処理により，ラットの血中
脂質の各パラメーターの濃度は，平均で正常ラットより
40％増加した。
脂質の各パラメーターの濃度は，平均で正常ラットより
40％増加した。
結果を第４表に示した。
本発明の化合物は，顕著な血中トリグリセリド，遊離
脂肪酸およびコレステロール低下作用を示した。
脂肪酸およびコレステロール低下作用を示した。
実験例 ５ 本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べ
た。１群５匹のICR系雄性マウスあるいはddY系雄性マウ
スに，本発明の化合物8,9,11,12,13,14,20,23,25,26,2
7,28の化合物をそれぞれ1g/kgを経口投与し,7日後まで
を観察したところ死亡例は１例も認められなかった。
た。１群５匹のICR系雄性マウスあるいはddY系雄性マウ
スに，本発明の化合物8,9,11,12,13,14,20,23,25,26,2
7,28の化合物をそれぞれ1g/kgを経口投与し,7日後まで
を観察したところ死亡例は１例も認められなかった。
以上の実験結果から明らかなように本発明のヒダント
イン誘導体，その塩，溶媒和物および塩の溶媒和物は，
実験動物糖尿病モデルにおいて血糖低下作用および血中
脂質低下作用を示した。しかし，正常な実験動物におい
ては本発明の化合物の血糖低下作用は弱かった。一方，
対照として用いたグリクラジドの，実験動物糖尿病モデ
ルにおける血糖低下作用は，例示した本発明の大半の化
合物よりも弱く，また，正常な実験動物において，顕著
な血糖低下作用を示した。さらに，本発明の化合物は毒
性が低いことから，本発明のヒダントイン誘導体を有効
成分とする薬剤は，高い安全性を有しており，糖尿病お
よび高脂血症を伴う糖尿病の治療および予防に利用され
得る。併せて，神経症，自律神経障害，白内障，網膜
症，腎症，細小血管症などの糖尿病合併症および高脂血
症の治療および予防にも利用され得る。
イン誘導体，その塩，溶媒和物および塩の溶媒和物は，
実験動物糖尿病モデルにおいて血糖低下作用および血中
脂質低下作用を示した。しかし，正常な実験動物におい
ては本発明の化合物の血糖低下作用は弱かった。一方，
対照として用いたグリクラジドの，実験動物糖尿病モデ
ルにおける血糖低下作用は，例示した本発明の大半の化
合物よりも弱く，また，正常な実験動物において，顕著
な血糖低下作用を示した。さらに，本発明の化合物は毒
性が低いことから，本発明のヒダントイン誘導体を有効
成分とする薬剤は，高い安全性を有しており，糖尿病お
よび高脂血症を伴う糖尿病の治療および予防に利用され
得る。併せて，神経症，自律神経障害，白内障，網膜
症，腎症，細小血管症などの糖尿病合併症および高脂血
症の治療および予防にも利用され得る。
本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適
当な担体または媒体の類，例えば必要に応じて滅菌水や
植物油，更には生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤
（たとえばアルコール，グリセリン，プロピレングリコ
ール）などを用い，賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，
香味剤，乳化剤または懸濁化剤（たとえばツイーン80,
アラビアゴムなど）などを適宜選択組合せて以下の剤形
を得る。錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，坐
剤，シロップ剤，吸入剤，軟膏，点眼用液剤，水性もし
くは非水性の注射剤，乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解，乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
などの形で，経口または非経口（たとえば静脈内投与，
筋肉内投与，皮下投与，直腸内投与，経皮吸収または経
粘膜吸収など）を問わず患者に投与される。その一日投
与量は錠剤，カプセル剤，散剤，注射剤，坐剤，シロッ
プ剤，吸入剤，軟膏剤の場合には前記ヒダントイン誘導
体に換算して1mg〜5000mg,好ましくは10mg〜500mg,を投
与するのが好ましいが，患者の容体に応じて適宜増減す
ることができ，また全量を１回ないし２〜６回に分割し
て投与することや点滴静注なども可能である。
当な担体または媒体の類，例えば必要に応じて滅菌水や
植物油，更には生理学的に許容し得る溶媒や溶解補助剤
（たとえばアルコール，グリセリン，プロピレングリコ
ール）などを用い，賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，
香味剤，乳化剤または懸濁化剤（たとえばツイーン80,
アラビアゴムなど）などを適宜選択組合せて以下の剤形
を得る。錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，坐
剤，シロップ剤，吸入剤，軟膏，点眼用液剤，水性もし
くは非水性の注射剤，乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あ
るいは用時溶解，乳濁または懸濁して用いる固形注射剤
などの形で，経口または非経口（たとえば静脈内投与，
筋肉内投与，皮下投与，直腸内投与，経皮吸収または経
粘膜吸収など）を問わず患者に投与される。その一日投
与量は錠剤，カプセル剤，散剤，注射剤，坐剤，シロッ
プ剤，吸入剤，軟膏剤の場合には前記ヒダントイン誘導
体に換算して1mg〜5000mg,好ましくは10mg〜500mg,を投
与するのが好ましいが，患者の容体に応じて適宜増減す
ることができ，また全量を１回ないし２〜６回に分割し
て投与することや点滴静注なども可能である。
次に特開平1-61465号および特願平1-217697号（特開
平4-128266号公報）に記載された方法により製造した本
発明の化合物の物性データを具体的に示すが，本発明は
以下の化合物に限定されるものではない。
平4-128266号公報）に記載された方法により製造した本
発明の化合物の物性データを具体的に示すが，本発明は
以下の化合物に限定されるものではない。
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示す
が，本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
が，本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例Ａ カプセル剤 化合物25 300g 乳 糖 685g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混
合粉体をNo.1のハードカプセルに200mgずつ充填し，カ
プセル剤とする。
合粉体をNo.1のハードカプセルに200mgずつ充填し，カ
プセル剤とする。
実施例Ｂ カプセル剤 化合物20 250g 乳 糖 730g ステアリン酸マグネシウム 20g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混
合粉体をNo.1のハードカプセルに200mgずつ充填し，カ
プセル剤とする。
合粉体をNo.1のハードカプセルに200mgずつ充填し，カ
プセル剤とする。
実施例Ｃ 錠剤 化合物21 300g 乳 糖 550g ポテト澱粉 120g ポリビニルアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分を秤量したのち，化合物21,乳糖，ポテト澱
粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコー
ルの水溶液を加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。
粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコー
ルの水溶液を加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。
実施例Ｄ 錠剤 化合物23 250g 乳 糖 600g ポテト澱粉 120g ポリビニルアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分を秤量したのち，化合物23,乳糖，ポテト澱
粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコー
ルの水溶液を加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量400mgの錠剤とする。
粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコー
ルの水溶液を加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量400mgの錠剤とする。
実施例Ｅ 散剤 化合物９ 200g 乳 糖 790g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記成分をそれぞれ秤量したのち，均一に混合して20
％散剤とする。
％散剤とする。
実施例Ｆ 坐剤 化合物８ 100g ポリエチレングリコール1500 180g ポリエチレングリコール4000 720g 化合物８を乳鉢でよく研磨して微細な粉末とした後，
熔融法によって1gの直腸坐剤とする。
熔融法によって1gの直腸坐剤とする。
［発明の効果］ 本発明の化合物は，強力な血糖低下作用及び脂質低下
作用を有し，かつ高い安全性を有している。すなわち実
験動物糖尿病モデルにおいて血糖低下作用および血中脂
質低下作用を示すが，正常な実験動物においては血糖低
下作用が弱く，かつ毒性が低い。一方，本発明の化合物
は特開平1-61465号などで既に報告したようにアルドー
スレダクターゼ阻害活性を有している。従って，本発明
のヒダントイン誘導体を有効成分とする薬剤は，糖尿病
および高脂血症を伴う糖尿病の治療および予防に利用さ
れ得る。併せて，神経症，自律神経障害，白内障，網膜
症，腎症，細小血管症などの糖尿病合併症および高脂血
症の治療および予防にも利用され得る。特に，血糖降下
剤として糖尿病の予防および治療に使用した場合，過度
の血糖低下作用などの心配がなく，安心して投与するこ
とができる。これらのことから現在では治療が困難であ
る疾患が可能になるなど，全く新しい効果も期待でき
る。
作用を有し，かつ高い安全性を有している。すなわち実
験動物糖尿病モデルにおいて血糖低下作用および血中脂
質低下作用を示すが，正常な実験動物においては血糖低
下作用が弱く，かつ毒性が低い。一方，本発明の化合物
は特開平1-61465号などで既に報告したようにアルドー
スレダクターゼ阻害活性を有している。従って，本発明
のヒダントイン誘導体を有効成分とする薬剤は，糖尿病
および高脂血症を伴う糖尿病の治療および予防に利用さ
れ得る。併せて，神経症，自律神経障害，白内障，網膜
症，腎症，細小血管症などの糖尿病合併症および高脂血
症の治療および予防にも利用され得る。特に，血糖降下
剤として糖尿病の予防および治療に使用した場合，過度
の血糖低下作用などの心配がなく，安心して投与するこ
とができる。これらのことから現在では治療が困難であ
る疾患が可能になるなど，全く新しい効果も期待でき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥田 潤 愛知県名古屋市天白区天白町土原３― 1110 (72)発明者 三輪 一智 愛知県名古屋市天白区御幸山1201 御幸 山パークマンションＡ―305 (56)参考文献 特開 昭63−22565（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−61465（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−128266（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、Ｑは同一または異なるハロゲン原子１個以上で
置換されていてもよいベンゾチエニル基あるいはベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基を表す］ で表されるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物およ
び塩の溶媒和物のうち少なくとも一つを有効成分として
含有することを特徴とする糖尿病前症治療剤および／ま
たは脂質低下剤。 - 【請求項２】Ｑが置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル基である請求項１記載の糖尿病前症治療
剤および／または脂質低下剤。 - 【請求項３】Ｑが置換基で置換されていてもよいベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基である請求項１記載の糖尿病
前症治療剤および／または脂質低下剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2043420A JP2673381B2 (ja) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤 |
| KR1019910701403A KR100189708B1 (ko) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | 혈당 저하제 |
| CA002036902A CA2036902A1 (en) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Hypoglycemic agents |
| DK91102632.6T DK0444546T3 (da) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Hydantoinderivater til anvendelse som hypoglycæmiske og/eller hypolipidæmiske midler |
| EP91102632A EP0444546B1 (en) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Hydantoin derivatives for use as hypoglycemic and/or hypolipidemic agents |
| PCT/JP1991/000226 WO1991012803A1 (en) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Hydantoin derivatives for use as hypoglycemic and/or hypolipidemic agents |
| AT91102632T ATE142493T1 (de) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Derivate des hydantoins zur verwendung als hypoglycemische und/oder hypolipidemische wirkstoffe |
| DE69121940T DE69121940T2 (de) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Derivate des Hydantoins zur Verwendung als hypoglycemische und/oder hypolipidemische Wirkstoffe |
| AU71313/91A AU633694B2 (en) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Pharmaceutical compositions containing hydantoin derivatives for use as hypoglycemic and/or hypolipidemic agents |
| US07/660,562 US5202339A (en) | 1987-08-28 | 1991-02-25 | Hydantoin derivatives |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03294270A JPH03294270A (ja) | 1991-12-25 |
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ID=12663213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JP2673381B2 (ja) |
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| US6337340B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
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| JP2004504303A (ja) * | 2000-07-05 | 2004-02-12 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用 |
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| JPS6322565A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-30 | アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイシヨン | アルド−スレダクタ−ゼ抑制剤として有用なナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体 |
| US4743611A (en) * | 1986-07-02 | 1988-05-10 | American Home Products Corp. | Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors |
| JP2764262B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1998-06-11 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| WO1990002126A1 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-08 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives |
| JPH0615539B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1994-03-02 | 持田製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
-
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- 1990-02-23 JP JP2043420A patent/JP2673381B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-22 AU AU71313/91A patent/AU633694B2/en not_active Ceased
- 1991-02-22 CA CA002036902A patent/CA2036902A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-22 WO PCT/JP1991/000226 patent/WO1991012803A1/en unknown
- 1991-02-22 AT AT91102632T patent/ATE142493T1/de active
- 1991-02-22 EP EP91102632A patent/EP0444546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 DK DK91102632.6T patent/DK0444546T3/da active
- 1991-02-22 KR KR1019910701403A patent/KR100189708B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 DE DE69121940T patent/DE69121940T2/de not_active Expired - Fee Related
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| ATE142493T1 (de) | 1996-09-15 |
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