JP2769217B2

JP2769217B2 - 心臓状態の処置のためのプロパフェノン及びキニジンの持効性組成物

Info

Publication number: JP2769217B2
Application number: JP1505962A
Authority: JP
Inventors: ビー．カーステン，エドワード; アールグーレロ，ジュアン
Original assignee: バスフケイアンドエフコーポレイション
Priority date: 1988-05-03
Filing date: 1989-05-03
Publication date: 1998-06-25
Anticipated expiration: 2013-06-25
Also published as: KR900700102A; US4954347A; DE68908404D1; WO1989010743A1; ZA893296B; JPH03505202A; EP0406327B1; KR0136787B1; AU3575189A; DE68908404T2; CA1336961C; EP0406327A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、心臓不整脈の処置に使用される医薬組成物
に関する。特に、本発明は、抗不整脈薬物のプロパフェ
ノン及びプロパフェノンの肝臓における酸化代謝を阻害
するような他の物質を用いる医薬組成物に関する。本発
明はまた、そのような医薬組成物を投与するための方法
に関する。

背景心臓不整脈は、心臓の電気的インパルス発生システム
に関する疾患である。その疾患は、心房又は心室におけ
る異常な病巣、発作性上室頻脈、心房性粗動、心房性細
動、心室性細動及び心室性頻脈に起因する早発性収縮
（期外収縮）を包含する。さらに論議するためには、た
とえばC.S.Goodman及びA.Gillman,出版、The Pharmacol
ogical Basis of Therapeu−tics；第６版、ニューヨー
ク;Macmillian Publishing Co.,1980;761〜767ページを
参照のこと。

心臓不整脈を治療するための１つの手段は、薬物プロ
パフェノンによる。プロパフェノンは、上室性及び心室
性不整脈の両者の抑制に効果的であることが知られてい
る。（Michael A.Brodsky及びByron J.Allen.“Ventric
ular tachycardia in patients with impaired left ve
ntricular function:the role of propafenone."Clin.P
rog.in Electrophysical and Pacing,4:546,1986）。プ
ロパフェノンの抗不整脈作用は、心筋における伝導を抑
制し、そして難治性期間を長くするその傾向によると思
われる。（Shen,など.,“Electro−physiologic and he
modynamic effects of intravenous propafenone in pa
tients with recurrent ventricular tachycardia"JACC
3:1291〜1307,1984。）プロパフェノンは、肝臓のミクロソーム酵素による酸
化性代謝を受ける。しかしながら、個人により、肝臓の
プロパフェノン代謝の速度において著しい遺伝的に決定
された差異が存在する。アメリカ白人の人工の約10％
が、“良好でない代謝体”と思われ、そして90％が“広
範な代謝体”と思われる。人種グループ間の差異は、ま
た良好でない及び広範な代謝体の分布で報告されてい
る。

プロパフェノンの広範な代謝体は、低い血液レベルを
有し、そして良好でない代謝体よりも一層短い効果持続
期間を経験する。これらの広範な代謝体は、それらの不
整脈を制御するために多量のプロパフェノンのより頻繁
な投与量を要する。

従って、現在のプロパフェノンの製剤は、多くの個人
により急速に代謝される。また、理想的な血液レベル
は、心臓の不整脈の効果的な制御を提供するのに十分な
長期の間、到達され得ず、又は維持され得ない。

本発明の目的は、プロパフェノンの製剤を供給し、そ
してプロパフェノンの酸化代謝を調整するこの製剤を投
与する手段を提供することである。他の目的は、プロパ
フェノン代謝の個人間変動を低め；プロパフェノンを取
る合計人工間の血液レベルを均等に上昇せしめる；そし
てこれらの個人の間の効果の持続期間を高めることであ
る。これらの目的の達成は、投与間の高められた期間、
心臓の不整脈を有する患者の改良された医学的処置及び
この状態の処置における大きな成功をもたらすであろ
う。

発明の要約これらの及び他の目的は、心臓の不整脈を有する患者
の処置のために適切な医薬組成物に関する本発明により
達成される。この組成物は、キニジンが同じ製剤におけ
るプロパフェノンの排除半減期を延長するように副治療
量のキニジンと共に有効量のプロパフェノンを、単位投
与量形で含んで成る。プロパフェノンの生物学的利用能
はまた、プロパフェノン及びキニジンの同時投与の間、
上昇し、その結果、より少ないプロパフェノンが代謝さ
れ、そして全身循環により一層達する。そのような組成
物は、好ましくは腸被膜を有する錠剤、カプセル又はカ
プレットの形で存在することができる。好ましい組成物
は、１日当たり約１単位量〜約２単位量が投与されるよ
うにプロパフェノン塩酸塩約50mg〜約600mg及びキニジ
ン約25mg〜約200mgを含んで成る。特に好ましい組成物
は、プロパフェノン約300mg及びキニジン約100mgから配
合され、そして残りは、５〜10個の粒子の錠剤、カプセ
ル又はカプレットを供給するために計算される医薬キャ
リヤー、たとえばラクトース糖、ガム結合剤、又は不活
性ポリマー増量剤である。

同様に、本発明は、治療量のプロパフェノン及びキニ
ジンがプロパフェノンの排除半減期を強化するような副
治療量のキニジンを、単位投与量レベルで患者に経口投
与することを含んで成る、心臓不整脈を有する患者を治
療するための方法にも関する。

図面の簡単な説明第１図は、プロパフェノン標準の投与に比べて、本発
明の組成物の投与に続くプロパフェノンの血漿レベルの
グラフである。

第２図は、第１図に示されるデータの表である。

第３図は、プロパフェノン標準の投与に比べて、化学
組成物の投与に続く５−ヒドロキシプロパフェノン、す
なわちプロパフェノンの代謝産物の血漿レベルのグラフ
である。

第４図は、第３図に示されるデータの表である。

第５図は、プロパフェノン標準の投与に比べて、本発
明の組成物の投与に続くＮ−デプロピルプロパフェノ
ン、すなわちプロパフェノンの代謝産物の血漿レベルの
グラフである。

第６図は、第５図に示されるデータの表である。

発明の詳細な記載プロパフェノンは、経口投与及び静脈内投与のために
利用できる抗不整脈薬物である。プロパフェノンのため
の構造式及び化学名称は次の通りである：２′−〔３−（プロピルアミノ）−２−（ヒドロキ
シ）−（プロポキ）−３−フェニルプロピオフェノン塩
酸塩；分子式:C₂₁H₂₇NO₃・HCl;分子量:337.92。

プロパフェノンは、早い内部の方へのナトリウム路を
しゃ断する。それはまた、弱いカルシウム拮抗活性を有
する弱いβ−しゃ断薬でもある。それは、再発性上室性
及び心室性不整脈、早発性心室性収縮及び心室性頻脈に
対して効果的である。

プロパフェノンは、不整脈の短期及び長期治療の両者
に都合良く使用され得る。静脈内投与される場合、それ
は、心室性不整脈及び上室性不整脈のために効果的であ
る。経口プロパフェノンは、早発性心室性コンプレック
ス及び慢性の再発性上室性頻脈の処置における効果的な
製剤である。それは、有意な血流学的変化又は生命の危
険を及ぼす毒性副作用を引き起こすように思えない。

プロパフェノンは、肝臓において広範に代謝され、こ
こでそれは酸化代謝を受け、５−ヒドロキシ及びヒドロ
キシ−メトキシ代謝産物を形成する。

プロパフェノンの酸化は、肝臓のミクロソームモノ−
オキシゲナーゼシトクロムP450の側で生じるように思わ
れる。シトクロムP450アイソザイムにより酸化される他
の物質は、デブリソキン、スパルテイン及びメトプロロ
ールを包含する。

プロパフェノンの薬物動力学及び薬力学的特徴は、そ
れらの個人間の変動性において著しい。何人かの個人
は、比較的短い排除半減期、低い血漿濃度、高い経口ク
リアランス、不釣り合いな投与量−濃度関係及び代謝産
物５−ヒドロキシプロパフェノンの検出できる量により
特徴づけられる“広範なプロパフェノン代謝体”と思わ
れる。他の人々は、長い半減期、高い血漿濃度、高い経
口クリアランス、釣り合った投与量−濃度関係及び検出
可能な５−ヒドロキシプロパフェノンの不在により特徴
づけられる“良好でないプロパフェノン代謝体”であ
る。（Siddoway,など.,“Polymorphic oxidative metab
olism of propafenone in man",Circ. 68;64,1987）。

アメリカ合衆国人工の約90％が、プロパフェノンの広
範な代謝体であり、そしてたった10％が良好でない代謝
体である。本発明は、広範な代謝体である大多数の個人
のためのプロパフェノンの改良された製剤及びその投与
の手段を提供することに向けられる。

キニジンは、キナの皮に天然に見出されるキニンの異
性体である。キニジンの構造式は下記の通りである：キニジンは、クラス１の抗不整脈薬物である。それは、
一般的に、心筋の抑制剤として見なされる。それは、心
臓の被刺激性、伝導速度及び収縮性を抑制する。実験動
物においては、キニジンは、電気的に誘発された不整脈
のための閾値を高め、冠状動脈閉塞に続く“遅延性”の
心室性頻脈を妨げ又は終結せしめ、そして円運動性粗動
を防げ又は終結せしめることが示された。キニジンの主
な臨床学的使用は、一定の心臓不整脈の防止及び廃止の
ためである。これらは、心室性頻脈、動脈性粗動、動脈
性細動及び早発性収縮を包含する。

キニジンは、P450シトクロムシステムを通して代謝さ
れると思われるある薬物の酸化を阻止することが示され
た。たとえば、スパルテインのインビトロ酸化は、キ
ニジンと組合すと、著しく阻害されることが示された。
これは、スパルテインを酸化する触媒酵素部位との競争
によると思われる。

他のインビボ研究は、メトプロロールの酸化代謝に
対するキニジンの効果を測定した。キニジンスルフェー
ト50mgの摂取後２時間で、メトプロロール100mgが投与
された。この研究下では、広範な代謝体における１回の
キニジンの投与量は、合計のメトプロロール及び活性
（−）メトプロロール異性体の血漿濃度の３倍の上昇を
引き起こした。

メトプロロールの酸化された代謝産物はα−ヒドロキ
シメトプロロールである。プロパフェノンの酸化された
代謝産物は５−ヒドロキシプロパフェノンである。これ
らの酸化生成物は有意に異なる。メトプロロールの場
合、酸化は脂肪族α炭素上で生じ、そしてプロパフェノ
ンの場合、酸化は芳香族環のＣ−５上で生じる。従っ
て、キニジンによるプロパフェノン代謝の阻害は、メト
プロロールに対するキニジン代謝の効果に基づくことが
予測されないであろう。

さらに、薬物は、独特な物性及び薬理学的性質に関し
て、構造的に異なる。メトプロロールの半減期は約３〜
７時間である。プロパフェノンの半減期は２〜30分であ
る。メトプロロールは、主にβ−アドレナリンしゃ断薬
である。プロパフェノンは、単に弱いβ−しゃ断剤であ
る。その主な電気生理学的効果は、心臓細胞の早いナト
リウムチャネルのしゃ断である。これらの２種の薬物は
また、有意に異なったレベルの生物学的利用能を有す
る。メトプロロールの全身性生物学的利用能は40〜50％
であるが、しかしプロパフェノンの全身性生物学的利用
能はたった５〜12％である。

下記でより詳細に記載されるように、本発明の医薬組
成物が患者に投与される場合、プロパフェノンの酸化代
謝が調整され、最大の血漿濃度、排除半減期及び不変動
状態レベルの血漿プロパフェノンの上昇を引き起こすこ
とが驚くべきには見出された。

本発明はまた、この医薬組成物を投与することによっ
て、また、治療効力、安全性及び患者のコンプリアンス
が改良されたことを開示する。

本発明の成分は、経口投与される錠剤、カプセル、カ
プレット、懸濁液又は液体に配合され得る。本発明の有
効な投与量は、心臓不整脈を効果的に治療するのに必要
とされる量であり、そして当業者により容易に確かめら
れ得る。プロパフェノン塩酸塩は、450mg/日（８時間ご
とに150mg）〜900mg/日（８時間ごとに300mg）の量で投
与される。キニジングルコネートは、325mgの錠剤で１
日当たり２又は３回投与される。

経口投与のためには、錠剤、カプセル又はカプレット
の形での医薬組成物は好ましくは、特定の量の活性成分
を含む投与量単位の形で製造される。錠剤、カプセル又
はカプレットは、本発明の化合物と賦形剤、たとえばク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシ
ウム、崩解剤、たとえばスターチ、アルギン酸及びある
シリケート錯体、及び結合剤、たとえばポリビニルピロ
リドン、ゼラチン及びアラビアゴムとを混合することに
よって製造される。滑剤、たとえばステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばし
ば、錠剤化のためにひじょうに有用である。類似するタ
イプの固体組成物はまた、ソフト及びハード充填ゼラチ
ンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。好ま
しい材料は、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリ
コールを包含する。次に、錠剤、カプセル又はカプレッ
トは、当業者に既知の手段に従って形成される。

本発明はまた、腸被膜を有する錠剤、カプセル又はカ
プレットも包含する。これは、錠剤、カプセル又はカプ
レットを胃液による錠剤に対して耐性にする耐酸性フィ
ルムである。腸被膜方法は、胃での溶解に耐性であるフ
ィルム被膜材料を揮発性溶媒に溶解することによって行
なわれる。次に、この溶液が、充填された錠剤、カプセ
ル又はカプレット上に噴霧される。

胃液による溶解に対して耐性であるが、しかし腸にお
いて溶解することができるカプセル壁のための材料を選
択することもまた可能である。たとえば、胃のpHで溶解
しないが、しかし腸のpHで溶解するあるタイプのゼラチ
ンを選択することができる。

他方、活性成分が経口投与のために水性媒体に溶解さ
れ、そして適切な物質が、プロパフェノン及びキニジン
の不快な風味を隠すために添加され得る。

例例Ｉ乾燥固体医薬組成物を、次の材料を下記のような特定
の重合割合で一緒に混合することによって調製する：プロパフェノン 300 キニジン 100 カルボン酸 50 クエン酸ナトリウム 25 アルギン酸 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム 5 乾燥された組成物を十分に混合した後、錠剤をその得
られた混合物から打抜き、個々の錠剤は、それが活性成
分300mgを含むような大きさである。他の錠剤はまた、
それぞれの場合、プロパフェノン及びキニジンの適切な
量を用いることによって、それぞれ活性成分150及び225
mgを含む類似する態様で調製される。

例 II 乾燥固体医薬組成物を、次の材料を下記のような重量
割合で一緒に混合することによって調製する：プロパフェノン 300 キニジン 100 カルボン酸 50 炭酸カルシウム 20 ポリエチレングリコール（平均分子量4000）30 次に、そのようにして調製された乾燥固体混合物を、
あらゆる点で完全に均質である粉末化された生成物を得
るために十分に撹拌する。次に、この医薬組成物を含む
柔軟な弾性カプセル及びハード充填ゼラチンカプセル
を、活性剤200〜550mgを有する個々のカプセルを供給す
るために、それぞれの場合、十分な量の材料を用いて調
製する。

例 III キニジンとプロパフェノン塩酸塩との相互作用の薬物
動力学的評価を行なった。対象は、Lawn Grade 2（＞30
PVC/時）又はそれ以上とに定義される臨床的に有意な
心室性不整脈の病歴を有する21才以上の男性及び女性で
ある。プロパフェノン治療を必要とする患者のみを、評
価した。オープン−ラベル計画を用いた。

研究の相Ｉにおいては、q⁸時間の投与量方法に基づく
患者は、少なくとも４日間、８時間ごとに続けられるそ
れらの最適投与量を有し、この時でのプロパフェノンの
血漿レベルを１回の８時間投与間隔の間、測定した。相
Ｉの後すぐに、患者は、キニジングルコネート80mgを８
時間ごとに、プロパフェノンの同じ量と共に投与され
た。同時投与の少なくとも４日後、プロパフェノンの血
漿レベルを１回の８時間投与間隔の間、測定した。すべ
ての薬物は、約180mlの水道水と共に投与された。個々
の研究相の最後の用量は、追加の３時間の早い期間に続
く最少の８時間の早い期間の後、投与された。水は任意
であった。プロパフェノンのアッセイのための血液サン
プル10mlを、0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6及び８時間目で
得た。キニジンのアッセイのための血液サンプルを、０
及び８時間目で得た。すべての血液サンプルは、ヘパリ
ン化された管に集められた。サンプルは、分析の前、す
ぐに遠心分離され、血漿及びRBCに分離され、凍結さ
れ、そして貯蔵された。

結果１人の患者からの結果は、プロパフェノンと同時での
キニジンの投与は、プロパフェノンの血液レベルに対し
てひじょうに明白な効果を有することを示す。キニジン
とプロパフェノンの同時投与は、プロパフェノンのみが
投与される場合に観察される濃度よりも約150％高いプ
ロパフェノンの血漿濃度をもたらす。

第１図は、１回の８時間の投与間隔でのプロパフェノ
ン投与の間でのプロパフェノンの血漿レベル（ng/ml）
（PPF）及びプロパフェノン及びキニジンの同時投与の
間でのプロパフェノンの血漿レベル（ng/ml）（PPFQ）
を比較するグラフである。

第２図は、１回の８時間の投与間隔でのプロパフェノ
ン投与の間でのプロパフェノンの血漿レベル（ng/ml）
（PPF）及びプロパフェノン及びキニジンの同時投与の
間でのプロパフェノンの血漿レベル（ng/ml）（PPFQ）
を比較する第１図に示されるデータの表である。

第３図は、１回の８時間の投与間隔でのプロパフェノ
ン投与の間での５−ヒドロキシプロパフェノンの血漿レ
ベル（ng/ml）（50HP）及びプロパフェノン及びキニジ
ンの同時投与の間での５−ヒドロキシプロパフェノンの
血漿レベル（ng/ml）（50HPQ）を比較するグラフであ
る。

第４図は、１回の８時間の投与間隔でのプロパフェノ
ン投与の間での５−ヒドロキシプロパフェノンの血漿レ
ベル（ng/ml）（50HP）及びプロパフェノン及びキニジ
ンの同時投与の間での５−ヒドロキシプロパフェノンの
血漿レベル（ng/ml）（50HPQ）を比較する第３図に示さ
れるデータの表である。

第５図は、１回の８時間の投与間隔でのプロパフェノ
ン投与の間でのｎ−デプロピルプロパフェノンの血漿レ
ベル（ng/ml）（NDPP）及びプロパフェノン及びキニジ
ンの同時投与の間でのｎ−デプロピルプロパフェノンの
血漿レベル（ng/ml）（NDPQ）を比較するグラフであ
る。

第６図は、１回の８時間の投与間隔でのプロパフェノ
ン投与の間でのｎ−デプロピルプロパフェノンの血漿レ
ベル（ng/ml）（NDPP）及びプロパフェノン及びキニジ
ンの同時投与の間でのｎ−デプロピルプロパフェノンの
血漿レベル（ng/ml）（NDPQ）を比較する第５図に示さ
れるデータの表である。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/49 A61K 31/12 A61K 9/22

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】心臓不整脈用医薬組成物であって、50〜60
0mgの抗不整脈治療有効量のプロパフェノン及びプロパ
フェノンの排除半減期を延長せしめるために有効な副治
療量のキニジン並びにそれらのための医薬キャリヤーを
含んで成る組成物。
【請求項２】前記キニジンが25〜200mg/錠剤の量で存在
する請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】前記プロパフェノンを50〜600mg/錠剤の量
で及び前記キニジンを25〜200mg/錠剤の副治療量で含ん
で成る請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項４】経口投与のために錠剤、ハード又はソフト
ゼラチンカプセル又は懸濁液又はシロップの形で存在す
る請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項５】前記錠剤、カプセル又はカプレットが腸被
膜により被覆される請求の範囲第１項記載の医薬組成
物。
【請求項６】前記医薬キャリヤーを、糖、スターチ、ガ
ム、コーンシロップ、水及びそれらの混合物から成る群
から選択する請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項７】50〜600mg/錠剤の量でプロパフェノン;25
〜200mg/錠剤の副治療量でキニジン；糖、スターチ、ガ
ム、コーンシロップ及びそれらの混合物から成る群から
選択された医薬キャリヤーを含んで成り、そして前記組
成物が腸被覆錠剤の形で存在する請求の範囲第１項記載
の医薬組成物。
【請求項８】150〜900mg/錠剤の量でプロパフェノン;25
〜200mg/錠剤の副治療量でキニジン；糖、スターチ、ガ
ム、コーンシロップ及びそれらの混合物から成る群から
選択された医薬キャリヤーを含んで成り、そして前記組
成物が１日１回の投与のために腸被覆錠剤の形で存在す
る請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項９】前記組成物が錠剤の形で存在する請求の範
囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】前記医薬キャリヤーがスターチを含んで
成る請求の範囲第１項記載の医薬組成物。