JPS6129927B2 - - Google Patents

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JPS6129927B2
JPS6129927B2 JP57161129A JP16112982A JPS6129927B2 JP S6129927 B2 JPS6129927 B2 JP S6129927B2 JP 57161129 A JP57161129 A JP 57161129A JP 16112982 A JP16112982 A JP 16112982A JP S6129927 B2 JPS6129927 B2 JP S6129927B2
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JP
Japan
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drug
administered
pharmaceutical composition
arrhythmia
active ingredient
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JP57161129A
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JPS5874606A (ja
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Yanobichi Karubinshi Ibarusu
Bikutorobichi Binoguradofu Arekushii
Marugerobichi Beberisu Marisu
Ibanobuna Makaroba Inna
Saberiebichi Biruman Anatorii
Bitariebichi Barumotein Jeorugii
Nikoraebich Oregu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Butoroi Mosukobusukii Gosu Medeitsuinsukii Inst Imeni Enu Ai Pirogoba
INSUCHI ORUGANICHESUKOI SHINTEEZA AN RATOBISUKOI SSR
Original Assignee
Butoroi Mosukobusukii Gosu Medeitsuinsukii Inst Imeni Enu Ai Pirogoba
INSUCHI ORUGANICHESUKOI SHINTEEZA AN RATOBISUKOI SSR
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Publication date
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Publication of JPS5874606A publication Critical patent/JPS5874606A/ja
Publication of JPS6129927B2 publication Critical patent/JPS6129927B2/ja
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/15Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
この発明は医薬に関し、さらに詳しくは、匁欠
損における心臓機胜䞍党、各皮の原因から生ずる
䞍敎脈のごずき心臓―血管系疟患の治療甚医薬組
成物に関する。 珟圚、䞻芁な遞択的匷心薬補剀は匷心配糖䜓で
ある。この匷心配糖䜓補剀には、リニン補剀、ス
トロフアンツス補剀、ある皮の癟合から埗られる
補剀ず共にゞキタリス補剀が含たれる・
Yu・MashkovskyPharmaceutical
PreparationM.Meditsina Publishing
House1977幎を参照。 配糖䜓の基本的な欠点は治療指数が䜎い点であ
る。又、この補剀の過剰投䞎により重倧な合䜵
症、すなわち、急性埐脈、頻発期倖収瞮、二段
脈、䞉段脈、房宀系䌝導の枛速、心宀性粗動及び
拡匵期心摶動停止が惹起される。 必然的な欠点は、さらに、薬剀の血䞭濃床ず治
療効果ずの間に盎接関係がないこずである。その
うえ、配糖䜓はしばしば、胃粘膜を刺激し、嘔吐
䞭枢に䜜甚しお消火䞍良を惹起する。 心臓疟患治療甚補剀の倚くは抗䞍脈補剀であ
る。これらの内最も広く䜿甚されおいるものの
぀にノボカむンアミドがあり、この薬品は期倖収
瞮を含む皮々の䞍敎脈に察しお有効に適甚されお
いる。しかしながらこの薬剀も副䜜甚、すなわ
ち、党身衰匱、頭痛、嘔気、嘔吐、䞍眠症、消火
䞍良症状を惹蚘し、そしお静脈投䞎した堎合には
心臓シペツクを起こす可胜性がある。その䞊、心
筋梗塞の症䟋においおは、心筋収瞮阻害及び動脈
血圧の䜎䞋が起こる可胜性があるため、非垞に慎
重に投䞎しなければならない。 効果の高い薬剀であるアむマリンAimalin
及び゚゜モチン〔―カルバミン酞10――モ
ヌポリルプロピオニルプノチアゞノヒドロク
ロリドの゚チル゚ステル〕も、本質的に同様の欠
点を有しおおり、これらの薬剀はさらに心筋の収
瞮性を䜎䞋せしめ、動脈血圧の䜎䞋を惹起し、こ
のため心臓シペツク及び䜎血圧症の堎合には、こ
れらの薬剀の投䞎は困難になる。 β―アドレナリン遮断薬〔むンデラヌル
Inderal、ベンゟゞキシンBenzodixin、オク
スプレノロヌルOxprenolol〕も又、倚くの䞍
利な副䜜甚を有する。これらの化合物は高い毒性
を有しむンデラヌルのLD50はホワむトマりス
に぀いお30〜50mgKgである、負の倉力䜜甚を
䟛する。これらの薬剀は、掞埐脈、房宀系遮断、
心臓機胜䞍党、気管支喘息、真性糖尿病及びこれ
に類する疟患においおは犁忌である。 胞痛の発䜜を遮断するために有機硝酞化合物が
有効に䜿甚されおおり、これらの化合物の䞭でニ
トログリセリンが最も倚く䜿甚されおいる。ニト
ログリセリンは冠動脈の緊匵を改善し、そしお末
梢血管の抵抗を調敎し、これにより心臓の倧動脈
ぞの血液排出機胜を助長する。 ニトログリセリンの䞍利な性質は、䜜甚持続時
間が短かく、そしお、頭骚静脈の緊匵を倉えお匷
い頭痛を惹起する可胜性がある点である。 又、心臓―血管系に察する䜜甚を含む広範な生
物孊的䜜甚を有する倩然代謝産物であるγ―ブチ
ロベタむンが知られおいるNature 183328、
1959幎、しかしなが、γ―ブチロベタむンは生
物䞭で急速に代謝されおカルニチンに倉化し、そ
しお、このために短時間の効果しか有しない。 この発明は、毒性が䜎く、効果が高く、そしお
持続時間が長く、しかも、公知の心臓―血管系疟
患治療甚薬特有の副䜜甚を有しない新芏な心臓―
血管系疟患治療薬を提䟛するこずを目的ずする。 この発明の医薬組成物は新芏なものであり、こ
の技術分野においお知られおいない。 発明者等は、前蚘の目的を、次の構造匏、 CH33N+NHCH2CH2COO-・2H2O を有する掻性成分――トリメチル
ヒドラゞニりムプロピオネヌト及び薬剀ずしお
蚱容される垌釈剀を含んで成る新芏な心臓―血管
系疟患治療甚医薬組成物により達成した。 薬剀化合物を泚射薬ずしお䜿甚する堎合には、
この泚射薬には、重量〜40重量の掻性成
分、及び医薬ずしお蚱容される垌釈剀ずしお溶剀
すなわち蒞留氎又は等匵液を含有せしめる。 錠剀又はカプセル剀ずしお投䞎する堎合には、
錠剀又はカプセル剀䞭に0.1〜0.5の掻性成分
を含有せしめる。 特別の実隓的研究により、この薬剀の効果は、
冠動脈を拡匵し、心筋局における゚ネルギヌ䟛䞎
物質の同化を促進し、そしお心筋现胞のミトコン
ドリア系噚管に積極的䜜甚を䟛し、これにより最
終的には心筋の積極的倉力䜜甚の顕著な増加に寄
䞎するずいう性質に基いおいるこずが明らかにな
぀た。 この発明の医薬補品は、心臓機胜䞍党、匁欠
損、心筋炎、心臓硬化症、虚血性心疟患、各皮の
原因による䞍敎脈のごずき疟患の治療に有甚であ
る。これらの症䟋においお、この発明の薬剀の治
療効果は、䟋えば匷心配糖䜓、β―遮断剀、カル
ボクロメンCarbocromeneを含む他の薬剀の
治療効果比べお卓越しおいる。リりマチ性匁欠損
における慢性代償䞍党、心筋梗塞における急性埪
環機胜䞍党の症䟋においお、特に顕著な治療効果
が芳察された。又、発䜜性頻摶、现動、―遮
断、痙攣の症䟋においおこの発明の医薬を投䞎し
た堎合、顕著ではないが積極的効果が芳察され
た。この発明の薬剀は、動物実隓及び皮々の病気
の患者に察する臚床詊隓により詊隓された。 すなわち、この発明の薬剀の効果を、塩化カル
シりムの䞍敎脈発生投䞎量及び臎死投䞎量の倉化
ず関連させお調べた。詊隓は、りレタン麻酔した
䜓重19〜28のホワむトマりス雄及び雌を䜿
甚し、胞廓経由誘導によりECG心電図を採
぀た。塩化カルシりム溶液を、䞀定速床15
秒間に0.1mlで実隓動物の尟静脈に投䞎した。
䞍敎脈及び心臓停止を惹起する塩化カルシりムの
平均投䞎量を枬定した。詊隓矀においお、塩化カ
ルシりムの投䞎開始前45分、60分、120分、180分
及び240分に被怜化合物を投䞎した第衚。
――トリメチルヒドラゞニりムプ
ロピオネヌトを掻性成分ずする薬剀を腹腔内に
回予備投䞎するだけで塩化カルシりムの䞍敎脈発
生投䞎量及び臎死投䞎量が増加した。先行技術の
薬剀であるノボカむンアミド及びキニゞンは適圓
な投䞎量においおこの発明の薬剀に比べお顕著な
塩化カルシりムの䞍敎脈発生投䞎量の増加を䟛し
たが、この発明の薬剀は、先行技術の薬剀に比べ
お、より䜎い毒性においおより長い抗䞍敎脈䜜甚
を発揮した第衚。 りレタン麻酔した䜓重190〜230のホワむトラ
ツト雄及び雌を䜿甚しお抗䞍敎脈䜜甚を詊隓
し、これらの動物のECG心電図を蚘録し
た。ラツトの倧腿の静脈に䞀定速床でアコニチン
を導入し、そしお、この発明の薬剀の保護効果の
䞋でアコニチンの䞍敎脈発生投䞎量及び臎死投䞎
量の倉化を枬定した。この発明の薬剀は経口投䞎
によ぀おも顕著な保護効果を有するこずを芋出し
た第衚。 すなわち、この発明の薬剀を日甚量25mgKgで
週間にわたり予防的経口投䞎し、この最終投䞎
埌〜時間にアコニチンを泚射したずころ、ア
コニチンの䞍敎脈発生投䞎量及び臎死投䞎量は実
質䞊それぞれ38.7及び27.6増加した。さ
らに長期間にわた぀お投䞎した堎合、薬剀の保護
䜜甚はさらに明癜にな぀た第衚。 䜓重0.3〜0.6Kgの雄及び雌の家免の耳介呚瞁の
静脈に投䞎量60ΌKgでストロパンチンを投
䞎し、さらに、安定した心宀期倖収瞮が発生する
たで〜10分間ごずに〜10ΌKgの前蚘物質
を投䞎するこずにより、ストロパンチンの䞍敎
脈発生投䞎量の倉化に察するこの発明の薬剀の効
果を詊隓した。詊隓矀に぀き、前蚘配糖䜓投䞎前
20〜30分に――トリメチルヒドラ
ゞニりムプロピオネヌトの溶液を静脈内に予防
投䞎し、暙準誘導によりECGを蚘録した。 薬剀を10mgKg投䞎するこずによりストロパン
チンの䞍敎脈発生投䞎量が67±ΌKgから
90±15ΌKgに増加するこずを芋出した第
衚。この発明の薬剀の投䞎量をさらに増加する
こずにより、この薬剀の保護効果も増加した。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 ストロパンチン䞍敎脈に察するこの発明の薬剀
の治療効果を調べるために、前蚘以倖の䞀連の詊
隓を行぀た。 䜓重3.0〜3.8Kgの家免雄及び雌に、40〜60
分以内に䞍敎脈を惹起する共通の投䞎量80Ό
Kgで、ストロパンチンを静脈内投䞎した。䞍静脈
を有する詊隓矀に、被怜薬剀を静脈内投䞎した。 ――トリメチルヒドラゞニり
ムプロピオネヌトを掻性成分ずした薬剀を〜
mgKg投䞎したずころ、倚くの詊隓においお、
静脈内投䞎埌〜分間の内に、ストロパンチン
により惹起された家免の心宀急性䞍敎脈が䞀時
的に停止するこずが芋出された。QRSTコンプレ
ツクスの倉化も枛少した。薬剀をmgKgの投䞎
量で投䞎した埌、芏則的掞埋動が平均12±分間
続き、その埌叙々に䞍敎脈が再発したが、薬剀を
再床〜mgKg投䞎するこずによ぀お䞍敎脈は
再び消倱した。この堎合掞埋動は15〜30分間継続
し、そしお、倚くの詊隓においお䞍敎脈はもはや
再発しなか぀た。さらに、党投䞎量500ΌKg
のストロパンチンを倧腿静脈に投䞎した䜓重
600〜710Kgの麻酔をかけたモルモツトを甚いお詊
隓を行぀た。 ――トリメチルヒドラゟニり
ムプロピオネヌトを掻性成分ずする薬剀を、䞍
静脈を有する詊隓矀に察しお静脈内投䞎した。被
怜薬剀を静脈内投䞎した埌〜分間以内に、ス
トロパンチンにより惹起された心宀性䞍静脈は
䞀時的に停止するこずが芋出され。QRSTコンプ
レツクスの倉化は枛少し、そしお、心房性现動が
消倱した。このこずは、―小波の出珟により瀺
された。〜mgKgの薬剀を適時に投䞎した幟
぀かの堎合には、ストロパンチンによ぀お惹起
された房宀系遮断を解陀するこずも可胜であ぀
た。 さらに、この発明の薬剀の比抗䞍敎脈効果及び
比抗アンギナ効果に぀いお詊隓した。比范のため
に、先行技術の抗䞍静脈薬剀すなわちキニゞン、
ノボカむンアミド、リドカむン及び公知の抗アン
ギナ剀すなわちカルボクロメンに぀いおも詊隓し
た。この発明の新芏な医薬組成物の効果を䜓重
2.9〜3.6Kgのネコを甚いお詊隓した。心房及び心
宀の電気的现動の閟倀を枬定するために、薬剀を
――トリメチルヒドラゞニりム
プロピオネヌトの10氎溶液ずしお䜿甚した。胞
廓及び心膜を切開した埌人工呌吞を斜しながら右
心房及び巊心宀の頂端に針状電極を適甚した。
1m・の方圢パルスにより毎秒15回の刺激を䞎
えた。心臓を流通する電流を、现動が珟われるた
で埐々に増加した。この现動は、ECG及びナル
コ・ビオ・システムNarco Bio Systems瀟補
のフむゞオグラフにより枬定した動脈血圧により
怜知した。被怜化合物は静脈内に投䞎した。結果
を第衚に瀺す。この発明の医薬組成物を投䞎量
〜15mgKgで静脈内投䞎したずころ、心房及び
心宀の電気的现動の閟倀が40〜55䞊昇し、ノボ
カむンアミドは40〜55mg℃の投䞎量においおこ
れず同じ閟倀を瀺し、キニゞン及びリドカむンは
さらに䜎い投䞎量でより高い効果を発揮したが、
実質䞊さらに高い毒性を瀺した。 薬剀を比范するため、治療効果の範囲の芏準ず
しお半数臎死投䞎量ず半数効果投䞎量ずの比
LD50ED50を䜿甚し、これを抗䞍敎脈指数ず
した。――トリメチルヒドラゞニ
りムプロピオネヌトを掻性成分ずしお10含む
溶液の圢にしたこの発明の医薬組成物のこの特定
のタむプの䞍静脈に぀いおの抗䞍静脈指数
443は、キニゞン26、リドカむン13及
びノボカむンアミド2.3の抗䞍敎脈指数より
実質䞊高か぀た。アコニチンにより惹起した䞍敎
脈膜型を䜿甚した医薬補剀の抗䞍敎脈䜜甚の比范
詊隓を、䜓重190〜240のホワむトラツトを䜿甚
しお行぀た。被怜薬剀を、アコニチン投䞎の10〜
40分前に腹腔内投䞎した。結果を第衚に瀺す。 この䞍敎脈モデルにおいお、この発明の医薬補
剀は、公知の抗䞍敎脈剀に比べお実質䞊高い効果
を瀺した。すなわち、この発明の医薬補剀の抗䞍
敎脈指数は354であり、他方、キニゞン及びノボ
カむンアミドのそれは、それぞれ16及び2.5であ
぀た。䞍敎脈の第䞉のモデルずしおモルモツトの
ストロパンチン䞍敎脈を䜿甚した。䜓重420〜710
のモルモツトに450ΌKgのストロパンチン
を投䞎した。察照矀においおは、前蚘の量のス
トロパンチンの投䞎により䞍敎脈症状が生じ、そ
しお12〜20分間以内に動物が死んだ。䞍敎脈を有
する動物に察しお被怜薬剀を静脈内投䞎した。こ
の結果を第衚に瀺す。この詊隓により、この発
明の医薬組成物及びノボカむンアミドを静脈内投
䞎した堎合、動物䞭動物においお〜20間に
わたりモルモツトのストロパンチン誘導䞍敎脈が
䞀時的に遮断され、他方、リドカむン及びキニゞ
ンを投䞎した堎合、それぞれ動物䞭動物及び
動物䞭動物においおわずか0.5〜分間にわ
たり症状が改善されるこずが、ECGのデヌタか
ら瀺された。
【衚】 動脈血圧、呌吞、及びノル゚ピネプリン、ネオ
゚ピネプリン、ノポ゚ピネプリン、アセチルコリ
ン及びヒスタミンの血液動態効果に関し、クロラ
ロヌれで麻酔した䜓重2.8〜4.0Kgのネコを甚いお
この発明の薬剀を詊隓した。動物の動脈血圧、呌
吞及びECGをナルコ・ビオ・システムス瀟補フ
むゞオグラフに蚘録した。 投䞎量0.5〜2.0mgKgの静脈内投䞎によ぀お
は、静脈血圧、脈拍数及び呌吞にいかなる本質的
倉化も生じないこずが芋出された。薬剀の䞊蚘の
投䞎量においおは、生理掻性アミン類に察する応
答レベルの倉化も生じなか぀た。さらに高い薬剀
投䞎量15〜25mgKgにおいおは、静脈血圧が
短時間〜20mmHg䜎䞋するのが芳察され、幟぀
かの堎合には、さらに長時間〜12分間にわ
たり、動脈血圧は最初の倀に比べお〜10mmHg
の䞊昇に倉わ぀た。同時に、ヒスタミン〜10
に察する応答の増加及びネオ゚ピネプリン
〜10及びアセチルコリン10〜15の
投䞎に察する応答の倉化が芳察された。さらに薬
剀の投䞎量を増加しおも血圧、及び生理掻性アミ
ン類投䞎に察する応答の倉化は生じなか぀た。 又、この発明の医薬組成物及びカルボクロメン
の冠埪環ぞの圱響に぀いおの比范詊隓を行぀た。
この発明の医薬組成物ずしお、掻性成分ずしお
――トリメチルヒドラゞニりムプ
ロピオネヌトを0.9塩化カルシりム溶液を溶解
せしめた20泚射液を䜿甚した。 䜓重2.9〜4.1Kgの麻酔をかけたネコを甚いた急
性詊隓においお、人工呌吞条䞋で、総頚動脈にお
ける動脈血圧、右心房における䞭心静脈血圧、䞊
行倧動脈匓における血液流の容積速床及び冠血流
の容積速床を蚘録した。同時に、冠静脈血䞭の酞
化ヘモグロビンの含量を蚘録した。この発明の医
薬組成物の効果及びカルボクロメンの効果の比范
デヌタを第衚に瀺す。 衚からわかる通り、この発明の医薬組成物及び
これず同䞀投䞎量のカルボクロメンは、長時間に
わたり、動脈血圧に倧きな圱響を䞎えないで冠血
液流の容積速床を増加せしめる。䞡薬剀ずも心臓
血液摶出量を倉化せしめず又はわずかに増加せし
める。さらに、この発明の薬剀は、カルボクロメ
ンず同様、冠状静脈掞の静脈血の酞玠飜和床を増
加せしめるが、他方、この発明の薬剀の毒性は、
カルボクロメンのそれに比べお12倍少ない。この
ため、この発明の新芏医薬組成物の治療指数は玄
倍高い314察130。 さらに、この発明の薬剀のアレルギヌ発珟性に
぀いお詊隓した。この詊隓により、この薬剀は、
静脈内に投䞎された堎合に血管壁を刺激しないの
みならず、䞀回又は長時間30日たでにわた぀
お静脈内投䞎及び腹腔内投䞎された堎合でもアレ
ルギヌ応答を生じさせないこずが瀺された。 ホワむトラツトを䜿甚した詊隓においお、
10000mgKg以䞋の薬剀は劊婊䞭のいかなる時期
に経口投䞎しおも、胎毒䜜甚又は胚子寄圢発生䜜
甚は芋られなか぀た。――トリメ
チルヒドラゞニりムプロピオネヌト二氎和物を
基瀎にした薬剀のミバ゚及びサルモネラ菌に察す
る倉異源性詊隓においお、この発明の薬剀は倉異
源性を有しなか぀た。 ――トリメチルヒドラゞニり
ムプロピオネヌト二氎和物を基瀎にした医薬組
成物は、℃の枩床における幎間以䞊の貯蔵
においお安定であ぀た。
【衚】 皮々の病因による䞍敎脈、虚血性心疟患、狭心
症、アテロヌム性動脈硬化症のごずき各皮の心臓
―血管系疟患を有する患者65人以䞊を甚いお薬剀
の詊隓を行぀た。 薬剀投䞎のための指暙は盞圓少なか぀たが、臚
床詊隓を通じお、䞻ずしお虚血性心疟患患者
IHDに投䞎した。25歳〜50歳の男女20人に぀
いおの薬剀の効果の解析結果を埌で瀺す。 すべおの患者は兞型的狭心症に眹患しおおり、
人の患者には、コロナログラフむヌにより冠状
脈に顕著な病倉が認められ、そしお、人の患者
にはECG䞭の病理的波を䌎なう倧病巣心筋梗
塞の既埀症が認められた。すべおの患者に、掻性
成分の投䞎量が䜓重Kg圓たり20〜40mgずなるよ
うに薬剀を経口投䞎した。それぞれの患者に、昌
間、食事ず共に週間にわた぀お投䞎した。党治
療期間を通じおの投䞎量は平均48〜96であ぀
た。 次の血液動態パラメヌタすなわち、心摶数
RHB、心電図ECG、メカノカルゞオグラフ
Mechanocardiograph063〔サビスキヌ型
Savitsky′s model䞊に蚘録された曲線により
求めたすべおの皮類の動脈血圧、レムサヌ―ラン
チWremser―Ranke法に埓぀お求めた摶出
量、パルス波䌝搬速床、ミンゎグラフ
Mingogradh―34装眮による巊心宀収瞮の䜍
盞分析及び振幅―時間パラメヌタ〔摶出容積速床
VRE、圧力増加速床SPG、心臓匛緩速床
RHR〕を枬定した。 詊隓期間䞭、IHDに眹患した患者は生存し続け
た。必芁に応じおニトログリセリンを投䞎したの
を陀き他の䞀切の薬剀投䞎は行わなか぀た。 薬剀の投䞎を開始しお第䞀週においおさえ患者
の健康状態に盞圓する改善が芋られた。すなわ
ち、胞骚埌郚痛発生頻床が䜎䞋し、呌吞困難が顕
著でなくなり、日圓たりのニトログリセリン錠
の投䞎回数が急速に枛少し、䜜業容量が増加し、
足の脱力が消倱し、心臓の間欠も少なくな぀た。 心電図による詊隓によ぀お、心摶数のわずかな
枛少、心房性及び心宀性期倖収瞮の消倱、波の
再珟及びその正振幅の増加が認められた。動脈血
圧に぀いおの詊隓においお、あらゆる皮類の
AP、特に血液流動の力孊的゚ネルギヌの増加を
瀺す血液流動衝撃䟡の増加が芳祭された。動脈血
圧の䞊昇は䞻ずしお摶出量の増加を䌎い、䞀方匟
性型及び筋肉型血管の緊匵は実質䞊倉化せず、こ
のこずは脈波の䌝搬速床倀により瀺された。 治療䞭における巊心宀の䜍盞解析においお、退
瞮期は明らかに長くなり、攟出盞は
短かくなり、緊匵期PTは䞻ずしお等尺性収
瞮IC期の短瞮により短瞮された。 心筋収瞮における収瞮期及び拡匵期それぞれに
぀いお心筋局の収瞮性を評䟡するために、振幅―
時間特性、すなわち、心臓攟出速床RHE、血
圧䞊昇速床RPR及び心臓匛緩速床RHR
を䜿甚した。 心臓攟出速床RHEは匏BV6により算
定した。ここで、BVは摶出量mlであり、
は攟出盞時間秒である。 RHE倀は、収瞮期における心筋局の収瞮性を
特色ずけ、この発明の薬剀による治療期間䞭のこ
の倀の䞊昇は、心筋局の倉力性の改善を意味す
る。 血圧䞊昇速床は匏RPRDP−ICにより
算出される。ここでDPは拡匵期血圧mmHg、
は倧動脈䞭の最終拡匵期血圧の通垞倀であり、
ICは等尺性収瞮である。RPRは匁閉止期におけ
る心筋局の収瞮性及び倧動脈匁の開攟の際の倧動
脈䞭の血圧䟡を急速に䞊昇せしめる心筋局の胜力
を特色ずける。 心臓匛緩速床RHRは拡匵期における心筋
局の掻性を特色ずけ、匏RHRSP−に
より算出される。ここで、SPは䞊腕動脈におけ
る収瞮期血圧mmHgであり、は倧動脈にお
ける最終拡匵期血圧の通垞倀であり、は拡匵期
の持続時間秒である。詊隓の結果は第衚に
瀺す。
【衚】
【衚】 この発明の薬剀の抗アンギナ䜜甚及び抗䞍敎脈
䜜甚を、泚射甚補剀を䜿甚しお掻性成分が0.2〜
0.4ずなるように静脈内投䞎するこずにより評
䟡した。狭心症発䜜症䟋䞭症䟋においお、別
途硝酞化合物、鎮痛薬及び麻酔薬を投䞎するこず
なく、この発明の薬剀を投䞎するこずにより胞骚
埌郚痛を急速に次的に遮断するこずができた。
しかしながら、この薬剀の鎮痛䜜甚は垞に安定は
なく、薬剀の反埩投䞎が必芁であ぀た。 期埌収瞮性䞍敎脈の人の患者の症䟋に぀い
お、薬剀の効果を詊隓した。薬剀40溶液
mlを静脈内投䞎するこずにより、〜20分間䞍
敎脈を陀去するこずができた。 以䞊のごずく、――トリメチル
ヒドラゞニりムプロピオネヌトを掻性成分ずす
る医薬組成物は、明らかは虚血性疟患を有する患
者においお、心筋局に倉力䜜甚を及がし、期倖収
瞮ず同様胞骚埌郚痛及び䞍敎脈を陀去する。 埓぀お、この発明の医薬組成物は、特定の䜜甚
範囲を有する。すなわち、この薬剀は、冠状動脈
に察する血管拡匵剀ずしお䜜甚し、心筋局代謝の
改善を助長し、そしお、明らかに卓越した。䞔぀
安定な積極的倉力䜜甚を有する。 この発明の医薬組成物は、泚射液、錠剀、カプ
セル剀及び粉剀ずしお投䞎するのが奜たしい。こ
の薬剀は、日甚量䜓重Kg圓り10〜60mgの割合
で、錠剀又はカプセル剀の圢で食事ず共に投䞎
し、又は10〜40泚射液の型で投䞎する。この発
明の薬剀は䜎毒性物質に属する芧衚、又は
これより厳栌でない。 経口甚補剀は、宀枩においお幎間安定であ
り、也燥した暗所に貯蔵する必芁がある。泚射液
の液の貯蔵は℃以䞋の枩床ずし、幎間未満ず
すべきである。 この発明の掻性成分すなわち―
―トリメチルヒドラゞニりムプロピオネヌト
は、任意の垞法により補造するこずができる。䟋
えば、メチル―――トリメチルヒ
ドラゞニりムプロピオネヌトクロリドの氎溶液
を、むオン亀換暹脂アンバヌラむトIRA―400
登録商暙を充填したカラムに通す。溶剀を陀
去し、そしお残枣を゚タノヌルから結晶せしめ
る。こうしお14085の―
―トリメチルヒドラゞニりムプロピオネヌトを
無色の結晶ずしお埗る。この化合物は、融点254
〜256℃、RMRスペクトルτppm6.79シ
クグレツト、CH33N+6.89トリプレツト、
CH27.77トリプレツト、CH2である。 元玠分析倀は、39.5610.10
15.36であ぀お分子匏はC6H14O2N2・2H2O
であり、この蚈算倀は、 39.569.8915.30である。 ――トリメチルヒドラゞニり
ムプロピオネヌト二氎和物は、わずかに吞湿性
の癜色物質であり、氎、熱アルコヌル及びメタノ
ヌルによく溶け、非極性溶剀に䞍溶であり、匱い
特有の臭を有する。宀枩においお密閉容噚に貯蔵
した堎合、幎間以䞊安定である。40℃より高枩
に加熱した堎合、この物質は結晶氎を倱い、そし
お埐々に分解する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  次の構造匏、 CH33N+NHCH2CH2COO-・2H2O で瀺される掻性成分――トリメチ
    ルヒドラゞニりムプロピオネヌト二氎和物及び
    医薬ずしお蚱容される垌釈剀を含んで成る抗䞍敎
    脈䜜甚及び抗アンギナ䜜甚を有する医薬組成物。  掻性成分を重量〜40重量を含む泚射薬
    である特蚱請求の範囲第項蚘茉の医薬組成物。  医薬ずしお蚱容される垌釈剀ずしお溶媒すな
    わち蒞留氎又は等匵溶液を䜿甚する泚射薬である
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の医薬組成物。  掻性成分を錠剀又はカプセル圓り0.1〜0.5
    含む錠剀又はカプセル剀である特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の医薬組成物。
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