DE3234537A1 - Arzneimittel zur behandlung kardiovaskulaerer erkrankungen - Google Patents

Description

ZUR BEHANDLt^XS KARDIOVÄSKULKRER ERKRANKUNGEN

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin, insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur .Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen,. beispielsweise solcher Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Herzfehler, Myokarditis, Kardioskle^- rose, ischämische Herzkrankheit, Herzrhythmusstörung verschiedener Genese.

Heutzutage stellen Herzglykoside Hauptarzneimittel dar, die den Herzmuskel selektiv tonisieren. Dazu gehören Digitalispräparate sowie Präparate von Adonis, Strophanthus, Convallaria (M.D.Maschkovski "Arzneimittel", Moskwa, Verlag Medizyna, 1977).

..Zu den Hauptnachteilen der Glykoside gehört deren niedriger therapeutischer Index. Bei der Uberdosierung der Präparate entwickeln sich ernste Komplikationen: scharfe Bradykardie,' poly tope Extrasystolie,. Bigeminie, Trigeminie; die Verlangsamung der Herzvorkammer- und.Kammerleitung,.Kammerflimmern und Herzstillstand in der Diastolenphase.

Ein wesentlicher Nachteil best.eht auch im Ausbleiben, einer deutlichen Korrelation zwischen dem ' Blutniveau des Präparats, und dem erreichten Effekt. Ausserdem erzeugen die Glykoside häufig die Reizung der Magenschleimhaut und beeinflussen das Erbrechenszentrum, indem sie dyspeptische Störungen auslösen.

Eine grosse -Gruppe der Präparate zur Behandlung. der kardiovaskulären. Erkrankungen bilden Antiarrhythmika. Eines der verbreitetsten Antiarrhythmika ist .NoVokain amid, das bei verschiedenen Rhythmusstörungen, darunter auch bei Extrasystolie erfolgreich angewandt wird. Jedoch kann auch dieses Arzneimittel "Nebenwirkungen · ausüben - Allgemeinschwäche, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit, dyspeptische Erscheinungen,' und bei der intravenösen Einführung "ist die Entwicklung des kardiogenen Schocke möglich. Ausserdem

ist das Präparat wegen der möglichen-Hemmung der Kontraktionsfähigkeit des Myokards und der Herab-. setzung des arteriellen Blutdrucks beim Myokardinfarkt mit grosser Vorsicht anzuwenden. · Einen ähnlichen Nachteil besitzen auch hochwirksame Präparate.Ajmalin,und Athmozin /10-(3-Morpholylpropionyl) ~phenothiazin-2-karbamid.säureät hylesterhydrochlorid/, die die Kontraktionseigenschaften des Myokards ebenso herabsetzen, was zur Senkung des arteriellen Blutdrucks führt und deren Anwendung beim kardiogenen Schock, und Hypotonie erschwert.

Die ö-Adrenoblocker (Inderal, Benzodixin, Oxprenolol) besitzen auch eine Reihe negativer Nebenerscheinungen.· Diese Verbindungen sind hochtoxisch (^LD5o ^von *^ndö**al betrügt 3O_:5O mg/kg für weisse Mäuse), haben einen negativen inotropen Einfluss, sind bei einer Reihe Herzerkrankungen, solcher wie . Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, Bronchialasthma» Diabetes mellitus .u.a. kontraindiziert. Deren Anwendung erzeugt häufig allergische Reaktionen. ... . . .

Zum Kupieren der Stenokardieanfälle werden erfolgreich organische nitrate angewandt, darunter ist. Nitroglyzerin am'verbreitetsten. Das. letztere verbessert den Tonus der Koronararterien und beeinflusst den Widerstand peripherer Gefässe, was dem Herzen die Aufgabe des Blutauswurfes in die Aorta erleichtert. Die negative Eigenschaft von Nitroglyzerin ist der Effekt von kurzer Dauer und die Fähigkeit, auf Kosten der Veränderung des Tonus von Schädelvenen auseinanderdrückende Kopfschmerzen hervorzurufen.

Es ist auch ein Naturmetabolit /"^-Butyrobetain. bekannt, das ein breites biologisches Wirkungsspektrura, darunter auch den Einfluss auf das kardiovaskuläre System aufweist (Nature, 183* 328, 1959). Jedoch wird ^-Butyrobetain im Organismus schnell bis

Kami tin metabolisiert und besitzt im Zusammenhang damit nur einen kurzzeitigen Effekt.

Der Erfindung liegt, die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer . Erkrankungen zu entwickeln, das eine höhe Effektivität,' eine anhaltende Wirksamkeit, die Fähigkeit,- ''. ' dauernde Remissionen zu erzeugen, bei einer ausserordentlich niedrigen Toxizität beim.praktischen Ausbleiben' der Nebenreaktionen besitzt.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel.ist neu und wurde in der Literatur nicht beschrieben.

Diese Aufgabe wird dadurch, gelöst,' dass das neue Arzneimittel zur -Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen,, das einen Wirkstoff und ein-pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthalt, erfindungsgemäss als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionät folgender Formel enthält? "

.Wenn das Arzneimittel in Injektionsform angewandt wird, enthält es den"Wirkstoff in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%.und als pharmazeutisches Verdünn nungsmittel ein Lösungsmittel - destilliertes Wasser oder isotonische Lösung. ■

•Wenn das Arzneimittel in Form von Tabletten oder 25/ Kapseln angewandt wird, enthält es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,5 g pro eine Tablette oder Kapsel. ...

Spezielle experimentelle Untersuchungen haben, gezeigt', dass der Präparatwirkung die Fähigkeit zugrundeliegt, Koronararterien zu erweitern, indem das Präparat die Assimilation energetischer Stoffe durchs Myokard beschleunigt, den Mitochondrienapparat der ' Myokardzelle beeinflusst, was letzten Endes zu einer ausgeprägten Entwicklung des positiven inotropen Effektsdes Herzmuskels beiträgt.

· tr W

Das erfindungsgemässe Arzneimittel.wird zur Behandlung beispielsweise solcher Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Herzfehlern, Ntyokarditis, Kardiosklerose., ischämische Herzkrankheit, Herzrhytbmusstörungen verschiedener Genese angewandt. In diesen Fällen.übersteigt sein Effekt die therapeutische . Wirkung anderer "Arzneimittel,· einschliesslich beir spielsweise solche Präparate, wie Herzglykoside, ß-Adrenoblocker, Karbokroraen. Besonders deutliche therapeutische Ergebnisse wurden im Falle einer chro-*· nischen Dekompensation bei rheumatischen Herzfehlern, bei akuter Kreislaufinsuffizienz im Falle des Myokardinfarkts erhalten. Mit einem positiven aber, weniger'ausgeprägten Effekt, wird das Arzneimittel bei paroxysmaler Tachykardie, Flimmern, AV-31ock, Paroxysmen angewandt. Das erfindungsgemässe Präparat wurde in Tierversuchen' und in der Klinik an Kranken mit verschiedenen· Pathologiearten geprüft. .

So wurde beispielsweise der Einfluss des Präparats auf die Veränderung der arrhythmogenen und letalen Kalziumchloriddosis untersucht. Der Versuch wurde an weissen Mäusen beiderlei Geschlechts von 19 bis 28 g Körpergewicht durchgeführt, die mit Urethan narkotisiert wurden und denen das EKG.in der transr.

thorokalen Ableitung remetriert wurde· Den Versuchstieren wurde in die. Schwanzvene 2%ige ■Kalziumchloridlösung mit einer ständigen.Geschwindigkeit (0,1.ml während 15 see) eingeführt. Es wurden die durchschnittliche Kalziumohloriddosis,- die-das Entstehen der Arrhythmie erzeugt, und die Dosis, welche, zum Herzstillstand führt, bestimmt. In den Versuchsgruppen wurden den Tieren 45, 60, 120, 180 und 240.min vor dem Beginn der Kalziumchlorideinführung die zu untersuchenden Stoffe eingeführt (Tabelle 1)..Dabei wurde festgestellt, dass sogar die einmalige vorläufige intraperitoneale Einführung des Präparats auf

Grundlage von 3-(2,2,2i-Trimethylhydrazinium)-propionat die arrhythmogene und Letaldosis von Kalziumchlorid erhöht. Zwar rufen bekannte Arzneimittel Novokainamid und Chinidin in entsprechender Dosierung eine deutlicher ausgeprägte Erhöhung der arrhythmogenen Kalziumchloriddosis hervor," löst das Präparat einen anhaltenderen antiarrhythraischen Effekt bei einer wesentlich niedrigeren Toxizität aus (Tabelle 2)» Die antiarrhythraische Wirksamkeit wurde in den Versuchen an mit Urethan narkotisierten.190 bis 230 g schweren weissen Ratten beiderlei Geschlechts untersucht, bei welchen das EKG registriert wurde. In die Vena femoralis der Ratten wurde mit einer ständigen Geschwindigkeit.Akonitin eingeführt und es wurden die arrhythmogene und Le.taldosis von Akonitin und.deren Veränderung unter dem Einfluss.der Schutzwirkung des zu untersuchenden Arzneimittels bestimmt. Es wurde fastgestellt, dass das Arzneimittel einen ausgeprägten Schutzeffekt auch bei der peroralen Einführung besitzt (Tabelle 3)* ......

So erhöht' die prophylaktische Anwendung des Präparats, bei der täglichen peroralen Einführung in einer Dosis von 25 mg/kg während einer Woche wesentlich die arrhythmogene und Letaldosis.von Akonitin (um 38,7 bzw. 27,6$S), das 1 bis 2 Stunden nach der letzten Einführung des Präparats injiziert wird. Bei einer längeren Anwendung sind die Schutzeigenschaften des Präparats noch deutlicher ausgeprägt (Tabelle 3).

Der Einfluss des Präparats auf die Veränderung der arrhythmogenen Strophantin-G-Dosis wurde in den Versuchen an 3,0 bis 3,6 kg schweren Kaninchen beiderlei Geschlechts untersucht, denen in die Randohrvene Strophantin G in einer Dosis von 60jug/kg und Jede 5 bis 10.min zu 5 bis 10 jug/kg bis zum Auftreten einer ständigen Ventxrikelextrasystolie eingeführt wurde. In den Versuchsgruppen·wurde prophylaktisch 20 bis 30 min vor der Glykosideinführung die Lösung von

Tabelle 1

Die Veränderung der arrhyfchmogenen und Letaldosis von Ca0l2 3^e nach der Zeit nach der Einführung der unter~ suchten Arzneimittel in Mäuseversuchen

Lfd	2	•	Chinidin	Prophylakti	•	IO	45	Zeit	(min)	■	5	ar- .·(	100,9	letale	2
NTr	Injeldiionsform		sche Dosis,		30	Dosis		60		101,7	rhyth-			8
	des Arzneimit tels -	Eontrolle	tms/*Bt . intrapori-	3				mogene
	40%ige 3-(2,2,	toneale	. IO				6		7
	2-iDrimethyl-	Einführung		von CaCl0, mg/leg			103,4		122,
	hydrazinium)-		ar- iLetaie ,			106,7	122,
1	propionat-	3	rhyth-
1	lösung in	IO	mogene
	0^3%ige2? ITaCl-	30	4
	Xo'sung		91,5					,8
	ITovokainamid		128,9
						,6
			147,7			,2
		114,16	120
	125,6	143
	104,5	117
2	120,84" 138,54119,48	126
	• . 85
3
4 ·

» Λ ΛΛ *

Tabelle 1 (Forts.)

	Zeit	(min)	•	240	letale
120		180		13
	Dosis von	CaOIp, mg/kg	arrliytjb.~ mogene
arrhyth- mogene	letale	arriiyth.- letale mogene	12
δ	9	IO II .

1 111,9 130 110,1 116

117,5 130,2 121,9

.2 86,85 104,5

93,16

3 87,47 103,65

94,5 117,6 88,7. 115,8

- ίο -

Tabelle

Akute Toxizität der Arzneimittel in den Versuchen an weissen Mäusen bei der intravenösen Einführung

Arzneimittel ·"

50, mg/kg

Injektionsform des Arzneimittels 4^-30

nium)-propionatlösung im destillierten Wasser

Hovokainamid ' 112 (97,39-128,8)

Ohinidin . 68 (58,6-^78,88)

Tabelle 3.

Antiarrhythmogene Wirksamkeit des Arzneimittels bei dessen wiederholter Einführung in den Versuchen an Ratten

Dosis des Arzneimittels (mg/kg), das peroral eingeführt wurde und enthält (ing)!

3- (2,2,2-Trimethyl-

hydrazinium)-propio-

nat 0,4000

Siliziumdioxyd von 99,9% Reinheitsgrad Und.einer teilchengröße von höchstens 5-2O nm . 0,0340

Kartoffelstärke 0,0586 Methylzellulose 0,0024 Magnesiumstearat 0,0050 Veränderung der Akonitindosis (in %)

Einfuhrung wäh	1 Woche ·	•	S	■!umführung
rend '			H	während
		co	2 Wochen
		■P
§		O
ω	H	ω
O	ω	ο
Θ	•d
Λ	27,6	ρ S
	16 2	5j> »Η
jcf	Λ Cu
U	H -P
F-)	^ O
CO	Kt H
	ω ω
Ki	κ) κί
38,7	42,26 24,7
55,6	34,6 9,7

25

100

Tabelle

Veränderung der arrhythmogenen Dosis von Strophantin G • unter Einwirkung des Arzneimittels

Arzneimittel

Präparatdosis, mg/kg, in^r tr avenös Arrhythmoge* nc Strophan* tindosis,

Arrhythmie· dauer, min

I0%ige Injektionslösung des Arzneimittels, das als Wirkstoff 3"*(2,2,2-Trimethylhydrazinium)- -propionat enthalt

IO

25

50 90*15

ΙΟΟ^ΙΟ 106*12

12%

20¹IO

• -12-

3-(2,2,2-Trimethylhydraziniuln)- propionat intravenös injiziert, das EKG wurde in der II Standardableitung registriert.

Es wurde festgestellt, dass das Präparat in einer Dosis von IO mg/kg die arrhythmogene Strophantin-G-Dosis von 6?£g bis 9O¹15 JigAS erhöht (Tabelle 4). Bei der weiteren Erhöhung der Präparatdosis steigt auch dessen Schutzwirkung an.

Um die therapeutische Wirkung des Präparats in bezug auf die Strophantinarrythmie zu untersuchen, wurde eine andere Versuchsserie angestellt. Den Kaninchen beiderlei Geschlechts von 3,0 bis 3_t8 kg Körpergewicht wurde Strophantin in einer Allgemeindosis von 80 jug/kg intravenös eingeführt, die die Arrhythmie für 40 bis 60 min hervorrief. Auf diesem Hintergrund wurde in der Versuchsgrupp'e das zu untersuchende Präparat intravenös eingeführt.

Es wurde festgestellt, dass das Präparat auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)- propionat in Dosen von 1 bis 3 fflg/kg in den meisten Versuchen schon 1 bis 2 min nach der intravenösen Einführung die durch Strophantin G erzeugte Ventrikeltachyarrhythmie der Kaninchen zeitweilig kupiert. Dabei vermindern sich auch die Veränderungen im Komplex QRSQ?, nach der Einführung des Präparats in einer Dosis von 5 mg/kg bleibt der reguläre Sinusrhythmus durchschnittlich für 12*5 min erhalten, dann wird·allmählich die Arrhythmie wiederhergestellt, die durch die wiederholte Präparateinführung in einer Dosis von 2 bis 5 ing/kg von neuem beseitigt werden kann. Ih solchen Killen bleibt der Sinusrhythmus während 15 bis 30 min aufrechterhalten und in den meisten .Versuchen wird die Arrhythmie nicht mehr wiederhergestellt. Ausserdem wurde der Versuch an narkotisierten Meerschweinchen von 600 bis 710 g Körpergewicht durchgeführt, denen in die Vena femoralia Strophantin K in einer Allgemeindosis von 5OO ug/kg eingeführt wurde.

Auf dem Arrhythmiehintergrund wurde in der Versuchsgruppe das Präparat auf Grundlage von 3-(2,2,2-2?rimethylhydrazinium)-propionat intravenös eingeführt. Dabei wurde

festgestellt, dass das zu untersuchende Präparat schon 2 bis 3 min nach der intravenösen Einfuhrung die durch Strophantin K erzeugte Ventrikelarrhythmie zeitweilig kupiert (Diagramm). Dabei vermindern sich die Veränderungen im Komplex QKST und verschwindet die atriale Pibrillstion, wovon das Auftreten des ⁿP"-Zahns zeugt. In einigen !Fällen gelingt «es auch bei der rechtzeitigen intravenösen Einführung des Präparats in Dosen von 2 bis 5 mg/kg den durch Strophantin E ausgelösten atriov.entrikulären Block zu beseitigen (Diagramm).

Das Diagramm veranschaulicht die Aufnahme des EKG des Meerschweinchens. Der Einfluss der Verbindung I auf die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen. A - EKG des Meerschweinchens der II Standardableitung und die Zeitregistration I see
B - Fortsetzung der Aufnahme

1 - Ausgangs-EKG

2 - EKG 3 min nach der Einfuhrung von Strophantin K in

einer Dosis von 0,5 mg/kg

3 " SKG 2 min nach der Einfuhrung des Präparats in einer Dosis von 2_fo mg/kg

4 - Aufnahme des EKG 8 min später

5 "* Aufnahme des EKG 3 min nach der Einfuhrung des Präparats in einer Dosis von 5 Eg/kg (18 min nach dem Beginn des Experiments)

6 - Aufnahme des EKG 15 min nach der Einführung des

Präparats in einer Dosis von 5 mg/kg

7 - Aufnahme des EKG 5 min nach der wiederholten Einführung des Präparats in einer Dosis von 5 mg/kg 35O 8 "* Aufnahme des EKG 45 min nach der wiederholten Einführung des Präparats in einer Dosis von 5 mg/kg Ausserdem wurde das erfindungsgemässe Präparat auf die spezifische antiarrhythmische und antianginale Wirkung untersucht. Zum Vergleich wurden bekannte Antiarrhythmika * Chinidin, Hovokainamiä, Lidokain und ein bekanntes antianginales Mittel - Karbokromen verwendet. In den Versuchen an Katzen von 2_f9 bis 5,6 kg Körpergewicht wurde der Einfluss des neuen Arzneimittels am Beispiel des Arzneimittels in Porm von IO^iger wässriger Lösung, das als

Wirkstoff 3""C²»²»2-TrimethyIhydrazinium)-propionat enthält, auf die Schwelle der elektrischen fibrillation der Herzvorkammer und Ventrikel untersucht. Bei der kunstlichen .Atmung wurden nach dem Sezieren des Brustkorbes und d-es 5- Perikards auf das rechte Herzohr und die Herzspitze des linken Ventrikels nadeiförmige Elektroden aufgelegt. Die Reizung erfolgte mit rechtwinkeligen Impulsen 1 msec, . 15 Stimul/s. Die Stärke des durchs Herz passierenden Stroms wurde allmählich bis zum Auftreten der !Fibrillationen erhöht, die am EKG und nach dem arteriellen Blutdruck am Physiographen der Firma Narko Baio~Systems nachgewiesen wurden. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös eingeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle dargestellt. Dabei wurde festgestellt, dass das Arzneimittel in Dosen von 6 bis 15 mg/kg bei der intravenösen Einführung die Schwelle der elektrischen !fibrillation der Herzvorkammer und Ventrikel um 40 bis 55% erhöht, Uovokainamid übt den gleichen Effekt bei einer Dosis von 40 bis 55 mg/kg aus. Ohinidin und Iidokain sind bei niedrigen Dosen effektiv, besitzen jedoch eine wesentlich höhere Toxizität.

Zum Vergleich der ·;. Pia'parate wurde als Kriterium der therapeutischen Y/irkungsbreite des Verhältnis der halbletalen Dosis zur ha Ib effektiv en Dosis (LD₁-Q/ED ,-q) ausge- nutzt, das als antiarrhythmi scher Index bezeichnet-wurde.

Der antiarrhythmische Index des er findung sgemä ssen Präparats" - der IO^igen wässrigen Lösung, die als Wirkstoff 3-(2_}2, 2-Trimethylhydrazinium)-propionat enthält, (443) ist bei der gegebenen .Arrhythmieform wesentlich höher, als der antiarrhythmische Index von Chinidin (26), Lidokain (13) und ITovokainamid (2,3). Die vergleichende Untersuchung der antiarrhythmi sch en Wirksamkeit der Arzneimittel auf dem Akonitinmodell der Arrhythmie wurde in den Versuchen an 190 bis 240 g schweren weissen Ratten durchgeführt. Die zu untersuchenden .. .. Arzneimittel wurden intraperitoneal IO bis 40 min vor der Einführung von Akonitin injiziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Sabelle

Antiarrhythmische Wirksamkeit und akute Toxizität der zu untersuchenden Arzneimittel

Lfd Arzneimittel ED^mg/kg (ED-«/SD

Elelctrische Alconitinarrhyth.

Eeizung des mie bei Hatten

Herzens bei

Katzen

IO%ige wässri- 10*3,5 (443) 12,5*2,5 054) ge Injektionslösun§ des Arzneimittels, das als Wirkstoff

5 -(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat enthält

2	Chinidin	■2,6*0,5	(26)	4,3*0,6	(16)
3	Novokainainid	46,0*6,3	(2)	45,0*5,0	(2,5)
4	Üdoltain	3,0*0,3	(13)	-

5 (Ports.)

•cn ««. /ι,«, /τη /im \ ΛJCUtTe Ί'

bei. weissen Mäusen

Stroph.antinarrhyth.mie. bei der intravenösen

bei Meerschweinchen ^^™^{6 VOn}

7,8*2,3 (568)

' * ^ ^; (3164,3-6202)

2	2,3*0,.	(30)	68 (58,6-78,88)
3	55,0*7,3	(2)	(97,99-^28,8)
4	3,8^0,5	(11)

Auf diesem Arrhythmienmodell weist das Arzneimittel eine -wesentlich höhere Wirksamkeit im Vergleich zu bekannten Antiarrhythmika auf. So beträgt der antiarrhythmische Index für das erfindungsgemässe Arzneimittel 354· und für Chinidin und Novokainamid betragen diese Werte 16 bzw. 2,5« Als drittes Arrhythmienmodell wurde die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen verwendet. Den Meerschweinchen von 420 bis 710 g Körpergewicht wurde Strophantin K in einer Dosis von 450 ug./kg eingeführt. In der Kontrollgruppe rief diese Strophantindosis das Auftreten. der Arrhythmie und das Eingehen der Tiere während 12 bis 20 min hervor. Auf dem Hintergrund der Arrhythmie wurden die zu untersuchenden Präparate intravenös eingeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Versuche haben gezeigt, dass die intravenöse Einführung des erfindungsgemä'ssen Präparats und des ITovokainamids die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen für 5 bis 20 min in 6 Versuchen aus 8 kupiert, jedoch ruft die Einführung von Lidokain und Chinidin die Verbesserung nach den. Angaben des EKG für 0,5 bis 3> min nur bei 4 aus 7 bzw. 4 aus 8 Tieren .hervor.

Die Untersuchung des Einflusses des Präparats auf den arteriellen Blutdruck, die Atmung und auf hämodynamische Effekte von Noradrenalin, Isadrin, Kovodrin, Azetylcholin und Histamin wurde in Versuchen an mit Chlorase narkotisierten Katzen von 2,8 ^is 4,0 kg Körpergewicht durchgeführt· Bei Tieren wurden der arterielle Blutdruck, die Atmung und das Elektrokardiogramm am Physiographen der Firma Narko Baio-Systems registriert.

Ss wurde festgestellt, dass das Präparat in Dosen von 0,5 bis 2,0 mg/kg bei der intravenösen Einführung keine wesentliche Veränderung des arteriellen Blutdrucks, der Pulsfrequenz und der Atmung auslöst. Die genannten Präparatdosen verändern auch die Höhe der Antwortreaktionen auf biogene Amine nicht. Bei höheren Präparatdosen (15 bis 25 mg/kg) wird eine zeitweilige Senkung des arteriellen Blutdrucks um 5 bis 20 mm Hg nachgewiesen, die manchmal durch eine anhaltendere (5 bis 12 min) Er-

höhung des arteriellen Blutdrucks um 5 bis 10 mm ils ^νοΕ· Ausgangswert ersetzt wird. Gleichzeitig wird eine zeitweilige Erhöhung der Antwort reaktion auf Histamin (uh 5 bis 10 %) und die Veränderung der Antwortreaktion auf die Einführung von Isadrin (um 5 bis 10%) und Azetylcholin (um 10 bis 15%) beobachtet. Eine weitere Steigerung der " Präparatdosis erzeugt keinen Anstieg der Veränderungen seitens des Blutdrucks und der Antwortreaktion auf die _; Einführung biogener Amine.

Es wurden auch Vergleichsuntersuchungen des erfindungsgema'ssen Arzneimittels und des Karbolcromen in bezug auf den Einfluss auf den Koronardurchfluss durchgeführt. Als Arzneimittel wurde das Präparat in Form von 20$ iger Injektionslösung verwendet, das als Wirkstoff 3-(2,2,2- -Trimethylhydrazinium)-propionat in 0,9%-iger Hatriumchloridlösung enthält.

In akuten Versuchen an narkotisierten 2,9 "bis A-,1 kg schweren Katzen wurden unter Bedingungen der künstlichen Atmung der arterielle Blutdruck in der Halsschlagader, der zentrale venöse Blutdruck in der rechten Merzvorkammer, die Volumengeschwindigkeit des Blutstroms im aufsteigenden GDeil des Aortabogens und die Volumengeschwindigkeit des Koronarblutstroms registriert. Parallel wurde auch der Qxyhämoglobingehalt im venösen Ebronarblut registriert. Die vergleichenden Angaben der Effektivität des erfindungsgemässen Arzneimittels und des Karbokromen sind in Tabelle 6 dargestellt.

»Vie aus der Tabelle zu ersehen ist, erhöhendes erfindungsgemässe Präparat und Karbokromen in äquivalenten Dosen dauernd die Volumengeschwindigkeit des 2Zoronarblutstroms beim geringen einfluss auf den arteriellen Blutdruck. Die beiden Arzneimittel verändern nicht oder erhöhen etwas das lierzminutenvolumen. Ausserdem erhönt aas erfindungsgemäße Arzneimittel ebenso wie Karbokromen dauernd die Sättigung des venösen Bluts des Xoronarsinus mit Sauerstoff, und seine Toxizität ist 12mal niedriger als die von Earbokromen. Infolgedessen ist der therapeutische Index des neuen Arzneimittels fast um das Dreifache höher (p14 gegen 1JO).

Ss wurde auch die allergene Aktivität des Präparats untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, dass das !Präparat keine Heizung der Gefasswände bei der intravenös on Einführung hervorruft, keine allergische .ueuicbion bei der intravenösen und per oralen Einführung sowonl D ei de: einmaligen als auch bei der langwierigen (bis 30 Tage) Anwendung auslöst.

In Dosen bis 10000 mg/kg rief das Präparat in den Versuchen an weissen Hatten weder eine embryotoxische noch eine teratogene Wirkung hervor, v/enn es am beliebigen iiag der Schwangerschaft peroral angewandt wurde. Die Unter-' suchung der mutagenen Wirkung des Präparats auf Grundlage von 3-(2, 2,2-l^lrimethyl--i]ydrazinium)-propionatdi3bydr^at an Drosophyllen und Salmonellen zeigte, dass das erfindungsgemasse Präparat keine mutagene Wirksamkeit besitzt.

■Arzneimittel auf Grundlage von 3-(2,2,2-iürimet£!ylhydrazindum)-propionatdihydrat sind beim Aufbewahren bei einer 'Temperatur von +5 ⁰C mindestens während 2 Jahre beständig.

Das Präparat wurde mehr als an 65 Kranken mit verschiedener Pathologie des kardiovaskulären Systems, wie iierzrhythmusstörung verschiedener Atiologie, ischämische Herzkrankheit, Stenokardie, Atherosklerose untersucht.

Zwar sind die Indikationen zur Anwendung des Präparats ziemlich begrenzt, wurde es in der Periode der klinischen Prüfung hauptsächlich den Kranken an ischämischer Herzkrankheit (.IHK) gegeben.

Unten werden die Ergebnisse der Analyse der Effektivität des x-räparats bei 20 Männern und Frauen im Alter von 25 bis 50 Jahren angeführt. Alle Kranken litten an typischen Stenokardieanfallen, 2 Kranke hatten eine ausgeprägte bei der Koronarographie festgestellte Pathologie der Koronararterien, 5 Patienten hatten in der Anamnsse einen Grossherdmyokardirifarkt mit dem pathologischer. 0 am Elektrokardiogramm. Allen Kranken wuu-rde des Präparat rjeroral in einer Dosis von 20 bis 40 mg wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht verordnet, die der Kranke wahrend des i'ages zusammen mit der Nahrung im Laufe von 4 Y.'ochen einnahm, was durchschnittlich 48 bis 96 g pro Behandlungskur betrug.

~ 20 -

Tabelle 6

Hämodynamische Indexe und die akute loxizität des Arzneimittels, das als wirkstoff 5-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)~propionat enthalt, und des Karbpkromen

Lfd Arzneimittel

Dosis, Volumengeschviindig- Verändemg/kg keit des Koronar- rung des blut stroms arteriel"

Erhöhung Dauer der ^³L S^Ut' ._σ/ Erhöhung ^toucks

^/o (min) ■

20?äge Injektions- lösung, die als	2	15	20
Wirkstoff 5-(2,2, "
27Trimcthylhydra-	IO	40	45
sinium)-propionat		Γ* Γ^
in 0,9%-ise3?<#NaCl	25	55	70
""Lösung enthält
Karbokromen		50	35
	2	45	50

-8 - +5

0 - -5

55

0 - +7

Tabelle 6 (Forts.)

Veränderung des Herzminut envoluiaens (_%)

Veränderung der Höhe des zentralen venösen Blut· drucks

iilcute 'loxizität für v?eisse Mäuse "boi der intra- · peritonealen Ein führung von ID CQ mg/kg

0 + +5

+5-10
+10-20

-5
-10.

7850
(6541,6+9420)

±

650
(500-845)

• - 22 -

Es warden folgende Parameter der Hämodynamik untersucht: Herzfreouenz (HF), Elektrokardiogramme (SKG), alle Arten des arteriellen Blutdrucks mit der Kurvenaufzeichnung am Mechanokardiographen 065, Modell von UMT. Sawitski, der Blut ε chi ag auswurf nach der Methode von Br ems er-Hanke, die Geschwindigkeit der Pulswellenverbreitung, die Phasenanalyse der Systole des linken Ventrikels am Apparat Mingograph M~34-, es wurden auch die Amplituden-Zeit-Parameter/ die Volumengeschwündigkeit des Blutausv/urf s (VGA), die Geschwindigkeit des Blutdruckanstiegs (GDA), die Geschwindigkeit der Herzentspannung (GHS)/ berechnet.

Im Laufe der Untersuchung setzten die Kranken an IHK ihre aktive Lebensweise fort, alle anderen Arzneimittel aui;£ier den Nitroglyzerintablctten im Notfall wurden ab~ gesetzt.

Schon in der ersten y/oche der Behandlung mit dem Präparat wiesen die Kranken eine bedeutende Verbesserung des Selbstbefindens auf· die Anfälle der retro sternal en Schmerzen wurden seltener, es verminderte sich die Atemnot, die Kranken brauchten die Nitroglyzerintabletten während des Tages und der Nacht viel seltener einzunehmen, es verschwand die Schwäche in den Beinen, es erhöhte sich die Arbeitsfähigkeit, die Eerzrhythmusstörungen wurden, seltener,

Bei der elektrokardiographisehen Untersuchung wurde eine geringe Verlangsamung der Herzfrequenz, das Verschwinden der Herzvorkammer- und Kammerexbrasystolen, die Reinversion des T-Zaims und die Vergrösserung dessen positiver Amplitude verzeichnet. Bei der Untersuchung des

3>0 arteriellen Blutdrucks wurde die Steigerung aller Arten des arteriellen Blutdrucks, insbesondere der Grosse des ha'modynamischen Schlags festgestellt, was vom Wachstum der kinetischen Energie des ha'modynamischen Stroms zeugt. Die Steigerung dos arteriellen Blutdrucks war hauptsächlich suf die üirhöhung des Blutschlagauswurfs zurückzuführen, während sich der Gefasstonus vom elastischen und Muskeltyp praktisch nicht veränderte, wovon die Indexe der Geschwindigkeit der Pulswellenverbreitung zeugen.

-2J-

Bei der Phasenanalyse der Syctole des linken Ventrikels stieg im Laufe der Medikation die Periode der Involution T zuverlässig an, es verminderte sich die Phase der Austreibung Ξ, es verkürzte sich die Spannung sp er iod e (SP) hauptsächlich auf Kosten der Verkürzung der Periode der isometrischen Kontraktion (IK).

Zur Charakteristik der Kontraktionseigenschaften des lüyokards getrennt in der systolischen und diastolischen Kontraktionsperiode wurden die Amplituden-Zeit-Parameter GBA, GDA, GHE verwendet.

GDB - die Geschwindigkeit des Blutauswurfs aus dem

Herzen wurde nach der Formel" —=Ui— "bestimmt, worin

■St

bedeuten: HSV Herzschlagvolumen in ml, E die Zeit der Austreibungsphase in see.

Der Wert GBA kennzeichnet die Kontraktionseigenschaften des Myokards in der Periode der Systole, deren Vergrösserung im Laufe der Behandlung mit dem Präparat zeugt von der Erhöhung der inotropen ]13yokardeigenschaften.

Die Geschwindigkeit des Blutdruckanstiegs wurde nach eier Formel GDA = —j$~" bestimmt," worin bedeuten!

DD den diastolischen Blutdruck in mm Hg, 5 den bedingten Wert des diastolischen Endblutdrucks in der Anrta. GDA " kennzeichnet die Kontraktionseigenschaften des Myokards in der Periode der geschlossenen Herzklappen und dessen Fähigkeit, den Druck in der Aorta zu überwinden, um die Aortaklappen zu öffnen.

Die Geschwindigkeit der Herzentspannung kennzeichnete die Myokardaktivität im Zeitpunkt der Diastole und wurde

nach der Formel GHE = jj—2 bestimmt, worin bedeuten:

^O 3D den systolischen Blutdruck in der Schulterarterie in mm Hg, 5 den bedingten Wert des diasto.li sehen Endblutdrucks in der Aorta, D. die Zeit der diastolischen Periode in see. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.

Die antianginale und die antiarrhythmische Präparat-Wirkung wurde unter Ausnutzung der Injektionsform des Präparats bei.der intravenösen Einführung in einer Menge von 0,2 bis 0,4 g Wirkstoff festgestellt. In 8 Fällen des Stenokardieanfalls kupierte das Präparat bei 5 Kranken

Tabelle 7 Die Veränderung der hSmodynaraischer Parameter bei den Kranken an IHK unter Einwirkung (M^m) "der ρ er oralen Form des Arzneimittels das als Wirkstoff 3-(2,2i2-'Irimethylhydrazinium)-propionatdihydrat enthalt

Lfd.	Parcmeter vor	der	Behandlung	während der	Behandlung
Hr.				die 1. Uo- clie	die 2. Wo che
1	2		3	4	5

1	Herzfrequenz,	72,3+1,5	68,7+1,8	64,3+1,	3*
	Schlag/min
2	Herzschlagvolu	70,2+5,4 .	72,2+3,7	74,4+4,	7
	men j ml
3	Herzminutenv οlu	5,6+0,3	4,9+1,3	4,S+5,	1
	men , l/min
4	Systolischer	130,4+2,0	134,6+1,6	145,5+1,	S*
	Sndblutdruck,
	mm Hg
5	Systolischer	115,8-1-0,5	116,4+2,1	118,9+1,	7
	Seitenblut
	druck
6	DurchschnittIi-	89,7+1,2	90,6+0,7	91,2+1	,2
	eher dynami
	scher Blut
	druck
7	Diastolischer	68,2+0,6	69,9+1,3	70,3+0	»9
	Blutdruck
8	Puls blutdruck	47,6+0,6	46,5+1,1	48,6+1	,6
9	Hä'modynarnischer	14,6+1,2	18,2+1,0*	24,6+0	,7*
10	Involutionsperi	830+26	873+33	933+21	*
	ode
11	Jlustreibungs-	222+4	225+2	230+3
	phase, msec
12	Spannungsperiode,	109+4	104+2■	100+4'
	msec
13	.Asynchrone Kon	56+2	55+4	54+2
	traktion
14 15	Isometrische Kon tra jrc ion, msec Diastole, msec	53+2 499+14	. 49+3 543-1-21	46+4 603+21 *
16	VGJj9 ml/sec	315+15	320+23	322+13
17	GDJi, mmlig/sec	1188+30	1326+45	1473+130
18	GZ3 mm Eg/sec	250+9	238+10	229+8

- Zuverlässigkeit des Unterschieds P <ζ. 0,0'J.

Tabelle 7 (Forts.)

	3.	IVo	während	der	Behandlung
die ehe	6				die 4. Wo che
				.7

1	60,1+1,6*
2	80,6+4,5
3	4,8+3,7
4	145,0+2,4*
5	120,1+1,4*
6	92,0+1,8.
'7	72,3+1,4
8	47,8+1,4
9	24,9+1,5*
Ib	1000+42*
11	232+4
12	99+3*
13	56+4
14	43+2*
15	669+14*
16	374+14*
17	1581+54*

209+8

62,2+1,4·

84,0+3,4* 5,2+3,4

150,6+2,7*

125,6+0,7* 92,2+1,0

72,0+1,8* 53,6+1,2*

25,0+0,7* 965+21*

2354-3* 88+2*

55+3
33+2*

642+14*

357+17*

2030+68*

226+12

j..:" "^:- "Ο.::.- 1234537

schnell die retro sternal en Schmerzen ohne zusätzliche Anwendung von-Nitraten, Analgetika und Narkotika. Der ■ anaigesierende Effekt.war allerdings nicht immer beständig, was die väederholte Präparateinführung notwendig· machte.

3s wurde die Effektivität des Präparats bei der extrasystolischen Arrhythmie bei 7 Kranken untersucht. Die intravenöse Präparateinführung ( 1 ml 40%iger Lösung) während 5 bis 20 min kupierte die Herzrhythmusstörung.

Auf diese Weise übt die Arzneikoinposition auf Grundlage von 3~(2,2,2~Trimethylhydrazinium)-propionat bei den Kranken mit der festgestellten ischämischen Herzkrankheit einen inotropen Einfluss aufs Myokard aus, kupiert die retrosternalen Schmelzen und die Herzrhythmusstörungen vom Extrasystolietyp.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel unterscheidet sich also durch ein besonderes Wirkungsspektrum, es besitzt eine koronarerweiternde Wirkung, trägt zur Verbesserung des Myokardaetabolismus bei, weist einen ausgeprägten und anhaltenden positiven inotropen Effekt auf. Das erfindungsg-emässe Präparat wird vorzugsweise in Form von Injektionslösungen, Tabletten, Kapseln und Pulvern angewandt. Das Präparat \?ird zu IO mg/kg bis 60 mg/kg Körpergewicht in Form von Tabletten oder Kapseln während des Tages mit der Nahrung, in Form von IO bis 40%igen Injektionslösungen verordnet. Das angebotene Präparat gehört zu wenig toxischen Stoffen (Liste B oder noch niedriger).

Die Arzneiformen des Präparats zur peroralen Anwendung sind bei der Aufbewahrung bei Zimmertemperatur in trockener lichtgeschützter Stelle während 2 Jahre beständig. Die Injektiorisformen sind höchstens 2 Jahre bei einer. Temperatur von höchstens +5⁰O aufzubewahren.

Der erfindungsgonäße wirkstoff 3~(2,2,2-Triiaethylhydrazinium)·

-propionatdihydrat wird nach beliebigem bekanntem Verfahren hergestellt Beispielsweise wird die taä'ssrige Methyl-3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)-propionatchloridlösung durch eine Kolonne mit einem Ionenaustauschharz Amberlit IRA-400 (ion exchange resin Anberlite IHA-4OO Registered

Trade Mark) durchgelassen. Das lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand wird aus iithanol kristallisiert. Man erhält 140 g (35%) 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat in Eorm von farblosen Kristallen von 254 bis 256°C Schmelzpunkt. Das PME-Spektrum ( V , ppm): 6,79 Singulett, (CH^)₅H; δ,89, Triplett, CH₂; 7,77, Triplett, CH₂.

Gefunden in %: C 39,56, H 10,10, N 15,36,

Berechnet in %'- C 39,56; H 9,89; K 15,30.

3" (2,2,2-Trimethylhydrazinium) -propionatdihydrat stellt einen leicht hygroskopischen Geissen kristallinen Stoff mit einem schwachen spezifischen Geruch dar, der in Wasser, heissem Methyl- und Äthylalkohol gut löslich ist, in unpolaren Lösungsmitteln unlöslich ist. Beim Aufbewahren im geschlossenen Gefäss bei Zimmertemperatur ist es mindestens 2 Jahre beständig. Beim Erwärmen über 4O ° verliert es Kristallisationswasser und zersetzt sich langsam.

-5 S-

Leerseite

Claims (4)

ν. F α N ε R Ε B Β ΓΝ Gha U S ν»?7*ΤΟ K PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS MARIAHILFPLATZ 2 4 3, MÖNCHEN 9O β _ POSTADRESSE: POSTFACH 9B O1 6O, D-8OOO MÜNCHEN 95 V £ 0 Ή 5 0 /

1. Institut OrganiSeskogo Sinteza 17. September 1982 Akademii Nauk Latvijskoj SSR DEA-30237

2. Vtoroj Moskovskij Gosudarstvennyj
Medicinskij Institut im. N.I.Pirogova .

ARZNEIMITTEL ZUR BEHMDLUiSG KARDIOVASKULÄRER ERKRAHKUuGEN

PATENTANSPRÜCHE _r~ .

. ■ 1. Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungenj.das einen Wirkstoff und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel.enthält, -dadurch g e kenn ze ic h η e.t,dass es als Wirkstoff 3-(2,·2,2-TrimethylhydraziniunO-propionatdihydrat folgender Formel enthält·

(CH₃)₃&NHCH₂CH₂COCT. 2H₃O

2. Arzneimittel nach Anspruch. 1 für Injektionen, dadurch g. e.kennzeichnet, dass es den,Wirkst off in einer Menge von 5, bis 40 Geyf,-% enthält. .

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 2 für Injektionen., dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, dass es als pharmazeutisches. Verdünnungsmittel ein. Lösungsmittel r destilliertes Wasser oder isotonische Lösung enthält·

4. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form von Tabletten oder Kapseln, dadurch gekenn-

ze Lo la η et, dass es den VTirkstoff in einer Menge von O₁I bis 0,5 g pro eine Tablette oder Kapsel enthält.