DE1670648C3 - Phenyläthylbarbiturat des 1lsopropylamino-3- (1 -naphtyloxy) propan-2-ols - Google Patents

Phenyläthylbarbiturat des 1lsopropylamino-3- (1 -naphtyloxy) propan-2-ols

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DE1670648C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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    • C07D239/62—Barbituric acids
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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbini.ung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß I MoI Phenyläthylbarbitursäure mit 1 Mol l-Isoprupylamino-3-(l-naphthy!oxy)-propan-2-ol in an sich bekannter Weise in alkoholischem Medium unter Rückfluß umgesetzt wird.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Verbindung nach Anspruch 1 sowie ein-m pharmazeutisch verträglichen Träger besteht.
Die Erfindung betrifft das Phenyläthylbarbiturat des l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-oIs der Formel I
O — CH7CHOH — CH2 — NH — CH(CH3),
NH-CO C2H5
co
NH — CO
QH5
Diese Verbindung besitzt insbesondere antiarhythmische. hypotensive und sedative Eigenschaften und bt zur Behandlung von kardiovaskulären Ztisländen geeignet
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 1 MoI Phenyläthylbarbitursäure mit I Mol 1-Isopropytamino - 3 - (I - naphthyloxy) - propan - 2 - öl (Propranolol) unter Rückfluß in alkoholischem Medium umsetzt.
Als Alkohol wird insbesondere Äthanol eingesetzt.
In der Humanmedizin zeigt die erfindungsgemäße Verbindung antiarhythmische, hypotensive und sedative Eigenschaften, wobei sie sich insbesondere zur heilenden und vorbeugenden Behandlung von zahlreichen kardiovaskulären Krankheiten als geeignet erwiesen hat, beispielsweise zur Heilung von Arythmien (Extrasystole, auriculare und ventriculare Tachycardien), Angina pectoris oder Arterienhypertension. Ihre Verträglichkeit sowie ihre einfache Verabreichbarkeii machen diese Vcilmiuuiig iui cmc Behandlung.
von langer Dauer geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein therapeutisches Präparat, das aus der Verbindung der Formel I Sowie einem pharmazeutisch verträglichen Träger besteht.
Nachstehend werden zur Erläuterung einige Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindung angegeben.
Die pharmakodynamischen und toxikologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Vergleich mit Propranolol und Phenyläthylbarbitursäure durchgeführt. Ein Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung mit Propranolol zeigt, daß erstere die Wirkungen der istzteren potenziert.
Hinsichtlich der Korrektur von Rhythmusstörungen und bei der Erhöhung des Koronarvolumens, also den Haupteffekten des Propranolol, ergibt sich eine zweifach größere Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung. Bei den Versuchen zur Korrektur der durch Delphinin und Aconitin hervorgerufenen Rhythmusstörungen, bei denen es möglich ist, die minimale Wirkungsdosis und die letale Dosis zu berechnen, wurde ein therapeutischer Index der erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, der doppelt so groß war wie der des Propranolol. Hierbei handelt es sich nicht um einen Additionseffekt, da Phenyläthylbarbitursäure in diesen Versuchen keinerlei Wirksamkeit besitzt.
In bezug auf den arteriellen Druck ist dagegen die hypotensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung geringer als die von Propranolol.
Klinische Versuche haben diese pharmakodynamischen Ergebnisse bestätigt. Der synergistische Effekt de Phenyläthylharbitursäure im Rahmen der erfindungsgemäßen Verbindung kann auf eine Änderung des Stoffwechsels des Propranolol, der im Ergebnis
-.:__ cLui λ— ν
zurückgeführt werden. Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung ist der Propranololgehalt im Blut 7 bis 20 Stunden lang doppelt so hoch als bei alleiniger Verabreichung von Propranolol.
Vergleichsversuchc mit Phenyläthylbarbitursäure haben ergeben, daß bei gleicher Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung letztere nicht mehr seda-. tiv wirkt, mit anderen Worten keine Potenzierung der sedativen Wirkungen von Propranolol und von Phenyläthylbarbitursäure auftritt.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist also eine überraschend überlegene Wirksamkeit auf, die sich luf die erwünschten Wirkungen beschränkt, die unerwünschten sedierenden Wirkungen jedoch nicht erfaßt.
1. Toxikologische Untersuchungen
Bei Versuchen an Mäusen wurde nach Verabreichung der Substanz in Suspension in einer wäßrigen Agar-Agar-Lösung mittels einer Speiseröhrensondc die DL50 nach der Methode von Karber und Behrens bestimmt:
DL50: 550 mg/kg in 48 Stunden.
470 mg/kg in einer Woche.
2. Pharmakologische Untersuchungen
Das Propranololphenyläthylbarbiturat wird auf intravenösem Wege sowie über die Speiseröhre an Hunde verabreicht, bei weichen auf experimentellem Wege Störungen des Herzrhythmus verursacht werden.
Die mitteis Pentobarbital betäubten Tiere werden künstlich beatmet und einer Thorakotomie unterzogen. Einige Aconithi- oder Delphinin-Kristalle, welche nach dem Einschneiden des Herzbeuteis an der Oberfläche des rechten Ohrläppchens in der Nähe der Einmündung der Herzblutadern abgelegt werden, haben eine schnelle Erzeugung von folgenden, nach der elektrokardiographischen Methode nachweisbaren Herzrhythmusstörungen zur Folge: sinu ale Tachycardie, supra-ventricuiare Extrasystolie, Flattern, manchmal ein Flattern der Ohren od. dgl.
Nach der Stabilisierung dieser Zustände wird das Propranololphenyläth;ibarbiturat verabreicht. Eine wäßrig-alkoholische Lösung (Alkohol zu 95° zu 40 ml, physiologisches Serum zu Q. S. P. 100 m'; wird während einer Zeitspanne von 15 Minuisn i die Vene in Dosen eingeleitet, die zwischen 0,5 und '.Omg pro Kilogramm des Tiergewichts schwanken. Das in einer Suspension in wäßrigem Agar-Agar vorliegende Propranololphenyläthylbarbiturat (2:1000) wird mittels einer Speiseröhrensonde in Dosen von 25 und 50 mg/Tcg 5 Minuten nach dem Auftreten der Rhythmusstörungen verabreicht. Die Verabreichung des Propranololphenyläthylbarbiturats ermöglicht das Unterdrücken der künstlich erzeugten Störungen, wobei der normale sinusförmige Rhythmus wiederhergestellt wird. Das Eintreten, die Dauer sowie die Intensität der Wirkung
ίο der Substanz schwankt je nach der eingesetzten Dosis sowie je nach der Verabreichungsmethode. Bei sehr starken Dosen treten Toxizitätserscheinungen auf und fuhren bis zu einem Stillstand der Herztätigkeit.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
16 g Propranolol und 14,33 g Phenyläthylbarbitursäure werden 30 Minuten lang zusammen mit 50 ml
μ Äthylalkohol unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen und dem Sammeln durch Abnutschen und Waschen mit Alkohol werden 27 g des rohen Propranololphenyläthylbarbiturats erhalten, welches anschließend durch Umkristallisation aus 60 ml Äthylalkohol gereinigt wird. Diese Verbindung, die ein Molekulargewicht von 491 besitzt, fällt in Form von weißen Kristallen an, die in Wasser unlöslich sind und sich in Alkohol und Chloroform lösen.
Das IR-Spektrum von Propranololphenyläthylbarbiturat besitzt im Gegensatz zu einer einfachen Mischung der Ausgangsstoffe ein Absorptionsmaximum bei 6,3 μ und keinen Peak bei 5,67 μ, woraus hervorgeht, daß keine einfache Mischung der Phenyläthylbarbitursäure und Propranolol, sondern eine chemisch definierte Additions verbindung vorliegt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Phenyläthylbarbilumt des l-IsopropyIamino-3-(l-naphthy!oxy)-prcpan-2-ols der Formel !
    O - CH2 — CHOH - CH2 — NH — CH(CH3), NH-CO C2H5
    CO C
    NH — CO C6H5
DE1670648A 1967-01-16 1968-01-15 Phenyläthylbarbiturat des 1lsopropylamino-3- (1 -naphtyloxy) propan-2-ols Expired DE1670648C3 (de)

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