DE1670648A1 - Neue Derivate von Propranolol - Google Patents
Neue Derivate von PropranololInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
- C07D239/64—Salts of organic bases; Organic double compounds
Description
DipJ. Ing. F. A. K/s^sLnn, Dipl. Cham, a Huüer
8 Mönchen 27, MSMstr. 22
Etablissements Hatlvelle S0A.R.L.,
27, Hue de la Procession,
75 Paris» Prankreich.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die m
insbesondere antiarhytmisohe, hypotensive und sedative Eigenschaften besitzen und insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Zuständen geeignet sind, sowie ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und ein therapeutieches Präparat, welches diese Verbindungen enthält.
Sch/St
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Ί6706Λ8
Sie neuen erf indungegenäSen Verbindungen entsprechen der
allgemeinen Formel
,CHOH-CHg-NH-CHi CH,),
- CCL
ς > ,LJJ XD
TlH - C(T Tl2
worin die Substituenten R1 und Hg, die gleich oder Tersohieden eein können» für Wasserstoff oder einen Alkylrest, Cycloalkylreet, Arylreet oder Iralkylrest stehen» wobei jedes dieser Reste ggf. ein oder mehrere Halogenatome tragen kann.
Sine besonders wirksame Verbindung dieser Reihe ist das
Phenyläthylbarbiturat τοη Propranolol (R1 » C2%s H2 *
Das erfindungsgemäBe Verfahren zur Herstellung der Verbin
dungen der Formel (I) 1st dadurch gekennzeichnet, da0 man 1 Hol einer Barbitursäure der Formel
- C(
worin R1 und R2 die rorstehend angegebenen Bedeutungen beeitzen, mit 1 Hol l-Ieopropylamlno-3-(l-naphtyloxy)-propan-2-ol oder Propranolol umaetat.
- 2 209818/1157
Sie Reaktion wird beispielsweise unter Rückfluß in einem
alkoholischen Reaktionsmedium, insbesondere in Äthanol, durchgeführt.
Nachstehend werden zur Erläuterung einige Ergebnisse von
toxikologischen und pharmakologiechen Untersuchungen angegeben, die unter Verwendung des ?henyläthylbarblturats von
Propranolol, welches ein representatives Beispiel für die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darstellt, durohge-
führt wurden. Der Teil der Aktivität, welcher von dem Barbitursäureantell der formel geliefert wird, stammt im wesentlichen von dem Barbltursäurekern ab.
1. Toxikologische Untersuchungens
Bei Versuchen an Mäusen wurde nach einer Verabreichung der
Substanz in Suspension in einer wäßrigen Agar-Agar-Lösung mittels einer Speiseröhrenaonde die DL50 nach der Methode
von Karber und Behrens bestimmt:
; 550 mg/kg in 48 Stunder
470 mg/kg in einer Woche
2ο Pharmakologische Untersuchungent .
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Wege sowie über die Speiseröhre anHund® verabreicht! bei
welchen auf experimentellem Wege Störungen dea Herzrhytmüs'
verursacht werden*
Die mittels Pentobarbital betäubten Ofiere werden künstlich
beatmet und einer Thorakotomie unterzogen. Einige Aconitin*·
oder Delphinin-Krietallep welche nach dem Einaehneiden des
Herzbeutele an der Oberfläche dee rechten Ohrläppchens in
der Nähe der Einmündung der Herssblutadern abgelegt werden«
w haben eine schnelle Erzeugung von folgenden, nach der elektrokardiographisehen
Methode nachweisbaren Herzrhytmusstörungen zur Folge: sinneale Tachycardis, oupra-ventriculare
Extrasyetolie, Plattern, manchmal ein Plattern der Ohren
oder dgl.
JTach der Stabilisierung dieser Zustände wird das Propranololphenyläthylbarbiturat
verabreicht. Eine wäßrig-alkoholische Lösung (Alkohol zu 95° s 40 ml? physiologisches Serum i
^ Q»S»P. 100 ml) wird während einer Zeitspanne von 15 Minuten
in die Vene (veine saphone) in Dosen eingeleitet, die zwischen 0,5 und 10 mg pro kg des !Eiergewichtes schwanken.» Das
in einer Suspension in wäßrigem Agar-Agar frorliegende Prop»
ranololphenyläthylbarbiturat (2 ί 1000) wird mittels einer Speiseröhrensonde in Dosen von 25 und 50 mg/kg 5 Minuten
» dem Auftreten der Rhytmusstörungen verabreicht 0
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Die Verabreichung des Propranololphenyläthylbarblturats ermöglicht
das Unterdrücken der künstlich erzeugten Störungen, wobei der normale sinusale Rhytmus wiederhergestellt wird=
Das Eintreten, die Dauer sowie die Intensität der Wirkung
der Substanz achwankt je nach der eingesetzten Dosis sowie
je-nach .der Yerabreichungsmethode. Bei sehr starken Dosen
treten l'oxiaitätserscheinungen auf uud führen bio zu einem
Stillstand der elektrischen Herztätigkeit.
In der Humanmedizin zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
antiarhytmische, hypotensive und sedative Eigenschaften! wobei
sie sich insbesondere zur heilenden und vorbeugenden Behandlung
von zahlreichen kardiovaskulären Krankheiten als geeignet erwiesen haben9 beispielsweise zur Heilung von
Arhytmien (Extrasystole, äurieulare und ventriculare Tachyeardien),
Angina pectoris oder Arterienhypertension» Ihre
Verträglichkeit sowie ihre einfache Verabreichbarkeit machen diese Verbindungen für eine Behandlung von langer Dauer geeignete
Gegenstand der Erfindung ist daher ein therapeutisches Präparat,
das als Wirkotoff eine Verbindung der Formel (I) sowie
einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält»
Präparat wird in vorteilhafter Weiae auf oralem Wege
~ 5
2 0 98 1-8/ 11 5.7
fc 16V0648
verabreicht, wobei jedoch die Verabreichungen auch auf anderem
Wege erfolgen können.
Das Präparat wird vorzugsweise in Form von Jäinheltsdosen
hergestellt.
Zur Verabreichung auf oralem VJege kann das Präparat su Kapseln od©r Tabletten verarbeitet werden, die 20 — 240 mg des
Wirkstoffes sowie die üblichen Träger enthalten. Die mittlere verabreichbare Dosis kann beispielsweise bei 60 mg des
Wirkstoffs, der 1 - 4mal während 24 Stunden verabreicht wird,
liegen«,
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
Beispiel
Herstellung von Propranololphenyläthylbarbi turat.
Herstellung von Propranololphenyläthylbarbi turat.
16 g Propranolol und 14,33 g Phenyläthylbarbi tür säure werden
30 Hinuten lang zusammen mit 50 ml Äthylalkohol am Rückfluß gehalten. Fach dem Abkühlen und dem Sammeln durch Abnutsahen
und Waschen mit Alkohol werden 27 g des rohen Propranololphenyläthylbarbi
tür ata erhalten, welches anschließend dureh Umkristallisation aus 60 ml Äthylalkohol gereinigt wird,
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Diese Verbindung» die ein Holekulärgewlcht von 491 besitzt,
fällt in Form von weißen Kristallen an, die in Wasser unlöslich sind und sich in Alkohol und Chloroform lösen» Durch
Dosierung der Phönyläthylbarbitürsäure und des Prbpranölols
sowie durch Auswertung des IR-Spektrums kann der Nachweis erbracht
werden, daß diese Verbindung tatsächlich existiert„
Nachfolgend wird eine Dosierungsmethode ftir PhenyläthylbarbitursSure
und Propranolol beschrieben.
Ein Gewicht ρ der genau ausgewogenen Verbindung (etwa
0,250 g) wird in eine kleine abdeoantierbare Ampulle "gegeben
und in 10 ml Chloroform gelöst, ITach der Zugäbt ;vön 5 ml
einer n/10 Katrluinhyäroiqsrdlößung und nach einem kräftigen'
Rühren wird
1) die Chloroformphase mit 5 ml Wass§r gewaeöhen$ über troklconem
Kaliumoarbonat gesammelt und zusammen mit 2 ■ 5-ml-Portionen
Chloroform, die zum Spülen verwendet werden, in eine
gewogene Kapsel filtriert.
Die vereinigten Chloroformic*sungen werden anschließend
!Trockne, auf dem Wasserbad eingedampft ο Nach dem Abkühlen
wird das Gewicht des erhaltenen Rückstandes mit ρ'bezeichnet. Der Gehalt an Propranolol (in ?Q errechnet eich ^u T)' x
.•7 -
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Bs errechnen sich 52,7 $>
der Theorie.
2) Die wäßrige Phase, der das Wasser augesetzt wird, welches
sum Waschen der Chloroforiuwaschlösungen verwenäet wird, wird
mit 10 ml Chloroform und 2 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Nach dem Rühren wird das Chloroform mit 5 ml destilliertem Wasser gewaschen und in einer gewogenen Kapsel zusammen mit den 2 5Hnl»Portionen Chloroform, welche zum Waschen
der wäßrigen Phase verwendet werden, gesammelt. Die vereinig-
ten Chloroformlösungen werden anschließend auf dem V/asserbad
zur Trockne eingedampfte Das Gewicht des Rückstands, der
naoh dem Abkühlen anfällt, wird mit p" bezeichnet. Der Gehalt
an Phenyläthylbarbltursäure (in $) berechnet sich zu ·· .,
er beträgt daher 47,2 fo der Theorie.
Das Infrarotspektrum zeigt, daß das Produkt (sowie die anderen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen) keine
einfache Mischung aus Phenyläthylbarbitursäure und Proprano-
£ lol ist, sondern eine echte Additionsverbindung, die chemisch
definiert ist', darstellt.
Tatsächlich besitzt das IR-Spektrum von Propranololphenyläthylbarbiturat
im Gegensatz zu einer einfachen Mischung ein Abaorptionsmaximum bei 6,3 ;i und keinen Peak bei '5,67 u.
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Claims (2)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
0-CH2-.CH0H-CH2-NH-0H( CH3 )
NiH -
worin die Substituenten H^ und H2* die gleich oder verschieden
sein können, für Wasserstoff, einen Alkylrest,
Cycloalkylreat, Arylrest oder Aralkylrest stehen, wobei
jeder dieser Reste ggf. ein oder mehrere Haiogeneuhstituenten
besitzen kann.
2. Propranololphenyläthylbarbiturat der Formel
^fH - C0v .O2H5.
< χ
NJH - COX C6 H5
0-CH2-CHOH-CH2-NH-Oh(CH5)
5« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 KoI. einer
Barbitürsäure der Formel
- 9
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worin R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit 1 Mol l-l8opropylamino-3~(l-naphtyloxy)-propan-2-ol
umgesetzt wird.
4» Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in einem alkoholischen Medium durchgeführt
wird.
ο Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung unter Rückfluß durchgeführt wird«
6« !Therapeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es
als Wirkatoff eine Verbindung der Formel (I) sowie einen
pharmazeutisch verträglichen Träger enthält«
7. Präparat nach Anspruch 6» dadurch gekennzeichnet, daß
der Wirkstoff aus Propranololphenyläthylbarbiturat besteht.
8. Präparat nach Anspruch & oder 7» dadurch gekennzeichnet,
daß es in Form von Einheltadoslerungen vorliegt.
- 10—
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An
Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es
in Form von Kapseln oder !Tabletten vorliegt, von denen jede 20 - 240 mg des Wirkstoffs enthält.
11
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