DE2049058C3 - Mit niedrigen Alkylgruppen N-substituierte N'-[ß-{23-Diphenyl-1 -pyrrolyl)-äthyl]- homopiperazine sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Description

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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. N-Methyl-N'-[/i-(2,5-diphenyl-l-pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Mittel zur Inhibierung von Bronchialkontraktionen, gekennzeichnet durch den Gehalt einer N - niedrig -Alkyl - substituierten N' - [/i - (2,5 - Diphenyl -1 - pyrrolyl) - äthyl] - homopiperazin - Verbindung gemäß Anspruch 1.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N-Methyl-N'-[> (2,5-diphenyl-1 -pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin in Form seines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes enthält.

5. Verfahren zur Herstellung von N-niedrig-Alkyl-substituierten N'-[/i-(2,5-Diphenyl-l-pyrrolyl) - äthyl] - homopiperazin - Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1,2-Dibenzoyläthan mit einem N-niedrig-Alkyl-substituierten N'-(/i-Aminoäthyl)-homopiperazin kondensiert und das erhaltene Produkt gewünschtenfaüs in sein Säuieaddiiionssalze überführt.

45 von erwünschte Wirkungen zeigen. Diese werden daher zui Behandlung von Asthmaanfällen und dergleichen eingesetzt, obgleich die erzielbare Wirkung noch weit davon entfernt ist, perfekt zu sein.

In den letzten Jahren hat W. E. B r ο c k I e h u r s t angesichts der Tatsache, daß eine als S.R.S. (Slow Reacting Substance) bezeichnete Substanz die Kontraktion des entfernten Bronchialmuskels von an Asthma leidenden Patienten bewirkt, vorgeschlagen, daß diese Substanz, d. h. S.R.S., ein wichtiges Spasmogen ist, das beim allergischen Asthmaanfall zu einer Kontraktion der Bronchien führt (vergleiche W. E. Brocklehurst, Progress in Allergy, 6, Sdten 539 bis 558 [1962]). Die S.R.S. wurde von CH. K e 11 a w a y und E. R. Trethewie durch Zusatz von Antigen zu einem sensitisierten Organ erhalten (vergleiche Journal of Experimental Physiology, 30, Seiten 121 bis 145 [1940]).

Daraus wird ersichtlich, daß es vorzuziehen ist, eine Substanz therapeutisch zu verabreichen, die nicht nur eine Antihistaminwirksamkeit besitzt, sondern die auch die Wirkung der S.R.S. antagonisiert, um den an Asthmaanfällen leidenden Patienten zu behandeln.

überraschenderweise wurde festgestellt, daß die N - niedrig - Alkyl - substituierten N' - \_ß - (2,5 - Diphenyl - I - pyrrolyl) - äthyl] - homopiperazine und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze nicht nur eine Antihistaminwirksamkeit besitzen, sondern auch eine Anti-S.R.S.-Aktivität.

Unter der Bezeichnung »pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze« sollen anorganische Salze, z. B. die Sulfate, Phosphate, Hydrohalogenide, wie Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, SuIfamid und dergleichen verstanden werden sowie organische Salze, wie die Citrate, Maleate, Malaie, Succinate, Tartrate, Acetate und so weiter.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können vorteilhafterweise durch eine Kondensationsreaklion von 1,2-Dibenzoyläthan mit N - niedrig - Alkyl-

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JO

J5 substituierten N' - (β - Aminoäthyl) - homopiperazin-Verbindungen gemäß folgender Gleichung erhalten werden:

C-CH₂-CH₂-C

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Gegenstand der Erfindung sind mit niedrigen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen N-substituierte N '-Iß- (2,5 - Diphenyl -1 - pyrrolyl) - äthyl]-homopiperazine, welche ölige basische Substanzen darstellen, die in Wasser unlöslich sind. Ihre Säureadditionssalze sind in Wasser leicht löslich.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen N - niedrig - Alkyl - substituierten Iß - (2,5 - Diphenyll-pyrrolyl)]äthyl-homopiperazine mit der obenstehenden Formel und ihre pharmakologisch verträglichen <,o Säureadditionssalze ausgeprägte pharmakologische Wirkungen, z. B. eine bronchodilatierende Aktivität, entfalten. Sie können daher Patienten verabreicht werden, die an Asthmaanfällen und dergleichen leiden.

Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit _b5 als bronchodilatierende Mittel sind bereits viele Antihistamin-Verbindungen untersucht worden. Es wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen da- + H₂N-CH₂-CH₂-N

M-R

N-CH₂-CH₂-N

N—R
(D

In der Formel bedeutet R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die obengenannte Reaktion kann in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lö-

sungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol und dergleichen durchgeführt werden.

Bei den zur Bewertung der pharmakolagischen Aktivität, d. h. der bronchodilatierenden Aktivität durchgeführten Testversuchen wurde N - Methyl-N'-[/i-(2^-diphenyl-1 -pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin-dihydrochlorid, nachstehend als Verbindung A bezeichnet, als typische Verbindung gemäß der Erfindung verwendet. Als Vergleichsverbindung wurde auf der anderen Seite das im Handel erhältliche Homochlorcyclizin oder l-(p-Chlorbenzhydryl)-4-methyl-homopiperazin-dihydrochlorid, nachstehend als Verbindung B bezeichnet, eingesetzt.

Die inhibierende Aktivität der Verbindungen A und B gegen eine Muskelkontraktion von Stücken des isolierten Meerschweinchen-Ileums wird zweckmäßigerweise als prozentuale Inhibierung angegeben. Die prozentuale Inhibierung kann einfacherweise aus der Differenz zwischen dem Kontraktionsgrad des Ileums der durch Behandlung der Stücke mit S.R.S. oder mit Histamin allein als Spasmogen erhalten wird und dem Kontraktionsgrad bestimmt werden, der sich ergibt, wenn man das isolierte Ileum zunächst mit der Verbindung A oder B als Dilatierungsmittel behandelt und sodann mit S.R.S. oder Histamin als Spasmogen.

Als 100%ige Kontraktion wird diejenige Muskelkontraktion bezeichnet, die bei Behandlung mit S.R.S. oder Histamin allein erhalten wird.

Es wird die relative prozentuale Muskelkontraktion b von der Mulkelkontraktion des Stücks, die durch die Vorbehandlung mit der Verbindung A oder B und dann mit S.R.S. im Verhältnis zu der 100%igen Muskelkontraktion a ermittelt.

Die Differenz zwischen den prozentualen Muskelkontraktionen a und b zeigt somit direkt die prozentuale Inhibierung der Verbindung A oder B.

Die Verbindungen A und B wurden in Form einer Tyrodelösung eingesetzt.

Die S.R.S. enthaltende Lösung wurde folgendermaßen hergestellt.

Meerschweinchen mit einem Gewicht vor. 250 bis 350 g wurden durch Injektion von Eiweiß-Albumin sensibilisiert. Nach 4 bis 6 Wochen wurde die Lunge der sensibilisierten Tiere isoliert und in Stücke geschnitten. Die geschnittenen Stücke der Lunge wurden erneut 10 Minuten mit Eiweiß-Albumin von 34° C sensibilisiert. Die wurden sodann durch Filtration entfernt, wodurch die angestrebte S.R.S.-Lösung als Filtrat erhalten wurde.

Die Muskelkontraktion der Stücke des isolierten Meerschweinchen-Ileums in der Tyrodelösung, die durch die S.R.S. enthaltende Lösung bewirkt worden war, wurde nach dem Magnus-Verfahren bestimmt. Das Ergebnis wurde als 100% gesetzt.

Die Muskelkontraktion wurde somit durch Behandlung der Stücke mit der S.R.S. enthaltenden Lösung beim gleichzeitigen Vorliegen von Atropinsulfat in einer Konzentration von 5 · 10~⁸ g/ml und von Mepiramin in einer Konzentration von 1 · ΙΟ"⁷ g/ ml bewirkt.

Die kontraktionsinhibierende Aktivität der Verbindungen A und B wurde bei den Stücken des isolierten Meerschweinchen-Ileums bestimmt, die mit den Verbindungen A oder B in einer Konzentration von 110"⁴g/m! vorbehandelt worden waren und sodann mit der vorstehend genannten S.R.S. enthaltenden Lösung beim gleichzeitigen Vorliegen von

Atropinsulfat und von Mepiramin in den angegebenen Konzentrationen behandelt worden waren.

Auf diese Weise wurde mit der Verbindung A eine 62,3%ige Kontraktion und eine 100%ige Kontraktion mit der Verbindung B im Verhältnis zum Kontroll wert von 100 erhalten.

Zur gleichen Zeit wurde die kontraktionsinhibieirende Wirksamkeit der Verbindungen A und B gegen die Kontraktion der isolierten Stücke des Meerschwinchen-Ileums bestimmt, die durch Behandlung mit Histamin in einer Konzentration von 1 · 10~⁷g/ml bewirkt worden war. Dies geschah entsprechend der Bewertung der kontraktionsinhibierenden Aktivität der S.R.S. enthaltenden Lösung, vorausgesetzt, daß das Atropinsulfat allein in einer Konzentration von 5 ■ 10"⁸ g/ml vorlag.

Aus diesen Weiten wurden die prozentualen Inhibierungen der Verbindungen A und B berechnet.

	Prozen	Prozen
	tuale	tuale
	Kontrak	Inhibie
	tion	rung
	(gefunden)	(berechnet)
Spasmogen
S.R.S.	100	0
Histamin	100	0
Untersuchte Substanzen
a) Für S.R.S.
Verbindung A	62,3	37,7
Verbindung B	100	0
b) Für Histamin
Verbindung A	6,9	93,1
Verbindung B	9,0	91,0

Aus der Tabelle geht hervor, daß die inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung A gegen

die durch Histamin bewirkte Kontraktion fast gleich ist wie diejenige der Verbindung B, d. h. des Homoehlorcycüns. Dagegen zeigt die Verbindung A eine erhebliche kontraktionsinhibierende Aktivität gegen die Konzentration, die durch die S.R.S. enthaltende

4¹) Lösung bewirkt ist. Diese ist derjenigen der Verbindung B überlegen.

Es wurde auch bestätigt, daß bei der Schültz-Dale-Methode die Verbindung A gemäß der Erfindung eine kräftige, kontraktionsinhibierende Aktivität auf den isolierten Bronchialmuskel ausübt.

Mit 50 an Asthma leidenden Patienten wurden klinische Versuche durchgeführt, bei welchen 30 bis 50 mg pro Tag, d. h. 3 bis 5 Tabletten mit jeweils 10mg N-Methyl-N'-[>(2,5-diphenyl-l-pyrrolyl)-

äthyl-homopiperazin-dihydrochlorid jedem Patienten verabreicht wurden. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

überlegene Wirksamkeit 31 Personen

Gute Wirksamkeit 9 Personen

Mäßige Wirksamkeit 6 Personen

Schwache Wirksamkeit 4 Personen

Aus den Werten geht hervor, daß 44 Personen unter 50 Personen von Asthma frei waren.

Die LD₅₀-Toxizität der Verbindung A bei der oralen Verabreichung an Mäuse wurde zu etwa 500 mg/kg bestimmt.

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Die Verbindungen der Erfindung können wie üblich in verschiedenen Formen verabreicht werden. Für die perorale Verabreichung kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten. Pulvern, Granulaten, Kapseln oder flüssigen Zubereitungen verabreicht werden. Für die Inhalierung ist die Herstellung von Aerosolen zweckmäßig, 4a der Wirkstoff in diesem Fall unmittelbar auf den Bronchus aufgebracht wird.

Im übrigen kann die Verbindung durch Injektion oder ir Form von Suppositorien verabreicht werden.

Es wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit der Suppositorien derjenigen der Injektion fast äquivalent ist, so daß die erstere für die Behandlung von kindlichem Asthma zweckmäßig ist. IS

Die Verbindungen der Erfindung werden peroral in Form ihrer Dihydrochloride in einer Dosis von 20 bis 150 mg pro Tag, vorzugsweise von 20 bis 60 mg pro Tag verabreicht.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von N-Methyl-N'-[>(2,5-diphenyl-1 -pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin

8,7 g 1,2-Dibenzoyläthan und 8 g N-Methyl-N'-(/i-aminoäthyl)-homopiperazin wurden in 100 ml Xylol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml einer wäßrigen 10%igen Salzsäure extrahiert.

Der Extrakt wurde mit einer 10%igen Natronlaugelösung alkalisch gemacht. Die sich abscheidende Schicht einer öligen Substanz wurde abgetrennt, in 200 ml Benzol aufgenommen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernung des Kaliumcarbonats wurde das Benzol abdestilüert.

Der zurückbleibende Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Auf diese Weise wurde die angestrebte Base als Fraktion mit einem Siedepunkt von 190 bis 200° C bei einem Druck von 0,15 mm Hg erhalten. Die Base wurde in 150 ml Isopropanol aufgelöst. Durch die Lösung wurde unter Eiskühlen trockener Chlorwasserstoff perlen gelassen. Die abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.

Es wurden 12,8 g des angestrebten Produkts als Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202°C erhalten. Die Ausbeute betrug 75,0%.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

H N

Berechnet als C₂₄H₂₉N₃^HCl 66,66 7,2λ 9,72 (Vo)

Gefunden (%) 66,40 7,37 9,59

Beispiel 2

Herstellung von N-n-Propyl-N'-[ß-(2,5-diphenyll-pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin

11,4 g 1,2-Dibenzoyläthan und 25,9 g N-n-Propyl-N' - (/( - aminoäthyl) - homopiperazin wurden in 200 ml Toluol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 weiter aufgearbeitet. Es wurden auf diese Weise 34,0 g des Dihydrochloride der angestrebten Verbindungen mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 202° C erhalten. Die Ausbeute betrug 74,0%.
Die Elementarnanlyse ergab folgende Werte:

Berechnet als C₂₅H₃₁N₃-2CHI 67,81 7,66 9,13

67,82 7,62 8,87

Gefunden (%)

Beispiel 3

Herstellung von N-n-Butyl-N'-[/f-(2,5-diphenyI-1 -pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin

11,4g 1,2-Dibenzoyläthan und 27,9 g N-n-Butyl-N'-(/i-aminoäthyl)-homopiperazin wurden in 200 mi Xylol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit J0%iger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer lOVoigen Natronlaugelösung alkalisch gemacht.

Die sich abscheidende ölige Substanz wurde mit 200 ml Benzol extrahiert und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernung des festen Kaliumcarbonats durch Filtration wurde das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und durch überleiten der Lösung durch eine Kolonne, die mit Aluminiumoxyd gefüllt war, gereinigt.

Das Äthylacetat wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Zu der Acetonlösung wurde eine Menge einer 57%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung und die erhaltene Lösung wurde stehengelassen.

Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet.

Auf diese Weise wurden 39,6 g des Dihydrobromids der an gestrebten Substanz mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 220° C erhalten. Die Ausbeute betrug 71,0%.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet als C₂H₃₃N₃-2HBr 57,56 6,62 7,46

Gefunden (%) 57,36 6,64 7,46

Beispiel 4 Herstellung einer Tablette

150 g N-Methyl-N'-[>(2,5-diphenyl-l-pyrrolyl)-äthyl] - homopiperazin - Dihydrochlurid wurden in 1700 g Maisstärke eingearbeitet. Das erhaltene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm gesiebt. Mit 50 g Maisstärke und 300 ml destilliertem Wasser wurde getrennt eine Paste bereitet. Die Mischung wurde mit der obengenannten Paste gründlich verknetet, und das Ganze wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 4,76 mm gesiebt und 15 Stunden bei 50° C getrocknet.

Die Körner der getrockneten Masse wurden auf

einer Granuliermaschine hergestellt und durch ein

b5 Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gesiebt.

Die erhaltenen Körner wurden mit einem Gemisch, das 25 g Stearinsäure, 150 g Maisstärke und 50 g

Talk enthielt, überzogen. Das Ganze wurde sodann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gesiebt.

Nach den bekannten Arbeitsweisen wurden hieraus Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 10 mg des Dihydrochlorids des Wirkstoffs hergestellt.

Beispiel 5
Herstellung einer wäßrigen Injektionslösung

50g N-Methyl-N'-[/i-(2,5-diplienyI-l-pyrrolyl)-äthyl] - homopiperazin - dihydrochlorid wurden in einem Teil der vorbestimmten Menge des destillierten Wassers, das für diesen spezifischen Zweck sorgfältig hergestellt worden war, aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe des restlichen Wassers auf 101 aufgefüllt. Die Lösung wurde durch Zugabe einer geeigneten Menge einer physiologischen Salzlösung isotonisch gemacht und durch ein Glasfilter abfiltriert.

Jeweils 2-ml-Fraktionen der gefilterten Lösung wurden in Ampullen abgefüllt. Die gefüllten Ampullen wurden abgeschlossen und 20 Minuten in einem Autoklav bei 121° C und einem Druck von 0,70 kg/cm² sterilisiert. Sodann wurden sie unmittelbar darauf in ein kaltes Wasserbad eingetaucht. Die so erhaltenen Ampullen waren für den therapeutischen Gebrauch fertig.

Beispiel 6

Herstellung einer wäßrigen Lösung für

orale Verabreichung
Zu einem Gemisch aus

N-Methyl-N '-[p'-(2,5-dipheny 1-

1 -pyrrolyl)-äthyl]-homo-

piperazin-Dihydrochlorid 5,0 g

Rohrzucker 200,0 g

Glycol 200,0 ml

Äthyl-p-oxybenzoat 1,0 g

Künstliche Orangenessenz 0,1 ml

Orangenöl 0,7 ml

wurde so viel destilliertes Wasser gegeben, daß ein Gesamtvolumen von 1000 ml erzielt wurde.

Bei der Verabreichung sollte die Lösung gründlich geschüttelt werden, und es sollte pro Tag eine Menge von 1 bis 2 Teelöffeln der Lösung verabreicht werden.

Beispiel 7
ίο Herstellung von rektalen Suppositorien

300 g Cetylpalmitat und 695 g Kakaobutter wurden zusammengeschmolzen. Die geschmolzene Masse wurde auf 50⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 25 g N-Methyl-N'-[/i-(2,5-diphcnyl-l-pyrro-IyI) - äthyl - homopiperazin - Dihydrochlorid zugesetzt. Das Ganze wurde gut gerührt, um eine homogene Phase zu ergeben. Daraus wurden auf die übliche Weise Suppositorien mit einem Gewicht von 2 g hergestellt.

Beispiel 8
Aerosol-Zubereitung

Es wurde ein Gemisch hergestellt, von dem jeweils 15 ml folgendes enthielten:

N-Methyl-N'-r>(2,5-diphenyll-pyrrolyl)-äthyl]-homo-

piperazin-Dihydrochlorid 0,05 g

2-Octyldecanol 0,02 g

Yolk-Lecithin 0,03 g

Orthophosphorsäure-trioleylester ... 0,02 g
Treibmittel aus Dichlordifluor-

methan und Trichlormonofluormethan (50:50) Rest

Das Gemisch wurde in ein kleines Druckgefäß, das mit einer Sprüheinrichtung versehen war, gebracht. Der Inhalt kann bei der Behandlung von akuten Asthmaanfallen inhaliert werden.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Mit niedrigen Alky !gruppen N-substituierte N/-[ji-(2,5-Diphenyl-1 -pyrrolyl)-äthyl]-homopiperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

   N-CH₂-CH₂-N

   N-R (I)

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