DE2528194A1 - Benzhydryloxyalkylaminderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Benzhydryloxyalkylaminderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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DE2528194A1 DE19752528194 DE2528194A DE2528194A1 DE 2528194 A1 DE2528194 A1 DE 2528194A1 DE 19752528194 DE19752528194 DE 19752528194 DE 2528194 A DE2528194 A DE 2528194A DE 2528194 A1 DE2528194 A1 DE 2528194A1
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Description

STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
806 DACHAU bei MÜNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 43 71 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)
P 832
Beschreibung
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAjR
Budapest, Ungarn
betreffend
Benzhydryloxyalkylaminderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Benzhydryloxyalkylaminderivate einschließlich ihrer Salze, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit verzögerter Antihistaminwirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Aus dem Schrifttum (zum Beispiel der britischen Patentschrift ?A2 152 und C. A. 60, 9 25Oh) ist es bekannt, daß manche Benzhydryloxyalkylamine eine Antihistaminwirkung haben.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß solche Verbindungen, wenn ihre Alkylkette an ein einen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Rest aufweisen-
609808/1008
des Imin von voluminöser beziehungsweise sperriger Struktur gebunden ist, eine sehr starke und wesentlich anhaltendere Antihistaminwirkung haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher Benzhydryl oxyalkyl aminderivate der allgemeinen Formel
worin
X für Halogen, einen Methylrest oder einen Methoxyrest steht,
η 2, 3 oder 4 ist und
A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methoxygruppen substituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Rest mit 6 bis 10 Ringgliedern, welcher gegebenenfalls auch aus mehreren Ringen bestehen kann, darstellt,
sowie ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Vorzugsweise ist das Halogen, für das X stehen kann, Chlor,
Brom oder !fluor.
■■ - 3 . -
Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest,· den A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist,
- 3 6*19808/1008
darstellt, 7 λ 8, 9 oder 10 Ringglieder aufweist
Auch ist es "bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, darstellt, aus 1 oder 2 aneinanderkondensierten Ringen besteht.
Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest, den A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, darstellt, ein Hexamethylenimine-, Heptamethylenimino-, 7-Azabicyclo-[i,1,3]-hept-7-yl-, DihydroindoIyI- oder Tetrahydrochinolylrest.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen. So zeigen sie sowohl in vivo als auch in vitro eine selektive Antihistaminwirkung. Bei peroraler und subkutaner Verabreichung an Meerschweinchen hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen den durch Histamin ausgelösten Bronchialkrampf stärker und über eine wesentlich längere Zeit als das als Vergleichssubstanz verwendete und in der klinischen Praxis verbreitet angewandte 1-Methyl-2- - [2-(o(-methyl-p-chlordiphenylmethoxy)-äthylj -pyrrolidinhydrofumarat {läeklastin^. Auch die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind günstig, so daß ihre therapeutische Breite größer ist. Dabei sind auch die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen besser als die der Vergleichssubstanz. Somit ist der therapeutische Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen größer.
609808/mnfi
Die Untersuchung der Hemmung des mit Histamin ausgelösten Bronchialkrampfes an Meerschweinchen in vivo wurde im einzelnen wie folgt durchgeführt: Die Versuchstiere wurden, in Glasgefäße gebracht und es wurde eine 0,2%-ige Histaminlösung stets unter dem gleichen Druck in die Gefäße gesprüht. Vor der Verabreichung der einzelnen Verbindungen wurde für jedes Versuchstier einzeln die zum Auslösen des Bronchialkrampfes notwendige Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollzeit bestimmt. Die durch die Verbindungen erzeugte Hemmwirkung wurde auf die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollzeit bezogen. Es wurde als 100%-ige Hemmung gewertet, wenn innerhalb der 3-fachen Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollzeit die typische Asphyxie- beziehungsweise Erstickungsreaktion nicht eintrat.
Einige charakteristische Versuchsergebnisse zusammen mit den Toxizit&tsangaben sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
- 5 $09808/1008
Tabelle 1
Verbid
Bezeichnung		 idung
Beispiel		 Toxizität
als
LD50-Wert
in		 Hemmung des mit Histamin ausgelösten Bronchialkrampfes
an Meerschweinchen
in
% 		6
Stunden		 nach
18
Stunden		 24
Stunden		 48
Stunden
mg/kg
bei sub
kutaner
Verabrei
chung an
Mäuse		 Dosis
in
mgAg		 3
Stunden		 50
100		 20
80		 60
* 1 500 2
10		 100
100		 90
90
100		 O O I
OJ OJ 		29 —
* * 2 550 0,2
1
10		 85
100
100		 - 20
* * * 5 299 10 100
Fortsetzung der Tabelle
O CD CO
Verbindung Beispiel Toxizität Hemmung des mit ] histamin ausgelösten Bronchialferampfes in 24 48 j 40
.Bezeichnung Nr. als an Meerschweinchen % Stunden Stunden I
I
LDqn-Wert nach I
in 18
mg/kg Dosis Stunden
bei sub in 3 6 I 52
kutaner mg Ag Stunden Stunden 80
Verabrei
chung an
2 Mäuse 0
♦ * ♦ * 8 >1 600 10 80 Tz 0
***** [ Ver 1 230 10 60 70 0
gleichs- 0,5 90 45 -
Q substanz] 280 2 100 60
10 100 -
Zeichenerklärung zur Tabelle 1
-Cp-Chlor-c^me thyl-<tf-phenylbenzyl oxy ) -äthylj -keptamethylenimin
Ή-[2-(p-Chlor-ri-methyl-ok-phenylbenzyloxy)-äthylJ -hexame thyl eniminhydro Chlorid
N-£2-(p-Chlor-o(-methyl-(rt-phenyrbenzyloxy)-äthylj -7' -azabicyclo- j^1', 1', 3 '3 -heptanhydrochlorid
N- [2-(p-Brom-c(-methyl-o(-phenylbenzyloxy)-äthyl"| -tetrahydrοchinolinfumarat
N-[2-(p-Fluor-o<-iaethyl-c(-phenylbeiizyloxy)-äthyl] -t etrahydro chinolinhydro Chlorid
1 -Me thyl-2- £2-( o^-me thyl-p-chlordiphenylme thoxy ) -äthylj -pyrrolidiiihydrofiimarat
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin A wie oben festgelegt ist und Y entweder für Halogen beziehungsweise eine Hydroxylgruppe steht, in welchem Falle m 2, 3 oder 4 ist, oder für Wasserstoff steht, in welchem Falle m 0 ist,
a) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für Halogen steht, mit einem Benzhydrolderivat der allgemeinen Formel
III ,
worin X wie oben festgelegt ist,
oder
609808/1008
28194
b) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für eine Hydroxygruppe steht, mit einem Benzhydrylderivat der allgemeinen Formel
IV
worin X wie oben festgelegt ist und Hai Halogen bedeutet, oder
c) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für Wasserstoff steht, mit einem Benzhydryläther der allgemeinen Formel
- 10 -
«09808/1008
- ίο -
worin X und η wie oben festgelegt sind und Z für Halogen oder einen Toluolsulfonyloxyrest (Tosyloxyrest) steht,
in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen,Formel I, vorzugsweise ohne vorherige Isolierung, in ein Saureadditionssalz überführt wird.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert·
Beispiel 1
Es wurden zu einem Gemisch von 4,2 g Natriumamid und 80 cnr wasserfreiem Benzol zuerst 27,9 g (O512 Mol) p-Chlor-tf- -methylbenzhydrol und dann 17,6 g (0,1 Mol) N-(ß-Chloräthyl)- -heptamethylenimin zugegeben. Das Gemisch wurde bei der Siedetemperatur 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt· Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2-mal mit je 20 em Wasser und dann 4-mal mit je 50 cth 2 η Salzsäure gewaschen. Die sauren Auszüge wurden miteinander vereinigt und mit wäßriger konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Die sich dabei abgeschiedene organische Phase wurde 3-mal mit je 30 cnr Benzol extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt. So wurde N-[2-(p-Chlor-oi,- -methyl-<j(-phenylbenzyloxy)-äthyl3 -heptamethylenimin mit einem Siedepunkt von 158 bis 162°C/O,OO5 Torr und einem
nD -Wert von 1,5574· in einer Ausbeute von 55% der Theorie erhalten. Sein Hydrofumarat kristallisierte aus Äthanol und hatte einen Schmelzpunkt von 144- bis 145°C.
- 11 609808/1008
Analyse:
Für C27H34ClIiO5
berechnet: C - 66,31%, H = 7,03%, Cl = 7,26%, N = 2,86%; gefunden: C = 66,36%, H = 7,10%, Cl - 7,35%, N - 2,78%.
Beispiel 2
Es wurden zu einem Gemisch von 4,2 g Natriumamid und 80 cnr wasserfreiem Benzol zuerst 27,9 g (0,12 Mol) ρ -Chi or- «/.-methyl benzhydrol und dann 16,2 g (0,1 Mol) N-(ß-Chloräthyl)-hexamethylenimin zugegeben. Das Gemisch wurde bei der Siedetemperatur 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch 2-mal mit je 20 cnr Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle geklärt. In die Lösung wurde trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde auf einem Glasfilter abfiltriert und anschließend aus Aceton umkristallisiert. So wurde N-£2-(p-Chlor-o(-methyl-ot-phenylbenzyloxy )-äthyl3 -hexamethyleniminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 1710C in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten.
Analyse: • 67, 12%, H - 7 ,41%, Cl » 18 ,07%, N = 4,06%;
j?ür C22H29Cl2NO - 67, 03%, H - 7 ,47%, Cl β 17 ,95%, N « 4,12%.
berechnet: C
gefunden: C
- 12 609808/10 0"8
Beispiel 3
Es wurden einer Lösung von 27,9 g (0,12 Mol) p-Chlor-cX- -methylbenzhydrol in 100 cnr Petroläther 20 g gepulvertes wasserfreies Kaliumchlorid zugesetzt und dann wurde bei 0 bis 5°0 2 Stunden lang trockenes Salzsäuregas durch das Gemisch geleitet. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Zum erhaltenen p-Chlor-cif-methylbenzhydrylChlorid wurden 16,2 g (0,1 Mol) H-(ß-Hydroxyäthyl)-hexamethylenimin und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde auf 125°C erhitzt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 8 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 100 cnr Benzol versetzt; dann wurde filtriert und das Filtrat geklärt. Danach wurde trockenes Salzsäuregas durch die Lösung geleitet. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde durch ein Glasfilter filtriert und aus Aceton umkristallisiert. So wurde N-[2-(p-Chlor-c(-niethyl- -ök-phenylbenzyloxy)-äthyl] -hexamethyleniminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I70 bis 1710C (das Produkt war mit dem Produkt des Beispieles 2 identisch) in einer Ausbeute von 35% der Theorie erhalten·
Beispiel 4-
Es wurden 22,6 g (0,2 Mol) Heptamethylenimin in 100 cnr Aceton gelöst. Zur Lösung wurden 4-3 j1 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäure-[ß-(p-Ghlor-<A-methyl-c(-phenylbenzyloxy)-äthylJ -ester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde.
χ
Der Rückstand wurde in 80 cnr Wasser gelöst und die Lösung wurde mit wäßriger konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Die organische Phase wurde 3-mal mit je 50 cm/ Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde getrocknet und danach eingedampft. Der Rückstand wurde
- 13 609808/1008
unter vermindertem Druck destilliert. Das Produkt N-£2(p-Chlor- -M-methyl-t*-plienylbenzyloxy)-äthyl]-h.eptamethylenimin mit einem Siedepunkt von 158 bis 162°C/0,005 Torr, welches in einer Ausbeute von 4-2% der Theorie erhalten wurde, war mit dem des Beispieles 1 identisch.
In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellten Verbindungen erhalten:
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Beispiel
- 14 -
Tabelle 2
Cl -
Cl -
Br -
Salz
Hydrochlorid
Hydro chiοrid
Fumarat
170 bis
165 ^iS 167
bis 150
Fortsetzung der Tabelle 2
Beispiel
Hr.		 * X - η - N A Salz Schmelzpunkt
in
0C
8 F - 2 π Hydrochlorid 117 bis 120
9. H,C - O - 2 - ν y Hydrochlorid 111 bis 113
10 H,C - 2 -O Hydrochlorid 139 bis 141
Fortsetzlang der Tabelle 2
Beispiel Nr.
X -
-N A
Salz
Schmelzpunkt
in.
'JD OO
11
Cl -
Hydrochlorid
147 bis
12
Gl -
Hydrochiorid
148 bis 150
Cl -
Hydrochlorid
104 bis 108
Patentansprüche

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    , 1.) Benzhydryloxyalkylaminderivate der allgemeinen Formel
    N A
    worin
    X für Halogen, einen Methylrest oder einen Methoxyrest steht,
    η 2, 3 oder 4 ist
    und
    A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methoxygruppen substituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Rest mit 6 bis 10 Ringgliedern, welcher gegebenenfalls auch aus mehreren Ringen bestehen kann, darstellt,
    sowie ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
  2. 2.) Benzhydryloxyalkylaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen, für das X stehen kann, Chlor, Brom oder Fluor ist.
    - 18 -
    1008
  3. 3>.) Benzhyuryloxyalkylaminderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, darstellt, 7» 8, 9 oder 10 Eingglieder aufweist.
  4. 4.) Benzhydryloxyalkylaminderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, darstellt, aus 1 oder 2 aneinanderkondensierten Ringen besteht.
  5. 5·) Benzhydryloxyalkylaminderivate nach Anspruch 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den A zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, darstellt, ein Hexamethylenimine-, Heptamethylenimino-, 7-Azabicyclo-[Λ , 1,~$\ -hept-7-yl-, Dihydroindolyl- oder Tetrahydrochinolylrest ist.
  6. 6.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch Ί bis 5 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln·
    7·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    A EF —U A Y II
    - 19 609808/1008 ■
    2578194
    worin A wie im Anspruch 1 oder in den Ansprüchen bis 5 festgelegt ist und Y entweder für Halogen "beziehungsweise eine Hydroxygruppe steht, in welchem Falle m 2, 3 oder 4 ist, oder für Wasserstoff steht, in welchem Falle m 0 ist,
    a) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für Halogen steht, mit einem Benzhydrolderivat der allgemeinen Formel
    III ,
    worin X wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, - oder
    t>) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für eine Hydroxygruppe steht, mit einem Benzhydrylderivat der allgemeinen Formel
    - 20 -
    £09808/1008
    2578194
    - Hal
    worin X wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und Hai Halogen "bedeutet, oder
    c) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für Wasserstoff steht, mit einem Benzhydryläther der allgemeinen Formel
    - 21 -
    609808/1008
    worin X und η wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt sind und Z für Halogen oder einen Toluolsulfonyloxyrest steht,
    in Gegenwart einer Base umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise ohne vorherige Isolierung, in ein Säureadditionssalz überführt.
    609808/1
DE2528194A 1974-06-24 1975-06-24 Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel Expired DE2528194C2 (de)

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