PL99800B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzhydrylooksyalkiloaminy - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzhydrylooksyalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowSi; A lacznie z atomem azotu, z którym jest polaczony, oznacza 6—9 czlonowy, czesciowo lub calkowicie nasycony, pierscien heterocykliczny, ewentualnie skondensowany z innym pierscieniem i podsta¬ wiony jedna lub dwoma grupami metoksylowymi, oraz n oznacza liczbe calkowita o wartosci 2^4/ ewentualnie w postaci ich dopuszczalnych w far¬ macji addycyjnych soli kwasowych.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja przedluzone dzialanie przeciwhistaminowe.Jak wiadomo z danych z pismiennictwa,1 niektóre benzhydrylooksyalkiloaminy wykazuja dzialanie przeciwhistaminowe (brytyjski opis patentowy nr 942.152; CA., 60, 9250h).Stwierdzono, ze w przypadku gdy lancuch alki¬ lowy benzyhydrylooksyamin jest polaczony z duza czasteczka, czesciowo lub calkowicie nasyconej heterocyklicznej iminy, otrzymane zwiazki wyka¬ zuja zwiekszone i znacznie przedluzone dzialanie przeciwhistaminowe, dzieki czemu zwiazki te po¬ siadaja wyzsza wartosc terapeutyczna. Zwiazki powyzsze wykazuja selektywne dzialanie przeciw¬ histaminowe, zarówno w testach in vivo jak rów¬ niez in vitro. Podczas podawania doustnego i pod¬ skórnego swinkom morakim, hamuja one wywoly¬ wany podawaniem histaminy kurcz oskrzelowy, bardziej skutecznie i w ciagu znacznie dluzszego okresu czasu niz to ma miejsce w pfzypadfe me- klastyny (sól l-metyIo-2-(a-metylo-p-chfórbdwu'fe- nylometoksyy^etylopirolidyny z kwasem fumaro- wym). Zakres stosowania omaWiariych zwiazków zwiekszona jest dzieki ich malej toksycznosci.Hamowanie kurczu oskrzelowego, wywolywanego podawaniem histaminy, testowano in : vivo w* na¬ stepujacy sposób.Zwierzeta umieszczano w naczyniu szkteniym i rozpylano 0,2% roztwór histaminy* utrzymujac stale cisnienie. Przed podaniem badanych zwiazków mierzono dla kazdego zwierzecia czas kontrolny, potrzebny dla wywolania kurczu Oskrzelowego a nastepnie porównywano z powyzsza próba'; kon¬ trolna dzialanie hamujace badanych zwiazków.Histamina jest skadinad powszechnie stosowana w praktyce klinicznej i stosowana jako substancja kontrolna.Wielkosc hamowania przyjmowano za 100% jesli nie wystepowaly typowe objawy asfiksji w okresie czasuj trzykrotnie dluzszym od czasu kontrolnego.Niektóre typowe wyniki wraz z wartosciami tok- syczrfcosci podano w tablicy 1.Benzhydrylooksyalkiloaminy o wzorze ogólnym 1 inOzna wytwarzac, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, z cyklicznych' zwiazków irtrinowych o wzorze 2, w którym A ma znaczenie podarte po¬ wyzej; Y oznacza atom chlorowca lub &rotfer hydro¬ ksylowa a m liczbe calkowita o wartosci 2—4, lub Y 99 80099 800 Tablica 1 Zwiazek z przykladu nr 1 2 7 8 Mekla- styna Toksycznosc przy podawaniu podskórnym myszom LD50 mg/kg 500 550 300 1600 1230 280 Dawka mg/kg 2 0,2 1 0,5 ? % hamowania kurczu oskrzelowego wywolywanego 1 podawaniem histaminy u swinek morskich 3 100 100 85 70 100 100 80 60 90 100 100 1 6 50 100 90 100 100 — 75 70 45 60 18 80 90 — — 0 0 24 90 50 80 ,__ 48 godzin 60 40 0 | oznacza atom wodoru a m ma wartosc zero, sto¬ sujac nastepujace sposoby: a) zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y ozna¬ cza atom chlorowca, m jest równe 2—4 oraz A ma znaczenie podane powyzej, poddaje sie re¬ akcji z pochodna benzhydrolu o wzorze ogólnym 3, W którym X ma znaczenie podane powyzej; b) zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y ozna¬ cza grupe hydroksylowa, m jest równe 2—4 oraz A ma znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z pochodna benzhydrolu o wzorze ogólnym 4, w którym X ma znaczenie podane powyzej a symbol Hal oznacza atom chlorowca; lub c) zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom wodoru, m jest równe zero oraz A ma znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z eterem benzhydrylowym o wzorze ogóinym 5, w którym X i n maja znaczenie po¬ dane powyzej oraz Z oznacza atom chlorowca lub grupe tozylooksylowa.We wszystkich trzech metodach sposobu wedlug wynalazku cykliczny zwiazek iminowy o wzorze oaólnym 2, poddaje sie korzystnie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, 4 lub 5, w obecnosci zasady, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa w reakcji z dopuszczalnym w farmacji nieorganicznym lub organicznym kwasem. Addy¬ cyjna sól kwasowa wytwarza sie korzystnie nie izolujac otrzymanego zwiazku.Z otrzymanych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i ich addycyjnych soli kwasowych mozna sporza¬ dzac kompozycje farmaceutyczne, mieszajac je, same lub wraz z innymi czynnymi farmaceutycznie zwiazkami, z nosnikami i/lub srodkami pomocni¬ czymi stosowanymi w przemysle farmaceutycznym, i otrzymywac pigulki, powlekane pigulki, kapsulki! zawiesiny, emulsje, roztwory i inne produkty sto¬ sowane w farmacji. 40 Sposób wedlug wynalazku ilustrowany jest na¬ stepujacymi przykladami.Przyklad I. Do mieszaniny zawierajacej 4,2 g amidku sodowego oraz 80 ml bezwodnego benzenu dodaje sie 27,9 g (0,12 mola) a-metylo-p-chlorobenz- hydrolu oraz nastepnie 17,6 g (0,1 mola) N-(/?-chlo- 45 roetylo)-siedmiometylenoiminy. Calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochladza sie, przemywa 2 porcjami po 20 ml wody OTaz czterema porcjami po 50 ml 2n kwasu solnego.M Kwasne ekstrakty laczy sie i doprowadza ich pH do wartosci 9 za pomoca wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Faze organiczna oddziela sie i ekstrahuje pozostalosc trzema porcjami po 30 ml benzenu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie a po- M zostalosc oczyszcza za pomoca destylacji. Otrzymuje sie N-[2-(p-chloro-a-metylo-a-fenylobenzylooksy)- -etylo]-szesciometylenoimine o temperaturze wrze¬ nia 158—162°C/0,005 mm Hg i wspólczynniku zala¬ mania swiatla n n = 1,5574, z wydajnoscia wyno- 68 szaca 55%.Monosól powyzszego zwiazku z kwasem fumaro¬ wym ma po rekrystalizacji z etanolu temperature topnienia 144—145°C. Analiza elementarna: obli- jg caono dla wzoru C27H34CINO5: C —66,31, H —7,03,5 * Cl —7,26, N —2,86; znaleziono: C —66,36, H —7,18, Cl — 7,35, N — 2,78.Przyklad II. Do mieszaniny 4,2 g amidku so¬ dowego oraz 80 ml bezwodnego benzenu dodaje sie 27,9 g (0,12 mola) a-metylo-p-chlorobenzhydrolu oraz 16,2 g (0,1 mola) N-(/?-chloroetylo)-szesciome- tylenoiminy. Calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze wrzenia, po czym po ochlodzeniu przemywa dwoma porcjami po 20 ml wody. War¬ stwe benzenowa suszy sie nad siarczanem magnezu az do calkowitego usuniecia wody a nastepnie saczy z weglem aktywnym i przepuszcza przez roztwór suchy chlorowodór. Wydzielony krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie i reakrystalizuje z acetonu.Otrzymuje sie chlorowodorek N-[2-(a-metylo-p-chlo- ro-a-fenylobenzylooksy)etylo] -szesciometylenoiminy o temperaturze topnienia 170—171°C, z wydajnoscia 65%. Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C22H29CI2NO: C — 67,12, H — 7,41, Cl — 17,95^ N — 4,06; znaleziono: C — 67,03, H -- 7,47, Cl — 17,95, N — 4,12.Przyklad III. Do roztworu 27,9 g (0,12 mola) a-metylo-p-chlorobenzhydrolu w 100 ml eteru naftowego dodaje sie 20 g bezwodnego sprosz¬ kowanego chlorku wapniowego a nastepnie przez roztwór przepuszcza sie w ciagu dwu godzin chlo¬ rowodór, w temperaturze 0—5°C. Mieszanine saczy sie i odparowuje przesacz. Do otrzymanego w ten sposób chlorku a-metylo-p-benzhydrylu dodaje sie 16,2 g (0,1 mola) N-(^-hydroksyetylo)-szesciomety- PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz- hydrylooksyalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, A lacznie z atomem azotu, z którym jest polaczony, oznacza 6—9 czlonowy, czesciowo lub calkowicie nasycony pierscien hete¬ rocykliczny, ewentualnie skondensowany z innym pierscieniem i ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma grupami metoksylowymi, n oznacza liczbe calkowita 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci dopusz¬ czalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, W którym A ma 'wyzej podane znaczenie, Y oznacza lenoiminy oraz 10,6 g (0,1 mola) weglanu sodowego. Calosc ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w tempera¬ turze 125°C. Po ochlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie 100 ml benzenu. Mieszanine saczy sie i klaruje 5 a nastepnie przepuszcza przez nia suchy chlorowo¬ dór. Wytracony krystaliczny produkt odsacza sie i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie chlorowo¬ dorek N-(p-chloro-a-metylo-a-fenylobenzylooksy- etylo)-szesciometylenoiminy o temperaturze topnie¬ nia 170—171°C, z wydajnoscia 35%. Jest on iden¬ tyczny z produktem otrzymanym wedlug przy¬ kladu II. Przyklad IV. Do roztworu 22,6 g (0,2 mola) siedmiometylenoiminy w 100 ml acetonu dodaje sie 43,1 g (0,1 mola) /?-(p-chloro-a-metylo-a-fenyloben- zylooksy)etylo-p-toluenosulfonianu. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 80 ml Avody i pH roztworu dopro¬ wadza do wartosci 9 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje trzema porcjami po 30 ml benzenu. Roztwór benzenowy suszy sie i odparowuje a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 42% produkt o temperaturze wrzenia 158—162°C/0,005 mm Hg, identyczny z produktem otrzymywanym wedlug przykladu I. Przyklady V—XIII. Poslugujac sie metodami opisanymi w przykladach I—IV otrzymuje sie zwiazki podane w tablicy 2. Tablica 2 Przyklad nr 5 6 7 8 9 10 11 12 13 X Cl Cl Br F CH3-O- -CH3 Cl Cl Cl n 2 3 2 2 2 2 4 2
2. 2. Pierscien hetero¬ cykliczny wzór 6 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 8 wzór 9 Sól chlorowodorek chlorowodorek fumaran chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek Tempera¬ tura top¬ nienia °C 170—171 165—167 149—150 117—120 111—113 139—141 147—149 148—150 104—108 blica 2 jrscien tero- riiczny r 6 r 7 r 7 r 7 r 7 r 7 r 7 r 8 r 9 Sól chlorowodorek chlorowodorek fumaran chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek Tempera¬ tura top¬ nienia °C 170—171 165—167 149—150 117—120 111—113 139—141 147—149 148—150 104—108 55 50 65 atom chlorowca, a m oznacza liczbe calkowita 2, 3 lub 4, poddaje sie w obecnosci zasady reakcji z po¬ chodna benzhydrolu o wzorze ogólnym 3, w którym X ma wyzej podane zaczenie a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie ewentualnie w addycyjna sól kwasowa w reakcji z dopuszczalnym w farmacji kwasem, korzystnie bez izolacji z mieszaniny reakcyjnej. Z. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz- hy^rylooksyalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w którytn X oznacza atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, A lacznie z atomem azotu, z którym jest polaczony, oznacza 6—9 czlonowy, czesciowo lub calkowicie nasycony pierscien hetero¬ cykliczny, ewentualnie skondensowany z innym 15 20 2599f£0 $ pierscieniem i ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma grupami metoksylowymi, n oznacza liczbe calkowita 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci dopusz¬ czalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, Y ozna¬ cza grupe hydroksylowa a m liczbe calkowita 2, 3 lub 4, poddaje sie w obecnosci zasady reakcji z po¬ chodna benzhydrylu o wzorze ogólnym 4, w którym X ma znaczenie podane powyzej a Hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie ewentualnie w addycyjna sól kwasowa w reakcji z dopuszczal¬ nym w farmacji kwasem, korzystnie bez izolacji z mieszaniny reakcyjnej.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz- hydrylooksyalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe metylowa 10 15 lub grupe metoksylowa, A lacznie z atomem azotu, z którym jest polaczony, oznacza 6—9 czlonowy, czesciowo lub calkowicie nasycony pierscien hetero¬ cykliczny, ewentualnie skondensowany z innym pierscieniem i ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma grupami metoksylowymi, n oznacza liczbe calkowita 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci dopusz¬ czalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie Y oznacza atom wodoru a m jest równe zero, poddaje sie w obecnosci zasady reakcji z eterem benzhydrylowym o wzorze ogólnym 5, w którym X i n maja zna¬ czenie podane powyzej a Z oznacza atom chlorowca lub grupe tiozylooksylowa, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie ewen¬ tualnie w addycyjna sól kwasowa w reakcji z do¬ puszczalnym w farmacji kwasem, korzystnie bez izolacji z mieszaniny reakcyjnej. C«3 s~^ Wzór 1 Wzór 2 CHj GN ó Wdbt 4 Wzer 3 € Wzór 6 •o Wzór 7 _ C«3 K-^J-c-o-to^-z 6 Wvr % oo Wzór 8 ccc OCH3 OCH3 Wzór OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 927 (95+20)
4. 4.j. Cena 43 zl PL