DK168861B1 - 4-methyl-5-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende thiazolderivaterne og fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler - Google Patents
4-methyl-5-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende thiazolderivaterne og fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK168861B1 DK168861B1 DK064191A DK64191A DK168861B1 DK 168861 B1 DK168861 B1 DK 168861B1 DK 064191 A DK064191 A DK 064191A DK 64191 A DK64191 A DK 64191A DK 168861 B1 DK168861 B1 DK 168861B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- derivatives
- group
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
i DK 168861 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser med den almene formel: 5 N—f/'"5 fjT /—\ /=V s CH2’CH2'nv_J\J.
10 hvori R er valgt blandt et hydrogenatom, en alkylgruppe med 2 til 7 carbonatomer og en aralkylgruppe, hvori aryldelen fortrinsvis består af phenyl, og hvis alkyldel har 1 til 4 car-15 bonatomer, hvilke forbindelser kan foreligge i form af farmaceutisk acceptable salte.
I formlen (I) kan alkylgruppen eller aralkylgruppen have en lige eller forgrenet kæde.
20
En alkylgruppe med 2 til 7 carbonatomer er f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl eller heptyl.
25 En aralkylgruppe er f.eks. benzyl, ethylphenyl, propylphenyl, methyl naphthyl, fortrinsvis benzyl.
Saltene af forbindelserne med formlen (I) opnås på i og for sig kendt måde ved at bringe en forbindelse med formlen (I) i 30 kontakt med en passende mængde farmaceutisk acceptabel syre, enten en uorganisk syre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en organisk syre som f.eks. citronsyre, vinsyre, malein-syre eller methansulfonsyre.
35 4-methyl-5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]thiazol er beskrevet i beskrivelsen til fransk patentansøgning nr. 2.594.335.
DK 168861 B1 2
Derivater af denne forbindelse er endvidere beskrevet i publikationerae Actas-Pol. Pharm. 40(2), side 159, og Pol. PI 78 185, 19. maj 1975. Forbindelserne med formlen (I) som angivet ovenfor og deres salte har imidlertid aldrig været beskrevet i 5 1 i t tera turen.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) som angivet ovenfor, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved omsætning af et ækvivalent 10 4-methyl-5-/5-chlorethylthiazol med enten 2 ækvivalenter 4-phe-nylpiperazin, som i phenylgruppens 2-stilling er substitueret med en OR-gruppe, hvori R har den samme betydning som ovenfor anført, eller et ækvivalent 4-picolin og et ækvivalent 4-phe-nylpiperazin, der i phenylringens 2-stilling er substitueret 15 med gruppen OR, hvori R har samme betydning som den ovenfor anførte, eller et ækvivalent 4-phenylpiperazin, der i phenylringens 2-stilling er substitueret med gruppen OR, hvori R har samme betydning som den ovenfor anførte, og overskud af vandfrit natriumcarbonat, samt eventuelt omdannelse af den således 20 opnåede forbindelse til et af dens farmaceutisk acceptable salte. Den nævnte reaktion gennemføres i varm tilstand i et opløsningsmiddel.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere et farmaceutisk middel, der er ejendommeligt ved, at det som aktiv forbindelse 25 indeholder mindst en forbindelse med formlen (I) som angivet ovenfor, samt farmaceutisk acceptable salte deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel grundmasse, excipiens eller bærer.
I denne henseende angår opfindelsen endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler, der især benyttes på det uro-30 logiske område, hvilken frangangsmåde er ejendommelig ved, at farmaceutisk acceptable excipienser blandes med en effektiv dosis af et derivat ifølge krav 1 eller 2.
4-methyl-5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-thiazol, der er beskrevet i beskrivelsen til fransk patentansøgning nr.
DK 168861 B1 3 2.594.335, er også i forvejen kendt som aktiv bestanddel i lægemidler, der anvendes på det urologiske område.
Alle forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har imidlertid, som det vil blive påvist i det følgende, meget 5 interessante farmakologiske egenskaber og især en effektiv dosis 50 (DE50), som er meget lavere end den effektive dosis 50 af-den tidligere kendte forbindelse.
Det har overraskende vist sig, at den særlige klasse af derivater af 4-methy 1 -5-[2-{4-phenyl-1-piperazinyl Jethyl ]-.thiazol, 10 som i den endestillede phenylkerne har en hydroxygruppe eller en alkoxygruppe i 2-stillingen, udviser meget interessante farmakologiske egenskaber, og at toksiciteten af disse derivater er tilstrækkelig svag til at muliggøre deres terapeutiske anvendelse.
15 Dette er også tilfældet for derivatet, der bærer en methoxy-gruppe i phenyl kernens 2-stilling. Denne forbindelse er ikke genstand for krav som hidtil ukendt forbindelse, fordi den har været beskrevet i den i det foregående nævnte publikation ACTA Pol. Pharm. 40(2), side 159. Den kendte virkning af denne 20 sidstnævnte forbindelse er imidlertid fuldstændig forskellig fra den virkning, der påvi ses af ansøgeren.
Dette er årsagen til, at opfindelsen også angår anvendelsen af de i det foregående nævnte forbindelser med formlen (I), hvori gruppen R har de ovenfor anførte betydninger og endvidere kan 25 betyde en methylgruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en sådan forbindelse, til fremstilling af lægemidler, der er beregnet til behandling af funktionelle dysurier, der er knyttet til en forhøjet aktivitet i det α-adrenerge sympatiske system.
DK 168861 B1 4
Opfindelsen illustreres mere detaljeret i de følgende eksempler. I disse eksempler er bestemmelsen med AgNC^ en test af produktets renhed.
EKSEMPEL 1 5 Syntese af trihydrochloridet af 4-methy1-5-[2-(4-o-ethoxy-phenyl-l-piperazinyl)ethylJthiazol. Kodenummen B 1211. Forbindelse med formlen (I) med R = ethyl i form af trihydrochlo-rid.
1) Fremstilling af 4-methyl-5-[2-(4-o-ethoxyphenyl-l-piperazi-10 nyl)ethyl]thiazol.
I en 100 ml tre-halset kolbe, der er forsynet med en tilbagesvaler, en pneumatisk omrører, et termometer og en tilførselstragt, indfører man: 41,26 g (0,2 mol) 1-o-ethoxypheny1 piperazin og 15 16,17 g (0,1 mol) 4-methyl-5-0-chlorethylthiazol.
Reaktionsblandingen opvarmes til 150°C i 1 time.
Efter afkøling til omgivelsernes temperatur udhældes den i en 5% natriumbicarbonatopløsning.
Den opnåede vandige fase ekstraheres med 3 x 150 ml methylen-20 chlorid.
De forenede organiske faser vaskes med H2O, der er mættet med natriumchlorid. De tørres over natriumsulfat. Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet under vakuum.
Man opnår 31,49 g råt produkt (råt udbytte = 95%). Dette ren-25 ses ved fraktioneret destillation under vakuum.
DK 168861 B1 5
Man isolerer 22,50 g af en brun væske (udbytte efter destillation = 67,9%); kogepunkt ved 0,4 mmHg = 185-190eC; C.P.V.- renhed > 99%.
5 2) Fremstilling af trihydrochloridet: 16,57 g (0,05 mol) af denne forbindelse opløses i vandfri ethyléther.
10 Opløsningen mættes med en strøm af tør hydrogenchlorid i et isbad. De dannede krystaller filtreres fra på glasfritte, vaskes med vandfri ethylether og tørres derpå under vakuum over kaliumcarbonat ved 70°C.
15 Man opnår 19,24 g beige krystaller (råt udbytte = 87,3%).
Efter rekrystallisation i en 1/3 isopropanol/ethanol-blanding isolerer man 16,0 g hvide krystaller. (Udbytte efter rekrys-tallisation = 72,6%).
20
Disse krystaller har et smeltepunkt FgK På 212-213eC, IR- og NMR-spektre svarende til den foreslåede formel, en C.P.V.- renhed > 99% og en AgN03~titer på 100,2%.
25 Eksempel 2
Syntese af bihydrochloridet af 4-methyl-5-[2-(4-0-hydroxyphe-nyl-1-piperazinyl)ethyl]thiazol. Kodenummer: B 1302. Forbin delse med formlen (I) med R = hydrogen i form af bihydrochlo-30 rid.
1) Fremstilling af 4-methyl-5-[2-(4-o-hydroxyPheny1^l_pipera_ zinyl) ethyl]thiazol.
35 I en 100 ml tre-halset kolbe, der er forsynet med en tilbagesvaler, en pneumatisk omrører, et termometer og en t-j i førseis-tragt, indfører man: DK 168861 B1 6 35,65 g (0,2 mol) 1-o-hydroxyphenyl-piperazin og 16.17 g (0,1 mol) 4-methyl-5-<5-chlorethyl-thiazol.
5 Reaktionsblandingen opvarmes til 150°C i 1 time.
Efter afkøling til omgivelsernes temperatur og tilsætning af methylenchlorid udhældes den i H2O, der er mættet med natrium-chlorid.
10
Den organiske fase dekanteres fra, og den vandige fase. ekstra-heres med 2 x 150 ml methylenchlorid.
De forenede organiske faser vaskes med H2O, der er mættet med 15 natriumchlorid. Man tørrer dem over natriumsulfat. Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet under vakuum.
Man opnår 27,61 g af en brun olie (råt udbytte = 91%) med en C.P.V.-renhed = 97%.
20 2) Fremstilling af bihydrochloridet: 15.17 g (0,05 mol) af dette rå produkt opløses i 430 ml vandfri ethylether.
25
Opløsningen mættes med en tør strøm af gasformig hydrogen-chlorid i et isbad.
De dannede krystaller filtreres fra på glasfritte, vaskes med 30 vandfri ethylether og tørres derpå under vakuum over kalium-carbonat ved 70°C. Λ
Man opnår 18,06 g beige krystaller (råt udbytte * 96%).
35 Efter 2 rekrystallisationer i en l/l isopropanol/methanol-blanding isolerer man 4,80 g lys-beige krystaller (udbytte efter rekrystal1 isationer = 25,5%).
DK 168861 B1 7
De nævnte krystaller har et smeltepunkt Fjjk pS 250-255eC, IR-og NMR-spektre svarende til den foreslåede formel og en AgNOø-titer på 100,5%.
5 Eksempel 3
Syntese af monohydrochlorid af 4-methyl-5-[2-(4-o-butoxyphe-nyl—1-piperazinyl)ethyl]thiazol. Kodenummer B 1341. Forbindelse med formlen (I) med R = butyl i form af monohydrochlorid.
10 1) Fremstilling af 4-methyl-5-[2-(4-o-butoxyphenyl-l-pipera-zi ny1) ethyl]thiazol.
I en 100 ml tre-halset kolbe, der er forsynet med en tilbage-15 svaler, en pneumatisk omrører, et termometer og en tilførselstragt, indfører man: 46,87 g (0,2 mol) 1-o-butoxypheny1-piperazin og 20 16,17 g (0,1 mol) 4-methy1-5-0-chlorethy1-thiazol.
Reaktionsblandingen opvarmes til 150°C i 1 time.
Efter afkøling til omgivelsernes temperatur og tilsætning af 25 ethylether udhældes den i H2O. Den organiske fase dekanteres fra, og den tilbageværende vandige fase ekstraheres med 2 x 150 ml ethylether. De forenede organiske faser vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid. Man tørrer dem over natriumsulfat. Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet un-30 der vakuum.
Man opnår 33,76 g af en brun olie (råt udbytte = 93,9%), som renses ved fraktioneret destillation under vakuum.
35 Man isolerer 24,16 g af en orange væske (udbytte efter destillation * 67,2%); kogepunkt ved 0,1 mmHg = 180-185°C; C.P.V.-renhed = 98,8%.
DK 168861 B1 8 2) Fremstilling af monohydrochloridet: 17,97 g (0,05 mol) af dette produkt opløses i absolut .ethanol.
5 Efter afkøling i et isbad tilsætter man 43,5 ml af en ethano-lisk HCl-opløsning (titrant 1,15 mol HC1 per liter).
Efter'hensti 11 ing under omrøring i 30 minutter inddamper man til tørhed under vakuum og optager resten i vandfri ether.
10
De dannede krystaller filtreres fra på glasfritte, vaskes med vandfri ethylether og tørres under vakuum over kaliumcarbonat ved 70°C.
15 Man opnår 19,16 g beige krystaller (råt udbytte = 96,8%).
Efter rekrystal1 isation i isopropanol isolerer man 16,06 g hvide krystaller (udbytte efter rekrystal!isation = 81,1%).
20 De nævnte krystaller har et smeltepunkt FgK P& 180-185eC, IR-og NMR-spektre svarende til den foreslåede formel, en AgN03~ titer på 98,6% og en C.P.V.-renhed > 99,5%.
Eksempel 4 25
Syntese af monohydrochloridet af 4-methyl-5-[2-(4-o-pentoxy-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]thiazol. Kodenummer: B 1357. For bindelse med formlen (I) med R = pentyl i form af monohydro-chlorid.
30 1) Fremstilling af 4-methyl-5-[2-(4-o-pentoxyphenyl-l-pipera-ziny1) ethyl]thiazol.
I en 100 ml tre-halset kolbe, der er forsynet med en tilbage-35 svaler, en pneumatisk omrører og et termometer, indfører man: 27,32 g (0,11 mol) l-o-pentoxyphenyl-piperazin og DK 168861 B1 9 8,89 g (0,055 mol) 4-methy1-5-0-chlorethy1-thiazol.
Reaktionsblandingen opvarmes til 150eC i 1 time og 30 minutter .
5
Efter afkøling til omgivelsernes temperatur og tilsætning af 200 ml ethylether udhældes den i 200 ml H2O. Den organiske fase dekanteres fra, og den tilbageværende vandige fase eks-traheres med 2 x 100 ml ethylether. De forenede organiske fa-10 ser vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid. Man tørrer dem over natriumsulfat. Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet under vakuum.
Man opnår 19,04 g af en brun olie (råt udbytte = 92,6%), som 15 renses ved fraktioneret destillation under vakuum.
Man isolerer 13,25 g af en orange væske (udbytte efter destillation = 64,5%).
20 Kogepunkt ved 0,1 mmHg = 190-193°C; en C.P.V.-renhed * 99,9%; en perchlortiter = 100,6%.
2) Fremstilling af monohydrochloridet.
25 12,44 g (0,0333 mol) af dette produkt opløses i 150 ml absolut ethanol. Opløsningen afkøles i et isbad, og man tilsætter 23,1 ml af en ethanolisk HC1-opløsning (titrant 1,44 mol HC1 per liter).
30 Efter henstand under omrøring i 5 minutter inddamper man til tørhed under vakuum og optager resten i vandfri ethylether.
De dannede krystaller filtreres fra på glasfritte, vaskes med ethylether og tørres derpå under vakuum over kaliumcarbonat 35 ved 70°C.
Man opnår 13,38 g beige krystaller (råt udbytte: 98%).
DK 168861 B1 10
Efter rekrystallisation i en ethylacetat/isopropanol-blanding (20/1) isolerer man 10,35 g hvide krystaller (udbytte efter rekrystal1 isation = 75,8%).
5 De nævnte krystaller har et smeltepunkt Fbk PS 156-158°C; IR-og NMR-spektre svarende til den foreslåede formel, en AgN03~ titer på 97,7% og en C.P.V.-renhed = 99,9%.
Eksempel 5 10
Syntese af monohydrochloridet af 4-methyl-5-[2-(4-o-isoprop-oxyphenyl-l-piperazinyl)ethyl]thiazol. Kodenummer: B 1398.
Forbindelse med formlen (I) med R * isopropyl i form af mono- 15 hydrochlorid.
1) Fremstilling af 4-methyl-5-[2-(4-o-isopropoxypheny1-1-pipe- razinyl) ethyl]thiazol.
20 I en 100 ml tre-halset kolbe, der er forsynet med en tilbagesvaler, en pneumatisk omrører og et termometer, indfører man: 29,41 g (0,133 mol) 1-o-isopropoxyphenyl-piperazin og 25 10 g (0,062 mol) 4-methyl-5-8-chlorethyl-thiazol.
Reaktionsblandingen opvarmes til 150°C i 1 time.
Efter afkøling til omgivelsernes temperatur og tilsætning af 30 methylenchlorid udhældes den i en 10% NaHCOø-opløsning. Den organiske fase dekanteres fra, og den tilbageværende vandige fase ekstraheres med 2 x 100 ml CH2CI2. De forenede organiske faser vaskes indtil neutralitet med vand, der er mættet med natriumchlorid. Man tørrer dem over natriumsulfat. Efter fil-35 trering afdampes opløsningsmidlet under vakuum.
Man opnår en rå olie indeholdende overskud af l-o-isopropoxy-phenyl-piperazin, der har tjent som HC1-acceptor. Rensningen 11 DK 168861 B1 foretages ved fraktioneret destillation under vakuum.
Man isolerer 17,2 g af en orange væske (udbytte efter, destillation = 80,5¾).
5
Kogepunkt ved 0,1 mmHg = 225-230°C; C.P.V.-renhed = 99%.
2) Fremstilling af monohydrochloridet.
10 17,2 g (0,05 mol) af dette produkt opløses i absolut ethanol.
Efter afkøling i et isbad tilsætter man 37 ml af en ethanolisk HCl-opløsning (titrant 1,35 mol HC1 per liter).
15 Efter henstand under omrøring i 5 minutter filtreres det således dannede præcipitat fra på glasfritte, hvorefter det vaskes med vandfri ethylether og tørres under vakuum over kalium-carbonat ved 70°C.
20 Man opnår 13,9 g hvide krystaller (råt udbytte: 72,7%).
Efter rekrystal1 isation i en ethylacetat/ethanol-blanding (3/1) isolerer man 11,6 g hvide krystaller (udbytte efter re-krystallisation: 60,6%).
25
De nævnte krystaller har et smeltepunkt FBK på 196-200eC; IR-og NMR-spektre svarende til den foreslåede formel, en AgNOø-titer på 98% og en C.P.V.-renhed = 99,9%.
30 Eksempel 6
Syntese af trihydrochloridet af 4-methyl-5-[2-(4-o-methoxy-pheny1-1-piperaziny 1)ethyl]thiazol. Kodenummer: B 1433. For bindelse med formlen (I) med R = methyl.
1) Fremstilling af 4-methyl-5-[2-(4-o-methoxyphenyl-l-pipera-zinyl)ethyl]thiazol.
35 DK 168861 B1 12 I en 500 ml tre-halset kolbe, der er forsynet roed en tilbage-svaler, en pneumatisk omrører, et termometer og en tilsætningstragt, indfører man: 5 210 ml 1-butanol, 10,66 g (0,0554 mol) l-o-methoxyphenyl-pipe- razin og portionsvis 8,81 g (0,0831 mol) vandfrit Na2C°3·
Man tilsætter dråbevis 8,96 g (0,0554 mol) 4-ethyl-5-/J-chlor-ethyl-thi azol.
10
Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 50 timer.
Efter filtrering af reaktionsblandingen i varm tilstand og vaskning af uopløselige salte med ethanol, inddampes filtratet 15 til tørhed under vakuum.
Man opnår 15,2 g af en brun olie (råt udbytte: 86,4¾) med en C. P.V.-renhed = 94,2%.
20 2) Fremstilling af trihydrochloridet.
14,5 g (0,0457 mol) af dette produkt opløses i 80 ml vandfri ethylether.
25 Efter afkøling i et isbad mætter man opløsningen med gasformig HC1 ved gennembobling.
Man lader henstå i 15 minutter under omrøring. De dannede krystaller filtreres fra på glasfritte, vaskes med vandfri 30 ethylether og tørres derpå under vakuum over kaliumcarbonat ved 70eC.
Man opnår 17,06 g krystaller (råt udbytte: 87,5%). Efter re-krystallisation i 330 ml ethanol isolerer man 9 g hvide krys-35 taller (udbytte efter rekrystallisation = 46,2%).
De nævnte krystaller har et smeltepunkt Fbk på 210-212°C, IR-og NMR-spektre svarende til den foreslåede formel, en AgN03~ 13 DK 168861 B1 titer på 96,5% og en C.P.V.-renhed = 99,9%.
Eksempel 7 til 11 5 Ved at følge forsøgsprocedurer svarende til dem, der er blevet beskrevet, og som fagmanden let vil komme på, har man opnået forbindelserne med formlen (I), hvori R betegner henholdsvis en propylgruppe (eksempel 7), en isobutylgruppe (eksempel 8), en isopentylgruppe (eksempel 9), en neopentylgruppe (eksempel 10 10) og en benzylgruppe (eksempel 11).
Man har i sammenfatningstabel nr. 1 sammenfattet formlerne og de fysiske egenskaber ved forbindelserne, der er blevet syntetiseret ifølge eksemplerne 1 til 11.
15
Toksiciteten og de farmakologiske egenskaber hos forbindelserne med formlen I er blevet undersøgt. De opnåede resultater er beskrevet nedenfor.
20 1) Akut toksicitet over for mus.
Målingens princip
Forbindelserne blev som enhedsdosis administreret ad oral vej 25 til hanmus med en middelvægt på 22 g. Dødeligheden blev registreret efter en observationstid på 14 dage.
Resultaterne er udtrykt som dødelig dosis 50 (DL50): teoretisk dosis i mg per kg p.o., der fremkalder 50% dødelighed hos dy-30 rene.
Resultater
Resultaterne er anført i tabel 2.
Praktisk taget alle forbindelserne har en DLso-værdi på over 1 g per kg. De er således forbindelser, der kun er lidt toksiske efter en enkelt administration.
35 14 DK 168861 B1 2) Bestemmelse af α-blokerende virkning på fra rotte isoleret sædleder.
a) Målingens princip 5
Stimulation af post-synapsis α-adrenerge receptorer med noradrenalin fremkalder kontraktion af den isolerede sædleder.
Man bestemmer koncentrationen af forbindelsen, ved hvis ti 1 — 10 stedeværelse koncentrationen af noradrenerlin skal ganges med to til opnåelse af den samme virkning som ved fravær af nævnte forbindelse.
Den ændrede logaritme til denne koncentration udgør pA2 for 15 forbindelserne.
b) Opnåede resultater
De i tabel 3 anførte værdier af pA2 viser, at forbindelserne 20 opfører sig som antagonister, der konkurrerer med noradrenalin på de α-adrenergiske receptorers niveau.
Deres α-blokerende virkning er vigtig, fordi den forekommer 7 — 8 ved svage koncentrationer, mellem 3 x 10 M og 10 M.
25 3) Bestemmelse af den adrenolytiske aktivitet "in vivo” i rotten a) Målingens princip 30
Intravenøs injektion af noradrenalin (0,4 mg/kg) i den vågne rotte fremkalder 100% dødelighed blandt dyrene. Forudgående administration af et stof med α-blokerende egenskab gør det muligt at formindske denne toksicitet.
Resultaterne er udtrykt i form af effektiv dosis 50 (D.E50), dosis i mg/kg, der beskytter 50% af dyrene.
35 15 DK 168861 B1 b) Opnåede resultater D.Esø-værdierne for forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne 1 til 11 er vist i tabel 4.
5
Forbindelserne er for størstedelens vedkommende aktive i relativt svage doser. Deres adrenolytiske aktivitet i hele dyr er følgelig meget vigtig og bekræfter således de virkninger, som er blevet godtgjort in vitro.
10
Det bemærkes, at alle disse forbindelser udviser en DEsø-vær-di, som er betydeligt lavere (fra ca. 40% til ca. 90%) end værdien af 4-methyl-5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]thiazol (som er 8,7 mg/kg under de samme betingelser.
15
Disse resultater viser interessen for disse forbi ndel ser og deres tydelige overlegenhed i forhold til den nærmest beslægtede kendte forbindelse.
20 4) Bestemmelse af forbindelsernes inhiberende virkning på for øgelsen af trykket i urinlederen, der fremkaldes i kaniner ved hjælp af noradrenalin ad intravenøs vej.
a) Målingens princip 25
Trykket i urinlederen måles ved indførelse af sonde i den prostatiske urinleder i en bedøvet hankanin. Forøgelsen af urinledertrykket fremkaldes med en intravenøs injektion af noradrenalin. Dette overtryk kan inhiberes ved hjælp af 30 forudgående administration af potentielt α-blokerende stoffer.
Kun forbindelserne B 1211, B 1302, B 1341, B 1357, B 1398 og B 1433 er blevet undersøgt efter denne forskrift.
35 16 DK 168861 B1 b) Opnåede resultater
Resultaterne er vist i tabel 5 i form af inhiberende dosis 50% (D.I50), som defineres som den dosis af forbindelsen, ved in-5 travenøs administration inhiberer 50% af det ved hjælp af noradrenalin fremkaldte overtryk i urinlederen.
De afprøvede forbindelser er særligt effektive i aktive doser på mindre end 1 mg/kg.
10
Forbindelsen B 1398 udviser en bemærkelsesværdig effektivitet.
Disse data giver formodning om en god terapeutisk virkning af disse stoffer i tilfælde af funktionelle forstyrrelser af 15 urinudtømningen, der er knyttet til en hyperaktivitet i det <x-adrenerge sympatiske system.
Forbindelserne kan administreres ad generel vej (parenteralt, oralt, rektalt) eller ad topisk vej.
20
De farmaceutiske midler indeholder som aktiv bestanddel mindst en forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan være fast eller flydende, og midlerne foreligger f.eks. i form af injicerbare præparater, 25 tabletter, gelatinøse piller eller granulatkorn. Doseringen kan variere i stort omfang, især afhængigt af typen og alvorligheden af lidelsen, der skal behandles, og i overensstemmelse med administrationsmåden.
30 Til voksne er doseringen som oftest mellem 0,05 og 0,5 g per dag ved parenteral administration. Ved oral administration ligger dosen mellem 0,1 og 4 g per dag.
35 DK 168861 B1 17 TABEL 1 ALMEN FORMEL: /'> i !s ch2~ ch2~ y ~^y ^ Π HCl
R0X
Eks. R n Kode Sumformel Molekyl- FBK (°C) nr. B vægt 1 -C2H5 3 1211 C18H28C13N3 0 S 440,85 212-213 2 -H 2 1302 C16H23C12N3 0 S 376,35 250-255 3 -(CH2)3-CH3 1 1341 C2oH30C1N3 0 S 396,0 180-185 4 -(CH2)4-CH3 1 1357 C21H32C1N3 0 S 410,04 156-158 7 -(CH2)2-CH3 1 1359 C19H28C1N3 0 S 381,96 189-190 6 CH3 1 1398 CigH28ClN3 0 S 381,96 196-200
-CH
DK 168861 B1 18 N--
II
N/ CH2- CH2- · n HCl '
RO
Eks. - R n Kode Sumformel Molékyl- FBK
nr. B vægt (°C) “s 8 -CH2-CH 1 1422 C2oH3oC1N3 0 S 395,95 188-189 CH3 ch3 9 -(CH2)2-CH 1 1423 C21H32C1N3 0 S 410,04 160-162 \ CH3 ch3 10 -CH2-C-CH3 1 1424 C21H32C1N3 0 S 410,04 200-202 CH3 11 2 1425 C23H29C12N3 0 S 466,45 175-180 'ch2_<C=/ 6 -CH3 3 1433 C17H26C13N3 0 S 426,82 210-212 DK 168861 B1 19
CL
CO O U1 CO Tf
CO O Q CO CD
Tf O Hl Tf - r-ι ri _l f* t>
A Q
__·*__ to m o in in o
CM O Q CM CM
Tf o UJ -tf τ-H rH CL r-t t-
Λ LU
_J _ - 0 to
Tf O HH TJ· C-
O CM O CM
UJ Tf O UJ Tf <D
> τ-H τ-H I— T-H
Λ h _!__O__
< CL OL
O CO O < co tj
CM o o: CM CO
Q Tf O U- Tf * <£ T-H tH t-* C-
Λ Z
z__UJ__
O Q
HH
H CM O "* CM «i < CM O 0. CM Tf cr τί o τί f- r-H t-η Z τ-H t“
(0 —» A HH
HH CO__-I____ z ·«- <
HH (0 Z
SO CO O UJ CO E- Q T3 O» O £C O* C-
< CO O Q CO
Ο) t-h τ-H < rH C-
h *r Λ OL
Jr-__O__ UJ φ z
SÉ -O
z ia οι o _j cn Tf
UJ Ό tO O HH LO CM
CO O I- CO - Z if ΤΗ τΗ η H·
111 o A O
IO__-I _______ cc o
UJ II X
i— c— o OL e~ c- u. o in o o m c~- ui in co o u_ co _1 T-H rH T-H t~
(0 · Λ HH
=5 Q____
S —- O
z
HH T-H O HH T-H O
Tf O Z Tf
I— CO O iL CO CO
UJ T-H T-H CL T-H
I— Λ Μ HH__>__
O
HH UI
co CM O Q CM O
ϋ O <31 ZOO»
O CO Tf UJ CO
i- t-η o: t-η <o
LU
UI ____SL ______ i— o
I- —I
3 T-H O GQ T-H CO
y t-η o i th lo < CM O ti CM ' T-H T-H T-H C" 10 Λ to UJ__UJ___
z Z
£K CQ · CL 0Q
UI O LU
to . (O
_j t_ o. -it.
UJ C UJ c cm α o σ» co o z φ in .y z tt) cm r— HH Ό —I -I- Tv, 1— HH Ό < 0) CO 0*0) Φ 00 O Ω- Ώ OL iL O E XJtr ^ «ο o ® o I- U. __J H u_ __ DK 168861 B1 20 O __ ,_,_
LU
> CO tD 00 li i oo to OO 00 l_ 'i - 'i ~
f_ rH CM rH O
O
CC-- --
1-1 tO U- LO
CM < CM
Z T* ΙΛ Si I
HH r-l LU rH
-i CO
< __-I —__ Z LU </) UJ > -r- CC rf «3· HH (fl
Q CM O CD O CM
< -'G Q 73 ·* 1 CC rH CM Z Η
O HH (D
z__Ό ___ to c u_ O dl <r oo u> Z l n
cm oo UJ o> CM
> -Q »i 1
2 rH CM < -r- rH
z tr jc 2--I- C-- * 5 cm o ae cm
CM CO LU O CM
> ·<» < tO t* 1
Η rH rH
1U Q. · O__-1 o__ HH Wt! w
_l O HH
LU CO 'ί X « 00 C3> O σι o en o
LSI CO Q CO
O rH O LU HH rH O
H-H > — z m-- -- UJ *· Cl- 0 tn ui tu O σι co z si cn
Ό LO O) HH si lO
“· oo z > eo i
J? > rH t-I < CC rH
“* *r- si J— +>__o:__
CC X HH UJ
ui 0) o
>«L-C-0 Z LU c- CO
ΟΜ-ΙΟβΟ LU _1 IO <4-
OJ 00 Q Z CO
1 rH rH HH rH O
uj ·< o: 1_ O__0. 3__ HH «
> O IL
II rH Z < rH O)
l_ *3· HH -3- CO
s,/ O 00 rH Z UI CO
«Η· LO rH Si CO rH O
ui a: _i ... *__HH UJ__
S O > CD
* ^ Q
05 CM UJ cr CM
o Q O O Η» ·“ CO Ht Z U 00 ^ rH UI rH o
“ CE UI
2 r)__UI i-__
z LU CO Q
% > HH _! S; rH X < rH to
3-1 rH Z Si rH rH
** < CM CM H S CM
CC rH UI rH O
CO O CO CX
UI__UI U _ _ z O z cc < to · cc. z m UJ O LU HH >
to iu . co _J
—J CO I_ CL _J < £_ --
Ul —I C LU Z C
Htouj o cn ίο α tu o σ>
Z> <D W _Si Z CC 4) LO X
I— HH HH 73 UI \ I— HH Q 73 HH N.
<u cn cd o · ui φ ω < o · co 3χα si α ε a cc cc se οε « o z ro o o I- U. HH __ I- u. z __
Claims (6)
- 2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er valgt blandt et hydrogenatom og en ethyl-, isopropyl-, butyl-og pentylgruppe.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et ækvivalent 15 4-methyl-5-|8-chlorethyl-thiazol med enten to ækvivalenter 4-phenylpiperazin, der i phenylgruppens 2-stilling er substitueret med gruppen OR, hvori R har samme betydning som den ovenfor anførte, eller med et ækvivalent 4-picolin og et ækvivalent 4-phenylpiperazin, der i phenylringens 2-stilling er 20 substitueret med gruppen OR, hvori R har samme betydning som den ovenfor anførte, eller også med et ækvivalent 4-phenylpiperazin, der i phenylringens 2-stilling er substitueret med gruppen OR, hvori R har samme betydning som den ovenfor anførte, og overskud af vandfrit kaliumcarbonat, og at man eventu-25 elt omdanner den således opnåede forbindelse til et farmaceu- DK 168861 B1 22 tisk acceptabelt salt deraf. Den nævnte reaktion udføres i varm tilstand i et opløsningsmiddel.
- 4. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder mindst et derivat ifølge krav 5. eller 2 sammen med en farmaceutisk acceptabel grundmasse, excipiens eller bærer.
- 5. Farmaceutisk middel ifølge krav 4 til behandling af funktionelle forstyrrelser i urinudtømningen, der er knyttet til en hyperaktivitet i det or-adrenerge sympatiske system, k e n - 10 detegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder mindst et derivat ifølge krav 1 eller 2 sammen med en farmaceutisk acceptabel grundmasse, excipiens eller bærer.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske midler, kendetegnet ved, at farmaceutisk acceptable exci- 15 pienser blandes med en effektiv dosis af et derivat ifølge krav 1 eller 2.
- 7. Anvendelse af 4-methyl-5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]thiazolderivater med den almene formel N-j|/CH3 <15 hvori R er valgt blandt et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 20 til 7 carbonatomer og en aralkylgruppe, hvori arylgruppen fortrinsvis består af phenyl, og hvis alkyldel har 1 til 4 cai bonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en sådan forbindelse, til fremstilling af lægemidler beregnet til behandling af funktionelle forstyrrelser i urinudtømningen, der DK 168861 B1 23 er knyttet til en hyperaktivitet i det α-adrenerge sympatiske system.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8813375 | 1988-10-11 | ||
| FR8813375A FR2637596B1 (fr) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant |
| FR8900520 | 1989-10-10 | ||
| PCT/FR1989/000520 WO1990003972A1 (fr) | 1988-10-11 | 1989-10-10 | Derives de methyl-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK64191A DK64191A (da) | 1991-04-10 |
| DK64191D0 DK64191D0 (da) | 1991-04-10 |
| DK168861B1 true DK168861B1 (da) | 1994-06-27 |
Family
ID=9370913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK064191A DK168861B1 (da) | 1988-10-11 | 1991-04-10 | 4-methyl-5-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende thiazolderivaterne og fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5120736A (da) |
| EP (1) | EP0364350B1 (da) |
| JP (1) | JPH04501263A (da) |
| AT (1) | ATE100092T1 (da) |
| CA (1) | CA2000247A1 (da) |
| DE (1) | DE68912263T2 (da) |
| DK (1) | DK168861B1 (da) |
| FR (1) | FR2637596B1 (da) |
| WO (1) | WO1990003972A1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2637596B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1992-09-04 | Irceba | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant |
| FR2658514B1 (fr) * | 1990-02-19 | 1992-06-19 | Irceba | Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5512677A (en) * | 1991-08-13 | 1996-04-30 | National Science Council | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof |
| US5158953A (en) * | 1991-08-13 | 1992-10-27 | National Science Council | 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| PT753511E (pt) | 1994-03-30 | 2001-11-30 | Zeria Pharm Co Ltd | Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595923A1 (de) * | 1965-02-20 | 1969-11-27 | Merck Ag E | 1-Aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2594335B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1991-09-13 | Irceba | Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie |
| FR2637596B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1992-09-04 | Irceba | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant |
| DE3923675A1 (de) * | 1989-07-18 | 1991-01-24 | Basf Ag | Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel |
-
1988
- 1988-10-11 FR FR8813375A patent/FR2637596B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-06 CA CA002000247A patent/CA2000247A1/fr not_active Abandoned
- 1989-10-10 EP EP89402781A patent/EP0364350B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 AT AT89402781T patent/ATE100092T1/de active
- 1989-10-10 WO PCT/FR1989/000520 patent/WO1990003972A1/fr unknown
- 1989-10-10 DE DE68912263T patent/DE68912263T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 JP JP1511513A patent/JPH04501263A/ja active Pending
- 1989-10-10 US US07/671,719 patent/US5120736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-10 DK DK064191A patent/DK168861B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2637596B1 (fr) | 1992-09-04 |
| US5120736A (en) | 1992-06-09 |
| DE68912263D1 (de) | 1994-02-24 |
| EP0364350A1 (fr) | 1990-04-18 |
| CA2000247A1 (fr) | 1990-04-11 |
| WO1990003972A1 (fr) | 1990-04-19 |
| ATE100092T1 (de) | 1994-01-15 |
| DE68912263T2 (de) | 1994-06-01 |
| EP0364350B1 (fr) | 1994-01-12 |
| FR2637596A1 (fr) | 1990-04-13 |
| DK64191A (da) | 1991-04-10 |
| DK64191D0 (da) | 1991-04-10 |
| JPH04501263A (ja) | 1992-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3686206A (en) | Pyrazole and pyrazolone aminoketones | |
| EP2555768B1 (en) | Ire-1 inhibitors | |
| MX2014014582A (es) | Inhibidores pirazolopirimidona y pirazolopiridona de tanquirasa. | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| CA2940954A1 (en) | Nitazoxanide and tizoxanide for the treatment of rhinovirus and rhabdovirus infections | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| KR900001313B1 (ko) | 4h-1-벤조피란-4-온 및 그 제조방법 | |
| DK168861B1 (da) | 4-methyl-5-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende thiazolderivaterne og fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler | |
| SU1687030A3 (ru) | Способ получени производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей | |
| FI85269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kumarinderivat. | |
| WO2019091277A1 (zh) | 2-(1h-吡唑-3-基)苯酚类化合物及其应用 | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| JP2705788B2 (ja) | 新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| JPH1087490A (ja) | インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物 | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| FI73674C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. | |
| WO2019031470A1 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| JP2000256286A (ja) | アルキルアミン誘導体 | |
| ES2347681T3 (es) | Agentes para tratar el herpes genital despues de su aparicion. | |
| JPS647995B2 (da) | ||
| CN107987042B (zh) | 一种含有苯并呋喃基的乙酰哌嗪类化合物及其应用于医药 | |
| JP4477010B2 (ja) | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのジアミノピロロキナゾリン化合物 | |
| JP2015522591A (ja) | 重水素化ω―ジメチル尿素又はその塩の多形物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |