DE68912263T2 - 4-Methyl-5[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]-Thiazolderivate, ihre Herstellung und Zusammenstellungen, die sie enthalten. - Google Patents

4-Methyl-5[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]-Thiazolderivate, ihre Herstellung und Zusammenstellungen, die sie enthalten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen gemäß folgender allgemeiner Formel:
  • in der R unter Wasserstoff, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkyl und Aralkyl, bei dem der Arylteil vorzugsweise Phenyl ist und dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt ist,
  • gegebenenfalls in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze.
  • In Formel (I) können die Alkyl- und Aralkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein.
  • Beispiele für C&sub2;&submin;&sub7;-Alkyl sind etwa Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl.
  • Aralkylgruppen sind z.B. Benzyl, Ethylphenyl, Propylphenyl und Methylnaphthyl, vorzugsweise Benzyl.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden in bekannter Weise hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (I) mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, d.h. einer anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methylsulfonsäure, in Kontakt gebracht wird.
  • 4-Methyl-5-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol ist in der Patentanmeldung FR 2 594 335 beschrieben. Derivate dieser Verbindung sind darüber hinaus in den Veröffentlichungen Acta Pol. Pharm. 40(2) S. 159 und Pol. Pl 78 185, 19. Mai 1975, beschrieben. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind jedoch in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem ein Äquivalent 4-Methyl-5-β-chlorethylthiazol entweder mit zwei Äquivalenten 4-Phenylpiperazin, das in 2-Stellung am Phenylkern mit einer Gruppe OR substituiert ist, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Äquivalent γ-Picolin und einem Äquivalent substituiertem 4-Phenylpiperazin oder mit einem Äquivalent substituiertem 4-Phenylpiperazin und überschüssigem wasserfreiem Natriumcarbonat umgesetzt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt wird. Diese Umsetzung wird allgemein in der Wärme in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung funktioneller Dysurien bestimmt sind, die mit einer Hyperaktivität des α-adrenergen sympathischen Systems zusammenhängen, und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten, wobei die Zusammensetzungen vor allem auf dem Gebiet der Urologie verwendet werden können.
  • Unter diesem Aspekt zielt die Erfindung ferner darauf ab, ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln anzugeben, die vor allem auf dem Gebiet der Urologie verwendbar sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einen pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Excipiens oder Träger eingebracht wird.
  • Das in der Patentanmeldung FR 2 594 335 beschriebene 4-Methyl-5-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol wird ebenfalls als Wirkstoff in auf dem Gebiet der Urologie geeigneten Arzneimitteln vorgeschlagen.
  • Alle erfindungsgemäßen Verbindungen weisen jedoch, wie im folgenden gezeigt wird, pharmakologisch sehr interessante Eigenschaften und insbesondere eine mittlere wirksame Dosis (DE&sub5;&sub0;) auf, die unterhalb der mittleren wirksamen Dosis dieser vorbekannten Verbindung liegt.
  • Es wurde nun in überraschender Weise festgestellt, daß die spezielle Familie der 4-Methyl-5-[2-(4-phenylpiperazin-1- yl)-ethyl]-thiazol-Derivate, die am endständigen Phenylkern eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe in 2-Stellung enthalten, sehr interessante pharmakologische Eigenschaften aufweist und die Toxizität dieser Derivate gering genug ist, um ihre therapeutische Verwendung zu gestatten.
  • Das gleiche gilt auch für das Derivat, das in 2-Stellung des Phenylkerns eine Methoxygruppe trägt. Diese Verbindung wird nicht als neue Verbindung beansprucht, da sie in der zuvor erwähnten Veröffentlichung Acta Pol. Pharm. 40 (2), S. 159, beschrieben worden ist. Die bekannte Wirksamkeit dieser Verbindung ist jedoch von der von der Anmelderin nachgewiesenen völlig verschieden.
  • Aus diesem Grund betrifft die Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), in der die Gruppe R die zuvor angegebene Bedeutung hat und außerdem eine Methylgruppe sein kann, zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung funktioneller Dysurien brauchbar sind, die mit einer Hyperaktivität des α-adrenergen sympathischen Systems verbunden sind.
  • Unter einem letzten Gesichtspunkt zielt die vorliegende Erfindung weiterhin darauf ab, ein Verfahren zur Behandlung funktioneller Dysurien anzugeben, die mit einer Hyperaktivität des α-adrenergen sympathischen Systems verbunden sind, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Gruppe R die zuvor angegebene Bedeutung hat und ferner eine Methylgruppe sein kann.
  • In den folgenden der Erläuterung dienenden Beispielen ist die Titration mit AgNO&sub3; als Test für die Reinheit der Produkte verwendet.
    • Beispiel 1
  • Synthese des Trihydrochlorids von 4-Methyl-5-[2-(4-{o- ethoxyphenyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol. Codename: B 1211. Verbindung gemäß Formel (I) mit R = Ethyl in Form des Trihydrochlorids.
    • 1) Herstellung von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-ethoxyphenyl}- piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol.
  • In einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Preßluftrührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden gegeben:
  • . 41,26 g (0,2 mol) 1-(o-Ethoxyphenyl)-piperazin
  • . 16,17 g (0,1 mol) 4-Methyl-5-(β-chlorethyl)-thiazol.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 150 ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird es in eine 5 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen.
  • Die erhaltene wässerige Phase wird dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
  • Man erhält 31,49 g Rohprodukt (Rohausbeute 95 %). Das Rohprodukt wird durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt.
  • Es werden 22,50 g einer braunen Flüssigkeit isoliert (Ausbeute nach der Destillation = 67,9 %); Kp. 0,4 mm Hg 185-190 ºC; Reinheit nach GC > 99 %.
    • 2) Herstellung des Trihydrochlorids:
  • 16,57 g (0,05 mol) dieses Produkts werden in wasserfreiem Diethylether aufgelöst.
  • Die Lösung wird auf einem Eisbad mit einem Strom trockener, gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Die gebildeten Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 70 ºC getrocknet.
  • Man erhält 19,24 g beigefarbene Kristalle (Rohausbeute 87,3 %)
  • Nach dem Umkristallisieren in einem Gemisch aus Isopropanol und Ethanol im Verhältnis 1/3 werden 16 g weiße Kristalle isoliert (Ausbeute nach dem Umkristallisieren 72,6 %).
  • Diese Kristalle weisen einen Schmelzpunkt F. von 212-213 ºC (Koflerbank) auf, das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein, Reinheit nach GC > 9 % durch AgNO&sub3;-Titration 100,2 %.
    • Beispiel 2
  • Synthese des Dihydrochlorids von 4-Methyl-5-[2-(4-{o- hydroxy-phenyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol. Codename: B 1302. Mittel gemäß Formel (I) mit R = Wasserstoff in Form des Dihydrochlorids.
    • 1) Herstellung von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-hydroxyphenyl}- piperaz in-1-yl)-ethyl]-thiazol.
  • In einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Preßluftrührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden gegeben:
  • . 35,65 g (0,2 mol) 1-(o-Hydroxyphenyl)-piperazin
  • . 16,17 g (0,1 mol) 4-Methyl-5-(β-chlorethyl)-thiazol.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 150 ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Methylenchlorid wird es in Wasser gegossen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist.
  • Die organische Phase wird abdekantiert, die wässerige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
  • Man erhält 27,61 g eines braunen Öls (Rohausbeute = 91 %) mit einer Reinheit nach GC von 97 %.
    • 2) Herstellung des Trihydrochlorids:
  • 15,17 g (0,05 mol) dieses Rohprodukts werden in 430 ml wasserfreiem Diethylether aufgelöst.
  • Die Lösung wird auf einem Eisbad mit einem trockenen, gasförmigen Strom von Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Die gebildeten Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 70 ºC getrocknet.
  • Man erhält 18,06 g beigefarbene Kristalle (Rohausbeute 96 %).
  • Nach zweifachem Umkristallisieren in einem Gemisch aus Isopropanol und Methanol im Verhältnis 1/1 werden 4,8 g hellbeigefarbene Kristalle isoliert (Ausbeute nach dem Umkristallisieren 25,5 %).
  • Diese Kristalle weisen einen Schmelzpunkt F. von 250-255 ºC (Koflerbank) auf; das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Die Reinheit durch AgNO&sub3;-Titration beträgt 100,5 %.
    • Beispiel 3
  • Synthese des Monohydrochlorids von 4-Methyl-5-[2-(4-{o- butoxyphenyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol. Codename: B 1341. Mittel gemäß Formel (I) mit R = Butyl in Form des Monohydrochlorids.
    • 1) Herstellung von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-butoxyphenyl}- piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol.
  • In einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Preßluftrührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden gegeben:
  • . 46,87 g (0,2 mol) 1-(o-Butoxyphenyl)-piperazin
  • . 16,17 g (0,1 mol) 4-Methyl-5-(β-chlorethyl)-thiazol.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 150 ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Diethylether wird es in Wasser gegossen. Die organische Phase wird dekantiert; die verbleibende wässerige Phase wird zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
  • Man erhält 33,76 g eines braunen Öls (Rohausbeute 93,9 %), das durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt wird.
  • Es werden 24,16 g einer orangefarbenen Flüssigkeit isoliert (Ausbeute nach der Destillation 67,2 %); Kp. 0,1 mm Hg 180-185 ºC; Reinheit nach GC 98,8 %.
    • 2) Herstellung des Monohydrochlorids:
  • 17,97 g (0,05 mol) dieses Produkts werden in absolutem Ethanol gelöst.
  • Nach Abkühlen in einem Eisbad werden 43,5 ml einer ethanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung (Gehalt 1,15 mol HCl/l) zugegeben.
  • Nach 30 min Rühren und Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand mit wasserfreiem Diethylether wieder aufgenommen.
  • Die gebildeten Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 70 ºC getrocknet.
  • Man erhält 19,16 g beigefarbene Kristalle (Rohausbeute 96,8 %).
  • Nach dem Umkristallisieren in Isopropanol werden 16,06 g weiße Kristalle isoliert (Ausbeute nach dem Umkristallisieren 81,1 %).
  • Diese Kristalle weisen einen Schmelzpunkt F. von 180-185 ºC (Koflerbank) auf; das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein; die Reinheit durch AgNO&sub3;-Titration beträgt 98,6 %, nach GC > 99,5 %.
    • Beispiel 4
  • Synthese des Monohydrochlorids von 4-Methyl-5-[2-(4-{o- ethoxyphenyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol. Codename: B 1357. Mittel gemäß Formel (I) mit R = Pentyl in Form des Monohydrochlorids.
    • 1) Herstellung von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-pentoxyphenyl}- piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol.
  • In einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Preßluftrüher und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden gegeben:
  • . 27,32 g (0,11 mol) 1-(o-Pentoxyphenyl)-piperazin
  • . 8,89 g (0,055 mol) 4-Methyl-5-(β-chlorethyl)-thiazol.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1 h 30 min auf 150 ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von 200 ml Diethylether wird es in 200 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert, die verbleibende wässerige Phase zweimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
  • Man erhält 19,04 g eines braunen Öls (Rohausbeute 92,6 %), das durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt wird.
  • Es werden 13,25 g einer orangef arbenen Flüssigkeit isoliert (Ausbeute nach der Destillation 64,5 %); Kp. 0,1 mm Hg 190-193 ºC; Reinheit nach GC 99,9 %, durch Perchlorat- Titration: 100,6 %.
    • 2) Herstellung des Monohydrochlorids:
  • 12,44 g (0,0333 mol) dieses Produkts werden in 150 ml absolutem Ethanol gelöst.
  • Nach Abkühlen der Lösung in einem Eisbad werden 23,1 ml einer ethanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung (Gehalt 1,44 mol HCl/l) zugegeben.
  • Nach 5 min Rühren und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit wasserfreiem Diethylether wieder aufgenommen.
  • Die gebildeten Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum über Kaliumnydroxid bei 70 ºC getrocknet.
  • Man erhält 13,38 g beigefarbene Kristalle (Rohausbeute 98 %).
  • Nach dem Umkristallisieren in einem Gemisch aus Ethylacetat und Isopropanol (20/1) werden 10,35 g weiße Kristalle isoliert (Ausbeute nach dem Umkristallisieren 75,8 %).
  • Diese Kristalle besitzen einen Schmelzpunkt F. von 156- 158 ºC (Koflerbank); das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein; die Reinheit durch AgNO&sub3;-Titration beträgt 97,7 %, nach GC 99,9 %.
    • Beispiel 5
  • Synthese des Monohydrochlorids von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-isopropoxyphenyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol. Codename: B 1398. Mittel gemäß Formel (I) mit R = Isopropyl in Form des Monohydrochlorids.
    • 1) Herstellung von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-isopropoxyphenyl}- piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol.
  • In einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Preßluftrührer und mit einem Thermometer ausgerüstet ist, werden gegeben:
  • . 29,41 g (0,133 mol) 1-(o-Isopropoxyphenyl-piperazin
  • . 10 g (0,062 mol) 4-Methyl-5-(β-chlorethyl)-thiazol.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 150 ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Methylenchlorid wird es in eine 10 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert, die verbleibende wässerige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
  • Man erhält ein Rohöl, das den Überschuß an 1-(o-Isopropoxyphenyl)-piperazin enthält, das als HCl-Akzeptor gedient hat. Die Reinigung erfolgt durch fraktionierte Destillation im Vakuum.
  • Es werden 17,2 g einer orangefarbenen Flüssigkeit isoliert (Ausbeute nach der Destillation 80,5 %); Kp. 0,15 mm Hg 225-230 ºC; Reinheit nach GC 99 %.
    • 2) Herstellung des Monohydrochlorids:
  • 17,2 g (0,05 mol) dieses Produkts werden in absolutem Ethanol aufgelöst.
  • Nach Abkühlen in einem Eisbad werden 37 ml einer ethanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung (Gehalt 1,35 mol HCl/l) zugegeben.
  • Nach 5 min Rühren wird der so erzeugte Niederschlag über eine Glasfritte filtriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 70 ºC getrocknet.
  • Man erhält 13,9 g weiße Kristalle (Rohausbeute 72,7 %).
  • Nach dem Umkristallisieren in einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (3/1) werden 11,6 g weiße Kristalle isoliert (Ausbeute nach dem Umkristallisieren 60,6 %).
  • Diese Kristalle weisen einen Schmelzpunkt F. von 196-200 ºC (Koflerbank) auf; das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein; die Reinheit durch AgNO&sub3;-Titration beträgt 98 %, nach GC 99,9 %.
    • Beispiel 6
  • Synthese des Trihydrochlorids von 4-Methyl-5-[2-(4-{o- methoxyphenyl}-piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol. Codename: B 1433. Mittel gemäß Formel (I) mit R = Methyl.
    • 1) Herstellung von 4-Methyl-5-[2-(4-{o-methoxyphenyl}- piperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol.
  • In einen 500 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Preßluftrührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden gegeben:
  • . 210 ml 1-Butanol
  • . 10,66 g (0,2 mol) 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin
  • . portionsweise 8,81 g (0,0831 mol) wasserfreies Na&sub2;CO&sub3;
  • 8,96 g (0,0554 mol) 4-Methyl-5-(β-chlorethyl)-thiazol werden tropfenweise zugegegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird 50 h am Rückfluß erwärmt. Nach dem Heißfiltrieren des Reaktionsgemischs und Waschen der unlöslichen Salze mit Ethanol wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Man erhält 15,2 g eines braunen Öls (Rohausbeute 86,4 %) mit einer Reinheit nach GC von 94,2 %.
    • 2) Herstellung des Trihydrochlorids:
  • 14,5 g (0,0457 mol) dieses Produkts werden in 80 ml wasserfreiem Diethylether gelöst.
  • Nach Abkühlen in einem Eisbad wird die Lösung durch Barbotieren mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.
  • Es wird 15 min gerührt. Die gebildeten Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 70 ºC getrocknet.
  • Man erhält 17,06 g Kristalle (Rohausbeute 87,5 %).
  • Nach dem Umkristallisieren in 330 ml Ethanol werden 9 g weiße Kristalle isoliert (Ausbeute nach dem Umkristallisieren 46,2 %).
  • Diese Kristalle weisen einen Schmelzpunkt F. von 210-212 ºC (Koflerbank) auf; das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Die Reinheit beträgt nach AgNO&sub3;-Titration 96,5 %, durch GC 99,9 %.
    • Beispiele 7 bis 11
  • Nach ähnlichen experimentellen Verfahren wie den zuvor beschriebenen, die der Fachmann leicht nachvollziehen kann, wurden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, in der R Propyl (Beispiel 7), Isobutyl (Beispiel 8), Isopentyl (Beispiel 9), Neopentyl (Beispiel 10) bzw. Benzyl (Beispiel 11) darstellt.
  • In der zusammenfassenden Tabelle 1 sind die Formeln und die physikalischen Eigenschaften der synthetisierten Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 wiedergegeben.
  • Die Toxizität und die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wurden geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse werden im folgenden beschrieben.
    • 1) Akute Toxizität bei der Maus Meßprinzip
  • Die Verbindungen wurden männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 22 g oral in einer einzigen Dosis verabreicht. Die Mortalität wurde nach einem Beobachtungszeitraum von 14 Tagen erfaßt.
  • Die Ergebnisse sind als mittlere letale Dosis (LD&sub5;&sub0;) ausgedrückt, das heißt als diejenige theoretische Dosis in mg/kg, die bei Verabreichung p.o. den Tod von 50 % der Tiere hervorruft.
    • Ergebnisse
  • Sie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Praktisch alle Moleküle haben eine LD&sub5;&sub0; von über 1 g/kg. Demnach sind diese Mittel nach einer einzigen Verabreichung wenig toxisch.
    • 2) Bestimmung der α-blockierenden Wirkung am isolierten Samenleiter von Ratten a) Meßprinzip
  • Die Stimulation der postsynaptischen α-adrenergen Rezeptoren mit Noradrenalin ruft eine Kontraktion des isolierten Samenleiters hervor.
  • Es wird die Konzentration der Verbindung bestimmt, bei der die Konzentration an Noradrenalin verdoppelt werden muß, um die gleiche Wirkung wie bei Abwesenheit der Verbindung zu erhalten. Der negative Logarithmus dieser Konzentration stellt den pA&sub2;-Wert der Verbindungen dar.
    • b) Erhaltene Ergebnisse
  • Die in Tabelle 3 zusammengefaßten pA&sub2;-Werte zeigen, daß sich die Verbindungen auf dem Niveau der α-adrenergen Rezeptoren als konkurrierende Antagonisten zum Noradrenalin verhalten.
  • Ihre α-blockierende Wirkung ist beträchtlich, da sie bei geringen Konzentrationen zwischen 2 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; mol/l auftritt.
    • 3) Bestimmung der adrenolytischen Wirksamkeit an der lebenden Ratte a) Meßprinzip
  • Die intravenöse Injektion von Noradrenalin (0,4 mg/kg) bei nüchtern gehaltenen Ratten ruft den Tod von 100 % der Tiere hervor. Die vorherige Verabreichung einer Substanz mit α- blockierender Wirkung ermöglicht eine Verringerung dieser Toxizität.
  • Die Ergebnisse sind in Form der mittleren wirksamen Dosis (DE&sub5;&sub0;) angegeben, das heißt, derjenigen Dosis in mg/kg, bei der 50 % der Tiere geschützt werden.
    • b) Erhaltene Ergebnisse
  • Die den Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 entsprechenden DE&sub5;&sub0;-Werte sind in Tabelle 4 aufgeführt.
  • Die meisten Verbindungen sind bei relativ geringen Dosen wirksam. Ihre adrenolytische Wirksamkeit beim lebenden Tier ist demnach sehr groß, was die in vitro nachgewiesenen Wirkungen bestätigt.
  • Es ist festzustellen, daß alle diese Verbindungen einen DE&sub5;&sub0;-Wert aufweisen, der sehr weit unter dem DE&sub5;&sub0;-Wert von 4-Methyl-5-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-thiazol liegt (der unter gleichen Bedingungen 8,7 mg/kg beträgt) (Verbesserung um etwa 40 % bis etwa 90 %).
  • Diese Ergebnisse erweisen die Bedeutung dieser Verbindungen und ihre eindeutige Überlegenheit im Vergleich mit dem am nächsten kommenden Stand der Technik.
    • 4) Bestimmung der inhibierenden Wirkung der Verbindungen auf die Erhöhung des Harnröhrendrucks, die beim Hasen durch intravenöse Verabreichung von Noradrenalin hervorgerufen wird. a) Meßprinzip
  • Der Harnröhrendruck wird durch die Katheterisierung der prostatischen Harnröhre am betäubten männlichen Hasen gemessen. Die Erhöhung des Harnröhrendrucks wird durch intravenöse Injektion von Noradrenalin hervorgerufen. Diese Druckerhöhung kann durch vorherige Verabreichung von Molekülen mit α-blockierender Wirksamkeit gehemmt werden.
  • Nur die Verbindungen B 1211, B 1302, B 1341, B 1357, B 1398 und B 1433 wurden nach diesem Modell geprüft.
    • b) Erhaltene Ergebnisse
  • Sie sind in Tabelle 5 in Form der mittleren inhibierenden Dosis (ID&sub5;&sub0;) aufgeführt, die definiert ist als die Dosis der Verbindung, die bei intravenöser Verabreichung den durch Noradrenalin hervorgerufenen Harnröhrenüberdruck zu 50 % inhibiert.
  • Die geprüften Verbindungen sind besonders wirksam bei wirksamen Dosen unter 1 mg/kg.
  • B 1398 weist eine bemerkenswerte Wirksamkeit auf.
  • Diese Daten erlauben die Vorhersage einer guten therapeutischen Wirksamkeit dieser Moleküle bei funktionellen Dysurien, die mit einer Hyperaktivität des a-adrenergen sympathischen Systems verbunden sind.
  • Die Verbindungen können auf den Gesamtorganismus betreffendem Weg (parenteral, oral, rektal) oder lokal verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel enthalten, können fest oder flüssig sein und z.B. in Form von injizierbaren Zubereitungen, Tabletten, Gelatinekapseln und Granulaten vorliegen. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren, insbesondere in Abhängigkeit von Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und je nach Art der Verabreichung.
  • Am häufigsten liegt sie beim Erwachsenen und parenteraler Verabreichung zwischen 0,05 und 0,5 g pro Tag; bei oraler Verabreichung liegt sie zwischen 0,1 und 4 g pro Tag. TABELLE 1 Allgemeine Formel: Beisp. Summenformel Beisp. Summenformel TABELLE 2 Akute Toxizität der Verbindungen bei der Maus nach einer einzigen oralen Verabreichung (LD&sub5;&sub0; = mittlere letale Dosis) Code B TABELLE 3 α-blockierende Wirkung der Verbindungen gegenüber Noradrenalin auf den isolierten Samenleiter der Ratte Code B TABELLE 4 Adrenolytische Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber der letalen Wirkung von Noradrenalin bei Ratte bei oraler Verarbreichung (DE&sub5;&sub0; = mittlere wirksame Dosis) Code B TABELLE 5 Inhibierende Wirkung der Verbindungen auf die durch Noradrenalin hervorgerufene Erhöhung des Harnröhrendrucks beim Hasen bei intravenöser Verabreichung (ID&sub5;&sub0; = mittlere inhibierende Dosis) Code B

Claims (7)

1. Derivate des 4-Methyl-5-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethyl]-thiazols, die gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel I
in der R unter Wasserstoff, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkyl und Aralkyl, bei dem der Arylteil vorzugsweise Phenyl ist und dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt ist,
sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R unter Wasserstoff und Ethyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl ausgewählt ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzung eines Äquivalents 4-Methyl-5-β-chlorethylthiazol entweder mit zwei Äquivalenten 4-Phenylpiperazin, das in 2-Stellung am Phenylkern mit einer Gruppe OR substituiert ist, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Äquivalent γ-Picolin und einem Äquivalent substituiertem 4-Phenylpiperazin oder mit einem Äquivalent substituiertem 4-Phenylpiperazin und überschüssigem wasserfreiem Natriumcarbonat sowie ggfs. Umwandlung des so erhaltenen Produkts in eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei die Umsetzung in der Wärme in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt wird.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Derivat nach Anspruch 1 oder 2 neben einem pharmazeutisch akzeptablen Excipiens oder flüssigen oder festen Träger enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von funktionellen Dysurien bestimmt ist, die durch eine Hyperaktivität des α-adrenergen sympathischen Systems bedingt sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Derivat nach Anspruch 1 oder 2 neben einem pharmazeutisch akzeptablen Excipiens oder flüssigen oder festen Träger enthält.
6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch Mischen einer wirksamen Dosis eines Derivats nach Anspruch 1 oder 2 mit pharmazeutisch akzeptablen Excipientien.
7. Verwendung der Derivate nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von funktionellen Dysurien, die durch eine Hyperaktivität des α-adrenergen sympathischen Systems bedingt sind.
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