DE69105859T2 - Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre. - Google Patents

Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre.

Info

Publication number
DE69105859T2
DE69105859T2 DE69105859T DE69105859T DE69105859T2 DE 69105859 T2 DE69105859 T2 DE 69105859T2 DE 69105859 T DE69105859 T DE 69105859T DE 69105859 T DE69105859 T DE 69105859T DE 69105859 T2 DE69105859 T2 DE 69105859T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
propyl
formula
group
thiourea
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69105859T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69105859D1 (de
Inventor
Norio Arakawa
Isamu Endo
Hirokazu Hasegawa
Masashi Isozaki
Shingo Koyama
Shigenori Nozawa
Yukari Yoshiyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terumo Corp filed Critical Terumo Corp
Publication of DE69105859D1 publication Critical patent/DE69105859D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69105859T2 publication Critical patent/DE69105859T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Thioharnstoffderivate und ein dieselben enthaltendes antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori sowie ein dieselben enthaltendes Mittel gegen Ulcera.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Als Ergebnis der Entwicklung von Histamin H&sub2;-Antagonisten wurde die Therapie von Magengeschwüren einfacher. Es ist allerdings ein großes Problem, daß der Anteile an einer wiederauftretenden Erkrankung nach Absetzen des Arzneimittels hoch ist. Da das Wiederauftreten verinutlich auf eine Abnahine der Abwehrfaktoren während der Heinmung der Magensäuresekretion zurückzuführen ist, sollte hoffentlich ein Arzneimittel entwickelt werden, das gleichzeitig eine Aktivität gegen die Absonderung von Magensäure sowie eine Aktivität hinsichtlich einer Stärkung der Abwehrfaktoren besitzt. Weiterhin hat es sich vor kurzem gezeigt, daß bei einein hohen Anteil von Patienten mit wiederauftretender Erkrankung ein Wachstum von Melicobacter pylori stattfindet. Folglich wurde der Beziehung zwischen dein Mikroorganismus und dein Wiederauftreten von Magengeschwüren Beachtung geschenkt. Vermutlich wurde ein Arzneimittel mit antimikrobieller Aktivität gegen Helicobacter pylori das Wiederauftreten von Magengeschwüren verhindern.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen bezüglich der Synthese und physiologischen Wirkung der verschiedensten Thioharnstoffderivate haben wir gefunden, daß die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate nicht nur hohe antisekretorische (gegen Magensäure) und abwehrfaktorverstärkende Aktivität, sondern auch eine antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis. Die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate eignen sich zur Therapie von Magengeschwüren.
  • Der Erfindung lag folglich die Aufgabe zugrunde, Thioharnstoffderivate mit den genannten wertvollen Aktivitäten bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines die betreffenden Thioharnstoffderivate enthaltenden antimikrobiellen Mittels.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines die Thioharnstoffderivate enthaltenden Mittels gegen Ulcera.
    • Dataillierte Beschreibung der Erfindung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thioharnstoffderivate der Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m mit m gleich 4 oder 5;
  • R&sub3; eine Niedrigalkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4; init R&sub4; gleich einer Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, gegebenenfalls 1- bis 3fach substituiert durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Niedrigalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl, und 1 gleich einer ganzen Zahl von 0 bis 2 und
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 5,
  • oder ein physiologisch akzeptables Salz hiervon.
  • Bei den angegebenen Definitionen stehen Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio für eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in der Alkyleinheit, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori sowie ein Mittel gegen Ulcera, die Thioharnstoffderivate der angegebenen Formel (I) oder deren Salze enthalten.
  • Die Thioharnstoffderivate der angegebenen Formel (I) erhält man durch Umsetzen eines Aminderivats der Formel (II)
  • worin R&sub1;, R&sub2; und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isothiocyanatester.
  • Als Lösungsmittel können beispielsweise Ethanol, Methanol, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels.
  • In der angegebenen Formel (I) bedeuten R&sub1; und R&sub2; jeweils eine niedrige gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, lsobutyl und tert.-Butyl.
  • Die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate werden als antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori oder als Mittel gegen Ulcera verwendet. Deren Dosierung kann entsprechend den Symptomen verschieden sein, sie beträgt im allgemeinen 10 - 2000 mg, vorzugsweise 20 - 600 mg/Tag bei Erwachsenen. Die tägliche Dosis kann erforderlichenfalls entsprechend den Symptomen in eine bis drei Dosierung(en) unterteilt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgendeiner zur Verabreichung geeigneten Form verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist besonders zweckmäßig, eine intravenöse Verabreichung ist aber auch möglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiver Bestandteil oder einer der aktiven Bestandteile werden alleine oder in Mischung mit pharmazeutischen Trägern oder Streckmitteln in üblicher bekannter Weise zu den verschiedensten (Verabreichungs)formen, wie Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, Pulvern, Kapseln, Granulaten, Suspensionen, Einulsionen, injizierbaren Lösungen u.dgl., verarbeitet. Als Beispiele für Träger oder Streckmittel seien Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Glucose, Lactose, Dextrin, Alginsäure, Mannit, Talkum, Magnesiumstearat u.dgl. genannt.
  • Die folgenden Beispiele und Testbeispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die Beispiele sollen jedoch keine Beschränkung der Erfindung darstellen.
    • (Beispiele) Beispiel 1
  • Eine Lösung von N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]- 4-(phthaloylamino)-butylamid (2,00 g) in Ethanol (30 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (80%ig) (0,40 g) versetzt, worauf das Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Chloroform wurde eine Weile gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methylisothiocyanat (0,48 g) zu der Lösung wurde das Gemisch 16 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Eine mit Chloroform/Methanol (20/1) eluierte Fraktion lieferte 1,09 g 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]carbamoyl]-propyl]-3-methylthioharnstoff.
  • Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (III).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H. m), 3. 00 (3H, d. J = 4Hz), 3. 2-3. 7 (6H, m), 4. 0 0 (2H, t, J = 6 Hz ), 6. 5-7. 4 (5H, m)
    • Beispiel 2
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit n-Butylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinoethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-n-butylthioarnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (IV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 0. 6-2. 6 (25 H, m), 3. 2-3. 8 ( 6 H, m), 4. 03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6. 3-7. 4 (m, 5 H)
    • Beispiel 3
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Phenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Nethylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-phenylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (V).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16 H, m) , 3. 2-3. 8 ( 6H, m), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 3-7. 5 (m, 10H)
    • Beispiel 4
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit p-Chlorphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl)-propyl]-3- (p-chlorphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (VI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 ( 6H, m), 4. 02 (2H, t, J = 6Hz), 6. 5-7. 5 (m. 9H)
    • Beispiel 5
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Gyclohexylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-cyclohexylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (VII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 0-2. 6 (27H, m), 3. 2-3. 8 (6H, m), 4. 05 (2H, t. J = 6Hz), 6. 8-7. 5 (5 H. m)
    • Beispiel 6
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit β-Phenethylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(β-phenethyl)- thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (VIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 7-3. 8 (10H, m), 4. 00 (2H. t, J = 6Hz), 6. 5-7. 4 (10H, m)
    • Beispiel 7
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 1-Naphthylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (1-naphthyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (IX).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 (6H. m), 4. 00 (2H, t J = 6Hz), 6. 3-7. 6 (12H, m)
    • Beispiel 8
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-Pyridylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(3-pyridyl)thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (X).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 (6H. m), 4. 00 (2H, t J = 6Hz), 6. 7-8. 7 (9H, m)
    • Beispiel 9
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit N-[3-[3-(Pyrrolidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-4-(phthaloylamino)-butylamid anstelle des N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]4-(phthaloylamino)-butylamids und von. Phenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Pyrrolidinomethyl)- phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-phenylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 4-2. 7 (14H, m), 3. 1-3. 8 (6H. m), 4. 00 (2H, t J = 6Hz), 6. 5-7. 4 (10H, m)
    • Beispiel 10
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Methylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(O-methylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 3 (3H, s ), 3. 2-3. 8 (6H, m), 4. 00 (2H, t, J=6Hz), 6. 3- 7. 4 (10H, m), 8. 2 (1H, bs)
    • Beispiel 11
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3,5-Dimethylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (3,5-dimethylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 35 (6H, S), 3. 2-3. 8 (6 H, m) 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 3 -7. 4 (9H, m) , 8. 21 (1H, b s)
    • Beispiel 12
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2,4,6-Trimethylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]- 3-(2,4,6-trimethylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XIV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 4-2. 6 (25H, m), 3. 2-3. 8 ( 6H. m), 4. 0 (2H. t. J=6Hz), 6. 3-7. 8 (9H, m)
    • Beispiel 13
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit p-Isopropylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (p-isopropylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XV).
  • NMR (ODCl&sub3;) δ : 1.23 (6H, d. J =7Hz), 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 7 - 3. 0 (1H, m), 3. 1 - 3. 8 (6 H. m), 4. 00 (2 H, t, J = 6Hz), 6. 2 - 7. 4 (10H, m), 8. 37 ( 1H, b s)
    • Beispiel 14
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Methoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(O-methoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XVI).
  • NMR (CDOl&sub3;) δ : 1. 3-2. 5 (16H, m), 3. 2-3. 9 ( 9H, m), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 1 - 7. 7 (11H, m)
    • Beispiel 15
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-Methoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XVII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 1-2. 6 (16H, m), 3. 1-3. 7 ( 6H, m), 3. 77 (3H, s), 3. 98 (2H, t, J =6Hz), 6. 3 (1H. bs), 6. 6 - 7. 4 (8 H, m), 8. 2 1 (1 H, bs)
    • Beispiel 16
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-n-Butoxy-phenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(O-n- butoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XVIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :0. 97 (3 H. bt), 1, 3- 2. 7 (20H m), 3. 1-3. 8 (4H, m), 3. 4 3 (s. 2H), 3. 94 (2H , t, J = 6Hz), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 1 - 7. 4 (10 H , m) 8. 04 (1H, b s)
    • Beispiel 17
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Phenoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbaMoyl]-propyl]-3-(O- phenoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XIX).
  • NMR (CDOl&sub3;) δ : 1. 3-2. 7 (16H, m), 3. 1-4. 3 ( 8H, m), 6. 4-7. 9 (15H, m), 8. 2 (1H, b s)
    • Beispiel 18
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3,4,5-Trimethoxyphenylisothioxyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XX).
  • NMR (ODCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (1.6H, m), 3. 2-4. 3 ( 6H, m), 3. 42 (2H, s), 3 80 (9H. s), 6. 3-7. 3 ( 8H, m), 8. 60 (1H, b s)
    • Beispiel 19
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Methoxy-6-methylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (2-methoxy-6-methylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 24 (3H, s), 3 1- 4. 2 (6H, m), 3. 43 (2H, s ), 3. 7 7 (3H, s), 5. 9- 7. 4 (10H m)
    • Beispiel 20
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-Cyanophenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl-propyl]-3- (3-cyanophenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXII).
  • NMR (ODCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m) 3. 2-3. 8 ( 6H. m), 4 00 (2H. t, J =6Hz) 6. 2 7. 4 (11H, m)
    • Beispiel 21
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Methylthiophenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]- 3-(2-methylthiophenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3- 2. 6 (16H, m), 2. 33 (3H, s), 3 2-3. 8 (4H, m), 3 43 (2H, s), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 0 - 7 4 (10H, m), 7. 83 (1H. bs)
    • Beispiel 22
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Trifluormethylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]- 3-(2-trifluormethylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXIV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3-2. 6 ,(16H, m), 3. 2-3. 8 ( 4 H, m,) 3. 43 (2H, s), 4. 00 (2H, t, J= 6Hz) 6. 3 -7. 8 (11H, m)
    • Beispiel 23
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Nitrophenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (O-nitrophenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 2-2. 7 (16H, m), 3. 2-4. 1 ( 8H, m), 6. 4 - 8. 8 (11H, m)
    • Beispiel 24
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Methoxymethoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl J-3- (2-methoxymethoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten. Das erhaltene Produkt wurde mit 2N Salzsäure in Methanol behandelt, um 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(2-hydroxyphenyl)-thioharnstoff herzustellen.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXVI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 ( 4H, m), 3. 44 (2H. s), 4 00 (2H, t. J=6Hz, 6. 2 -7. 7 (10H, m), 7.80 (1H, bs)
    • Beispiel 25
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-(6-Methoxypyridyl)-isothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- [3-(6-methoxypyridyl) -]-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXVII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3- 2. 6 (16H, m), 3. 1- 3. 9 ( 4 H, m), 3. 43 (2H, s), 3. 90 (3H, s), 4. 00 (2H, t, J=6Hz), 6. 4 - 7. 8 (8H, m), 8. 07 (1H, d, J=2Hz ), 8. 57 (1Hbs)
    • Beispiel 26
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Furfurylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl)-3-furfurylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXVIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 2-2. 5 (16H, m), 3, 1-3. 7 ( 6H, m), 3. 9 (2H, t, J=6Hz,) 4. 7 (2H, d, J=7Hz), 6. 1-7. 3 (10H, m)
    • Beispiel 27
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Thienylmethylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (2-thienylmethyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXIX).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 2-2. 7 (16H, m), 3. 2-3. 7, ( 6H, m), 4. 0 (2H, t, J=6Hz), 4. 9 (2H, d, J=6Hz), 6. 5-7. 5 (9H, m)
    • Beispiel 28
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Phenylisothiocyanat anstelle des Methylisothiocyanats und mit N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-6-(phthaloylamino)hexylamid anstelle des in Beispiel 1 verwendeten N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-4-(phthaloylamino)- butylamids wiederholt.
  • Hierbei wurde 1-[5-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]- propyl]-carbamoyl]-pentyl)-3-phenylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralpotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXX).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 2- 2. 6 (20H, m), 3 2-3. 8 ( 6H, m), 4. 00 (2 H, t, J=6Hz), 6. 3-7. 4 (10H, m) , 8. 25 (1H, b s)
    • Testbeispiel (1) Hemmwirkung gegen ein Magengeschwür, das durch die Zwangsbelastung durch Eintauchen in Wasser induziert wurde
  • SD-Rattenböcke (eines Gewichts von 200 - 300 g) wurden 24 h vor oraler Verabreichung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in einer Dosis von 32 mg/kg Körpergewicht hungern gelassen. Eine Stunde später wurde das jeweilige Versuchstier in einen Belastungskäfig gesetzt und einer Wassereintauch-Zwangsbelastung in einem Wasserbad bei 23ºC ausgesetzt. Nach 7-stündiger Belastungseinwirkung wurde die Ratte mit Äther getötet. Der Magen wurde entnommen und mit Formalin behandelt. Danach wurde die in der Drüsenmagenfläche entstandene Wundfläche (mm²) ermittelt. Die Ergebnisse sind als Summe der Wunden pro Versuchstier angegeben und als Magengeschwürindex bezeichnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
  • Wie aus der Tabelle hervorgeht, besitzen die erfindungsgemaßen Verbindungen eine höhere Aktivität gegen Geschwürbildung. Es zeigte sich, daß auch die nicht in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate eine ähnlich Antigeschwüraktivität entfalten.
  • Die in der Tabelle angegebene prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%) wurde nach folgender Gleichung berechnet: Prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%) = Geschwürindex für Ratten, die eine orale Gabe des erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats erhalten haben Geschwürindex für Ratten, die kein erfindungsgemäßes Thioharnstoffderivat erhalten haben
    • (2) Hemmwirkung gegen ein ethanolinduziertes Magengeschwür
  • SD-Rattenböcke (eines Gewichts von 200 - 300 g) wurden 24 h vor einer oralen Verabreichung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in einer Dosis von 32 mg/kg Körpergewicht hungern gelassen. Eine Stunde später erhielten sie oral 0,5 ml Ethanol pro 100 g Körpergewicht. Eine Stunde nach der Ethanolgabe wurde die Ratte mit Äther getötet, der Magen entnommen und mit Formalin behandelt. Danach wurde die in der Drüsenmagenfläche entstandene Wundfläche (mm²) ermittelt. Die Ergebnisse sind als Summe der Wunden pro Versuchstier angegeben und als Magengeschwürindex bezeichnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
  • Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Aktivität gegen Geschwürbildung aufweisen. Es zeigte sich, daß auch die nicht in der Tabelle angegebenen Thioharnstoffderivate gemäß der Erfindung eine ähnliche Aktivität gegen Geschwürbildung entfalten.
  • Die in der Tabelle angegebene prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%) wurde nach der zuvor angegebenen Gleichung ermittelt.
    • (3) Antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori
  • Die antimirkobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate gegen Helicobacter pylori (oder Campylobacter pylori) wurde unter Verwendung des Stammes NCTC 11916 als Helicobacter-Testorganismus und durch Bestimmen der MIC (Mindesthemmkonzentration) für den Stamm mit dem Thioharnstoffderivat ermittelt.
  • Helicobacter pylori wurden 3 - 5 Tage lang in einem Plattenmedium vorinkubiert. Das Medium wurde durch Auflösen von 38 g eines Mueller-Hinton-Mediums (hergestellt von Difco) in einer geeigneten Menge destillierten Wassers, Sterilisieren der Lösung in einem Autoklaven, Versetzen der Lösung mit 50 ml einer Pferdehämolyselösung (hergestellt von Nippon Seibutu Zairyou Center: entfibriniertes Pferdeblut, hämolysiert durch eine Lyophilisierungsbehandlung) und 2 ml Skirrow, einer Campylobacter-selektiven Ergänzung (hergestellt von OXOID) mit Vancomycin (5 mg), Trimethoprim (2,5 mg) und Polymyxin B (1250 IU) pro Phiole (2 ml), Auffüllen mit einer geeigneten Menge destillierten Wassers auf ein Volumen von 1 l insgesamt und Verlaufenlassen und Verfestigen der Lösung auf einer Petrischale zubereitet. Diese Antibiotika dienten einer Hemmung des Wachstums anderer Mikroorganismen als Helicobacter pylori. Die unter schwach aeroben Bedingungen (O&sub2;-Konzentration von etwa 5%) bei 37ºC während 3 - 5 Tagen vorinkubierte Helicobacter pylori wurden in einer Konzentration von etwa 10&sup8; Organismen/ml in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert.
  • Ein Medium wurde zur MIC-Bestimmung in sich kreuzenden Streifen mit etwa 10 - 20 ul der Suspension beimpft. Das Medium zur MIC-Bestimmung wurde durch Vermischen einer Lösung entsprechender Zusammensetzung, wie sie das Medium für die Vorinkubation aufwies, mit einer Lösung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in DMSO (Dimethylsulfoxid; Endkonzentration: 2,5% oder weniger) im Verhältnis 9/1 und Verfestigen des Gemischs auf einer Petrischale hergestellt. Die DMSO-Lösung wurde nach der Zweifachverdünnungsmethode zubereitet. Wie bei der Vorinkubation wurden Helicobacter pylori unter schwach aeroben Bedingungen 3 - 5 Tage lang bei 37ºC gezüchtet. Nach beendeter Züchtung wurde das Wachstum der Mikroorganismen auf den Streifen mit bloßen Augen bewertet. Die Mindestkonzentration an Thioharnstoffderivat, bei der kein Wachstum mehr festzustellen war, wurde als MIC bezeichnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
  • - Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte antimikrobielle Aktivität entfalten.
  • Es hat sich gezeigt, daß auch die nicht in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate eine ähnliche antimikrobielle Aktivität aufweisen. TABELLE 1 Pharmakologische Profile der Thioharnstoffderivate Beispiel Nr. Hemung gegen streßbedingtes Magengeschwür Hemmung gegen alkoholbedingtes Magengeschwür Antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori Prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%)
    • Akute Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde bei ICR-Mäuseböcken (5 Wochen alt) unter oraler Verabreichung getestet. Bei sämtlichen erfindungsgemäßen Verbindungen war die LD&sub5;&sub0; 1000 mg/kg oder höher. Dies belegt die hohe Sicherheit im Vergleich zur wirksamen Dosis.
  • Erfindungsgemäß werden neue Thioharnstoffderivate sowie ein dieselben enthaltendes antimikrobielles Mittel und Mittel gegen Magengeschwüre bereitgestellt. Es hat sich gezeigt, daß die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen hohe Aktivitäten gegen Geschwürbildung aufweisen. Somit können sie wirksam als Therapeutikum für Magengeschwüre eingesetzt werden, da sie die Heilung von Magengeschwüren durch Hemmung der Magensäuresekretion fördern. Darüber hinaus können sie das Wiederauftreten (der Erkrankung) nach Absetzen (des Mittels) infolge ihrer starken, den Abwehrfaktor stärkenden Aktivität sowie ihrer antimikrobiellen Aktivität gegen Helicobacter pylori verhindern.

Claims (5)

1. Thioharnstoffderivat der Formel (I):
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- mit m gleich 4 oder 5;
R&sub3; eine Niedrigalkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4;, worin R&sub4; fur, eine gegebenenfalls 1 - 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Niedrigalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, aufweisende Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe steht und 1 eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 oder ein physiologisch akzeptables Salz hiervon.
2. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, wobei R&sub3; für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4; mit 1 gleich einer ganzen Zahl von 0 und R&sub4; gleich einer gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Niedrigalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, aufweisende Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylgruppe steht.
3. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, worin R&sub3; für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4; mit 1 gleich einer ganzen Zahl von 1 und R&sub4; gleich einer Furyl- oder Thienylgruppe steht.
4. Antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori, umfassend das Thioharnstoffderivat oder dessen physiologisch akzeptables Salz nach Ansprüchen 1 bis 3.
5. Mittel gegen Ulcera, umfassend das Thioharnstoffderivat oder dessen physiologisch akzeptables Salz nach Ansprüchen 1 bis 3.
DE69105859T 1990-08-03 1991-08-02 Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre. Expired - Fee Related DE69105859T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20499990 1990-08-03
JP3193631A JPH04364160A (ja) 1990-08-03 1991-07-09 チオウレア誘導体およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69105859D1 DE69105859D1 (de) 1995-01-26
DE69105859T2 true DE69105859T2 (de) 1995-05-18

Family

ID=26507982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69105859T Expired - Fee Related DE69105859T2 (de) 1990-08-03 1991-08-02 Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5190961A (de)
EP (1) EP0470006B1 (de)
JP (1) JPH04364160A (de)
AU (1) AU634898B2 (de)
DE (1) DE69105859T2 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0559038A (ja) * 1991-09-06 1993-03-09 Terumo Corp チオウレア誘導体及びこれを含有する医薬製剤
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
DE69529219T2 (de) * 1994-07-01 2003-11-06 Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville Helicobacter proteine und impstoffe
WO1997025429A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6190667B1 (en) * 1998-06-30 2001-02-20 Institut Pasteur Methods of inhibiting Helicobacter pylori
JP2004534050A (ja) * 2001-06-07 2004-11-11 エーザイ株式会社 細胞ストレスに関連する疾病及び状態を予防及び治療する方法
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CA2458854A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Chiron Srl Helicobacter pylori vaccination
EP2392258B1 (de) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-Informatiksystem
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950537A (en) * 1973-06-29 1976-04-13 Rohm And Haas Company Gastrointestinally active thioureas
US4418209A (en) * 1980-04-14 1983-11-29 William H. Rorer, Inc. Amidinothioureas
IT1201523B (it) * 1982-05-18 1989-02-02 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico

Also Published As

Publication number Publication date
EP0470006A1 (de) 1992-02-05
AU634898B2 (en) 1993-03-04
DE69105859D1 (de) 1995-01-26
US5190961A (en) 1993-03-02
AU8152691A (en) 1992-02-06
EP0470006B1 (de) 1994-12-14
JPH04364160A (ja) 1992-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2341753C2 (de) α-(3-tert.Butylamino-α-hydroxy-propylthio)- Thiazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE69105859T2 (de) Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre.
DE60206171T2 (de) Kaliumkanal-modulierende imidazolderivate
DE69222459T2 (de) Thiazolidindionderivate, ihre Herstellung und Anwendung
DD207913A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DE69208569T2 (de) Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel
DE2830884A1 (de) 3-indolyl-tert.-butylaminopropanole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE68912263T2 (de) 4-Methyl-5[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]-Thiazolderivate, ihre Herstellung und Zusammenstellungen, die sie enthalten.
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
EP1156805B1 (de) Verwendung von polyzyklischen thiazol-systemen zur herstellung von medikamenten zur prophylaxe oder behandlung von obesitas
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE69228751T2 (de) Zyklische harnstoffe mit antiarrhythmischer und antifibrillatorischer wirkung
DE69023045T2 (de) Carboxamidderivate.
DE2746550C2 (de)
DE2817370A1 (de) Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2237832A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin
EP0160173B1 (de) Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
DE69002340T2 (de) Pyrimidin-Derivate, 2-[4-(Alpha-heteroaryl-alpha-aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl] mit serotoninergischer Wirkung.
DE1695560B2 (de) Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1957769C3 (de) 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE69809564T2 (de) 2- 4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluorpyrimidin, seine herstellung und therapeutische verwendung
DE2923817B1 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
CH516593A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin
US4271167A (en) Hydroxyalkyl pyrid-2-yl dithiocarbamates, their preparation and their use
DE68907433T2 (de) Verwendung von Dimetylheptylphenylbutanoylethanolamin bei der Behandlung von Hyperuricemie.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee