DE2830884A1

DE2830884A1 - 3-indolyl-tert.-butylaminopropanole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2830884A1
Application number: DE19782830884
Authority: DE
Inventors: William T Comer; William E Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1979-02-01
Also published as: IT1105091B; DK156568B; AU3770478A; NO782407L; JPS6340784B2; IL55115A; FR2397404B1; NL189946C; FR2397404A1; GB2001633A; YU161178A; IL55115A0; CH642066A5; ZA783744B; FI782205A; KE3485A; HU178992B; NL189946B; SG82584G; ES471674A1

Description

PROF. DR. DR. J. REJTSTOTTER ί. w ν ν ν ν τ ,

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN 4O - FERNRUF (ΟΘ9) 37 65 S3 ■ TELEX 52152Ο8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7SO. D-8OOO MÜNCHEN 43

München, den 13. Juli 1978 ^: M/19 170 ' . ^!

BRISTOL-MYERS COMPANY

345, Park Avenue New York, N.Y. 10022 U. S. A.

3-Indolyl-tert.-butylaminopropanole, Verfahren zu deren
Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

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M/19 170

, Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen der Indolreihe, welche einen Aminosubstitu- ! enten aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung und sie ι enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und deren Säureadditionssalze:

CH.

CH₀-C-NHCH₀CHCH--0-Ar-X ζ, λ Ζ η

CH-,

(D

	H	worin	\|\|	"CH₂	CH, OH ι -J ι -C-NHCH₀CH
		Il		CH₃
I

(ID

Ar für Phenyl oder Naphthyl steht,

X gegebenenfalls an der Gruppe Ar befindliche Substituenten betrifft, die unabhängig voneinander folgende Bedeutungen besitzen können:

Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylsubstituenten, Cycloalkylalkyl mit 3-5 Ringgliedern und

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gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylsubstituenten, wobei jede der vorstehenden Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält, Phenyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxyl, Halogen, Carboxamido, Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen,

η für die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 steht und die Anzahl der Gruppen X anzeigt,
und

Het für einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, vorzugsweise einen 5-gliedrigen Ring mit 4 C-Atomen und einem Stickstoffatom, steht und bis zu 1 weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der Heterocyclus Null bis 2 Ringsubstituenten aufweist, ausgewählt unter Alkyl, N-Niedrigalkyl-carboxamido, N,N-Di-niedrigalky1-carboxamido, Carbalkoxy, wobei jede der vorgenannten Gruppen bis zu 8 C-Atome enthalten kann, Oxo und Carboxamido.

Die erfindungsgemäßen Mittel weisen als antihypertensive Mittel die Besonderheit auf, daß sie ß-adrenergische Blockierungswirkung und vasodilatorische Wirkung vereinigen. Sie sind auch als Anti-Anginamittel, Antistressmittel, Antiarrhythmiemittel, Antithrombosemittel und zur Behandlung von Zuständen brauchbar, wo es wünschenswert ist, den Sauerstoffbedarf des Herzens zu verringern, wie beispielsweise bei der Postmyocardinfarkt-Behandlung. Bevorzugte Verbindungen haben eine besonders wünschenswerte Kombination dieser Wirkungen und gegebenenfalls pharmakologische Nebenwirkungen, welche sie für einige der oben aufgeführten Indikationen besonders geeignet machen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ar für Phenyl steht, η gleich 1 ist und X in ortho-Stellung steht, sind als antihypertensive Mittel bevorzugt. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II kann durch verschiedene Tiermodellversuche gezeigt

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werden, wie Antagonismus-Wirkung gegen Isoproterenol bei der bei Bewußtsein befindlichen Ratte, bei oraler Behandlung (adrenergische ß-Rezeptor-Blockierungswirkung), bei der spontan hypertensiven Ratte (antihypertensive Wirkung), der Hinterbeinpräparation beim Hund (vasodilatorische Wirkung), Ouabain-induzierter ventrikulärer Tachycardie beim Hund (antiarrhythmische Wirkung), bei Hunden, bei denen die Koronararterie verschlossen wurde (antiarrhythmische Wirkung), in vitro, indem man die Blutplättchenaggregation bei plättchenreichem Plasma photometrisch mißt, nachdem man mit einem thrombogenen Mittel, wie Adenosin-diphosphat oder Collagen behandelt hatte (anti-thrombogene Wirkung), und mit Hilfe verschiedener anderer Tier- und Laboratoriumsmodellversuche .

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Strukturformeln sowie deren Säureadditionssalze. Für medizinische Zwecke sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bevorzugt. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche Salze, bei denen das Anion nicht wesentlich zu der Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und sind als solche die pharmakologischen Äquivalente der Basen der vorstehenden allgemeinen Strukturformeln. In einigen Fällen haben die Salze physikalische Eigenschaften, welche sie für pharmazeutische Formulierungen geeigneter machen, beispielsweise was die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Eignung zum Pressen von Tabletten etc. anbelangt, oder auch die Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können. Säureadditionssalze, welche den vorstehenden Kriterien hinsichtlich pharmazeutischer Verträglichkeit, beispielsweise der Toxizität, nicht genügen, ■ sind manchmal als Zwischenprodukte zur Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen oder für andere

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: chemische Synthesezwecke, wie der Trennung optischer Isomerer [ brauchbar. Solche Salze fallen obonfalls unter den Rahmen ; der vorliegenden Erfindung«

Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine i Base der vorstehenden Strukturformel, vorzugsweise durch

in Kontakt bringen in Lösung, umsetzt. Sie können auch durch i- Metathese oder Behandeln mit einem Anionenaustauscherharz. • hergestellt werden, wobei man das Anion eines Salzes der Substanz j durch ein anderes Anion ersetzt, wobei die Bedingungen derart sind, daß die Abtrennung der ungewünschten Spezies möglich ist,' wie beispielsweise durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Eluieren aus oder Retention in einem Anionenaustauscherharz. Zur Salzbildung geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon-, säure, Glucosaccharinsäure, Palmitinsäure, Heptansäure, ■ Oxalsäure, Cyclaminsäure und andere Säuren.

{ Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen

; Strukturformel enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom i

I in der Propanolamin-Seitenkette und kommen sowohl als optisch

; aktive Isomere als auch als racemische Mischungen davon vor.

¹ Die Erfindung umfaßt sowohl die optisch aktiven als auch ; die racemischen Formen. Einige der erfindungsgemäßen Ver- ■

; bindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im j

ι Substituenten X oder Het und es existieren diastereoisomere

! Paare von Racematen. Auch diese fallen unter den Rahmen der

ί Erfindung.

j-" Die Auftrennung der racemischen Mischungen zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der vorstehenden Verbindungen erfolgt beispielsweise, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Säure bildet, von denen dem Fachmann viele bekannt

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sind, wie optisch aktiver Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, 0,0-di-p-Toluoy!.weinsäure und 0,0-Dibenzoy!weinsäure, ; oder anderen für diesen Zweck herkömmlich verwendeten ι Säuren» Die Erfindung umfaßt somit die Produkte in der ! Form der verschiedenen racomischcn Mischungen und, wo es angebracht erscheint, in Form der optisch aktiven Isomeren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden systemisch in einer wirksamen, nicht toxischen Menge an Säuger verabreicht, welche unter Krankheitszuständen leiden, die sich aus übermäßiger Stimulierung der adrenergischen ß-Rezeptoren ergeben, oder auch an Säuger, welche Vasodilatation benötigen oder unter Hypertension leiden. Unter wirksamer Dosis versteht man eine Dosis, welche eine adrenergische ß-Rezeptorenblockierungswirkung, eine Vasodilatation oder eine anti-hypertensive Wirkung bei dem betroffenen Lebewesen ausübt, ohne daß ungewollte toxische Nebenwirkungen auftreten. Unter systemischer Verabreichung versteht man sowohl orale als auch parenterale Verabreichung. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intravenöse Injektion oder Infusion, und intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Injektionen. Es kann auch eine rektale Verabreichung mittels Salben oder Zäpfchen angewandt werden. Die Dosierung beträgt abhängig

ΐ von der Verabreichungsart von etwa 0,1 ^g bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formeln I

ι oder II oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditions-

^! salze davon.

! Akute Toxizitätswerte, gemessen bei der oral behandelten Maus liegen im Bereich einer ALDr_n von 250 mg/kg bis >2000 mg/kg | Körpergewicht, wobei nicht letale Anzeichen der Medikament-

J wirkung, wie Stimulierung oder Depression des zentralen

Nervensystems, Mydriasis oder Tränenfluß ab etwa 1/2 bis

1/10 dieser Dosis auftreten»

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Die Kombination der pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung gemäß Beispiel 10, 1 -[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyl-

! äthyl]-amino]-3-(2-methy!phenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid

ι zeigt an, daß sie besonders zur Verwendung als antihypertensives Mittel geeignet ist. Sie hat die fünffache adrener-

^: gische ß-Rezeptorenblockierung von Propanolol, wie dies durch orale Verabreichung an Ratten und anschließende Behandlung der Tiere mit Isoproterenol gezeigt wurde. Letztgenannte Verbindung ist ein bekanntes adrenergisches

! ß-Rezeptor-Stimulans, welches eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks bewirkt. Diese Wirkungen von Isoproterenol werden durch adrenergische ß-Rezeptoren-Blockierungsmittel antagonisiert, und die oben angegebenen relativen Wirksamkeitswerte werden mittels Regressionsanalyse der logarithmischen Dosis-Ansprechwerte für die beiden Verbindungen aufgestellt. Bei der therapeutischen Anwendung sind die Größe und die Häufigkeit der Dosierung abhängig von der Verabreichungsart und reicht von 0,2 mg bei der intravenösen Verabreichung bis zu etwa 100 mg oral beim Menschen.

Die Verbindung gemäß dem Beispiel 10 unterscheidet sich von anderen adrenergischen ß-Rezeptorenblockierungsmitteln

dadurch, daß sie bei der Senkung des Blutdruckes der spontan hypertensiven Ratte wirksam ist. Wenngleich adrenergische ß-Rezeptorenblockierungsmittel in der Humanmedizin inzwischen verbreitet zur Behandlung von Hypertension verwendet werden, so ist ihr Wirkungsmechanismus unbekannt und ihre antihypertensive Wirkung kann in den meisten Fällen durch diesen Tierversuch nicht nachgewiesen werden. Ver- , wendet man die erfindungsgemäße Verbindung, so ergibt sich j bei der spontan hypertensiven Ratte eine Verringerung des ! Blutdrucks um 25 mm Hg bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung, wobei die Herzfrequenz nur minimal verringert wird. Dies wird als Beweis für die j

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Brauchbarkeit bei Hypertensions-Indikationen angesehen, ; wo andere adrenergische ß-Rezeptorblockierungsmittel unwirkj sam oder weniger wünschenswert sind.

j Die Verbindung gemäß Beispiel 10 verursacht auch eine Reduktion des Blutdrucks, wenn man sie intravenös an anästhetitsierte Hunde in einer Dosis von 3_f33 mg/kg Körper- ! gewicht verabreicht. Sie zeichnet sich weiter dadurch aus, daß sie nicht die Herzfrequenz oder die rechte ventrikuläre Kontraktionskraft vermindert, wie dies bei vielen anderen bekannten ß-Rezeptorenblockierungsmitteln der Fall ist. Die Substanz zeigt sowohl positive inotrope als auch positive chronotrope Wirkung, und diese Wirkungen zeigen sich sogar, wenn das Tier zuerst mit einem adrenergischen ß-Rezeptorenblockierungsmittel, wie Sotalol behandelt wurde. Der pulmonäre Arteriendruck bleibt im wesentlichen unverändert, während der Aorta-Blutstrom und die gesamte periphere Resistenz vermindert werden, wobei all die vorgenannten Wirkungen am anästhetisierten Hund gemessen wurden.

Die Verbindung des Beispiels 10 besitzt vasodilatorische Wirkung, was wohl teilweise ihre besondere anti-hypertensive Wirkung bedingt. Bei der anästhetisierten, ganglienblockierten (mit Chlorisondamin-chlorid) in Angiotension gehaltenen Ratte üben unmittelbar wirkende Vasodilatoren, wie Diazoxid eine blutdrucksenkende Wirkung aus. Die Verbindung gemäß Beispiel 10 der vorliegenden Erfindung ist hinsichtlich der Wirkung bei diesem Test dem Diazoxid äquivalent. Die vasodilatatorische Wirkung kann auch durch Pump-Perfusion am Hinterbein von Hunden gezeigt werden, wo Perfusionsdosen von 0,03 bis 1,0 mg/Min, verwendet werden. Nach oraler Verabreichung an Ratten zeigt sich eine Verringerung des Urinvolumens und eine Abnahme der Natriumionenausscheidung, was für vasodilatatorische Verbindungen typisch ist.

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Die antithrombogene Wirkung der Verbindung des Beispiels 10 zeigt sich anhand ihrer Fähigkeit, die Blutplattchen-Aggregation in vitro in plättchenreichem Plasma nach Verabreichung von ADP oder Kollagen zu verringern. Die in vitro Aktivität dieser Verbindung entspricht der von Suloctidil oder Papaverin.

Es ist ein Risiko, vorwiegend adrenergische ß-Rezeptoren blockierende Mittel bei Patienten anzuwenden, welche unter nicht-allergischen Bronchospasmen leiden, da diese Mittel dazu neigen, einen Asthmaanfall hervorzurufen oder den Patienten für die Behandlung mit adrenergischen ß-Rezeptoren stimulierenden Mitteln, wie Isoproterenol, welche bei der Behandlung akuter Anfälle verwendet werden, refraktär zu machen. Die Verbindung des Beispiels 10 wirkt nicht bronchospastisch, was sich dadurch zeigt, daß sie den Lungenventrikeldruck nicht reduziert und bei intravenöser Verabreichung von 0,5 mg/kg Körpergewicht die Reaktion sensiti- ; vierter Ratten auf immunologisch induzierte Bronchienverengung nur wenig erhöht. Dagegen verringert Propanolol bei '-einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht, intravenös verabreicht den Lungenatmungsdruck und bewirkt bei Ratten, welche immunologisch hinsichtlich Bronchienkonstriktion sensitiviert j wurden, eine akute broncho-spastische Reaktion. '

Bei der Herstellung der pharmazeutischen Mittel, welche die ' Verbindungen der Formeln I oder II in Form, von Dosisein- , heiten enthalten und zur oralen Verabreichung' bestimmt sind, ; mischt man die Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen und presst sie zu Tabletten. Die Tabletten können ohne überzug verwendet oder mittels bekannter Verfahren überzogen

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werden, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine über eine längere Zeit-

j dauer anhaltende Wirkung zu erzielen. Sind überzogene Tabletten erwünscht, so kann der wie oben beschrieben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung über-

zogen werden, welche gegebenenfalls Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd oder dergleichen enthalten kann. Die Tabletten können auch mit einem Lack, gelöst in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung

! überzogen werden, und gewünschtenfalls kann man diesem ' Überzug auch Farbstoffe zufügen.

Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln, welche aus Gelatine und beispielsweise Glycerin oder dergleichen bestehen, wird der aktive Bestandteil mit einem Pflanzenöl gemischt ! und auf herkömmliche Weise verkapselt.Hartgelatinekapseln : können Granulate des aktiven Bestandteils mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit,

Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke, oder ' Amylopektin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

j Dosxerungseinheiten zur rektalen Verabreichung können in

j Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die Ver- ■

I bindung in Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten

oder in Form von rektalen Gelatinekapseln mit einer Mischung

j von Pflanzenöl oder Paraffinöl.

Flüssige, zur oralen Verabreichung geeignete Präparate sind Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten.

Zur Injektion geeignete Mittel sind wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, welche auf einen physiologisch verträglichen pH-Wert eingestellt sind.

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Die Verbindungen der Formeln I und II werden hergestellt, indem man geeignete Ausgangsmaterialien nach bekannten Verfahren behandelt. Repräsentative bekannte Verfahren zur Herstellung von Aryloxypropanolaminverbindungen sind in den nachstehenden Patentschriften beschrieben: kanadisches Patent Nr. 834 751 und US-PS 3 984 436. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II nach dem nachstehenden Reaktionsschema%

Ar'-OH

0
Ar'-0-CH₂CHCK

CH₃

3-IUdOIyI-CH₂C-B CH₃

(2)

CH:

3-Indolyl-CH₂C-NH₂

CH₃

Verbindungen

der

Formeln I und II

CH₂C₆H₃

I A

-N-CH₂CHCH₂

III

oder

—Ν

-CH₂OSO₂R

IV

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In diesem Reaktionsschema steht Ar¹ für die Gruppen ArX und ArHet, wie sie in Anspruch T für die Formeln I und II definiert sind, und B wird durch die Formeln III und IV definiert, worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 4 oder weniger C-Atomen bedeutet. Bevorzugt sind die Reaktionen (1) und (2) wobei man in Stufe (1) die geeignet substituierte Phenolverbindung Ar'-OH mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins umsetzt und anschließend mit einem wässrigen Alkalimetallhydroxyd behandelt, oder die Reaktion in einem wässrigen Alkalimetallhydroxyd-Reaktionsmedium durchführt, wodurch der Amin-Katalysator nicht benötigt wird. Man erhält in Stufe (1) einen Ar'-Epoxypropyläther, welcher in Stufe (2) mit 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin umgesetzt wird, wobei man dann, abhängig von der Art des verwendeten Ar'OH-Ausgangsmaterials eine Verbindung der Formel I oder der Formel II erhält. Jede der Stufen (1) oder (2) kann leicht mit herkömmlicher Laboratoriums- oder Fabrikausstattung unter angenehmen Arbeitsbedingungen durchgeführt werden.

Erhitzt man Epichlorhydrin in einem im wesentlichen molaren Überschuß mit einem Phenol Ar¹OH, welches einen oder zwei Tropfen Piperidin als Katalysator enthält, über Nacht in einem Dampfbad, so erfolgt die in Stufe (1) dargestellte

Kondensation. Es ergibt sich auch etwas von dem entsprechenden Halogenhydrin-Zwischenprodukt und wird ohne Isolierung durch Behandlung der Mischung mit wässrigem Alkalimetallhydroxyd in das gezeigte Oxiran überführt. Alternativ können das Phenol Ar¹OH und Epichlpxhydrin in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines verdünnten wässrigen Alkalimetallhydroxyds umgesetzt werden, um die saure Ar¹OH Gruppe bei Raumtemperatur zu neutralisieren, wobei sich dann das ge-

Ä wünschte Zwischenprodukt Ar ¹OCH-CHCH₂ ergibt.

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Stufe (2) besteht einfach darin, daß man das in Stufe (1) hergestellte Oxiran-Zwischenprodukt mit 2-(3-Indolyl)-1,1 dimethyl-äthylamin entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umsetzt. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehört 95 %-iges Äthanol, es können aber auch andere reaktionsinerte organische Flüssigkeiten verwendet werden, in denen die Reaktionspartner löslich sind. Dazu gehören, ohne daß diese Aufzählung einschränkend sein soll. Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol, etc. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen ungefähr 60 ⁰C und 200 ⁰C.

Eine weitere Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I oder II besteht darin, daß man das wie oben definierte Ausgangsmaterial Ar¹OH mit einem Reaktionsteilnehmer der Formel

CH-.

3-Indolyl-CH^C-B CH₃

entsprechend der Reaktion (3) des obigen Schemas umsetzt, wobei man ein Zwischenprodukt erhält, daß durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in das Endprodukt überführt wird. Der Substituent B in dem in Stufe (3) verwendeten Reaktionsteilnehmer ist eine Gruppe, wie durch die Formeln III oder IV gezeigt, welche mit der phenolischen Hydroxylgruppe Ar¹OH reagiert, so daß in das Produkt zuerst eine Propanolamin-Seitenkette eingeführt wird.

Die Reaktionsteilnehmer für Stufe (3)worin B der Formel III entspricht, werden hergestellt, indem man das N-Benzylderivat von 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin herstellt und dieses mit Epichlorhydrin unter Anpassung des von

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L. Villa et al., II. Farmaco. Sei. Ed., 24, (3) 349 (1969) beschriebenen Verfahrens umsetzt.

Die Reaktionspartner worin B der Formel IV entspricht werden durch reduktive Alkylierung von 2-(3-Indolyl)-1,1 dimethyläthylamin mit Glycerinaldehyd nach bekannten Verfahren, z. B. unter Verwendung von 5 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle Katalysator in Wasserstoffatmosphäre mit Methanol oder anderen geeigneten, nicht-reaktiven Flüssigkeiten als Lösungsmittel/ hergestellt. Setzt man eine optisch aktive Form von Glycerinaldehyd ein, so erhält man ein optisch aktives Endprodukt der Formel I oder II. Das Aminopropandiol, das sich bei der vorstehenden reduktiven Alkylierung ergibt, wird dann in die gewünschte 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyloxazolidinon-Verbindung überführt, worin B der Formel IV entspricht, indem man mit Formaldehyd, unter Verwendung von 37 %-igem wässrigem Formaldehyd in am Rückluß gehaltenem Benzol unter ständigem Abdestillieren des Wassers umsetzt. Durch Veresterung mit einem Alkansulfonylchlorid der Formel RSOpCl, worin R für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, wird die nötige Gruppe eingeführt, welche mit Ar¹OH reagiert.

Das in Stufe (3) hergestellte Zwischenprodukt, worin B der Formel III entspricht, wird in Stufe (4) in ein Produkt der Formel I oH^r II überführt, indem man auf bekannte Weise debenzyliert, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung oder Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak. Die in Stufe (3) hergestellten Zwischenprodukte, worin B der Formel IV entspricht, werden in Stufe (4) durch milde, saure Hydrolyse in die Produkte der Formeln I und II überführt. In diesem Fall muß vorsichtig verfahren werden, um eine Zersetzung des Reaktionsteilnehmers zu vermeiden, da der 3-Indolyl-Substituent säureempfindlich ist.

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Geeignet sind wässrige, anorganische Säuren in einer Konzentration von 0,1 η bis 1 η bei Temperaturen von 20 bis 100 °C.

ι Das Produkt wird in Form der freien Base aus der Hydrolysemischung gewonnen, indem man neutralisiert und den Niederschlag sammelt.

Das verwendete 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin wird nach dem Verfahren von H.R. Snyder, et al., J. Am. Chem. Soc, 69, 3140 (1947) aus 3-Indolylmethyldimethylamin und 2-Nitropropan und Reduktion des erhaltenen 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethylnitroäthans hergestellt.

In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in ⁰C gemessen. Die Schmelzpunkt-Werte sind, wo angegeben (korr.) nach den U.S.P. Verfahren korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) betreffen die chemische Verschiebung (β J ausgedrückt als parts per million (ppm) verglichen mit Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard. Die relative Fläche der verschiedenen Verschiebungen entspricht der Anzahl der Wasserstoff atome des speziellen funktionellen Typs im Molekül, und die Art der Verschiebung wird hinsichtlich ihrer Multiplizität angegeben mit breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q), wobei die Kopplungskonstanten (J) falls angebracht, angegeben sind. Die Daten sind wie folgt aufgeführt:

ISIMR (Lösungsmittel) : 0 (relativer Bereich, Multiplizität, J Wert).
Als Abkürzungen werden verwendet: MeOH (Methanol), DMSO-d,

(Deuterodimethylsulfoxyd), i-PrOH (Isopropanol), abs. EtOH (absolutes Äthanol), EtOAc (Äthylacetat), EtOH (95 % Äthanol), i-PrOH (Isopropanol), i-PrOAc (Tsopropylacetat), i-Pr„0 (Di-isopropyläther), d (decomposition (Zersetzung)).

Andere verwendete Abkürzungen sind bereits allgemein bekannt.

j Die Angaben bezüglich der Infrarotspektren (IR) umfassen ^:

— 1 nur die Absorptionswellenzahlen (cm ) welche zur Identifizierung

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funktioneller Gruppen von Wert sind. Bei allen IR-Sprektral-

j daten wird zur Bestimmung KBr als Verdünnungsmittel ver-

wendet. TMS wird als interner Standard verwendet. Die Werte ' der Elementaranalysen sind als Gewichtsprozent angegeben.

j Beispieli

ι

4-(Methylsulfonyl)-m-tolyloxymethyl-Oxiran

Zu einer Mischung von 8,1 g (0,0435 Mol) 3-Methyl-4-methylsulfonylphenol und 20,0 g (0,216 Mol) Epichlorhydrin gibt man zwei Tropfen Piperidin als Kondensationskatalysator und erhitzt die Mischung 18 Stunden auf 105-108 ⁰C. Dann wird das überschüssige Epichlorhydrin abdestilliert, wobei man Toluol als Schlepper verwendet. Dann gibt man eine Lösung von 2,1 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser und 70 ml Dirnethoxyäthan zu und rührt die Mischung 2 Std., wobei man gelegentlich auf einem Dampfbad erwärmt, um das gesamte Phenoxychlorhydrin in das Oxiran zu überführen. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel durch Destillieren im Vakuum und löst den Rückstand in einer 1:1 Mischung (Vol/Vol) von Äther und Benzol. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumcarbonat und führt die Dünnschichtchromatographie durch, um die Reinheit des Oxirans festzustellen, wobei man eine 9:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Entwickler verwendet (R- = 0,8). Anschließend entfernt man das Lösungsmittel durch Abdestillieren, wobei man 10,7 g eines Rückstands erhält, der aus dem gewünschten Oxiran besteht. Dann führt man die IR-Absorptionsmessung

durch, um praktisch die Abwesenheit von Hydroxylgruppen enthaltenden Verunreinigungen zu bestätigen. Das erhaltene Material kann ohne weitere Reingiung in Beispiel 3 verwendet | werden.

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Beispiel

2-Chlorphenoxymethyl-Oxiran

Eine Lösung von 12,9 g (0,1 Mol) 2-Chlorphenol in 125 ml Wasser, das 6,5 g (0,162 Mol) Natriumhydroxyd und 18,5 g (0,2 Mol) Epichlorhydrin enthält, rührt man zusammen 20 Stunden bei 25 ⁰C. Man extrahiert die Mischung dann zweimal mit 70 ml Anteilen Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumcarbonat und entfernt das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum. Der Rückstand besteht aus dem gewünschten Oxiran und ist zur weiteren Umwandlung, wie in Beispiel 4 beschrieben, geeignet.

Beispiel

1-t[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthy1]-amino]-3-[4-(methyli sulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol

j Man löst 10,7 g des Oxirans gemäß Beispiel 1 in 150 ml Toluol, ; gibt 8,2 g (0,044 Mol) 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin zu ι und erhitzt die Mischung 18 Stunden am Rückfluß. Man entfernt j das Toluol durch Destillieren im Vakuum und überführt einen ! Teil des Rückstandes in das Acetatsalz, Fp. 142-147 ⁰C. Die I IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der gewünschten ! Struktur. Der Rest der Probe wird -in das Hydrochloridsalz ; überführt, indem man eine Acetonitril-Lösung der Verbindung ! mit 8n äthanolischer HCl behandelt. Nach Ümkristallisation aus CH₃CN/MeOH erhält man 12,5 g Produkt, Fp. 174,0 bis

177,0 °C (korr.),

, Analyse: C H N

i Gefunden: 59,40 6,90 5,87 %

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NMR (DMSO-dg): 1,29 (6, s); 2,52 (3, s); 3,12 (3, s); 3,16 (4,m); , 4,18 (3, m) ; 5,95 (1, bs) ; 7,10 (8, m) ; 9,00

j (2, bs); und 11,12 (1, bs) .

IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 und 3270.

Beispiel 4

; 1-(2-Chlorphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylathy1]-amino]-

I 2-propanol

; Einen Teil des in Beispiel 2 hergestellten Oxirans, 7 g (0,033 Mol) erhitzt man in Lösung mit 6,3 g (0,033 MoI) 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyl-äthylamin in 70 ml Äthanol zum Rückfluß. Nach ι 24 Stunden wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im I Vakuum entfernt und den viskosen flüssigen Rückstand löst

man in 200 ml Äther, säuert mit 8n äthanolischer HCl an und ^! entfernt die Lösungsmittel erneut durch Abdestillieren.

Durch Zugabe von Acetonitril und Reiben mit einem Glasstab : wird die Kristallisation induziert. Nach ümkristallisation , aus Acetonitril und Di-isopropyläther erhält man 4,8 g Produkt,

I Fp. 150,5 - 153,5 °C (korr.).

Analyse: C HN

gefunden: 61,54 6,41 6,94 %

j NMR (DMSO-d_c): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m)? 4,25 (3, m); ο

! 5,96 (1, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs); und

j 11,12 (1, bs).

IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 und 2780.

Durch Anpassung der vorstehenden Verfahren erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Produkte.

809885/0857

ω -α m

	ArX oder ArHet η	VERBINDUNGEN DER FORMELN I UND	5-14	II	70,47	NMR(DMSO-d,) D	(6, s)	IR	775,	3
	1-Naphthyl	Beispiele	Lösungsmittel zur Umkristallisation		7,07	1,28	(4, m)	750,	1110,	vo
Beispiel Nr.		Fp. ⁰C (korr.)	MeOH/CH_QCH		6,47	3,24	(3, πι)	800,	1400,	-j σ
5		232.0-233,0	-J			4,28	(1 pd,	1270	1580,
		Hydrochlorid		Elementar analyse		6,01	,4 Hz)	1460,	2780
				C		4	(12, m)
				H		7,39	(2, bs)
				N		8,90	(1, bs)
					67,76	11 ,00	(6,s)		770,
	3-Methylphenyl				7,62	1 ,30	(3,s)	745,	1260,
			MeOH/i-PrOH		7,05	2,28	(4,m)	1160,	1490,
6		165,0 - 167,0				3,18	(3,m)	1450,	1600,	ι
		Hydrochlorid				4,13	(1/bs)	1580,	2780	NJ
				C		5,93	(9,m)			Ol
				H		7,10	(1/bs)			I
				N		8,72	(1/bs)
						9,12	(1,bs)
					61 ,34	11 ,00	(6,s)		770,
	3-Chlorphenyl				6,36	1,30	(4,m)	750,	1230,
			MeOH/abs.EtOH		6,75	3,20	(3,m)	1110,	1475,
7		197,0 - 198,0			17,14	4,17	(1 /d,	1275,	1590,
		Hydrochlorid				6,03	,0 Hz)	1580,	3?^0
				C		5	(9,m)	2800,	co
				H		7,20	(1 f Ids )		Lu
				N		8,86	(1/DS)		O
				Cl		9,30			OO
									OO
									*-

00 OO Ol

	Fp. °C(korr.)	Lösungsmittel Elementar-	65,86	NMR(DMSO-dg)	7	3,29	4	7,22	(6,s)	IR	755,
Beispiel Nr. ArX oder ArHet η	173,0-175,0	Z.UT Umkristal- Analyse !isation	7,51	1 ,30	4,11	9,15	(3,t,	740,	1215,
8 2-Äthoxyphenyl	Hydrochlorid	MeOH/i-PrOJi · C	6,63	1 ,32	5,99	11,30	,0 Hz)	1 130,	1510,
		H		7,22	(4,m)	1260,	1590,
		N		8,90	(5,m)	1580,
				9,31	(1,bs)	2800
				1,30	(9,m)
				2,65	(1,bs)
				3,20	(1 bs)
			65,73	4,30	(6,s)		755,
	161,0-163,0		65,59	6,04	(3,s)	745,	1450,
9 2-Acetylphenyl	Hydrochlorid	CH-CN C	7,10	7,41	(4,m)	1240,	1590,
		³ C	6,94	8,86	(3,m)	1485,	2780
		H	7,05	1 ,30	(1,bs)	1665,
		II	7,03	2,20	(9,m)
		N		3,28	(1,bs)
		N	68,09	4,15	(6,s)		1170,
	173,0-174,5		7 ,77	6,02	(3,s)	750,	1460,
1O⁺ 2-Methylphenyl	Hydrochlorid	MeOH/EtOAc C	7,16	(4,m)	1250,	2800,
		H		(3,m)	1500,
		N		(1,d,	3300
				,2 Hz)
				(9,m)
				(2,bs)
				(1,bs)

OO LO O OO CO

Beispiel Nr. ArX

oder ArHet Fp. C(korr.)

11

2-(1H-Pyrrol-1-yl)-phenyl

124,0 - 126,0 Base

Lösungsmittel
zur Umkristallisation

Elementar-Analyse

EtOAc/i-PrOAc C 74,40 H 7,32 N 10,38

NMR(DMSO~dg)

1 ,10
2,33
2,80
3,96
5,92
6,33
7,19
8,10

(6,s)

(4,m)
(3,m)

(2,m)
(11,m)
(1_fbs)

IR

740, 1100,

1230, 1450,

1510, 1590,

3160, 3400

CD CO CXJ OO

12

(4-Methylsul~ fonyl)-phenyl

217,0 - 220,0 Hydrochlorid

MeOH/ abs .EtOH C H N

13

224,5 - 227,5

Hydrochlorid

Hemihydrat

abs.EtOH/
EtOAc

CONH,

H
H
N
N
Cl

58,32 1,30 (6,s)

6,62 3,16 (3,s)

6,90 3,35 (4,m)

4,26 (3,m)

6,07 (1,bs)
7,0-8,0 (9,m)

8,85 (1 bs)

' 9,25 (1,bs)

61,41 1,30 (6,s)

61,24 2,55 (2,m)

6,90 3,25-4,25

6,59 . (10,m)

10,81 6,05 (1,bs)

10,72 7,35 (11,m)

7,34 8,90 (1,bs)
9,31 (1,bs)

760, 780,

1155, 1300,

1510, 1600, 2800

760, 1430, 1510, 1600, 1680, 3400

OO CaJ Q CXJ CO

Beispiel Nr.	ArX_n oder ArHet .	Fp. °C(korr.)	Lösungsmittel	Elementar-	57,23	NMR(DMSO-dg)	(6,s)	1	IR	1130,	S
14	(2-Methylsulfonyl)	- 175,0-179,0	zur Umkristal- lisation	Analyse	57,37	1 ,39	(3,s)	1	750,	1300,	VO
	phenyl	Hydrochlorid	Me0H/i-Pr_o0	C	' 6,91	3,60	(4,in)	1	150,	1485,	- OZ. L
		Hemihydrat		C	6,61	3,62	(3,m)		450,	1625
				H	5,90	4,42	(1,m)		590,
				H	5,94	6,22	(9,m)
				N		7,42	(1,bs)				ι
				N		9,00	(1,bs)
						9,-51

OO O ,

co

OO i CTl ;

CD OO cn

In Beispiel 1 0 wurden das 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin und das Oxiran-Zwischenprodukt
bei 140 ⁰C 1/2 Stunde lang ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel miteinander umgesetzt.

OO CO O OO OO

Beispiel 15 Tabletten

Man vermischt die nachfolgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsteilen nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren, wodurch man eine Tablettengrundlage erhält.

Bestandteil Menge

Lactose 79

Maisstärke TO

Talkum 6

Traganth 4

Magnesxumstearat 1

Diese Tablettengrundlage mischt man mit soviel 1 -[[2-(3-Indolyl) 1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (Beispiel 10) , daß man Tabletten erhält, welche 10, 20, 40, 80, 160 und 320 mg aktiven Wirkstoff enthalten und presst sie in einer herkömmlichen Tablettenpresse.

Beispiel 16

Trocken gefüllte Kapseln

Die nachstehenden Bestandteile mischt man auf herkömmliche Weise in den angegebenen Gewichtsteilen.

Bestandteil Lactose, USP Stärke
Magensiumsteärät

8 09885/0857

Dann gibt man soviel 1-[[-2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (Beispiel 10) zu der Mischung, daß man Kapseln erhält, welche 10, 20, 40, 80, 160 und 320 mg aktiven Bestandteil, abgefüllt in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe, enthalten.

Beispiel 17 Lösung

20	g
400	g
100	g
20	g

Man stellt eine Lösung von 1-[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylJ· aminol-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (Beispiel 10) aus folgenden Bestandteilen her:

Bestandteil Menge

aktiver Bestandteil Saccharose, USP Sorbit, USP Bentonit

Geschmacksstoffe, soviel wie erforderlich mit Wasser auffüllen auf 1 Liter.

Jeder Milliliter dieser Lösung enthält etwa 20 mg aktives Material.

Wendet man die Verfahren 'gemäß den Beispielen 1 oder 2, oder andere herkömmliche Verfahren bei geeigneten Phenolen an, so erhält man die nachstehenden Oxirane, die man dann durch Umsetzung mit 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin gemäß den Beispielen 3 oder 4 in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II überführt.

809 8 8 5/0857

! Μ/ί9 170

C= CH

_ 0-CH₂CHCH₂

O 0-CH₀CHCH,

CH₂CH=CH₂

Beispiel 18 Beispiel 19

O CH₃CH=CHC -(Ζ	"Λ	O /\ >_ OCH₂CHCH₂	CH₃So ^\^	21	O / OCH₂CHCH₂ ■
X			Beispiel
Beispiel	20

OCH₂CHCH₂

S-CH.

Beispiel 22 Beispiel 23

O /\ OCH₂CHCH₂

NHCOCH-

0 /\ OCH₂CHCH₂

CONH,

Beispiel 24 Beispiel 25

809885/0857

M/19 170

ο /\

. OCH₂CHCH₂

•CN

OCH₂CHCH₂

Beispiel 26 Beispiel 27

Cl

OCH₂CHCH₂

Cl

OCH CHCH₂

Beispiel 28 Beispiel 29

O /\

OCH₂CHCH₂

Br

Beispiel 30

/\ OCH₂CHCH₂

Beispiel 31

0 OCH₂CHCH₂

CON (CH₃)

O OCH₂CHCH₂

CH.

_Δ

Beispiel 32 Beispiel 33

809885/0857

M/19 170

-3T-

O / \ OCH CHCH

CH.

Beispiel 34

Beispiel 35

OCH₂CHCH₂

CONH,

OCH₂CHCH₂

CONH,

Br

Beispiel 36

0 /\ OCH₂CHCH₂

Beispiel 37

O N

O / \ OCH₂CHCH₂

Beispiel 38 Beispiel

O /\ OCH₂CHCH₂ O /\

OCH₂CHCH₂

Beispiel 40

Beispiel

809 885/0857

ί Μ/19 170

O /\ OCH₂CHCH₂

CH₂CN

Beispiel 42 Beispiel 43

OCH₂CHCH₂

Beispiel 44 Beispiel 45

OCH₂CHCH₂

SO₂CH₃

Beispiel 46 Beispiel 47

Λ OCH₂CHCH₂

NO,

0 /\ OCH₂CHCH₂

Beispiel 48 Beispiel 49

809885/085?

j M/19 170

OCH₂CHCH₂

Beispiel 50

OCH₂CHCH₂

Beispiel 51

/\ OCH₂CHCH₂

O OCH₂CHCH₂

Beispiel 52 Beispiel 53

Die physikalischen Eigenschaften wurden wie folgt bestimmt:

809885/085?

M/19 170 - 34 -

Beispiel 19

1- [ [2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-[2-(2-propenyl)-phenoxy]-2-propanol-Hydrochlorid, Fp. 163,0 - 168,6 °C,(korr.)/ umkristallisiert aus MeOH/i-Pr₂O.

Analyse: C HN

gefunden: 69,22 7,56 6,70 %

NMR (DMSO-d,): 1,30 (6,s); 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 (2,m);

6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (1,bs); 9,60 (1,bs) und 11,40 (1, bs).

IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980, und 3350,

Beispiel 43

1-[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-[2-(2-methyl-1-propyl)-phenoxy]-2-propanol-Hydrochlorid, Fp. 163,0 - 166,0 C (korr.), umkristallisiert aus MeOH/CH₃CN.

Analyse: CHN

gefunden: - 69,34 8,19 6,49 %

NMR (DMSO-dg) : 0,81 (3,t, 7,0 Hz),- 1,17 (3,d, 7,0 Hz);

1,32 (6,s); 1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (1, bs); 7,22 (9,m); 9,00 (1,bs); 9,60 (1,bs); 11,20 (1,bs).

IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960, und 3320.

809885/0857

Beispiel 45

3-(2-Äthylphenoxy)-1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-

2-propanol-Hydrochlorid,

Fp. 170,0"- 171,5 ⁰C (korr.), umkristallisiert aus EtOH.

Analyse: _{Q H} N

gefunden: 68,36 7,95 6,85 %

NMR (DMSO -d_c): 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); ρ

3,24 (4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (1,bs); 7,25 (9,m);

9,00 (1,bs); und 9,55 (1,bs).

TR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970, und 3350.

809885/0857

Claims

Patentansprüche

X gegebenenfalls an der Gruppe Ar befindliche Substituenten betrifft, die unabhängig voneinander folgende Bedeutungen besitzen können: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedemund gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylsubstituenten, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern., und gegebenenfalls 1 bis Alkylsubstituenten, wobei jede der vorstehenden

809885/08.57

ORIGINAL INSPECTED

Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält; Phenyl,

^; Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxyl, Halogen, ί Carboxamido, Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen,

η für die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 steht und die ' Anzahl der Gruppen X anzeigt,

j und
ί

Het für einen Stickstoff-Heterocyclus steht, der 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 1 weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der Heterocyclus Null bis 2 Ringsubstituenten enthält, ausgewählt unter Alkyl, N-Niedrigalkyl-carboxamido, N,N-Di-niedrigalkyl-carboxamido, Carbalkoxy, wobei jede der vorgenannten Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten kann; Oxo und Carboxamido.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, X in ortho-Stellung ist und ! η die ganze Zahl 1 bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, X Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet und η die ganze Zahl 1 bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 3, worin X Methyl bedeutet.
1-[[2-(3-IndoIyI)-I,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol, sowie dessen Hydrochlorid.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, X Cyano bedeutet und η die ganze Zahl 1 ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen ; Formel I nach Anspruch 1,

ι dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

I Ar'-OH

worin Ar' für ArX oder ArHet mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungsmöglichkeiten steht,

entweder zuerst mit Epichlorhydrin und anschließend mit einer Verbindung der Formel:

CH₃ 3-Indolyl-CH_o -C- NH„

CH₃ umsetzt,

oder mit-einer Verbindung der allgemeinen Formel:

3-Indolyl-CH_o - C - B ,

CH₃

worin B für

,265 / \

N - CH„ - CH - CH₂ oder

8098'85/Ö~857

m/19 170

für

- N O

worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt,

steht,

umsetzt.
8. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6 in einem pharmazeutischen Träger enthält.

8 09 8 85/0 85