DE1905881A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

Patenfanwälre

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wir*
SANDOZ A.G. Dipl.-Ing. G. Dannenberg

Dr. V. Schmied-Kowarzik _Q

Basel Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel Case 10-2o35

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Verfahren zur Herstellung neuer heteroeyclischer Verbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der bisher unbekannten linksdrehenden Indol-Derivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R. und Rg je Wasserstoff oder Methyl Dedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Eine allfällige Methylgruppe am Indolgerüst kann in .2- oder 3-Stellung sitzen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den bisher unbekannten linksdrehenden Indol-Derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Hydroxyindole der Formel II, worin R-, obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit linksdrehendem Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel III, worin Rp obiget Bedeutung oesitzt und R, für Wasserstoff oder Benzyl steht, erwärmt, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert :

Als Hydroxyindol-Derivat der Formel II verwendet man 4-Hydroxyindol, 4-Hydroxy-2-methylindol oder 4-Hydroxy-3-methylindol. Das Hydroxyindol der Formel II wird in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es z.B. in eine äquimolare Lösung von Alkalihydroxyd oder Ammoniak in Wasser, niederen Alkanolen, Dioxan/Wasser usw. eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder

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-hydrides umgesetzt.

Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des Hydroxyindolderivats der Formel II zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. D i me thoxyä than.

Die Lösung bzw. Suspension des Hydroxyindol-Salzes versetzt man mit 1-5 Aequivalenten von linksdrehendem Epichlorhydrin oder Epibromhydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 10-24· Std., bei Raumtemperatur. Die Hydroxy indole der Formel II sind in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshalb die vorstehend beschriebenen Massnahmen unter Sauerstoffausschluss erfolgen, beispielsweise in einer Sticks toffatmosphäre.

Das erhaltene Produkt wird nach bekannten Methoden isoliert, eventuell gereinigt und hierauf während ca. 10-25 Std. mit einem Amin der Formel III auf 5O-8O⁰ erwärmt. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines Ueberschusses der eingesetzten Aminokomponente, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig. Verwendet man als Aminokomponente ein primäres Amin (Formel III, R^ = H), wie z.B. Isopropylamin, so erfolgt die Umsetzung - wegen des niedrigen Siedepunktes dieses Amins - in einem höher siedenden, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw., und/oder in einem Druckgefäss. Verwendet man als Aminokomponente ein sekundäres Amin (Formel III, R, = Benzyl), wie z.B. N-Benzyl-isopropylamin, so kann die Umsetzung bei Normaldruck und ohne Lösungsmittel erfolgen; vorzugsweise aber arbeitet man auch in diesem Fall in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw.

Die nachträgliche Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium, in Methanol, Aethanol, Essigester oder in einem andern geeigneten organischen Lösungsmittel.

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Das erfindungsgemässe Verfahren führt nicht ausschliessllch zu den linksdrehenden Verbindungen der Formel I, sondern liefert als Nebenprodukt auch die entsprechenden racemisehen Verbindungen; letztere lassen sich aufgrund ihrer geringeren Löslichkeit durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol, von den linksdrehenden Verbindungen abtrennen.

Die linksdrehenden Verbindungen der Formel I stellen basische Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen massig bis gut löslich sind. Mit dem Ke11er-Reagens (Eisen-IIIchlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) ergeben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Aethan- oder p-To- ' luolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfamlnsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.

Die racemisehen Verbindungen der Formel I sind bekannt und stellen stark wirksame β-Rezeptoren-Blocker dar, weshalb sie als Heilmittel verwendet werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten linksdrehenden Verbindungen der Formel I sind dagegen bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden und kontraktilitätssteigernden Wirkung von Adrenalin und sind somit als β Rezeptoren-Blocker charakterisiert. Sie sind in dieser Hinsicht den entsprechenden racemisehen Verbindungen überlegen; sie zeichnen sich ausserdem durch ein besonders günstiges Verhältnis zwischen β-blockierender und negativ inotroper Wirkung aus. Die neuen links-

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drehenden Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms, der muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortenstenose, sowie zur Prophylaxe und Therapie von Herzrhythmusstörungen und tachycarden Zuständen. Die durchschnittliche Tagesdosis kann ca. 1-40 mg betragen.

Als Heilmittel können die neuen linksdrehenden Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalz.e allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Oelen und Wachsen u.dergl., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen,

Beispiel 1 ; (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

Eine Lösung von 6,5'g Natriumhydroxyd in I50 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 21,6 g 4-Hydroxyindol und anschliessend mit 15,0 g (-)-Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während l4 Std. bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird in 120 ml Dioxan und 60 ml Isopropylamin aufgenommen und während 20 Std. auf 8o° erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt 3 mal zwischen Essigester und 1 N wässeriger Weinsäurelösung aus und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Man extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen unter ver-

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mindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf, filtriert vom Ungelösten ab, dampft das Flltrat ein und kristallisiert den Rückstand 3 mal aus Benzol. Das erhaltene (_)_4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol schmilzt bei 89-91°; [a]p° = -4,2° (c = 5,3 in Methanol).

In analoger Weise können auch folgende Verbindungen hergestellt werden :

20 (-2-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol, [α]_β = -3,8° aus 4-Hydroxy-2-methylindol, (-)-Epichlorhydrin und Isopropylamin;

20 (_)_4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-rnethylindol, [a]^ = -4,5 ° aus 4-Hydroxy-3-methylindol, (-)-Epichiorhydrin und Isopropylamin;

PO

C-)_4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)indol, [a]_D = -4,1° aus 4-Hydroxyindol, (-)-Epichlorhydrin und tert.Butylamin;

(-)_4-(2-Hydroxy-3-tert.butyiaminopropoxy)-2-methylindol, [a]^ -4,9° aus 4-Hydroxy-2-methylindol, (-)-Epichlorhydrin und tert. Butylamin;

(-2-4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-3-methylindol, [a]_Q -4,3° aus 4-Hydroxy-3-methylindol, (-)-Epichlorhydrin und tert. Butylamin.

Beispiel 2 ; {-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt (-)-Epichiorhydrin (-)-Epibromhydrin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung ist identisch mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt; Smp. 89-91° (nach 3-mali-

PO

ger Kristallisation aus Benzol); [a]£ = -4,2 (c = 5,3 in Methanol ).

Beispiel 3 i (-2-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol Analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift setzt man 4-Hydroxyindol in wässeriger.Natriumhydroxydlösung unter stick-

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stoffatmosphäre mit (-)-Epichlorhydrin um und erwärmt das Reaktionsprodukt mit N-Benzylisopropylamin in Dioxan während 20 Std. auf 80°.

15 g des erhaltenen Produkts werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g eines Palladium-Katalysators (5 % auf Aluminiumoxyd) bei Raumtemperatur bis zum Stillstand der Wasseratoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Benzol auf. Man filtriert vom Ungelösten ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand 3 mal aus Benzol. Das erhaltene (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol ist identisch mit dem gemäss Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkt; Smp. 89-91° (nach 3-maliger Kristallisation aus Benzol); [aj^ = -4,2 (c = 5,3 in Methanol).

Beispiel einer galenischen Zubereitung :

(_)_4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon Talk

Maisstärke

Milchzucker Dirnethylsiliconöl Polyäthylenglykol öOOO

Für eine Tablette von

Tabletten	o· O
0,005	g
0,001	g
0,004	g
0,005	g
0,010	g
0,133	g
0,0005	g
0,0015	g
0,l60

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1O-2835

CH,

0-CH₂-CH-CH₂-NH-C-CH₅

^Rl—{I

II

CH_x I ³

R₅-NH-C-CH₃

R₂

III

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Claims (22)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten linksdrehenden Indol-Derivate der Formel I, worin R^ und Rg je
Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyindole der
Formel II, worin Ri obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit linksdrehendem
Epichlorhydrin oder Epibromhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R^ für Wasserstoff oder Benzyl steht, erwärmt, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit (-)-Epichlorhydrin oder (-)-Epibromhydrin umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Isopropylamin oder N-Benzylisopropylamin erwärmt und eine allfällige Benzylgruppe abspaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (τ)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol, dadurch.gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit (-)-Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Isopropylamin erwärmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-;5-methylindol, dadurch ge-

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kennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-3-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit (-)-Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Isopropylamin erwärmt .

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (-)-4-(2-Hydroxy-j5-tert.butylaminopropoxy)indol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit (-)-Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit tert.Butylamin erwärmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (-)-4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-2-methylindol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit (-)-Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit tert.Butylamin erwärmt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (-)-4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-3-methylindol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-3-methylindol in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit (-)-Epichlorhydrin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit tert.Butylamin erwärmt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Ausgangsprodukte verwendeten Hydroxyindole der Formel II in Form von Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Ausgangsprodukte verwendeten Hydroxyindole der Formel II in einer äquimolaren wässerigen Natriumhydroxydlösung vorlegt.

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10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch ge- . kennzeichnet, dass man zwecks Sauerstoffausschluss in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7* dadurch gekennzeichnet, dass man die aus den Hydroxyindolen der Formel II mit dem linksdrehenden Epichlorhydrin bzw. Epibromhydrin erhaltenen Reaktionsprodukte mit den Aminen der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel auf 50 - 8o° erwärmt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dioxan, Benzol oder Toluol verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung erfolgt.

14. Verfahren nach Anspruch 1J>, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Palladium verwendet.

15· Linksdrehende Indol-Derivate der Formel I, worin R-j_ und R2 je Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

16. (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol.

17. (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol.

18. (-)-4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-j5-methylinool.

19. (-)-^-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)indol.

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20. (-)-4-(2-Hydroxy-3-tert .■butylaminopropoxy)-2-inethylindol.

21. (-)-4-(2-Hydroxy-3-tert.TDutylaminopropoxy)-3-methylindol.

22. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 15 - 21.

Der Patentanwalt:

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