AT291252B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher m 2 oder 3,    Rl   eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe mit höchstens 9 Koh- 
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 Säuren. 



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere das   1- [p- (2- Formamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,    bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. 



   Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Ratten, nachgewiesen. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R beispielsweise folgende Bedeutungen haben : Als Alkylgruppe : die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-,   2, 2-Dimethylpropyl-,   1-Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1, 2-Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Cctyl-, tert.

   Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe ; als Alkenylgruppe : die Allyl-,   1-Methyl-allyl-,   2-Methyl-allyl-,   Butenyl-oder Pentenylgruppe ;   als Cycloalkylgruppe : die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohexyl- oder die Cyclo-   heptylgruppe ;   als Cycloalkenylgruppe   : die 2-Cyclopenten-1-yl-, 2-Cyc1ohexen-l-yl-,   3-Cyclohexen-   -1-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-1-yl-oder   die   3-Cyclohepten-1-ylgruppe ;   als Phenylalkylgruppe : die Benzyl-,   Phenäthyl- oder   die   a-Methylphenäthylgruppe.   



   Der Substituent R2 als Alkylgruppe kann die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 worin m,   R,R   und Rs die oben unter Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, mit Chloral formyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. 



   Die Formylierung erfolgt nach Blicke, Am. Soc. 74, 3933 [1952] in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden durch Hydrolyse, z. B. der Imidazolidine der allgemeinen Formel 
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 worin m,   R,RundR die   unter Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten. 



   Die Verbindungen   (Ia)   kann man z. B. auf folgende Weise erhalten : 
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Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel n, indem man substituierte   p- (Amino-alkyl)-benzolsulfonamide   der allgemeinen Formel 
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 worin die Symbole m und   R   die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit substituierten N- (2- -   Bromalkyl) - cyanamiden   in alkalischem Medium (Lit. : E. Miller et al. J. am. chem. Soc.   62, 2101   [1940]) umsetzt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren über- 

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 geführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten   wässerig-organischen   oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol,   Diäthyläther,   Chloroform oder Methylenchlorid. 



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, 
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Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht.

   Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 30 bis 300 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, u. zw.   20   bis   80%   einer Verbindung der allgemeinen Formel I. 



   Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver ;   Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. 



   Als weitere   orale Doseneinheitsform   eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NaS OJ   oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : a)   42, 4 g l- [p- (2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin-dihydrochlo-   rid werden mit 110 ml 2n-Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Zur getrockneten Lösung werden 14, 7 g Chloral hinzugegeben. Nach 30 min wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird unter Wasserstrahlvakuum 10 min auf etwa 650 erhitzt und hierauf in heissem Essigester gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das   1-[p- (2-Formamido-äthyl) -phe-   nylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexylimidazolidin. Es schmilzt bei 135 bis 1360. 



   In analoger Weise erhält man aus 14, 7 g Chloral und :   31,   0   g 1-[p- (2-Aminoäthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-n-propylimidazolidin   das   1-[p- (2-Form-   amdio-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-propyl-imidazolidin, Smp. 103 bis   1040 :  
31, 0 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropylimidazolindin das   1-[p- (2-Form-   
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 :32, 4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butylimidazolindin das   1-[p- (2 - Form-   amido-äthyl)-pehnylsulfonyl]-2-imito-3-n-butyl-imidazolidin, Smp. 111 bis   1120 :

       32,   4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropylimidazolindin das   1-[p- (2-Form-     amido-äthyl)-phenyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,   Smp. 107 bis   1080 ;     36,   4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolindin das l- [p- (2-   Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin,   Smp. 130 bis   1330 :     36,   4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methylcyclohexyl)-imidazolindin das 1- [p- (2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolindin, Smp. 127 bis   1290 :

     
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    -2-imino-3- (4-methylcyclohexyl)-imidazolidinl- [p- (2-Formamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3- (4-methyl-cyclohexyl-imidazolidin,   Smp. 126 1280. 



   33,   6 g l- [p- (2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentylimidazolidin   das l- [p- (2-   Fonnamido-äthyl) -phenylsulfony1] -2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin,   Smp. 108 bis   1100 ;  
42, 1 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen-1-yl)-imidazolindin das 1-[P-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolindin, Smp. 116 bis 1180. b) Das Ausgangsmaterial 1-[P-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidin-dihydrochlorid wird nach zwei Verfahren erhalten : a) 39, 2 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolindin werden in 370 ml   2n-Salzsäure   gelöst und die Lösung 6 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öl in Alkohol gelöst.

   In der   Kälte kristallisiert   das 1- [p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheptyl-imidazolindindihydrochlorid vom Smp. 247 bis 2500 aus. b) Ein Gemisch von 100 ml Dimethylsulfoxyd,   li, 2   g pulverisiertem Kaliumhydroxyd,   23, 65   g p-(2-Aminoäthyl)-Benzolsulfonamidhydrochlorid (Lit.: E. Miller et al, J.am. chem. Sco. 62,2101, [1940] und   23,   1 g N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid wird unter Rühren 1h im Ölbad von 1100 erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man auf Wasser. Die erhaltene trübe Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert ; die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Das erhaltene Öl (freie Base) wird in Alkohol gelöst und mit gesättigter alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Durch Abkühlen und eventuell Verdünnen mit Äther fällt das   1-[p- (2-Aminoäthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino-   -3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 bis 2500 aus.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher m 2 oder 3, Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, Rs Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin m, Rye % und R3 die unter Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben,

   mit Chloral formyliert <Desc/Clms Page number 5> und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.