CH505110A

CH505110A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids

Info

Publication number: CH505110A
Application number: CH240771A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich; Claude Dr Lehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-02-28
Filing date: 1969-02-28
Publication date: 1971-03-31
Also published as: CH505108A; CH505107A; ES364725A1; ES364722A1; CH510031A; ES364724A1; CH505109A; ES364723A1; CH505106A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   p-Aminoalkylbenzolsulfonamids   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des p-Aminoalkyl-benzolsul   fonamids.   



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher m   2 oder 3,    R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 12   Kohlenstoffatomen,    eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkyl- oder   Cycloalkenylgruppe    mit höchstens 7
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9   Kohlenstoffatomen,      R.    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2
Kohlenstoffatomen,   RX    Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre .Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere das   1-[p-(2-Formamido-äthyl)-phe-       nylsulfonyl).phenylsulfonyll-2 -imino - 3-cyclohexyl-imid-    azolidin bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der   Zuckerkrankheit    charakterisieren.



   Die hypoglykänische Wirkung wurde an Standardversuchen an   Warmb1ütern,    z.B. an Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als   A1-    kylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-,   1 -Methyl-butyl-, 1 -Äthyl-propyl-,       1,2-Dimethyl-propyl-,    die Hexyl-,   Heptyl-,    Octyl-, tert. Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-,   1 -Methyl-allyl-,    2-Methyl-allyl-, Butenyl- oder Pentenyl; als Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexyl- oder die Cyloheptylgruppe; als Cycloalkenylgruppe:

   die   2-Cyclopenten- l-yl-,      2-Cyclohexen-l-    -yl-, 3-Cyclohexen-l-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-1-yl- oder die 3-Cyclohepten-l-ylgruppe; als Phenylalkylgruppe; die   Benzyl-, Phenäthyl- oder die a -Methylphenäthylgruppe.   



   Der Substituent   R.    als Alkylgruppe kann die Methyloder Äthylgruppe bedeuten.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 worin m, R1, R- und   Rs    die oben unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Chloral formyliert u. gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. Die Formylierung erfolgt nach Blicke, Am Soc. 74, 3933 (1952) in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in   D4o.an,    Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden durch Hydrolyse der entsprechend substituierten   l-.[p-(2-    -Acetamido-alkyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- imidazolidine der allgemeinen Formel 1 erhalten. Diese können ihrerseits durch Umsetzung von p-(2-Acetamido-alkyl)-benzolsulfonchloriden mit entsprechend substituierten 2-Imino -imidazolidinen dargestellt werden.  



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalte nen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorga nischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Her stellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äqui valenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig  -organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B.



   Methanol, Äthanol, Diäthyläther. Chloroform oder Me thylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon säure,   3-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Milch säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie
Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie   z.B.    p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsul   fonyl-propylhamstoff, p-[2-(2 -Methoxy - 5-clllorbenzami- do)-äthylj-phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff.   



   Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen
30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem
Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees,
Tabletten enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfin dungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80% einer
Verbindung der allgemeinen Formel I.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
42,4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-   -3-cyclohexylimidazolidin-dihydrochlorid    werden mit 110 ml 2-n Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Zur getrockneten Lösung werden 14,7 g Chloral hinzugegeben. Nach 30 Min. wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird unter Wasserstrahlvakuum 10 Min. auf ca. 650 erhitzt und hierauf in heissem Essigester gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 1-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]- -2-imino-3-cyclohexylimidazolidin. Es schmilzt bei 135
1360.



   In analoger Weise erhält man aus 14,7 g Chloral und: 31,0 g   1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-pro-    pyl-imidazolidin das   1 -[p-(L-Fonnamid o-äthyl)-phenyl-    sulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin, Smp.   103-1040;    31,0 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso- propyl-imidazolidin das   l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phe-      nylsulfonyl].2-imino.3.isopropyl-imidazolidin,    Smp. 112    1135;    32,4 g   1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-bu-    tyl-imidazolidin das   1-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenyl-      sulfonylj.2-imino.3.butyl-imidazolidin,    Smp. 111-1120;

  ;   32,4    g   1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso-    butyl-imidazolidin das   1 -[p-(2.Formamido-äthyl).phenyU.   



  -2-imino-3-isobutylimidazolidin, Smp.   107.1080;      36,4 g I-[p-(2-Aminoäthyl) -phenylsulfonyl] 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-    -cycloheptyl-imidazolidin das   l-[p-(2-Formamido-äthyl)-      -phenylsulfonyl]-2-imino-3 cycloheptyl-imidazolidin,    Smp.



  130-1330; 36,4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2.



     -methyl-cyclohexyi)-imidazolidin das    l-[p-(2-Formamido   äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -(2-methyl -cyclohexyl)-    -imidazolidin, Smp.   127-1-29-;    36,4 g   1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-      -(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin    das   1-[p-(2-Foml-    amido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3   -(4-methyl-cyclo-    hexylimidazolidin, Smp. 126-1280.

 

  33,6 g   1 -[p-(2-Aminoäthyl) -phenylsulfonyl-yl]-2-imino-3 -    -cyclopentyl-imidazolidin das   1-[p-(2-Formamido-äthyl)-    -phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp.   108-1100;    42,1 g   1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-    -cyclohexen-l -yl)-imidazolidin das   l-[p-(2-Formamido-       -äthyl)-phenylsulfonylj2.imino-3 -(3 -cyclohexen- 1 -yl)- -imidazolidin, Smp. 116-118 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen For mehl, EMI2.1 in welcher m 2 oder 3, R, eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen.

eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel TI. EMI2.2

worin m, Rl, R2 und R, die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Chloral formyliert und gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.