DE1695797A1 - Neue herocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue herocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695797A1 DE1967S0112887 DES0112887A DE1695797A1 DE 1695797 A1 DE1695797 A1 DE 1695797A1 DE 1967S0112887 DE1967S0112887 DE 1967S0112887 DE S0112887 A DES0112887 A DE S0112887A DE 1695797 A1 DE1695797 A1 DE 1695797A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Patentanwälte I Q νί 3 / i? /
Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirth
Dtpi.-Jng. G. Dannenberg
Dr. Y. Schniecl-Xovvarzik
Dr. P. Weinhcld, Dr. D. Gucfel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer. Sft; 3d
SAMDOZ AG Case 600-6120 Basel / Schweiz
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allg. Formel I, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäss kann man
a) zu Verbindungen der allg. Formel I gelangen, indem . man Verbindungen der allg. Formel Ha, worin R, , R^ und R-, obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylearbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt oder
b) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der allg, Formel II, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff umsetzt oder
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c) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R1 und R_,
• obige Bedeutung besitzen und R^ für eine niedere Alkyl-
gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die • Propargylgruppe steht, gelangen, indem man Verbindungen . der allg. Formel III, worin R, und R., obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allg*. Formel VI, worin R* obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt oder
d) zu Verbindungen :der allg. Formel Ic, worin R, und R.. obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man entweder Verbindungen der a'llg. Formel IV, worin R,, R^ und Hal obige Bedeutung besitzen oder Verbindungen der allg. Formel V, worin R-, und R-^ obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
Das unter a) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I wird wie folgt durchgeführt:
Verbindungen der allg. Formel Ha werden mit Alkylcarbamaten, vorzugsweise Aethylcarbamat, in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, beispielsweise Zinkchlorid, bei Temperaturen zwischen 160 und 200° C während 30 Minuten bis 2 Stunden miteinander umgesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei im letzteren Fall ein Ueberschuss an Carbamat die Funktion des Lösungsmittels
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übernimmtβ Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Zugabe eines Fällungsmittels, isoliert und auf an sich bekannte Weise 9 beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Das unter b) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ia wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt: '
Verbindungen der allg. Formel II werden mit Harnstoff bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes von Harnstoff, vorzugsweise zwischen l80 und 200° C, umgesetzt. Die Umsetzung kann entweder in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Pimethylacetamid, Dirnethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran oder statt dessen vorzugsweise auch in einem Ueberschuss an Harnstoff>durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer beträgt entsprechend den angewandten Bedingungen zwischen 3° Minuten und 2 Stunden. Nach beendeter Umsetzung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I aus dem Reaktionsgeraiscn auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Filtration, isoliert und auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Waschen und Umkristallisieren des bei der Isolation erhaltenen Rückstandes, gereinigt.
Das unter c) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt: % ! .
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Verbindungen der allg. Formel III, vorzugsweise deren.Kaliumoder Natriumverbindungen, werden mit Verbindungen der allg. Formel VI, vorzugsweise deren Jodiden, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulf.oxid oder Dioxan, umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und 80° C durchgeführt, die Reaktionsdauer beträgt entsprechend den angewandten Bedingungen zwischen 20 Minuten und 18 Stunden. Nach beendeter Umsetzung werden die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Eindampfen des Reaktionsgemisches, Extraktion, beispielsweise mit Methylenchlorid, und Eindampfen des Extraktes isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt. ' "
Das unter d) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindüngen der allg. Formel Ic wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt: -
Verbindungen der allg. Formel IV oder Verbindungen der allg. Formel V werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise gereinigtem Dioxan oder Aceton, gelöst und die Lösungen bei Raumtemperatur mit Natrium-, oder Kaliumpermanganat, (zweckmässigerweise in Form von wässrigen Lösungen, versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Oxydationsmittel auf an sich bekannte Weise,
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beispielsweise' durch Zusatz von technischem Dioxan und/oder Ameisensäure und/oder Natriumthiosulfat,- zersetzt, wobei, falls von Jodiden der Verbindungen der allg. Formel IV ausgegangen wird, das bei der Oxydation gegebenenfalls gebildete Jod gleichzeitig reduziert wird.' Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ic werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemische^ und Zugabe eines Fällungsmittels, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Die in der Verfahrensstufe a) als Ausgangsverbindungen verwendeten, am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen der allg. Formel Ha, die unter der Bezeichnung "Verbindungen der allg. Formel II" in der Verfahrensstufe b) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind entweder bekannt oder können aus entsprechend bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der allg. Formel Hb" (am Stickstoffatom substituierte Verbindungen der allg. Formel Ha), worin R-, Rp und R, obige Bedeutung besitzen, sind .neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der allg. Formel Hb kann man gelangen, indem . man Verbindungen der allg. Formel,XII, worin R-, R' und R, obige Bedeutung besitzen und Y für eine durch Säuren abspaltbare Schutzgruppe steht, mit einer starken Saure behandelt. ■
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Die Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dassman Verbindungen der allg. Formel XII, worin die Tosylgruppe Vorzugs«. weise die durch Säuren abspaltbare Schutzgruppe darstellt, bei Raumtemperatur mit einer starken Säure, beispielsweise einer konzentrierten Schwefelsäure, behandelt.=Andere Säuren, die in der Lage sind, die Schutzgruppe abzuspalten, beispielsweise Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, können ebenfalls verwendet werden. Die so hergestellten Verbindungen der allg. Formel Hb werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
Die in der Verfahrensstufe c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der al-lg. Formel III sind neu und bilden ebenso wie das Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der allg. Formel III können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel Ia mit geeigne ten"Alkalimetallverbindungen umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ia mit geeigneten Alkalimetallverbindungen, vorzugsweise Kalium- oder Natriumverbindungen, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Natrium-oder Kaliumalkoholatenwie Natrium-.oder Kaliummethylat oder -äthylat \ usw., wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthyl-
acetamid, Dimethylformamid, Dimethyisulfoxid oder Dioxan, durch-
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geführt» Vorzugsweise wird für die Umsetzung das gleiche Lösungsmittel verwendet wie für die nachfolgende Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III können anschliessend entweder auf an sich bekannte' Weise' isoliert und gereinigt oder direkt mit Verbindungen der allg.. Formel VT umgesetzt werden.
Die in der Verfahrensstufe d) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel V sind neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der allg. Formel V kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R , R und Hai obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol oder in einem Gemisch von niederen Alkoholen, mit anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 20 und· 80° G, vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur, durchgeführt. Als Reduktionsmittel haben sich für diese Reduktion insbesondere Borhydride, beispielsweise Natriumborhydrid, als geeignet erwiesen. Nach Beendigung der Reduktion wird der Üeberschuss des Reduktionsmittelsauf an sich bekannte Weise zersetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel V auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
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Die in der Verfahrensstufe d) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel IV sind.neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer,-Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der allg. Formel IV kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel X, worin R und R^ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel VII, worin Hai obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel X mit Verbindungen der allg. Formel VII, vorzugsweise mit Methyljodid, wird vorzugsweise entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Benzol usw. oder in einem Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel VII durchgeführt. " Die Reaktionstemperatur soll zweckmässigerweise zwischen Raumtemperatur (20° C) und 45° C betragen, doch wird die Reaktion vorzugsweise bei Siedetemperatur des jeweiligen Gemisches durchgeführt, sofern diese 45° C nicht übersteigt. Falls jedoch zur Umsetzung ein bei Raumtemperatur gasförmiges Methylhalogenid verwendet wird, ist es zweckmässig, die Reaktion in einem der o.e., unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel XV können anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Hb als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel XII sind neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung· · . ■ .
Zu Verbindungen der allg. Formel XII kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R-, R* und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel XIV, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel XIII mit Verbindungen der allg. Formel XIV wird vorzugsweise in Gegenwart eines Friedl-Crafts-Katalysators, beispielsweise Aluminiumchloride Zinkchlorid, Zinnchlorid, Phosphorsäure usw., zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, -beispielsweise Schwefelkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und 60° C •durchgeführt.
Die für die obere Umsetzung als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formeln XIII und XIV sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IV als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. For-
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mel X sind neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der allg. Formel X kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel IX, worin R1 und R obige Bedeu-.tung besitzen, oxydiert.
Die Oxydation von Verbindungen der allg. Formel IX wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Aceton, bei Raumtemperatur (20° C) unter Verwendung von Kalium- oder Natriumpermanganat als Oxydationsmittel durchgeführt. Hierbei wird.das Kalium- oder Natriumpermanganat vorzugsweise in wässriger Lösung Verwendet. Statt Kalium- oder·Natriumpermangant können als Oxydationsmittel ebenfalls Kalium- oder Natriumferricyanid verwendet werden.
Die für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel X verwendeten Ausgangsverbindungen'der allg. Formel IX sind neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der allg. Formel IX und ihren Salzen kann man gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R. obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allg. Formel XI, worin R, obige Bedeutung besitzt und P für ein Alkalimetall
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oder für MgHaI steht, worin Hal obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Umsetzungsprodukte anschliessend hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel IX gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VIII mit Verbindungen der allg. Formel XI, vorzugsweise deren Lithium-, Natrium- oder Magnesiumbromid- oder -jodidverbindungen, wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und -^0° C (abhängig von der Stabilität des Thiophen-Derivates) durchgeführt. Die hierbei erhaltenen Umsetzungsprodukte werden anschliessend durch Behandlung mit Wasser hydrolysiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel IX können gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, beispielsweise Maleinsäure, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die für die obigen Umsetzungen als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formeln VIII und XI sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Raumtemperatur gut kristallisierende Verbindungen.
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Sie zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodyn.araische Eigenschaften, insbesondere eine entzündungshemmende, eine antipyretische und eine analgetische Wirkung aus.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I hängt von der Art der Verabreichung ab. Im Durchschnitt
erhält man günstige Resultate bei Verabreichung von 3-40 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise verabreicht in mehreren (2-4) täglichen Dosen oder in Retardform.
Für die meisten grösseren Säugetiere ist eine Verabreichung zwischen 400 und 800 mg an Verbindungen der allg. Formel I pro Tag genügend. Die Applikationsformen für interne Verabreichung sollen zwischen 100 und 200 mg an Wirkstoff, vermischt mit einem festen oder flüssigen, pharmaceutischen Träger enthalten. Für kleinere Haustiere genügen Mengen von 200-400 mg täglich, vermischt mit.einem festen oder flüssigen, pharmaceutischen Träger.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung -verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
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Als Hilfsstoffe werden verwendet 25.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. '
Jede der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebraucht werden:
1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 # Stärke, 2-10 # Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose·
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Ia
R.
Ib
10 9 818/2165 ORfGfNAL INSPECTED
■.^ö0
R.
Ic
C=O
II
NH
Ha
R.
Hb
109818/2165 ORIGINAL INSPECTED
III
Hal"
IV
R! 2Hal
VI
CH Hal
VII
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VIII
IX
XI
XII :
XIII
1J
XIV
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Beispiel 1: 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) Ein Gemisch von 2,5 g 2-(o-Aminobenzoyl)-thiophen und 1,6 g Harnstoff wird während 40 Minuten auf 2000C erhitzt, ansehllessend abfiltriert, pulverisiert und mit je 10 ml Aethanol und Wasser behandelt. Nach Abfiltrieren des festen Rückstandes und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 254-257°C.
Beispiel 2; l-Aethyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) Zu einer Lösung von 0,46 g 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) in 10 ml Dimethylacetamid werden 0,13 g Natriummethoxid hinzugefügt und das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) enthält, während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden 0,2 ml Aethyljodid zugegeben, das erhaltene Gemisch während ca. 20 bis JO Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur auf pH 7-8 gebracht und danach mit 50 ml Wasser verdünnt. Nach Extraktion mit insgesamt 100 ml Methylenchlorid wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man l-Aethyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 157-158°C.
Beispiel 3; l-Methyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) a) ^ll^liiJz^Si^ilzii-tos^lamino^benzoyllthiophen Zu einer Lösung von 10,6 g o-(N-Methyl-N-tosylamino)benzoyl-
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Chlorid und 10 ml Thiophen In JOO ml Schwefelkohlenstoff werden portionenweise 14 g Aluminiumchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 350 Minuten bei Raumtemperatur
stehen gelassen, anschliessend der Schwefelkohlenstoff abgegossen und zu dem Rückstand 200 ml eines Gemisches von Eis und Wasser gegeben. Danach wird die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes auf einer Aluminiumoxid-Säule wird 2-[o-(N-Methyl~N-tosylamino)benzoyl]thiophen als gelbes OeI erhalten.
Eine Lösung von 10 g 2-[o-(N-Methyl-N-tosylamino)benzoyl]-thiophen in 150 ml Schwefelsäure wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend auf 500 ml
eines Gemisches von Eis und Wasser geschüttet. Die so erwässriger haltene Lösung wird mit 50 #iger/Natriumhydroxid-Lösung auf pH gestellt. Nach Extraktion mit insgesamt 500 ml Methylenchlorid wird 2-(o-Methylaminobenzoyl)thiophen als gelbes OeI erhalten.
Ein Gemisch von 0,9 S 2-(o-Methylaminobenzoyl)thiophen, 1,8 g
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Aethylcarbamat und 25 mg Zinkchlorid wird während 1 1/2 Stunden auf l80-190oC erhitzt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 10 ml Aethanol und 20 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch filtriert. Nach Umkristallisieren des kristallinen Rückstandes aus Aethylacetat erhält man l-Methyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 149-150°C.
Beispiel 4; l-Methyl-4-(2-th'ienyl)-IH-chinazolinon- (2) a) iliiz
Ein Gemisch von 8,4 g frisch destilliertem Thiophen in 100 ml Diäthyläther und 68 ml 1,6 N Butyllithiumlösung in Hexan wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend
das Thiophen-Lithium enthält, auf -30°C abgekühlt. Dem gekühlten Gemisch,/wird während 5 bis 10 Minuten tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 13· g Chinazolin in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Danach wird während 1 1/2 Stunden gerührt, wobei die Reaktionstemperatur auf 0°C ansteigt, und anschliessend 200 ml eiskaltes Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man 4-(2-Thienyl)-2,4-dihydrochinazolin vom Smp. l69-171°C.
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Zu einer Lösung von Jf9k g 4-(2-Thienyl)-3,il-dihydrochinazolin in 400 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 81 ml einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung (5,27 g auf 100 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganats einige .· Tropfen Ameisensäure zugefügt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene
Rückstand wird zu einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus niedrig-siedendem Petroläther erhält man 4-(2-Thienyl)-chinazolin vom Smp. 65-66°C.
Eine Lösung von 27 g 4-(2-Thienyl)-chinazolin in 40 ml Methyl jodid wird während I5 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend mit 100 ml Aethylacetat verdünnt. Das hierbei aus gefallene l-Methyl-4-(2-thienyl)-chinazolinium-jodid wird abfiltriert. Die Verbindung schmilzt bei 210-2200C.
Zu einer Lösung von 55 g i-Methyl-4-(2-thienyl)-chinazolinium jodid in 1000 ml Aethanol und 200 ml Methylenchlorid werden während 5 Minuten 20 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen
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gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 1/2 Stunde gerührt und anschliessend durch vorsichtige Zugabe von 200 ml 2 N Salzsäure angesäuert. Danach wird im Vakuum auf 150 ml eingedampft und 200 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlor idextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei l-Methyl-4-(2-thienyl)-l,2,2,4-tetrahydrochinazolin als gelbes OeI erhalten wird.
Zu einer Lösung von 33 g l-Methyl-4-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin in I600 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 800 ml einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung (52,7 g/1000 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganats einige Tropfen Ameisensäure zugefügt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 200 ml eingedampft. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird der sich dabei gebildete kristalline Niederschlag filtriert. Das hierbei erhaltene l-Methyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) schmilzt bei l49-15O°C.
Beispiel 5: 6-Chlor-l-methyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2)
Ein Gemisch von 10 ml Thiophen in I50 ml Diäthyläther und
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1 b 9 b 7 9 7
86 ml einer 1,6 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan wird
.■ die'Thiophen-Lithiura enthält,
während k Stunden am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung,/
wird auf 00C gekühlt und anschliessend tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 20 g 6-Chlorchinazolin in 250 ml Benzol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während, einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 500 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat ' getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethyl-• acetat -erhält man reines 6-Chlor-4-(2-thienyl)-3,4-dihydrochinazolin vom Smp. l60-l6l°C.
Zu einer Lösung von 1J> g 6-Chlor-4-(2-thienyl)-3,4-dihydrochinazolin in 500 ml Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 116 ml einer wässrigen Kaiiumpermanganatlösung (5*27 g auf 100 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganats einige Tropfen Ameisensäure zugefügt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird zu einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser gegeben.. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Nach
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ORIGINAL INSPECTED
Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man reines 6-Chlor-4-(2-thienyl)~chinazolin vom Smp. 125-126°C.
Eine Lösung von 11,5 g 6-Chlor-4~(2-thienyl)-chinazolin in 30 ml Methyljodid wird während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend mit 100 ml Aethylacetat verdünnt. Das hierbei ausgefallene 6-Chlor-l-methyl-1!— (2-thienyl)-china zolinium-jodid wird abfiltriert.
chinazolin.
Zu einer Lösung von 6,1 g o-Chlor-l-methyl-·1!— (2-thienyl)-chinazolinium-jodid in 100 ml Aethanol und 100 ml Methylenchlorid werden während 5 Minuten in kleinen Portionen ]5 £ Natriumborhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch vorsichtige Zugabe von 200 ml 2 N Salzsäure angesäuert. Danach wird im Vakuum auf 150 ml eingedampft und 200 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das 6-Chlor-l-methyl-4-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin als gelbes OeI zurückbleibt.
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Zu einer; Lösung von 3,5 g 6-Chlor-l-methyl-4-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin in 200 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 75 ml einer wässrigen Kaiiumpermanganatlösung (5,27 g/100 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganats einige Tropfen Ameisensäure zugefügt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 50 ml eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird der dabei entstandene feste Niederschlag abfiltriert und aus Aethylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Chlor-l-methyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) schmilzt bei 208°C.
Beispiel 6: l-Methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2)
Ein Gemisch von 7,5 g 2-Methylthiophen in 150 ml Diäthyläther und 53 ml 1,6 N Butyllithiumlösung in Hexan wird während 4
Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf -4o°C abgekühlt. das 2-Methylthiophen-Lithium enthält,
Dem gekühlten Geraisch,/\d.rd während 5 bis 10 Minuten tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 10 g Chinazolin in 50 ml Diäthyläther hinzugefügt. Anschliessend wird das Gemisch noch während 11/2 Stunden gerührt, wobei die Reaktionstemperatur auf O0C ansteigt und dann 200 ml eiskaltes Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat
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getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man reines 4-(5-Methyl-2-thienyl)-3,4-dihydro-chinazolin vom Smp. l40-l4l°C. '
b) iliSz
Zu einer Lösung von 10,6 g 4-(5~Methyl-2-thienyl)-^,4-dihydrochinazolin in 400 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 102 ml einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung (5*27 g/100 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganate einige Tropfen Ameisensäure hinzugefügt, danach filtriert und das Piltrat im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird zu einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4-(5-Methyl-2-thienyl)-chinazolin als gelbes OeI zurückbleibt.
Eine Lösung von 9,3 g 4-(5-Methyl-2-thienyl)-chinazolin in 20 ml Methyljodid wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Methyljodid wird abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Aceton am Rückfluss erhitzt und der ausfallende feste Niederschlag abfiltriert,wobei l-Methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-chinazolinium-jodid erhalten wird.
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d) liMeth^l=4::£5-ineth^l-2-thlen2l2:li2,2i5:tetrf^dro=china::
Zu einer Lösung von l4,6 g l-Methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-chinazolinium-jodid in 200 ml Aethanol und 200 ml Methylenchlorid werden während 5 Minuten 7 S Natriumborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch vorsichtige Zugabe von 200 ml 2 N Salzsäure angesäuert. Danach wird im Vakuum auf 150 ml eingedampft und 200 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte über wasser-.freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei l-Methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin als gelbes OeI erhalten wird.
e) Ιζ^2
Zu einer Lösung von 10 g l-Methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-l,2, 3,4-tetrahydrochinazolin in 400 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 180 ml einer wässrigen Kaliumpermanganatlösung (5,27 g/100 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganats einige Tropfe.n Ameisensäure hinzugefügt, danach ι filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 50 ml eingedampft. Dem so erhaltenen Material werden 50 ml Wasser zugesetzt. Der hierbei ausfallende kristalline Niederschlag wird abfil-
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triert und aus Aethylacetat/Diäthylather (1:1) umkristallisiert, wobei reines l-Methyl-4-(5-niethyl-2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 1O4-1O6°C erhalten wird.
Beispiel 7: l-Propyl-4-(2-thienyl)-lH-ohinazolinon-(2)
Zu einer Lösung von 0^46 g 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2)
in 10 ml Dimethylacetamid werden 0,lj5 g Natriummethoxid gegeben. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) enthält, wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 0,25 ml n-Propyljodid versetzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur bis zu pH 7-8 gerührt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Nach Extraktion mit 100 ml Methylenchlorid wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxid-Säule chromatographiert und die erhaltene Fraktion aus Diäthyläther/Hexan. (2:1) umkristallisiert, wobei das reine l-Propyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 97°C erhalten wird.
Beispiel 8: l-Methyl-4-(4-methyl-2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2)
Ein Gemisch von 7,5 g 3-Methylthiophen in 150 ml Diäthylather und 55 ml einer 1,6 N Butyllithiumlösung in Hexan wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf -40° abgekühlt.
. das 3-Methylthiophen-Lithium enthält, Dem gekühlten Gemisch,/wLrd während 5 bis 10 Minuten tropfenweise
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unter Rühren eine Lösung von 10 g Chinazolin in 50 ml Diäthyl-■äther zugegeben. Anschliessend wird das Gemisch während 1 1/2 Stunden gerührt, wobei die Reaktionstemperatur auf 00C ansteigt und danach 200 ml eiskaltes Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das 4-(4-Methyl-2-thienyl)-3,4-dihydrochinazolin als gelbes OeI erhalten wird. ' Bimaleinat
Durch Behandlung einer acetonischen Lösung der oben erhaltenen Base mit Maleinsäure wird das 4-(4-Methyl-2-thienyl)-3,4-dihydrochinazolin · bimaleinat vom Smp. I89-I930 C gewonnen.
Zu einer Lösung von 15,2 g 4-(4-Methyl-2-thienyl)-3,i!—dihydrochinazolin. in 500 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 135 ml einer wässrigen Kaliumpermanganatlosung (5,27 g/100 ml) zugegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanga . nats einige Tropfen Ameisensäure hinzugefügt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird zu einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus
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Aethylaoetat erhält man das reine 4-(4-Methyl-2-thienyl)-chinazolin vom Smp. 84-86°C.
Eine Lösung von 11 g 4-(4-Methyl-2-thienyl)-chinazolin in 20 ml Methyljodid wird während ΐβ Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Methyljodid wird abgedampft und der dabei erhaltene Rückstand mit 100 ml Methanol am' Rückfluss erhitzt. Der hierbei ausfallende feste Niederschlag wird abfiltriert. Das so erhaltene l-Methyl-4-(4-methyl-2-thienyl)-chinazolinium-jodid besitzt einen unbestimmten Schmelzpunkt.
chinazolin
Zu einer Lösung von 14 g l-Methyl-4-(4-methyl-2-thienyl)-chinazolinium-jodid in 500 ml Aethanol und 100 ml Methylenchlorid werden während 5 Minuten 7 ß Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch vorsichtige Zugabe von 200 ml 2 N Salzsäure angesäuert. Nach Eindampfen im Vakuum auf 150 ml werden 200 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Die !Wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 1-Methy1-4-(4-methyl-2-thienyl)-1,2,5,4-tetrahydrochinazolin als gelbes OeI zurückbleibt.
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e) l
Zu einer Lösung von 10 g l-Methyl-4-(4-methyl-2-thienyl)-l,2,;5*4-tetrahydrochinazolin in 400 ml trockenem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur l80 ml einer wässrigen Kaiiumpermanganatlösung (5*27 g/100 ml) gegeben. Anschliessend werden dem Gemisch zur Zersetzung überschüssigen Permanganate einige Tropfen Ameisensäure zugefügt, danach filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 50 ml eingedampft. Anschliessend werden 50 ml Wasser zugesetzt, der hierbei ausfallende feste Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei das reine l-Methyl-4-(4-methyl-2~thienyl) lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 248-2500C erhalten wird.
Beispiel Qt l-Allyl->4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) Zu einer Lösung von 4,56 g 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) in 75 ml Dimethylacetamid werden 1,5 g Natriummethoxid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) enthält, wird während ' 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 3 ml Allyljodid versetzt. Danach wird das Gemisch mittels Rühren bei- Raumtemperatur auf pH 7-8 gebracht, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man das reine l-Allyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. ll6-ll8°C.
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Beispiel 10:' l-^^^ Zu einer Lösung von 7 g 4-:(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) in 125 ml Dimethylacetamid werden 5*5 g Natriummethoxid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriuraverbindung des Jf-(2-Thienyl)-lH7Chinazolinon-(2) enthält, wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 7 nil Propargyljodid versetzt. Danach wird das Gemisch mittels Rühren bei Raumtemperatur auf pH 7-8 gebracht, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man das reine 1-Propargyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 207-208°C.
Beispiel 11: 4-(2-Thienyl)-lH-ohinazolinon-(2) Ein Gemisch von 2,5 g 2-(o-Aminobenzoyl)-thiophen, 1,6 g Aethylcarbamat und 25 mg Zinkchlorid wird während 40 Minuten auf 2000C erhitzt, anschliessend abfiltriert, pulverisiert und mit je 10 ml Aethanol und Wasser behandelt. Nach Abfiltrieren des festen Rückstandes und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-(2-Thienyl)-lH-chinazolinon-(2) vom Smp.
Beispiel 12s l-Methyl-4-(2 -thienyl)-lH-chinazolinon~(2)
Zu einer Suspension von 5*7 g l-Methyl-4-(2" -thienyl)-china-
(beschrieben in Beispiel 4c)
zolinium-jodid/in JOO ml gereinigtem Dioxan wird langsam eine
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Lösung von 4g Kaliumpermanganat in 150 ml Wasser hinzugefügt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten
25 ml bei Raumtemperatur stehen gelassen und 10 ml techn. Dioxan und / einer 1 #igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben, wobei der Ueberschuss an Permanganat zersetzt und gebildetes Jod reduziert wird. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingedampft. Danach werden 80 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit 50 ml einer. 2 #igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 40 ml Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Aethylacetat gelöst, der erhaltenen Lösung 8 ml Diäthyläther zugegeben und der hierbei erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. Das l-Methyl-4-(2 -thienyl)-lH-chinazolinon-(2) schmilzt bei 149-1500C.
Beispiel 13t Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
.l-Methyl-4-(2-thienyl)-lH-chinazolinon-(2) 50 g Tragacanth 2g"
Lactose . 39»5 g
Maisstärkepulver 5 S
Talk . 3ß
Magnesiumstearat 0,5 g
Alkohol SD 30 ?
7" in notwendigen Mengen Dest. Wasser J
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Dosis an Wirkstoff ab.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Halogen, PU Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R, Wasserstoff oder Halogen, Rp Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) zu Verbindungen der allg. Formel I gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ha, worin R,, Rg und R, obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt oder
    b) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R, und R- obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff umsetzt oder
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    c) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R, und R-, obige Bedeutung besitzen und R' für eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe steht, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel III, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allg. Formel VI, worin R' obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt oder
    d) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man entweder Verbindungen der allg. Formel IV, worin R,, R, und Hai obige Bedeutung besitzen,oder Verbindungen der allg. Formel V, worin R, und R-, obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
    4. Verfahren nach Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ha mit Alkylcarbamaten Zinkchlorid als Lewis-Säure verwendet .
    5. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Harnstoff in einem Ueberschuss an Harnstoff durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
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    ORIGfMAL
    dass man als Verbindungen der allg. Formel III die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Oxydation von Verbindungen der allg. Formel IV und von Verbindungen der allg. Formel V Natrium- oder Kaiiumpermanganat verwendet.
    8. Verbindungen der Formel Hb, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R' eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Hb, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R' eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit, 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel XII, worin R-, R' und R-, obige Bedeutung besitzen und Y für eine durch Säuren abspaltbare Schutzgruppe steht, mit einer starken Säure behandelt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Tosylgruppe die durch Säuren abspaltbare Schutzgruppe darstellt.
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    - 58 -
    11. Verbindungen der Formel III, worin JL Wasserstoff oder Halogen, FL· Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Me für ein Alkalimetall steht.
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel III, worin PL- Wasserstoff oder Halogen, FL· Wasser-" stoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Me für ein Alkalimetall steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ia, worin PL und R_ obige Bedeutung besitzen, mit geeigneten Alkalimetallverbindungen umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallverbindungen Kalium- oder Natriumverbindungen, wie Natriumhydrid oder Natrium- oder Kaliumalkoholate, verwendet werden.
    14. Verbindungen der Formel V, worin R, Wasserstoff oder Halogen und R., Wasserstoff oder Halogen und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    15· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel V, worin R, Wasserstoff oder Halogen und R-. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, reduziert.
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    1B9b79'7
    16. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Borhydride verwendet.
    17. Verbindungen der Formel IV, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R_ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
    18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IV, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel X, worin R, und R-, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel VII, worin Hai obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
    19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allg. Formel VII Methyljodid verwendet.
    20. Verbindungen der Formel XII, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R' eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R., Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Y für eine durch Säuren abspaltbare Schutzgruppe steht.
    ORIGINAL INSPECTED
    1098 18/2 165
    - no - 600-6120
    21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel XII, worin R, Wasserstoff oder Halogen, R' eine niedere Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten uid Y für eine durch Säuren abspaltbare Schutzgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R,, Rp und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel XIV, worin R- obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Friedl-Crafts-Katalysators durchführt.
    23. Verbindungen der Formel X, worin R. Wasserstoff oder Halogen und R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel X, worin R, Wasserstoff oder Halogen und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel IX, worin R. und R, obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
    25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Kalium- oder Natriumpermanganat verwendet.
    109818/2165
    26. Verbindungen der Formel IX, worin R, Wasserstoff oder Halogen und R, Wasserstoff oder eine niedere Alky] gruppe mit 1-Λ Kohlenstoffatomen bedeuten.
    27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IX, worin R1 Wasserstoff oder Halogen und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allg. Formel XI, worin R7 obige Bedeutung besitzt und P für ein Alkalimetall oder für MgHaI steht, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, die Umsetzungsprodukte anschliessend hydrolysiert iaid die so erhaltenen Verbindungen der allg* Formel IX gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalse überführt.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel XI, worin P für Lithium, Natrium, Magnesiumbromid oder MagnesiumJodid steht, verwendet.
    29. Verfahren nach Anspruch 7 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Kalium- oder Natriumpermanganat in wässriger Lösung verwendet.
    50. Verfahren nach Anspruch 5 und J, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodide von Verbindungen der allg. Formel IV oxydiert.
    Bar Patentanwalt
    10 9818/2165 r{ j Χά
    q>> U V^^^eniGlNAL INSPECTED
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