DE1770341A1

DE1770341A1 - 1-Alkyl-1(ss-piperidinoaethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ohne und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1770341A1
Application number: DE19681770341
Authority: DE
Inventors: Raffaello Fusco; Franco Tenconi
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1967-05-05
Filing date: 1968-05-06
Publication date: 1972-04-20
Also published as: FR8168M; DK125889B; US3576811A; FR1587658A; GB1140990A

Description

Beschreibung zur Patentanmeldung der

!■Irma WARNER-LAMBERT PHARMACEUTICAL COMPANY, Morris Plains, New Jersey /USA

betreffend:

"l-Alkyl-l(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3_J4"tetrahydro> naphthalin·^-one und Verfahren zu deren Herstellung"

Die Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-one, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Insbesondere betrifft die Erfindung l-Alkyl-l-(ß-piperidinoäthyl)-l,2,;5,4-tetr.ahydro-naphthalin-2-one der Formel:

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Alkyl

ft

CH₂-CH₂-N

worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist, und deren Salze mit Säuren.

Die in der Formel bezeichneten Alkylgruppen sind solche mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen. Säuren, mit denen die Verbindungen Salze bilden, insbesondere therapeutisch unbedenkliche Salze, sind solche, die ungiftige Additionssalze mit anorganischen oder organischen Anionen bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharate Cyclohexan-sulfamat, Methan- und p-Toluolsulfonatsalze, wobei die Salze der Halogenwasserstoffsäure, insbesondere das Hydrochlorid, bevorzugt sind.

Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I gehört das l-Methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on und dessen therapeutisch unbedenkliche Additionssalze.

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Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden l-Alkyl-1,2,3*^- tetrahydro-naphthalin-2-one der B'ormel:

Alkyl

II

worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem l-(ß-Halogenäthyl)-piperidin der Formel: '

III

worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte zu den entsprechenden Additionssalzen umsetzt«,

Die Reaktion-wird in einem wasserfreie .. inerten organischen

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Lösungsmittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Isooctan, Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.

Im allgemeinen ist das alkalische Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid,

vorzugsweise in Form.einer öligen Suspension, jedoch A kann als geeignetes Kondensationsmittel auch ein Metall wie Lithium, Natrium oder Kalium oder ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid mit Vorteil verwendet werden.

Das Halogenäthylpiperidin der Formel III wird im allgemeinen in äquimolaren Mengen oder in kleinem Überschuß zur Lösung gegeben, die das Ausgangsmaterial enthält, und das Gemisch bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis -120⁰C zwei bis acht Stunden gehalten. Am Ende der Umsetzung wird das Endprodukt nach üblichen Verfahren, w beispielsweise durch Eindampfen, Neutralisierung und Extrahieren des Rückstands mit einem geeigneten Lösungsmittel isoliert und durch weiteres Eindampfen und abschließende Destillation oder Kristallisation gereinigt.

Die l-Alkyl-l-iß-piperidino-äthylJ-l^^^-tetrahydronaphthalin-2-one, die aufdiese Weise erhalten wurden, können nach üblichen Methoden mit einer geeigneten organi-

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In

sehen oder anorganischen Säure behandelt und /lie ent-

• sprechenden therapeutisch unbedenklichen Salze überführt werden.

Die neuen l-Alkyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,5,4-tetrahydro-naphthalin-2-one der Formel I und ihre Salze besitzen eine bemerkenswerte Wirkung gegen Husten. Sie können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln zu Arzneimitteln zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung' verarbeitet werden.

Die wirksamen Verbindungen können als Sirups zusammen mit Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln und Emulgatoren verabreicht werden; außerdem können sie mit Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lactose, Calciumcarbonat, Stärke o.dgl. vermischt und das Gemisch zu Tabletten, Pillen oder andere Formen fester Dosierungseinheiten zur oralen Einnahme verarbeitet werden»

Zubereitungen für die parenterale Verabreichung werden durch Vermischen der Wirkstoffe mit flüssigen TrMgern^ z.B. Wasser, Glykolen oder pflanzlichen Ölen zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen verarbeitet» Die Verbindungen können auch in Suppositorien unter Verwendung einer

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geeigneten Grundsubstanz, z.B. Kakaobutter, Bienenwachs, höhere aliphatische Alkohole, Glykole, Cholesterin, Zinkstearat u.dgl. dargeboten werden.

Im allgemeinen enthalten die Zubereitungen den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 5OO mg, vorzugsweise 1 bis 150 mg je Dosierungseinheit. Bei Sirups beträgt die Dosierungseinheit einen Teelöffel oder einen Eßlöffel voll. Die Verabreichung wird vorzugsweise in gleichen Dosen ein oder mehrmals täglich durchgeführt, wobei die tägliche Dosis 1 mg bis 1 g, vorzugsweise 10 bis 450 mg ,beträgt.

Die Zubereitungen können auch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten, z.B. Expektorantien, Antibiotika oder auch Sulfonamide.

Die folgenden BeispJeLe erläutern die Erfindung. Beispiel 1

In dne Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50 % in Öl) in 50 ecm wasserfreiem Toluol werden unter Rühren 16 g l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on in 50 ecm wasserfreiem Toluol eingetropft. Das Gemisch wird etwa

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1 Stunde gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 16,2 g l-(ß-Chloräthyl)-piperidin in 100 ecm wasserfreiem Toluol zugegeben und das Gemisch für etwa 4 Stunden am Rückfluß erw&rmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert* Diev©ßrige Phase wird alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert· Die Ätherextrakte werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und am im Vakuum getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert und l-Methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-1,2,5,4-tetrahydronaphthalin-2-on vom Kp. IJ5 bis 135°C/0,01 nun Hg erhalten. Die Ausbeute beträgt 6.0 % der Theorie.

In gleicher Weise werden folgende Verbindungen erhalten%

tetrahydr- -naphthaIin-2-on, Kp. 175 bis 178⁰CZOiOl mm'Hg

nap..vhalin-2-on, Kp. I52 bis 154°C/0,öl mm Hg und l-Äthyl-l-Cß-piperidino-äthylJ-l^^i^-tetrahydronaphthalin-2-on, Kp. IkJ bis 148°C/O,O1 mm Hg. Die letzte Verbindung verfestigt sich leicht und kann aus öO^igem Äthanol kristallin erhalten werden, F. 75°C.

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Beispiel 2

Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50 % in Öl) in 50 ecm wasserfreiem Toluol werden langsam unter Rühren 20,4 g 7~Methoxy-l-äthyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on in 50 ecm wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde stehengelassen und dann 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird φ langsam 16,2 g einer Lösung von l-(ß-Chloräthyl)-piperidin in 100 ecm wasserfreiem Toluol zugegeben und das Gemisch 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden gesammelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der mit etwas 60$igem Äthanol aufgenommen wird, ergibt das 7-Methoxy-l-äthyl-l-(ß-piperidinoäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on, F. 9I bis 92⁰C. Die Ausbeute beträgt 65 % der Theorie*

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50 % in Öl) in 50 ecm wasserfreiem Toluol werden langsam unter Rühren eine Lösung von 19,4 g 7-Chlor-l-methyl-l,2,^,4-tetrahydro-naphthalin-2-on (F. 74⁰C) in 50 ecm wasserfreiem Toluol zugegeben, das durch Behandeln von 7-Chlor-l,2,5,4-

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tetrahydro-naphthalin-1-on mit Methy!magnesiumjodld, Dehydratd/eren des erhaltenen 7-Chlor-l--rnethyl-l,2,;5*4·- tetrahydronaphthalin-1-ols und Epoxydieren mit Perbenzoesäure Und Hydrolysieren des Produkts gemäß J.Chem.Soc. 1958, 1248, erhalten worden war. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt tmd anschließend 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 16,2 g l-(ß-Chloräthyl)-piperidin in 100 cem wasserfreiem Toluol zugegeben und das Gemisch wie in¹ Beispiel 1 aufgearbeitet und in einer Ausbeute von etwa 50 % das 7-Chlor-l-methyll-(i3-piperidino-äthyl)-l,2_J,5,4--tetrahydro-naphthalin-2-on> Kp. I54 bis 156-°C/O,O5 mm Hg, erhalten.

In analoger Weise werden 7-Pluor-l-methyl-l»(ß~piperidlno äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on und das . 7-Brom-l-methyl-l-.(ß-piperldino-äthyl)-l_i2_J5,4-tetrahydro naphthalin-2-on erhalten.

In analoger Weise wird durch Behandeln von 7-Fiuor-läthyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin»2-on (aus 7~ Fluor-1,2,^,4-tetrahydro-naphthalin-l-on durch Umsetzen mit Ä'thylmagnesium-jodid, Dehydratisieren des. erhaltenen 7-Fluor-l-äthyl-l,2,5_i4-tetrahydro-naphthalin«l=ols_fl Epoxydieren mit Perbenzoesäure und Hydrolysieren gemlß J.Chem.Soc, I958, 1248) mit l-(ß-Chloräthyl)-piperidin,

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das 7-Fluor-l-äthy1-1-(ß-piperidino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on vom Kp. 148 bis 15O°C/O,05 mm Hg. Das Produkt wird leicht fest und kann aus Äthanol kristallin erhalten werden, F. 64⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 27,14 g l-Methyl-l-(ß-piperidinoäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2~on in 800 ecm wasserfreiem Äther wird 0,1 Mol Salzsäure in wasserfreiem Äthylalkohol zugegeben. Den öligen Niederschlag läßt man fest werden, wonach er mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 28,30 g l-Methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-1*2,3*4-tetrahydro-naphthalin-2-on-hydrochlorid vom F. 180 bis 181⁰C erhalten.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 7-Chlor .*-l-methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinJj'-on-hydrochlorid (F. 187 bis 188⁰C); 7-Methoxy-l-methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on-hydrochlorid, F. I95 bis 196⁰C; l-Äthyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on-hydrochlorid, F. I54 bis 156⁰C und l-Propyl-l-(ßpiperidino-äthyl)-l,2,3*4-tetrahydro-naphthalin-2-on-hydrochlorid, F. I68 bis 170⁰C.

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In ähnlicher Weise wird durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren das Hydrobromid, Hydrojodid, Lactat, Citrat, Tartrat, Sulfat und Methansulfonat der genannten Verbindungen erhalten.

Beispiel 5

Es werden Tabletten zur oralen Verabreichung aus den a

folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-l-.(ß-piperidino-äthyl)-l,2,5,4-	25,0 mg
tetrahydro-naphthalin-2-on	50,0 mg
Lactose	100,0 mg
- Maisstärke
Aerosil compositum	15,0 mg
(DEGUSSA, Frankfurt)	0,5 mg
Magnesiuf earat	9,5 mg
Talcum	200,0 mg

Die Bestandteile werden gründlich gemischt und zu Pellets verarbeitet. Die Pellets werden durch ein Sieb getrieben und dadurch aufgebrochen. Die erhaltenen Granulate werden dann zu Tabletten verpreßt, wobei jede Tablette' 25 mg der wirksamen Substanz enthält.

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Beispiel

Zur Herstellung eines Hustensirups werden 20 g 1-Methyl-1 ■ (ß-piperidino-äthyl)-l,2,5,4-tetrahydro-naphthalin-2-on, ^O g Methyl-p-hydroxybenzoat, 20 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 5 000 g Kristallzucker und ein Geschmacksmittel in destilliertem Wasser auf 10 1 gelöst.

PATENTANSPRÜCHE:

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Claims

PR. ING. F. WTTESTHOFF DIPPING. G. PTJLS PATENTANWÄLTE 1A-34 579 S MÜNCHEN QO SCHWEIÖERSTBASSE 2 TXUFOK 22 OSSl BICSSIi; I PJtOTXOTPATSWT PATENTANSPRÜCHE

1) l-Alkyl-l-(ß-piperIdino-äthyl)-l,2,5,4-tetrahydro-

naphthalin-2-one der Formel:

Alkyl

R-

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, und deren Salze mit Säuren.

2) l-Methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3^-tetrahydroriaphthalin-2-on und deren Salze mit Säuren,=

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— ι —

3) 1-Methy1-1-(ß-piperidino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on.

4) l-Methyl-l-(ß-piperldino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on-hydroc hlorid.

5) l-Äthyl-l-Cß-piperidino-SthylJ-l^^^-tetrahydronaphthalin-2-on.

6) 1-Äthyl-1-(ß-piperidino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on-hydrochlorid.

7) 7-Methoxy-l-methyl~l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on.

8) 7-Methoxy-l-methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2^4-tetrahydro-naphthalin-2~on-hydrochlorid.

9) 7-Methoxy-l-äthyl-l-(ß-piperidlno-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on.

10) 1-Propy1-1-(ß-piperidino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-

naphthaliü-2-on.

11) l-PröpyI-l-(ß-piperidino-ätiiyl)-l,2,3,4~t*ti

R.ephthElin-2-on-hydroch.lorid.

ORIGINAL

12) 7-Chlor-l-rnethyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,ⁱl·- tetrahydro-naphthalin-2-on.

7-Chlor-l-methyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4 tetrahydro-naphthalin-2-on-hydrochlorid.

14) Verfahren zur Herstellung der 1-Alky1-1-(ßplperidino-äthyl)-l,2,3,i|--tetrahydro-naphthalin-2-one nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Alkyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on der Formel:

Alkyl

worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem l-(ß-Halogenäthyl)-piperidin der Formel:

X-CH^-CH^-N

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worin X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure zum entsprechenden Salz umsetzt.

15) Verwendung von l-Alkyl-l-(ß-piperidino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-onen oder deren therapeutisch unbedenkliche Salze mit Säuren nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger als Arzneimittel.

16) Verwendung nach Anspruch I5* dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff 1-Methyl-1-(ßpiperidino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-on oder dessen therapeutisch unbedenkliches Salz verwendet.

17) Verwendung nach Anspruch I5 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 5OO mg pro Dosierungseinheit verwendet.

18} Verwendung nach Anspruch I5 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einer Menge von 1 bis I50 mg pro Dosierungseinheit verwendet.

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