AT313889B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Furyl-methyl)-6,7-benzomorphanderivaten und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   In einem nicht zum Stande der Technik gehörenden Vorschlag werden Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Furyl-methyl)-6,7-benzomorphanderiaten der allgemeinen Formel 
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 sowie deren Säureadditionssalzen beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 ist dabei bevorzugt. In den Formeln (I) und (Ia) bedeuten
R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl,
Ri Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Ru und   R,   Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. 



   Es wurde nun gefunden, dass man die neuen Verbindungen der   allgemeinen Formeln (I)   und (Ia) dadurch herstellen kann, dass man a) ein Benzomorphan der allgemeinen Formel 
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 in der Ri und   R wie   oben angegeben definiert sind und   R, ein   Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, mit einem quartären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel 
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 in der   R 3   wie angegeben definiert ist und A die Hydroxylgruppe oder das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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 in der R1, R2, R3 und   R, die   oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt ;

   oder b) ein quartäres Ammoniumsalz der allgemeinen Formel 
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 in der   R, R , R.   und R4 wie oben angegeben definiert sind und Rs eine durch Hofmann-Eliminierung leicht zu entfernende Gruppe, nämlich eine Phenäthyl-, Naphthyläthyl- oder 1,2-Diphenyläthylgruppe darstellt, und X ein Halogenid- oder Sulfonatanion bedeutet, durch Behandeln mit Alkali zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt ; und   gewünschten-bzw. erforderlichenfalls-zwecks   Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   Rj,   Rz und Rs die oben genannten Bedeutungen besitzen und   Kleine Alkyl-, Aralkyl-oderAcylgruppe   bedeutet, entalkyliert oder entacyliert ;

   und gewUnschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R eine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet - eine erhaltene Verbindung der Formel (IV), in der R1, R2 und Rs die oben genannten Bedeutungen besitzen und R4 ein Wasserstoffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert ; und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre-vorzugsweise physiologisch unbedenklichen-Säureadditionssalzeüberführt. 

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 Die Verfahrensvariante a) kann formelmässig wie folgt dargestellt werden : a) 
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 Bedeutungen der Symbole : R   = H, CH3'CH3CO     Ri= H, C -Alkyl   
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A = OH oder Anion einer anorganischen oder organischen Säure. 



   Man führt die Umsetzung nach Verfahrensvariante a) zweckmässig in einem inerten   Lösungsmittel,     z. B.   



  Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen Raumtemperatur und 250 C. vorzugsweise zwi-   schen   100 und 200 C durch. Das quartäre Ammoniumsalz (bzw. die ebenfalls verwendbare quartäre Ammoniumbase) wird in der berechneten Menge oder im Überschuss, vorzugsweise bis zu 3 Mol je Mol Benzomorphan derFormel   (II),   eingesetzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und die Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes geschieht nach herkömmlichen Methoden. 



   Die Verfahrensvariante b), samt der Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe, kann formelmässig wie folgt 

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   :R-CH, C Hg, H Rg=H, CHg, C      R= H, Alkyl, Aralkyl,   Acyl    rus=   eine durch Hofmann-Eliminierung leicht zu entfernende Gruppe, nämlich Phenäthyl, Naphthyläthyl,   1, 2-Diphenyl thyl   
X = Halogen, bevorzugt Cl, Er, oder Sulfonat, wie   Alkyl-SOO, Aryl-SO O.   



   Die Umwandlung des Quartärsalzes der Formel (V) in das tertiäre Amin der Formel (IV) gemäss der Verfahrensvariante b) erfolgt durch sogenannte Hofmann-Eliminierung, indem man das quartäre Ammoniumsalz der Formel (V) mit starkem Alkali behandelt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Isolierung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt nach herkömmlichen Methoden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 2- (Furylmethyl)-6, 7-benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie sind als suchtfreie Analgetika   und Antitussiva verwendbar. Einige   der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen darüber hinaus einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der Maus. Bei der pharmakologischen Analgesie-Prüfung an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im   Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 55 [1929] S. 731) als   unwirksam. Die Verbindungen zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesie-Tests, z. B. dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol.   exp. Therap. Bd. 80 [1944J S. 300),   oder   demWrithing-Test (J.

   Pharmacol. exp. Therap. Bd. 154 [1966] S. 319),   eine eindeutige dosisabhängige analgetische Wirksamkeit. Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser. 



    Bd. 49 [1964J S. 162   bis 169) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein sicheres Zeichen, dass die Verbindungen   keine morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Durch   das   positive Verhalten imHot-Plate-Test   oder Writhing-Test wird anderseits aber bewiesen, dass eine analgetische Wirksamkeit vorhanden ist. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze können auch mit andern schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden.

   Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen 
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 schliessend wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml 2n-Ammoniak geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, mit Wasser   ge-   waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit zirka 10 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit Methansulfonsäure mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt.

   Es kristallisiert das Methansulfonat, das zur Beendigung der Kri- 
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 :1, 86 g   (5,0 mMol) 2-(2-&alpha;-Naphthyl-äthyl)-2'-hydroxy-5,9&alpha;-dimethyl-6,7-benzomorphan   (her- stellbar durch Umsetzung von   2'-Hydroxy-5,9&alpha;-dimethyl-6,7-benzomorphan   mit   2-a-Naphthyl-   - äthylchlorid ; Fp. 179 bis   180 C)   werden in 30 ml absolutem Aceton suspendiert, mit 0, 64 g   (5,5 Mol)   Furfurylchlorid versetzt und dieReaktionsmischung wird 3 Tage   unter Rückfluss   gekocht. 



   Danach wird abgekühlt, das gebildete Quartärsalz abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei   800C   getrocknet. 



   Ausbeute 0, 4 g =   16, 4% d. Th. ; Fp. 208 C.   b)   2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5,9&alpha;-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat   

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 werden zusammengegeben, mit Äther gewaschen und mit   überschüssigem   Ammoniak versetzt. Man isoliert die freigesetzte Base durch dreimalige Extraktion mit Chloroform. Die Chloroform-Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol gelöst, die Lösung mit Methansulfonsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Methansulfonat, das abgesaugt, mit Äthanol/Äther, dann mit Äther gewaschen und bei   800C   getrocknet wird. 



  Ausbeute 0, 90 g = 32% d. Th. ; Fp. 163 bis 164 C, nach Umkristallisieren bei 163 bis   165 C.   
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    3 : 2- (3-Furylmethyl)-21-hydroxy-5, 9cx-dimethyl-6, 7-benzomorphan-methansulfonatFp. 184   bis   185 C)   werden mit 0, 64 g   (5, 5 mMol) 3-Chlormethylfuran   in 30 ml Nitromethan 70 h unter Rückfluss gekocht. Das Nitromethan wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit
30 ml Aceton digeriert. Es kristallisiert das Quartärsalz, das abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei   800C   getrocknet wird. 



   Ausbeute 0, 7 g = 32% der Theorie ; Fp. 165 bis   166 C.   b) 2-   (3-Furylmethyl)-2'-hydroxy-5,9&alpha;-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat   
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 fluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird nach Abkühlen mit 2n-HCI angesäuert und dann mit konzentriertem NH, ammoniakalisch gestellt. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Chloroform gelöst und die Lösung an einer Säule mit 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität III, neutral) chromatographiert. Zuerst wird mit Chloroform, dann mit Chloroform + 1% Methanol eluiert. Die Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden vereinigt und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird analog Beispiel 2b als Methansulfonat kristallisiert. 



  Ausbeute 0, 35 g =   73, 5% d. Th. ; Fp. 199   bis 200oC, unverändert nach Umkristallisieren aus Ätha-   nol/Äther.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (Furyl-methyl) -6. 7 -benzomorphanderivaten der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine C. -.-Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, und R. j ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dassman a) ein Benzomorphan der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der Ri und R2 wie oben angegeben definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, mit einem quartären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel EMI7.2 ;

   in der Rg wie angegeben definiert ist und A die Hydroxylgruppe oder das Anion einer anorganischen oder or- ganischen Säure bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 in der R1, R2, R3 und R die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt ; oder b) ein quartäres Ammoniumsalz der allgemeinen Formel EMI7.4 in der R1, R2, R3 und R4 wie oben angegeben definiert sind und Rs eine durch Hofmann-Eliminierung leicht zu EMI7.5 ein Halogenid- oder Sulfonatanion bedeutet, durch Behandeln mit Alkali zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt ;

   und gewünschten- bzw. erforderlichenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.6 in der R, R und Rg die oben genannten Bedeutungen besitzen und ReineAlkyl-, Aralkyl-oder Acylgruppe bedeutet, entalkyliert oder entacyliert ; und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der Reine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet - eine erhaltene Verbindung der Formel (IV), in der R,R und Rg die oben genannten Bedeutungen besitzen und R4 ein Wasserstoffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert ; <Desc/Clms Page number 8> und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre-vorzugsweise physiologisch unbedenklichen-Säureadditionssalzeüberführt.