AT269372B - Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Benzomorphane - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Benzomorphane 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen N-substituierten Benzomorphanen der allgemeinen   Formel I    
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 in   der Z einen alicyclischen Sechsring   mit einer Allylgruppierung, deren Doppelbindung dem Ring endocyclisch oder exocyclibch angehört, wie z. B. die Cyclohexylidenäthyl-, Cyclohexen-(1)-yl-methyloder die   Cyclohexen- (2)-yl-gruppe   bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen. 



   Erfindungsgemässkönnen die neuen Verbindungen durch Umsetzung von 2'-Hydroxy-5, 9-dimethyl-   - 6, 7-benzomorphan   mit einer Verbindung der   allgemeinen Formel Z - Hal,   worin Z die oben bezeichnete Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, entsprechend dem Reaktionsschema 
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 erhalten werden. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Agens, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Calciumoxyd, Magnesiumoxyd, Dicyclohexyläthylamin, zweckmässig bei Temperaturne zwischen 30 und   1500C   durchgeführt. Die Reaktionspartner können   hiebei im Molverhältnis 1 : 1   eingesetzt werden ; vorzugsweise wird 

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 jedoch die Verbindung Z - Hal im Überschuss angewendet. Als Lösungsmittel werden Alkohole, Tetra- hydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bevorzugt. 



   Gegebenenfalls kann   eine Verbindung der allgemeinen Formell iri ein physiologisch   unbedenkliches
Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Mineralsäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Methansulfonsäure,
Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. 



   Die neuen Benzomorphane zeichnen sich durch eine gute morphinantagonistische Wirkung aus ; die
Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen können daher in der Humanmedizin als nicht-suchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu suchtma-   chendenAnalgetika, beispielsweise Morphin, Pethidin oderKetobemidon, Verwendung finden.   Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, z. B. kann man daraus Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen. 



   Die als Ausgangsstoff   dienende - Norverbindung (Formel 11) kann wie in J. Org. Chem. 24 [1959],   S. 117 beschrieben hergestellt werden. Die als Reaktionskomponenten verwendeten Halogenide eines alicyclischen Sechsringes mit einer Allylgruppierung, deren Doppelbindung dem Ring endocyclisch oder exocyclisch angehört, sind ebenfalls literaturbekannt. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung :   Be is pielI : 2'-Hydroxy-2-cyclohexylidenäthyl-5, 9-dimethyl-6, 7- benzomorphan   
2, 17 g (0, 01 Mol)   2'-Hydroxy-5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphan, 1. 26   g Natriumbicarbonat und 2, 09 g (0, 11 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid werden in einer Mischung von 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2   h unter Rückfluss   gekocht. Anschliessend wird dieReaktionsmischung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser im Scheidetrichter geschüttelt. Nach Trennung der Schichten wird die wässerige Phase nochmals mit Chloroform ausgeschüt-   telt. Die vereinigten Chloroformlösungen   werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Die zurückbleibende Rohbase kann als solche, oder nach Absäuern als Salz, kristallisiert erhalten werden. 



   Zweckmässiger ist aber eine vorhergehende Reinigung durch Filtration über Aluminiumoxyd. Hiezu wird eine Rohbase in Benzol gelöst und die Lösung über eine Säure mit 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) filtriert. Nach Nachwaschen mit Benzol wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther und danach aus Äthanol/Wasser   2 : 1 kristallisiert,   Man erhält   1,     4 g   Base vom Schmelzpunkt 161 bis   1620C.   



   Eine Probe von 65 mg Base   (0, 2 Mol)   wird mit 25, 5 mg Maleinsäure (0, 22 Mol) in zirka   1 ml   Äthanol gelöst und die Lösung mit absolutem Äther (zirka 10 ml) versetzt. Nach Reiben und Stehen im Kühlschrank kristallisieren 65 mg Maleinat, die aus   Äthanol- Äther umkristallisiert   einen Schmelzpunkt von 182 bis 1830C   (Zers.)   besitzen. 
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2 : 2'-Hydroxy-2- (cyclohexen- (2)-yl)-5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphanten. 



   In einem zweiten Ansatz wird die an Aluminiumoxyd gereinigte Base mit wenig Äthanol gelöst, mit 2, 5 n äthanolischer Salzsäure angesäuert und die Lösung mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert über Nacht beim Stehen im Kühlschrank   1,     8 g   Hydrochlorid der oben genannten Base. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther besitzt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt 238 bis 2390C   (Zers.).   
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 Tetrahydrofuran 3 hunter Rückfluss   gekocht. Anschliessend   wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die Rohbase (nicht gereinigt an Aluminiumoxyd wird in wenig Methanol   gelöst. mit   2,5 n äthanolischerHCl angesäuert und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt.

   Es kristallisieren   beim Ste-   hen über Nacht im Kühlschrank 2, 5 g Hydrochlorid der oben genannten Base   (Fp : 253 C, Zers.). Der   Schmelzpunkt bleibt nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther unverändert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Benzomorphanen der allgemeinen Formel EMI3.1 in der Z einen alicyclischen Sechsring mit einer Allylgruppierung, deren Doppelbindung dem Ring endocyclisch oder exocyclisch angehört, bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2'-Hydroxy-5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphan mit einerVerbindung der allgemeinen Formel Z - Hal, in der Z die oben bezeichnete Bedeutung besitzt undHalfüreinHa- logenatom steht, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Agens,

   umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUmsetzungineinem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchführt.