AT350198B - Verfahren zur herstellung neuer 5,9-beta- disubstituierter 2-tetrahydrofurfuryl-6,7- benzomorphane und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   2-Tetrahydrofurfuryl-6, 7-benzomorphane   der allgemeinen Formel 
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 sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindung. 



   In der Formel (I) bedeuten
R Wasserstoff, Methyl, Acetyl und
R Methyl oder Phenyl. 



   Die Substituenten in   5-und   9-Stellung des carbocyclischen Ringes sind transständig angeordnet. 



   Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R Wasserstoff bedeutet, insbesondere von   2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5, 9- ss-dimethyl-6,   7-benzomorphan und dessen Stereoisome-   ren.   



   Das den Verbindungen zugrundeliegende Norbenzomorphan der Formel 
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 gen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden : 
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<tb> 
<tb> Bezeichnung <SEP> Form <SEP> von <SEP> (II) <SEP> Konfiguration
<tb> ()-II <SEP> racemisch <SEP> 
<tb> (-) <SEP> - <SEP> II <SEP> linksdrehend <SEP> 1 <SEP> R, <SEP> 5 <SEP> R, <SEP> 9 <SEP> S <SEP> 
<tb> (+) <SEP> - <SEP> II <SEP> rechtsdrehend <SEP> 1 <SEP> S, <SEP> 5 <SEP> S, <SEP> 9 <SEP> R <SEP> 
<tb> 
 
Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am   C-2" im Tetrahydrofuranring).

   Es ist   daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel (I) zwei Reihen (I, 1) und (I, 2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken : 

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<tb> 
<tb> Bezeichnung <SEP> Konfiguration
<tb> Benzomorphan <SEP> N-Tetrahydrofurruryl-Rest
<tb> I, <SEP> 1 <SEP> 1R, <SEP> 5R, <SEP> 9S-(-) <SEP> D-(-) <SEP> racemisches
<tb> 1S, <SEP> 5S, <SEP> 9%- <SEP> (+) <SEP> L-(+) <SEP> Diastereomeres
<tb> 1
<tb> I,2 <SEP> !R, <SEP> 5R, <SEP> 9S-(-) <SEP> L- <SEP> (+) <SEP> racemisches
<tb> 1 <SEP> S, <SEP> 5 <SEP> S, <SEP> 9 <SEP> R- <SEP> (+) <SEP> D- <SEP> (-) <SEP> Diastereomeres <SEP> 
<tb> J <SEP> 2
<tb> 
 
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 rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein auf Grund der Konfiguration angeben,

   sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter. Soweit optische Drehungen gemessen wurden, hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers n durch die Einführung des D- (-)- oder L- (+)-Tetrahydrofurfuryl-Restes nicht verändert wird. 



   Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel (I) ergibt sich bei den optisch aktiven Verbindungen keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1 R, 5 R, 9 S bzw. 1 S, 5 S, 9 R so ist damit die Konfiguration am C-9 eindeutig festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann   das"ss"entfallen.   Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. Im folgenden werden beide racemischen Diastereomeren durch   ()   gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz "Diastereomeres 1"   bzw. "Diastereomeres 2" unterschieden,   wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet. 



   Die Verbindungen können durch Reduktion eines Carbonamids bzw. Thioamids der Formel 
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 gebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte   unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulen-   chromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbin- dungen kristallisiert. 



   Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemischen bzw.   optischaktivenDiastereo-   meren. 



   Diastereomeren können auf Grund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren,   z. B.   durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe der Methoden zur Racematspaltung in die   entsprechendenAntipodenaufgetrenntwer-   den. 



   Die Ausgangsprodukte der Formel (II) sind bereits bekannte Verbindungen. 



   Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (III) erhält man durch Umsetzung von Norverbindungen der
Formel (II) mit   Tetrahydrofuroyl, chlorid.   Aus den entsprechenden Carbonamide der Formel (III) sind durch
Umsetzung mit Phosphorpentasulfid die entsprechenden Thiocarbonamide herstellbar. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze   überfiihrt   werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure,   p-Hydroxybenzoesäure,   Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure,   Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin,   Methansulfonsäure,

   Äthanphosphonsäure u. dgl. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straubsche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen des Morphins, lässt auf das Fehlen der   Suchtwirkung   schliessen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert ; vgl. hiezu I.

   Shemano und H. Wendel :
A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334 bis 339 [1964]. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der   morphinsüchti-   gen Ratte keine morphinähnliche Wirkung. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise. 
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 in 4 ml Wasser gelöstem Kaliumcarbonat versetzt. Dabei fällt ein feinkristallines Gemisch eines Teils der organischen Base und des Carbonats aus. Unter weiterem kräftigem Rühren tropft man zu der Suspension innerhalb von 30 min 2, 22 g (0, 165 Mol) D,   L-Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid   und rührt anschliessend noch 1 h weiter. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 35 ml Chloroform und 15 ml Wasser geschüttelt. Die wässerige Phase wird nach der Abtrennung im Scheidetrichter noch einmal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden nacheinander mit 10 ml 1 n   HCI   und 10 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand besteht aus einem Gemisch von   (-)-2- (L-Tetrahydro-2-furoyl)-   und   (-) -2- (D-Tetrahydro-2-furoyl) - (1   R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphan. 



   Dieses Amidgemisch wird in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung innerhalb von 20 min unter Rühren zu einer mit Eis gekühlten Suspension von 1, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend wird das Eisbad entfernt, noch 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt und schliesslich 2 h unter Rückfluss gekocht. Darauf wird abgekühlt und die Reaktionsmischung tropfenweise mit 5 ml Wasser unter Rühren versetzt. Dann gibt man 120 ml   gesättigte   DiammoniumtartratLösung zu, schüttelt im Scheidetrichter und trennt nach Absitzen die (obere) Tetrahydrofuran-Phase von der schweren wässerigen Phase. Die Tetrahydrofuran-Lösung wird im Vakuum eingedampft, die wässerige Schicht mit 25 ml Chloroform extrahiert.

   Mit dem Chloroform-Extrakt wird der Eindampfungsrückstand der 

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 Tetrahydrofuran-Lösung aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das rohe Gemisch der Titelverbindungen (3, 3 g), das beim Erkalten kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus 25 ml   70% gem   Methanol und Trocknen bei   80 C   beträgt die Ausbeute 2, 4 g = 79, 5% der Theorie, Schmelzpunkt 164 bis 1650C. Es handelt sich um ein Gemisch der beiden Titelverbindungen. 
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 Die entstehende Suspension wird nun unter kräftigem Rühren innerhalb von 30 min mit 2, 22 g (16,5 mMol)   D, L-Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid   versetzt und anschliessend etwa 2 h weitergerührt.

   Die Suspension wird dann eingeengt und der Rückstand zwischen 150 ml Methylenchlorid/30 ml n-Butanol und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird anschliessend nacheinander mit 100 ml 1 n Methansulfonsäure, 50 ml 1 n Natriumhydrogencarbonat und 100 ml Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 50 ml Toluol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und entsprechend Beispiel 1 mit 1,18 g (30 mMol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man arbeitet, wie dort beschrieben, auf und kristallisiert aus wenig Äthanol.

   Es kristallisiert ein Gemisch aus (-)-2- (L- 
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 trahydrofurfuryl-Verbindung abgetrennt, und man erhält 1, 2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1980C. 
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 mit 150 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung mit 4 g Phosphorpentasulfid 3   h unterRückfluss   gekocht. 



   Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennen im Scheidetrichter wird die wässerige Phase noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden nacheinander in Gegenwart von Eis mit 50 ml 2 n   HCI   und 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Ein- 
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 morphan besteht. 



   Der Eindampfungsrückstand wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von   2,     5 g LiAlH4   reduziert. Das Reaktionsprodukt wird, wie dort beschrieben, aufgearbeitet und kristallisiert. Ausbeute 1, 1 g, Schmelz- 
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4 : (-)-2- (L-Tetrahydrofurfuryl)- [ (lR, 5R, 9S)-2'-hydroxy-15, 3 g   (-)-2- (L-Tetrahydrofurfuryl)- (lR,   5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 80 ml Äthanol und 40 ml 2 n äthanolischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit 200 ml absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid der Substanz.

   Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit   Äthanol/Äther l : l,   danach mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 
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Ausgehend von 8, 2 g   (+) -2- (D-Tetrahydrofurfuryl) - (1   S, 5 S, 9   R) -2'-hydroxy-5, 9-dimethyl-6, 7-benzo-   norphan erhält man analog Beispiel 4 8, 0 g   (79, 1%   der Theorie) des entsprechenden Hydrochlorids mit 3inem Schmelzpunkt von   257 C,   der sich nach Umkristallisieren nicht ändert. 
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6 :

   (-)-2- (D-Tetrahydrofurfuryl)- [ (lR, 5R, 9S)-2'-hydroxy-zomorphan erhält man analog Beispiel 4 14, 8 g   (79, 6%   der Theorie) des entsprechenden Hydrochlorids mit sinem Schmelzpunkt von 290 bis   291 C,   der sich nach Umkristallisieren nicht ändert. 
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Ausgehend von 5, 0 g   (+) -2- (L-Tetrahydrofurfuryl) - (1   S, 5 S, 9   R) -2'-hydroXY-5, 9-dimethyl-6, 7-benzo-   norphan erhält man analog Beispiel 4 5, 4 g (79, 5% der Theorie) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291 C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI5.1 der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R Wasserstoff, Methyl, Acetyl und R Methyl oder Phenyl bedeuten sowiederenSäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonamid bzw. Thioamid der Formel EMI5.3 in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen besitzen, und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Racematebzw. racemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindungen der Formel (M) verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen mit racemischen oder optisch aktiven Tetrahydrofurfurylresten einsetzt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt. EMI5.4